ES2327145T3 - Anatagonistas del receptor de adenosina a2a de pirazolo(1,5-a)pirimidina sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural I ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: A es alquileno, R 16 -arileno, R 16 -cicloalquileno o R 16 -heteroarildiilo; X es -C(O)- o -S(O)2-; R 1 es alquilo o cicloalquilo; R 2 es hidrógeno, halo o -CN; R 3 es hidrógeno o alquilo; R 4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, -alquil-NR 14 R 15 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, R 8 -arilalquilo o R 8 -heteroarilalquilo; o R 3 y R 4 , junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo de 5-7 miembros, comprendiendo opcionalmente dicho anillo un miembro anular heteroatómico adicional seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R 17 )-, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con alquilo, hidroxialquilo, R 8 -arilalquilo, R 8 - heteroaril-alquilo, -N(R 9 )-C(O)alquilo, -CO2-alquilo, -C(O)NR 10 R 11 o heterocicloalquilo; o R 3 y R 4 , junto con el nitrógeno al que están anclados, forman el grupo ** ver fórmula** R 7 es alquilo, R 12 -fenilo, R 12 -heteroarilo, cicloalquilo, halo, morfolinilo,** ver fórmula** n es 1 o 2; R 8 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, -CO 2H, -CO 2-alquilo, -CF 3, -CN, -CO 2NR 14 R 15 , -SO 2-alquilo, -SO 2NR 14 R 15 y -NR 14 R 15 ; R 9 es hidrógeno o alquilo; R 10 y R 11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y cicloalquilo; o R 10 y R 11 forman una cadena alquilénica C4-C5 y junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo de 5 o 6 miembros; R 12 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, -CO2H, -CO2-alquilo, -CF3, -CN, -CO2NR 14 R 15 , -SO2-alquilo, -SO2NR 14 R 15 y -NR 14 R 15 ; R 13 es H, OH, hidroxialquilo o alquilo; R 14 y R 15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; donde: R 16 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, OH y alcoxi; y R 17 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o R 8 -arilalquilo; "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena; "alquileno" significa una cadena alquílica divalente; "alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo se describe como antes; "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo; "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático sencillo o un anillo carbocíclico fusionado bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono; "heteroarilo" significa un grupo heteroaromático de anillo sencillo de 5 a 6 átomos que comprende de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, o un grupo heteroaromático bicíclico de 5 a 10 átomos que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes; "heteroarildiilo" significa un anillo de heteroarilo unido a dos grupos diferentes; "arileno" significa un anillo de arilo divalente, esto es, un anillo de arilo unido a dos grupos diferentes; "cicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico no aromático que comprende de 3 a 10 átomos de carbono; "cicloalquileno" significa un anillo de cicloalquilo divalente, esto es, un anillo de cicloalquilo unido a dos grupos diferentes; y "heterocicloalquilo" significa un anillo saturado de 3 a 6 miembros que comprende de 2 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, siempre que dos heteroátomos no sean adyacentes entre sí.
Description
Antagonistas del receptor de adenosina A_{2a}
de pirazolo[1,5-a]pirimidina
sustituidos.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor de adenosina A_{2a} de
pirazolo[1,5-a]pirimidina
sustituidos, al uso de dichos compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, y a las
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
La adenosina es conocida por ser un modulador
endógeno de varias funciones fisiológicas. A nivel del sistema
cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un
depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina
induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el
sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción. A
nivel renal, ejerce una acción bifásica, induciendo vasoconstricción
a bajas concentraciones y vasodilatación a dosis elevadas. La
adenosina actúa como un inhibidor de la lipólisis sobre las células
grasas y como un antiagregante sobre las plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la
interacción con diferentes receptores de membrana específicos que
pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G.
Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en la
biología molecular, han permitido la identificación de al menos
cuatro subtipos de receptores de adenosina: A_{1}, A_{2a},
A_{2b} y A_{3}. A_{1} y A_{3} son de alta afinidad,
inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y A_{2a}
y A_{2b} son de baja afinidad, estimulando la actividad de la
misma enzima. También se han identificado los análogos de adenosina
susceptibles de interactuar como antagonistas con los receptores
A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}.
Los antagonistas selectivos para el receptor
A_{2a} tiene interés farmacológico debido a su reducido nivel de
efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los
antagonistas de A_{2a} pueden tener propiedades antidepresivas y
estimular las funcionas cognitivas. Además, los datos han mostrado
que los receptores de A_{2a} están presentes con alta densidad en
los ganglios basales, conocidos por ser importantes en el control
del movimiento. Por tanto, los antagonistas de A_{2a} pueden
mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas
tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil como en la
enfermedad de Alzheimer, y psicosis de origen orgánico.
Se ha encontrado que algunos compuestos
relacionados con xantina son antagonistas selectivos del receptor
A_{1}, y se ha encontrado que compuestos de xantina y no xantina
tienen alta afinidad por A_{2a} con grados variables de
selectividad de A_{2a} frente a A_{1}. Algunos antagonistas del
receptor de adenosina A_{2a} de
triazolo-pirimidina sustituidos con imidazol y
pirazol han sido descritos previamente, por ejemplo en los
documentos WO 95/01356; WO 97/05138; y WO 98/52568. Algunos
antagonistas del receptor de adenosina A_{2a} de
triazolo-pirimidina sustituidos con pirazol son
descritos en el documento US 09/207.143, presentado el 24 de Mayo
de 2001. Algunos antagonistas del receptor de adenosina A_{2a} de
triazolo-pirimidina sustituidos con imidazol son
descritos en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm.
60/329.567, presentada el 15 de Octubre de 2001. En la Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.565.460 se describen algunas
triazolo-triazinas como antideprimentes; en los
documentos EP 0976753 y WO 99/43678 se describen algunas
triazolo-pirimidinas como antagonistas del receptor
de adenosina A_{2a}; y en el documento WO 01/17999 se describen
algunas triazolopiridinas como antagonistas del receptor de
adenosina A_{2a}.
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula estructural I
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables,
donde:
- \quad
- A es alquileno, R^{16}-arileno, R^{16}-cicloalquileno o R^{16}-heteroarildiilo;
- \quad
- X es -C(O)- o -S(O)_{2}-;
- \quad
- R^{1} es alquilo o cicloalquilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo o -CN;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, -alquil-NR^{14}R^{15}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, R^{8}-arilalquilo o R^{8}-heteroarilalquilo;
- \quad
- o R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo de 5-7 miembros, comprendiendo opcionalmente dicho anillo un miembro anular heteroatómico adicional seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R^{17})-, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con alquilo, hidroxialquilo, R^{8}-arilalquilo, R^{8}-heteroaril-alquilo, -N(R^{9})-C(O)alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)NR^{10}R^{11} o heterocicloalquilo;
- \quad
- o R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están anclados, forman el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- R^{7} es alquilo, R^{12}-fenilo, R^{12} -heteroarilo, cicloalquilo, halo, morfolinilo,
- \quad
- n es 1 o 2;
- \quad
- R^{8} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}NR^{14}R^{15}, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}NR^{14}R^{15} y -NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y cicloalquilo; o R^{10} y R^{11} forman una cadena alquilénica C_{4}-C_{5} y junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
- \quad
- R^{12} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}NR^{14}R^{15}, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}NR^{14}R^{15} y -NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{13} es H, OH, hidroxialquilo o alquilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;
- \quad
- R^{16} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, OH y alcoxi; y
- \quad
- R^{17} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o R^{8}-arilalquilo.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos un compuesto de fórmula I en un portador farmacéuticamente
aceptable.
La descripción se refiere adicionalmente a un
método para tratar enfermedades del sistema nervioso central tales
como la depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la
demencia senil o las psicosis, y el ictus, que comprende la
administración de al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero
que necesite tal tratamiento.
La descripción también se refiere al tratamiento
de trastornos relacionados con la atención tales como el trastorno
por déficit de atención (TDA) y el trastorno por déficit de atención
con hiperactividad (TDAH). La descripción también se refiere al
tratamiento o la prevención del Síndrome
Extra-Piramidal (p. ej., distonía, acatisia,
pseudoparkinsonismo y disquinesia tardía), el tratamiento de la
distonía primaria (idiopática), y el tratamiento o la prevención de
la distonía en pacientes que muestran distonía como resultado de
tratamiento con un antidepresivo tricíclico, litio o un
anticonvulsivo, o que han utilizado cocaína, que comprende la
administración de al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero
que necesite tal tratamiento. La descripción se refiere
adicionalmente al tratamiento de trastornos de movimientos anormales
tales como el síndrome de la pierna inquieta (SPI) o el movimiento
periódico de las extremidades durante el sueño (MPES), que comprende
la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I.
En particular, la descripción recurre al método
para tratar la enfermedad de Parkinson que comprende la
administración de al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero
que necesite tal tratamiento.
Otro ejemplo más de la descripción es un método
para tratar la enfermedad de Parkinson con una combinación de al
menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo dopamina; un
agonista dopaminérgico; un inhibidor de la monoamino oxidasa, tipo B
(MAO-B); un inhibidor de la
DOPA-descarboxilasa (DCI); o un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
También se reivindica una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes conocidos por
ser útiles en el tratamiento del Parkinson en un portador
farmacéuticamente aceptable.
La descripción también comprende un método para
tratar el SEP, la distonía, el SPI o el MPES que comprende la
administración de una combinación de al menos un compuesto de
fórmula I con otro agente útil para tratar el SPI o el MPES, tales
como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de
dopamina, una benzodiazepina, un opiáceo, un anticonvulsivo o
Hierro, a un paciente que lo necesite.
En el método que comprende la administración de
la combinación de la invención, uno o más compuestos de fórmula I y
uno o más agentes anti-Parkinson pueden ser
administrados simultáneamente o sucesivamente en formas de
dosificación separadas. De un modo similar, uno o más compuestos de
fórmula I y uno o más de otros agentes útiles en el tratamiento del
SEP, la distonía, el SPI o el MPES se pueden administrar
simultáneamente o sucesivamente en formas de dosificación
separadas. Por lo tanto, también se reivindica un kit que comprende
en recipientes separados composiciones farmacéuticas de un solo
envase para su uso combinado para tratar la enfermedad de Parkinson
donde un recipiente comprende una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en un
portador farmacéuticamente aceptable, y donde, en recipientes
separados, una o más composiciones farmacéuticas comprenden cada
una cantidad eficaz de un agente útil en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, el SEP, la distonía, el SPI o el MPES en un
portador farmacéuticamente aceptable.
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Remitiéndose a los compuestos de fórmula I
anteriores, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos
donde R^{1} es metilo o ciclopropilo.
A es preferiblemente
R^{16}-arileno, más preferiblemente fenileno.
R^{7} es preferiblemente
R^{12}-fenilo, piridilo o
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más preferiblemente R^{12} es
hidrógeno. Cuando R^{7} es
R^{13}-azacicloalquilo, preferiblemente n es 1 y
R^{13} es hidroxialquilo, siendo más
preferido
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Cuando X es -S(O)_{2}- y R^{7}
es piridilo, éste es preferiblemente 2-piridilo;
cuando X es -C(O)- y R^{7} es piridilo, puede ser 2-, 3- o
4-piridilo.
Cuando X es -S(O)_{2}-, R^{2}
es preferiblemente CN, Cl o Br cuando R^{1} es metilo, y R^{2}
es preferiblemente hidrógeno cuando R^{1} es ciclopropilo.
\newpage
Cuando X es -S(O)_{2}-,
-NR^{3}R^{4} se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste en:
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Cuando X es -C(O)-, -NR^{3}R^{4} se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:
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Son más preferidos los compuestos de fórmula I
donde X es -S(O)_{2}-, A es fenileno, R^{1} es
metilo, R^{2} es Br, R^{7} es fenilo o
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y -NR^{3}R^{4}
es
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También son más preferidos los compuestos de
fórmula I donde X es -C(O)-, A es fenileno, R^{1} es
ciclopropilo o metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{7} es fenilo
o
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y -NR^{3}R^{4}
es
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cuando R^{1} es ciclopropilo, o
-NR^{3}R^{4}
es
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cuando R^{1} es
metilo.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático
que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente
1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo,
etilo o propilo, están anclados a una cadena alquílica lineal. Los
ejemplos no limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo y
n-pentilo.
Alquileno significa una cadena alquílica
divalente, p. ej., -CH_{2}CH_{2}- es etileno.
Alcoxi significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo se describe
como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el radical de
origen es a través del oxígeno del éter.
Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Arilo significa un anillo carbocíclico aromático
sencillo o un anillo carbocíclico fusionado bicíclico de 6 a 10
átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo.
Heteroarilo significa un grupo heteroaromático
anular sencillo de 5 a 6 átomos que comprende de 2 a 5 átomos de
carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del
grupo que consiste en N, O y S, o un grupo heteroaromático
bicíclico de 5 a 10 átomos que comprende de 1 a 9 átomos de carbono
y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo
que consiste en N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos
de oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de los grupos heteroarilo de un
solo anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y
triazolilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo bicíclicos son
naftiridilo (p. ej., 1,5 o 1,7), imidazopiridilo,
piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. También están
incluidos en la definición de heteroarilo los grupos heteroarilo
benzofusionados que comprenden un anillo de heteroarilo como se ha
definido antes fusionado en átomos de carbono adyacentes a un
anillo de fenilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo
benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
benzotienilo (i.e., tionaftenilo), benzimidazolilo, benzofuranilo,
benzoxazolilo y benzofurazanilo. Están contemplados todos los
isómeros posicionales, p. ej., 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. También
están incluidos los N-óxidos de los nitrógenos anulares para todos
los grupos heteroarilo. Heteroarilo sustituido con R^{8} y
R^{12} hace referencia a los grupos en los que los átomos de
carbono anulares tienen un sustituyente como se ha definido
antes.
Heteroarildiilo significa un anillo de
heteroarilo unido a dos grupos diferentes. Por ejemplo, en el
contexto de esta invención, cuando A es heteroarildiilo, un miembro
anular está anclado a -NH- y otro miembro anular está anclado a X.
Como ejemplo, se muestra un anillo de piridinodiilo:
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Arileno significa un anillo de arilo divalente,
esto es, un anillo de arilo unido a dos grupos diferentes, p. ej.,
feni-
leno.
leno.
Cicloalquilo significa un sistema anular mono- o
multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
preferidos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 7
átomos anulares. Los ejemplos no limitantes de los grupos
cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitantes de
los cicloalquilo multicíclicos adecuados incluyen
1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares.
Cicloalquileno significa un anillo de
cicloalquilo divalente, esto es, un anillo de cicloalquilo unido a
dos grupos diferentes, p. ej.,
1,4-ciclohexileno,
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Heterocicloalquilo significa un anillo saturado
de 3 a 6 miembros que comprende de 2 a 5 átomos de carbono y 1 o 2
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O,
siempre que dos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Los
anillos de heterocicloalquilo típicos son piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y
tiomorfolinilo.
Azacicloalquilo hace referencia al anillo de
5-6 miembros mostrado en la definición de R^{7}
mediante la estructura
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Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales
que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se
entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula I en la
presente memoria incluye la referencia a sus sales, a no ser que se
indique lo contrario. El término "sal(es)", según se
emplea en la presente memoria, indica sales ácidas formadas con
ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como las sales alcalinas
formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un
compuesto de Fórmula I contiene un radical alcalino, tal como, pero
no limitado a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como,
pero no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar
zwitteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del
término "sal(es)" según se utiliza en la presente
memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es
decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas), si bien también
son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula I se
pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o
en un medio acuoso seguido de liofiliza-
ción.
ción.
Las sales de adición de ácido ilustrativas
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares.
Adicionalmente, los ácidos que son considerados generalmente
adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a
partir de compuestos farmacéuticos alcalinos son ilustrados, por
ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of
Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su
sitio en la red). Estas descripciones se incorporan en la presente
memoria como referencia.
Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales
de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio,
litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales
de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo,
aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas,
t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de
dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej.
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo),
haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y
otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y
sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases son
consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
También pueden existir uno o más compuestos de
la invención como, u opcionalmente convertirse en, un solvato. La
preparación de solvatos es conocida generalmente. Así, por ejemplo,
M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3),
601-611 (2004) describen la preparación de los
solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo así como en
agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y
similares son descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS
PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham
et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un
procedimiento no limitante, típico implica disolver el compuesto de
la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado
(orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta que la
ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para
formar cristales que después se aíslan mediante métodos
normalizados. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo
espectroscopia I.R., muestran la presencia de disolvente (o agua)
en los cristales en forma de solvato (o hidrato).
Los compuestos de Fórmula I, y sus sales,
solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en sus formas
tautoméricas (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas estas
formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como
parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, ésteres y
profármacos de los compuestos así como las sales, los solvatos y
los ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden
existir debido a carbonos asimétricos sobre diferentes
sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden
existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas
rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diastereoméricas, están
contempladas dentro del alcance de esta invención, puesto que son
isómeros posicionales (tales como, por ejemplo,
4-piridilo y 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros
isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con
todos los otros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los
centros quirales de la presente invención pueden tener la
configuración S o R como definen las Recomendaciones de la
IUPAC de 1974. Se pretende que el uso de los términos
"sal", "solvato", "éster", "profármaco" y
similares, se aplique igualmente a las sales, solvatos, ésteres y
profármacos de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los
compuestos de la
invención.
invención.
Se pretende que las formas polimórficas de los
compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y
profármacos de los compuestos de Fórmula I, estén incluidos en la
presente invención.
"Paciente" incluye seres humanos y
animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros
animales mamíferos.
El término "purificado", "en forma
purificada" o "en forma aislada y purificada" para un
compuesto hace referencia al estado físico de dicho compuesto
después de ser aislado de un procedimiento sintético o de una fuente
natural o de sus combinaciones. Así, el término "purificado",
"en forma purificada" o "en forma aislada y purificada"
para un compuesto hace referencia al estado físico de dicho
compuesto después de ser obtenido de un procedimiento de
purificación o de los procedimientos descritos en la presente
memoria o bien conocidos por el experto en la técnica, con
suficiente pureza para ser caracterizable mediante las técnicas
analíticas normalizadas descritas en la presente memoria o bien
conocidas por el experto en la técnica.
Las líneas trazadas en los sistemas anulares,
tales como, por ejemplo:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
indican que la línea indicada
(enlace) se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono
anulares
sustituibles.
Como es bien conocido en la técnica, un enlace
trazado desde un átomo concreto en el que no se representa ningún
radical en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo
unido a través de ese enlace al átomo, a no ser que se indique lo
contrario. Por ejemplo:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se debe observar que se supone que
cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas
en el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas en la presente
memoria tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para
satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para excluir las reaccionas secundarias no deseadas en
el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción.
Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos
en la técnica así como por la referencia a libros de texto
convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al,
Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando aparece cualquier variable (p. ej.,
arilo, heterociclo, R^{14}, etc.) más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es
independiente de su definición en cualquier otra aparición.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especifi-
cadas.
cadas.
Los profármacos y los solvatos de los compuestos
de la invención también están contemplados en la presente memoria.
El término "profármaco", según se emplea en la presente
memoria, indica un compuesto que es un precursor de fármaco que,
después de la administración a un sujeto, experimenta conversión
química mediante procedimientos metabólicos o químicos para
producir un compuesto de Fórmula I o una de sus sales y/o solvatos.
Un estudio sobre los profármacos es proporcionado por T. Higuchi y
V. Stella, en Pro-drugs as Novel Delivery Systems
(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible
Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American
Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas las cuales son
incorporadas en la presente memoria como referencia.
\newpage
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas
disolventes. Esta asociación física implica grados variables de
enlace iónico y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En
algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por
ejemplo cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente al
entramado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca
los solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos
no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la
molécula de disolvente es H_{2}O.
Se pretende que "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" describa una cantidad de
compuesto o de una composición de la presente invención eficaz para
inhibir las enfermedades anteriormente mencionadas y producir de
este modo el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo
deseado.
Los compuestos de fórmula I se preparan mediante
métodos generales conocidos en la técnica. Preferiblemente, los
compuestos de fórmula I se preparan mediante los métodos mostrados
en los siguientes esquemas de reacción. En los Esquemas y los
ejemplos que siguen, se utilizan las siguientes abreviaturas:
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\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se presentan los datos de RMN, los
espectros de H^{1} se obtuvieron en un Varian
Gemini-400BB, o Mercury-400BB y son
referidos como ppm (partes por millón) campo bajo de Me_{4}Si con
los números de protones, las multiplicidades (s = singlete, d =
doblete, t = triplete, m = multiplete, br = ancho), y las constantes
de acoplamiento en hertzios. Cuando se presentan los datos de LCMS,
los análisis se realizaron utilizando un espectrómetro de masas
Applied Biosystems API-100 y una columna LC Shimadzu
SCL-10A: Altech platinum C18, 3 micras, DI 33 mm x
7 mm: flujo de gradiente: 0 min-MeCN al 10%, 5
min-MeCN al 95%, 7 min-MeCN al 95%,
7,5 min- MeCN al 10%, 9 min-parada. Se proporciona
el ión de origen observado.
En general los compuestos descritos en esta
invención se pueden preparar a partir de cloruros de tipo 1 o
dicloruros de tipo 2 (Esquema 1). La condensación de los
aminopirazoles de tipo 3 con cetoésteres de tipo 4 proporciona las
pirimidonas de tipo 5 que se pueden convertir en los cloruros de
tipo 1 mediante tratamiento con POCl_{3}. Los dicloruros de tipo
2 se preparan de una manera similar a partir de los aminopirazoles
de tipo 3 y del malonato de dietilo 6. En el Esquema 1, R^{7a} es
R^{7} es alquilo, R^{12}-fenilo,
R^{12}-heteroarilo o cicloalquilo.
\newpage
Esquema
1
La incorporación de la funcionalidad
7-amino se puede lograr directamente a partir de los
cloruros de tipo 1 y 2 mediante tratamiento con aminas para
producir los de tipo 8 y tipo 9 (Esquema 2).
Esquema
2
Los compuestos de tipo 10 se preparan mediante
desplazamiento directo con una anilina de tipo 11 o a través del
ácido sulfónico de tipo 12 (Esquema 3).
Esquema
3
Los compuestos del tipo 11 son asequibles
comercialmente o se sintetizan de la manera mostrada en el Esquema
4. El tratamiento del cloruro de sulfonilo 14 con una amina seguido
de hidrólisis ácida produce los compuestos del tipo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
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Los cloruros de tipo 17 se pueden proteger en
forma de un carbamato 18, y convertir en los compuestos de tipo 19
a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por
paladio; la desprotección produce los compuestos de tipo 10a, donde
R^{7a} es R^{12}-fenilo (Esquema 5).
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Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del tipo 20 (R^{2} = Br) y tipo
21 (R^{2} = Cl) se pueden preparar tratando los compuestos de
tipo 10a con reactivos halogenantes eletrofílicos tales como NBS o
NCS (Esquema 6).
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Esquema
6
Los compuestos de tipo 22 y 23 se preparan como
se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de tipo 17 se pueden
halogenar de la misma manera que se ha descrito en ejemplos
anteriores para producir los compuestos de tipo 24. Los compuestos
de tipos 17 y 24 se pueden tratar con una amina para producir los
compuestos de tipo 23 y 22, En el Esquema 7, R^{7b} es
piperazinilo opcionalmente sustituido o azacicloalquilo
opcionalmente sustituido.
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Esquema
7
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Los compuestos de tipo 25 (R^{2} = CN) se
sintetizan de la manera mostrada en el Esquema 8. El malononitrilo
de tipo 26 se puede condensar con hidrazina para producir un pirazol
de tipo 27 que se puede condensar con un cetoéster de tipo 4 para
producir las pirimidonas de tipo 28. Las pirimidonas se tratan con
POCl_{3} para producir los cloruros de tipo 29. La funcionalidad
amínica 7-N se puede instalar haciendo reaccionar
los cloruros de tipo 29 con las anilinas de tipo 11.
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Esquema
8
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\newpage
Los compuestos de tipo 31 se pueden preparar
mediante tratamiento del ácido de tipo 33 (que está disponible en 1
o 2 etapas a partir del cloruro 1) con una amina en condiciones de
acoplamiento de amidas convencionales (Esquema 9).
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Esquema
9
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Los compuestos del tipo 34 se pueden preparar
tratando los compuestos de tipo 31a, donde R^{7a} es
R^{12}-fenilo, con un reactivo halogenante
electrofílico tal como NBS (Esquema 10).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de tipo 35 se pueden preparar
tratando los compuestos de tipo 36 con TFA para producir los
compuestos de tipo 37 y después utilizando una formación de amida
normalizada para producir los compuestos de tipo 35 (Esquema
11).
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Esquema
11
Los compuestos de tipo 38 se pueden sintetizar
mediante tratamiento del cloruro de tipo 35 con una amina
R^{7b}-H en presencia de HCl (Esquema 12).
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Esquema
12
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención descrita en la presente memoria se
ilustra mediante los siguientes ejemplos que no se deben considerar
limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecánicas
alternativas y las estructuras análogas resultarán evidentes para
los expertos en la técnica.
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Preparación
1A
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(preparada en un procedimiento
análogo al esbozado en el documento WO 2004/026229
A2)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La
5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
(1 g, 0,0103 moles) se suspendió en AcOH (7 ml), se añadió éster
etílico de ácido
3-oxo-3-fenilpropiónico
(1,95 ml, 1,1 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se enfrió a rt y se concentró a presión reducida. El residuo
se agitó con EtOAc y el sólido se recogió mediante filtración para
producir 1,83 g de
2-metil-5-fenil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la etapa A (1,83 g) se disolvió
en POCl_{3} (8,6 ml), se añadió piridina (0,43 ml) y la mezcla se
agitó durante 3 días a rt. La solución de color oscuro resultante se
diluyó con Et_{2}O y se filtró. El producto filtrado se enfrió a
0ºC y se extinguió con agua; una vez completada la extinción, se
añadió agua adicional y se separó la capa orgánica. La capa acuosa
se extrajo adicionalmente con Et_{2}O, las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} (sat), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida para
producir 1,92 g de
7-cloro-2-metil-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: MH^{+} =
244,1.
\newpage
Preparación
1B
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
utilizado en la Preparación 1A, remplazando
5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
por
5-ciclopropil-2H-pirazol-3-ilamina,
se preparó
7-cloro-2-ciclopropil-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,00-7,98 (m,
2H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,22 (s, 1 H), 6,35 (s, 1
H), 2,17 (m, 1H), 1,10-1,05 (m, 2H),
0,93-0,89 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
1C-1G
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
que en la Preparación 1A, sustituyendo los compuestos de la columna
1 como el cetoéster, se prepararon los compuestos de la columna
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Preparación
1H
(preparada de acuerdo con un
procedimiento análogo descrito en Polish J. Chem., 56
(1982) pág.
963)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El éster etílico de ácido
3-oxo-3-(piridin-2-il)propiónico
(2 g, 0,01035 moles) y
5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
(1 g, 1 eq) se calentaron juntos a 140ºC durante 2 h; después de
enfriar a rt, el residuo sólido se agitó con EtOAc y el sólido se
recogió mediante filtración para producir 1,84 g de
2-metil-5-piridin-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la etapa A (1,84 g) se disolvió
en POCl_{3} (24 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
N,N-dimetilanilina (3,1 ml, 3 eq) y la mezcla se calentó a
60ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a rt y se separaron las
sustancias volátiles. El residuo resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se vertió sobre hielo, y se llevó a pH 8 con
NaHCO_{3} (s). La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó, se lavó con
agua, y se secó (MgSO_{4}). La mezcla se concentró a presión
reducida y el residuo se cromatografió (SiO_{2},
hexano-EtOAc/hexano 1:1) para producir 1,2 g del
compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,71 (m,
1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (t,
J = 9,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,60 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
1I-1L
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
mostrado en la Preparación 1 H, sustituyendo los compuestos de las
columnas 1 y 2, se sintetizaron los compuestos de la columna 3.
\newpage
Preparación
1M
Etapa
A
La
5-ciclopropil-2H-pirazol-3-ilamina
(2,9 g, 0,0235 moles) se suspendió en AcOH (18 ml), se añadió éster
etílico de ácido
3-(2-fluorofenil)-3-oxopropiónico
(4,67 ml, 1,1 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se enfrió a rt y se concentró a presión reducida. El residuo
se agitó con EtOAc y el sólido se recogió mediante filtración para
producir 2 g de
2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la etapa A (1 g, 0,00371 moles)
se disolvió en POCl_{3} (12 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
N,N-dimetilanilina (1,4 ml, 3 eq) y la mezcla se calentó a
80ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a rt y se separaron las
sustancias volátiles. El residuo resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se vertió sobre hielo, y se llevó a pH 8 con
NaHCO_{3} (s). La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
hexano-EtOAc/hexano 1:9) para producir 0,85 g del
compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 288,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2A
El compuesto de la Preparación 1A (1,67 g,
0,00685 moles) se disolvió en DMF (66 ml), se añadió ácido
sulfanílico (1,31 g, 1,1 eq) seguido de t-butóxido
de potasio (2,54 g, 3,3 eq). Después de agitar durante 16 h, la
mezcla se añadió a agua (500 ml) y se aciduló un pH 3. El
precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó
durante la noche para producir 2,17 g del compuesto del título. RMN
H^{1} (DMSO) \delta 7,9 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,59-7,54 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2B
El compuesto de la Preparación 1B (1,0 g, 0,0371
moles) se disolvió en DMF (30 ml), se añadió ácido sulfanílico (1,4
g, 2,2 eq) seguido de t-butóxido de potasio (2,74 g,
6,6 eq). Después de agitar durante 16 h, la mezcla se añadió a agua
y se aciduló un pH 3. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración y se secó durante la noche para producir 1,25 g del
compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO) \delta 7,87 (d, J
= 8,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,59-7,54 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,54 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,99 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3A
(preparada de acuerdo con un
procedimiento análogo descrito en el documento US
5.755.873)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió pirrolidina (16 ml, 0,1925 moles) en
acetona (40 ml) y se enfrió a 0ºC; se añadió cloruro de
4-acetilaminobencenosulfonilo (15 g, 0,065 moles) a
lo largo de 10 min. Se añadió acetona adicional (13 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a rt, la
mezcla se añadió a agua (350 ml) y el precipitado resultante se
recogió mediante filtración, el precipitado se lavó con agua hasta
que los lavados estuvieron un pH 7. El sólido se secó a vacío para
producir 8,1 g de
N-[4-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la etapa A (8,1 g) se suspendió
en agua (37,5 ml) y se trató con HCl concentrado (19 ml). La mezcla
se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a rt, se añadió
NH_{4}OH (23 ml) agitando. El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se lavó con agua hasta que los lavados
tuvieron pH 7. El sólido se secó para producir 6,0 g de
4-(pirrolidino-1-sulfonil)fenilamina.
RMN H^{1} (DMSO) \delta 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,03 (m, 4H), 1,61 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3B
(preparada de acuerdo con un
procedimiento análogo descrito en US
5.755.873)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La
metil-(2-piridin-2-iletil)amina
(8,9 ml, 0,0643 moles) se disolvió en acetona (13 ml) y se enfrió a
0ºC, se añadió cloruro de
4-acetilaminobencenosulfonilo (5 g, 0,0214 moles) a
lo largo de 10 min. Se añadió acetona adicional (5 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a rt, la mezcla
se añadió a agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron
(MgSO_{4}). La mezcla se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc-MeOH/EtOAc 1:19) para producir 5,6 g de
N-{4-[metil-(2-piridin-2-il-etil)sulfamoil]fenil}acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la etapa A (5,6 g) se suspendió
en agua (22,4 ml), se trató con HCl concentrado (13,4 ml), y la
mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a rt, se
añadió NH_{4}OH (13,7 ml) agitando. La mezcla resultante se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}; los extractos se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida para
producir 4,8 g de
4-amino-N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida.
LCMS: MH^{+} = 292,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4A
(preparada en un procedimiento
análogo al esbozado en WO 2004/026229
A2)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La
5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
(2 g, 0,0206 moles) se disolvió en EtOH (60 ml) y se añadió NaOEt
(11,58 ml de una solución al 21% en peso, 2 eq), seguido de
malonato de dietilo (3,44 ml, 1,1 eq). La mezcla se calentó a
reflujo durante 3 h. Después de enfriar a rt, el precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó con EtOH adicional, y se secó
para producir 1,6 g de
2-metil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la etapa A (1,6 g) se disolvió
en POCl_{3} (18 ml) y se enfrió a 0ºC, se añadió
N,N-dimetilanilina (3,43 ml) y la mezcla se calentó a
115-120ºC durante la noche. Después de enfriar a rt,
el POCl_{3} se separó a presión reducida, el residuo resultante
se recogió en CH_{2}Cl_{2}, y se vertió sobre hielo. Después de
fundirse el hielo la mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} (s) y la
capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), se concentró a presión reducida, y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano-CH_{2}Cl_{2}) para producir
0,734 g de
5,7-dicloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,89 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,55
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4B
Empleando esencialmente el mismo procedimiento
que en la Preparación 4A, utilizando
5-ciclopropil-2H-pirazol-3-ilamina
y malonato de dietilo, se obtuvo
5,7-dicloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,85 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 2,17
(m, 1H), 1,13 (m, 2H), 0,93 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5A
El compuesto de la Preparación 4A (734 mg,
0,00364 moles) se disolvió en DMF (16 ml), y se añadió
4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (800
mg, 1,1 eq), seguido de t-butóxido de potasio (816
mg, 2 eq). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua, la
mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos se secaron
(MgSO_{4}). Los extractos se concentraron a presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
Hexano-EtOAc/hexano 35:65) para producir 900 mg del
compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,89 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,45 (s,
1H), 6,35 (s, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,51 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5B
Empleando esencialmente el mismo procedimiento
que en la Preparación 5A, utilizando el producto de la Preparación
3A y el producto de la Preparación 4B, se preparó el compuesto del
título. LCMS: MH^{+} = 418,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 5A (588 mg,
0,00161 moles) se disolvió en THF (17,6 ml) y se añadió NBS (288
mg, 1 eq). Al cabo de 5 min, TLC mostró que se había completado la
reacción y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
Hexano-EtOAc) para producir el compuesto del título
(621 mg). RMN H^{1} (DMSO) \delta 7,82 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 2,65 (s, 6H),
2,47 (s, 3H).
Los compuestos de la Preparaciones 5A, 5B y 5C
son también compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Preparación 5A (746 mg,
0,00204 moles) se disolvió en dioxano (10 ml) y se añadieron
dicarbonato de t-butilo (667 mg, 1,5 eq), después
DMAP (247 mg, 1 eq). Al cabo de 10 min, se añadió dioxano adicional
(10 ml) y la mezcla se dejó agitando durante la noche. Se añadió
NaHCO_{3} (sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida, y el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano-EtOAc/hexano 1:1) para producir
0,742 g del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 466,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El producto de la Preparación 1B (0,1 g,
0,000371 moles) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 ml),
se añadió éster t-butílico de ácido
4-aminobenzoico (79 mg, 1,1 eq), seguido de
t-butóxido de potasio (91 mg, 2,2 eq). La mezcla se
dejó agitando durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con EtOAc, los extractos combinados se lavaron con agua,
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano-EtOAc 1:4) para producir 117 mg
de éster t-butílico de ácido
4-(2-ciclopropil-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)benzoico.
LCMS: MH^{+} = 427,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la etapa A (117 mg) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (16 ml), se añadieron agua (0,156 ml), después
TFA (1,56 ml), y la mezcla se dejó agitando durante la noche.
La completa eliminación de las sustancias
volátiles a presión reducida produjo 110 mg del compuesto del
título. LCMS: MH^{+} = 371,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
7B-7F
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
representado en la Preparación 7A, sustituyendo los cloruros de la
columna 1, se prepararon los compuestos de la columna 2.
Preparación
7G
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 1 M (250 mg,
0,000869 moles) se disolvió en DMF (4 ml), se añadió ácido
p-aminobenzoico (131 mg, 1,1 eq) seguido de
t-butóxido de potasio (293 mg, 3 eq). La mezcla se
agitó a rt durante 24 h. Se añadió HCl en dioxano (2 eq), seguido
de agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración,
después se purificó mediante HPLC (C18, MeCN/H_{2}O/HCO_{2}H
5:95:0,1-95:5:0,1) para producir 50 mg del compuesto
del título. RMN H^{1} (DMSO) \delta 7,98 (m, 3H), 7,62 (d,
J= 8,8 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,84 (s, 1H),
6,34 (s, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8A
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\vskip1.000000\baselineskip
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(preparada de acuerdo con el
procedimiento de: J. Org. Chem., 21, 1956, pág.
1240).
Se disolvió monohidrato de hidrazina (6,8 ml,
0,14 moles) en EtOH (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente
(1-etoxietiliden)malononitrilo (10 g, 0,073
moles) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 h. Después de enfriar
a rt, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se dejó estar a rt durante
la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo
resultante se trató con EtOH (6 ml) y agua (6 ml). Después de
enfriar en un baño de hielo/agua durante 10 min, el precipitado
resultante se recogió mediante filtración para producir 6,34 g de
5-amino-3-metil-1
H-pirazolo-4-carbonitrilo.
\newpage
Preparación
8B
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El producto de la Preparación 8A (2,0 g, 0,0164
moles) se disolvió en AcOH (10 ml). Se añadió acetato de
etilbenzoilo (3,2 ml, 0,018 moles) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 4 h. Después de enfriar a rt, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para producir un sólido de color
blanquecino. Se añadió EtOAc y el sólido resultante se recogió
mediante filtración para producir 2,24 g de
2-metil-7-oxo-5-fenil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo.
LCMS: MH^{+} = 251,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8C
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 8B (0,6 g, 0,0024
moles) se suspendió en POCl_{3} (12 ml) y se calentó a 110ºC
durante 70 min. Después de enfriar a rt, la mezcla se concentró a
presión reducida para producir un residuo sólido que se trató con
agua helada, después se añadió NH_{4}OH hasta que la solución
alcanzó un pH de 11-12. El sólido resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua para producir 0,568 g
de
7-cloro-2-metil-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carbonitrilo.
LCMS: MH^{+} = 269,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(2,6-diclorofenil)etilamina (1 ml, 0,00663
moles) y TEA (1,4 ml, 1,5 eq) se disolvieron en THF (20 ml) y se
enfriaron en un baño de agua con hielo. Se añadió lentamente
cloroformiato de etilo (0,95 ml, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a rt
durante 2 h. Se añadió NH_{4}Cl (sat) y la mezcla se extrajo con
EtOAc, los extractos combinados se lavaron con NH_{4}Cl (sat), y
se secaron (MgSO_{4}). El disolvente orgánico se separó y el
residuo se disolvió en Et_{2}O (5 ml). Esta solución se añadió
lentamente a una suspensión de LiAlH_{4} (530 mg, 2 eq) en
Et_{2}O (15 ml) a -78ºC. La mezcla se dejó templando lentamente a
rt y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de
agua con hielo y se añadieron sucesivamente agua (0,53 ml), NaOH al
15% (0,53 ml), y agua (1,5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente
durante 30 min y la suspensión resultante se filtró. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para producir 1,2 g de
[2-(2,6-diclorofenil)etil]metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
9B-9G
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en la Preparación 9A, sustituyendo las aminas de la
columna 1, se prepararon los compuestos mostrados en la columna
2.
Preparación
10A
El compuesto del título se preparó de una manera
análoga al procedimiento de J. Med. Chem., 36, (1993), pág.
2984-2997,
Se disolvió piperazina (1,42 g, 0,0165 moles) en
agua (8 ml), se añadió HCl 1 N (16,5 ml, 0,0165 moles) y la mezcla
se agitó durante 30 min. Se añadió hidrocloruro de
3-clorometilpiridina (1,35 g, 0,00823 moles) y la
mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y la
capa acuosa restante se alcalinizó a pH 10. La capa acuosa se
extrajo primero con CH_{2}Cl_{2}, después CHCl_{3}. La capa de
CHCl_{3} se secó y se concentró a vacío para producir 250 mg del
compuesto del título.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en ejemplo 10A, sólo sustituyendo los hidrocloruros de
piridina de la columna 1, se prepararon los compuestos mostrados en
la columna 2.
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación A 1 M (0,822 g, 0,00285 moles) se
disolvió en N,N-dimetilacetamida (16 ml), se añadió éster
metílico de ácido 6-aminonicotínico (476 mg, 1,1 eq)
y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió
t-BuOK (0,707 g, 2,2 eq) y la mezcla se agitó
durante la noche a rt. Se añadió NH_{4}Cl (sat) y el precipitado
resultante se recogió para producir 1,075 g de un sólido de color
blanco que se disolvió en una mezcla 1:1 de THF/CH_{3}OH (36 ml).
Se añadió NaOH al 15% (18 ml) y la mezcla se agitó durante 150 min.
La mezcla se aciduló a pH 1 y el sólido resultante se recogió para
producir 0,85 g del compuesto del título. LCMS MH^{+} = 390,1
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12A
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon de
acuerdo con el procedimiento esbozado en JP 06172326.
Una mezcla de una solución al 25% (peso) de
NaOCH_{3} en CH_{3}OH (10,4 ml, 0,051 moles) y tolueno (36 ml)
se calentó a 110ºC mientras se añadía gota a gota una solución de
2-metoxicarbonilpirazina (4 g, 0,0289 moles) en
EtOAc (45 ml). La mezcla se calentó durante 3 horas adicionales y
después se enfrió a rt. El precipitado sólido se recogió mediante
filtración. El sólido se disolvió en NH_{4}Cl (sat) y la mezcla se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron y se
concentraron a vacío para producir 4,3 g de los compuestos del
título que se utilizaron sin purificación.
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Preparación
12B
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con un procedimiento análogo al descrito en el Polish Journal of
Chemistry, 56, (1982), pág. 963.
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Etapa
A
La Preparación 12A (359 mg, 0,01035 moles) y la
5-ciclopropil-2H-pirazol-3-ilamina
(245 mg, 1,05 eq) se calentaron juntas a 140ºC durante 1,5 h.
Después de enfriar a rt, el residuo se agitó con EtOH y el sólido
resultante se recogió mediante filtración para producir 331 mg de
2-ciclopropil-5-pirazin-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la etapa A se disolvió en
POCl_{3} (4 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
N,N-dimetilanilina (0,5 ml, 3 eq) y la mezcla se calentó a
80ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a rt y se separaron las
sustancias volátiles. El residuo resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se vertió sobre hielo, y se neutralizó con
NaHCO_{3}(s). La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó, se
lavó con agua, y se secó (MgSO_{4}). La mezcla se concentró a
presión reducida y el residuo se cromatografió (SiO_{2},
EtOAc/hexano 1:1) para producir 240 mg del compuesto del título.
LCMS MH^{+} = 272,0
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Preparación
12C
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Etapa
A
La Preparación 12B (240 mg, 0,883 mmoles) se
disolvió en N,N-dimetilacetamida (4 ml), se añadió éster
t-butílico de ácido 4-aminobenzoico
(188 mg, 1,1 eq), seguido de t-BuOK (218 mg, 2,2
eq). La mezcla se dejó agitando durante la noche. Se añadió
NH_{4}Cl (sat) y el sólido se recogió mediante filtración para
producir 392 mg de un sólido de color blanco que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (16 ml). Se añadió agua (0,16 ml), después TFA
(2,5 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. La eliminación
completa de las sustancias volátiles a presión reducida produjo 350
mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 373,1
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Ejemplo
1A
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La Preparación 1A (100 mg, 0,410 mmoles) se
disolvió en DMF (4 ml), se añadió
4-amino-N,N-dimetilbencenosul-
fonamida (90 mg, 1,1 eq), seguido de t-butóxido de potasio (92 mg, 2 eq). La mezcla se agitó durante 3 h, cuando la TLC mostró el completo consumo de la sustancia de partida se añadió NH_{4}Cl (sat), el sólido resultante se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano-EtOAc) para producir 45 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 408,1.
fonamida (90 mg, 1,1 eq), seguido de t-butóxido de potasio (92 mg, 2 eq). La mezcla se agitó durante 3 h, cuando la TLC mostró el completo consumo de la sustancia de partida se añadió NH_{4}Cl (sat), el sólido resultante se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano-EtOAc) para producir 45 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 408,1.
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Ejemplos
1B-1P
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 1A, sustituyendo los cloruros de la columna 1 y
las anilinas de la columna 2 se prepararon los ejemplos mostrados en
la columna 3.
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Ejemplo
2A
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La Preparación 2A (100 mg, 0,263 mmoles) se
suspendió en POCl_{3} (4 ml), se añadió N,N-dimetilanilina
(33 \muL, 1 eq) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 h. Después
de enfriar a rt, la mezcla se concentró a presión reducida, se
suspendió en dioxano (3 ml) y se añadió piperidina (0,5 ml, exceso).
Al cabo de 30 min, la TLC mostró el completo consumo de la
sustancia de partida. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y EtOAc. Los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida, y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
hexano-EtOAc) para producir 93 mg del compuesto del
título. LCMS: MH^{+} =
448,1.
448,1.
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Ejemplos
2B-2K
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 2A, sustituyendo los ácidos
bencenosulfónicos de la columna 1 y las aminas de la columna 2, se
prepararon los ejemplos de la columna 3. En los casos en los que
resultaba poco práctica la utilización de un gran exceso de la amina
de la columna 2, se utilizaron tres equivalentes de la amina junto
con un exceso de DIPEA (según se indique).
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Ejemplo
3A
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El Ejemplo 2D (50 mg, 0,1 mmoles) se disolvió en
THF (2 ml), se añadió NBS (18 mg, 1 eq) y la mezcla se agitó
durante 5 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOAc) después mediante HPLC (C18,
MeCN/H_{2}O/HCO_{2}H 5:95:0,1-95:5:0,1) para
producir 28 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 585,1.
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Ejemplos
3B-3G
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 3A, sustituyendo los compuestos de la
columna 1, se prepararon los ejemplos de la columna 2.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
4
El Ejemplo 1A (98 mg, 0,24 mmoles) se disolvió
en MeCN (3 ml). Se añadió NBS (41 mg, 0,95 eq) y la mezcla se agitó
durante 45 min. La concentración a presión reducida seguida de
cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, 5:95)
produjo 97 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 486,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5A
Etapa
A
La Preparación 6 (100 mg, 0,215 mmoles) se
disolvió en dioxano, se añadieron ácido
2-trifluorometilbenceno-borónico
(61 mg, 1,5 eq), K_{3}PO_{4} (137 mg, 3 eq), y
Pd(dppf)Cl_{2}CH_{3}Cl (17 mg, 0,1 eq) y la mezcla
se calentó durante la noche a 60ºC. Después de enfriar a rt, se
añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc; los extractos se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida, y el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano-1:1 EtOAc/hexano) para producir
107 mg de éster t-butílico de ácido
(4-dimetilsulfamoilfenil)-[2-metil-5-(2-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]carbámico
(LCMS: MH^{+} = 576,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la etapa A (107 mg) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml); se añadieron agua (0,05 ml), y TFA (0,5
ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó
con NaHCO_{3} (sat) y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a presión reducida, y se purificaron mediante
cromatografía en columna (SiO_{2},
hexano-EtOAc/hexano 3:1) para producir 66 mg del
compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 476,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
5B-5D
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 5A, sustituyendo los ácidos bencenoborónicos
de la columna 1, se prepararon los ejemplos de la columna 2.
Ejemplo
6A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La Preparación 5C (110 mg, 0,23 mmoles) se
suspendió en EtOH (2,5 ml), se añadió
(R)-(-)-2-pirolidinometanol (0,188
ml, 8 eq) seguido de HCl 4M en dioxano (356 ml, 6 eq). La mezcla se
calentó durante 5 h, cuando el análisis del espectro de masas
mostró la completa conversión. Se añadió agua y el precipitado
resultante se recogió mediante filtración para producir 54 mg del
compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 511,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
6B-6P
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 6A, sustituyendo las aminas de la columna 1
y los cloruros de la columna 2, se prepararon los ejemplos de la
columna 3. En los casos observados en la tabla, se utilizó una
mezcla de EtOH y THF como disolvente de reacción primario.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1I (200 mg, 0,461 mmoles) se disolvió
en THF (3 ml), se añadió NCS (59 mg, 0,95 eq) y la mezcla se agitó
durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
el residuo se purificó primero mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano/EtOAc 3:1) después mediante HPLC (C18,
MeCN/H_{2}O/HCO_{2}H 5:95:0,1-95:5:0,1) para
producir 55 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 468,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación 7A (30 mg, 0,081 mmoles) se
disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 ml), se añadió
ciclopropilamina (0,011 ml, 2 eq), seguido de DIPEA (0,028 ml, 2
eq) y HATU (61 mg, 2 eq). La mezcla se agitó durante 5 h, cuando la
TLC mostró un nuevo compuesto. Se añadió agua y la mezcla se extrajo
con EtOAc, los extractos se lavaron con NaHCO_{3} (sat),
salmuera, NH_{4}Cl (sat), salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La
mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (SiO_{2};
hexano-EtOAc) para producir 30 mg del compuesto del
título. LCMS: MH^{+} = 410,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
8B-8JJJ
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 8A, sustituyendo las aminas de la columna 1
y los ácidos de la columna 2, se prepararon los ejemplos mostrados
en la columna 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió ácido
p-aminobenzoico (1 g, 0,0073 moles) en DMF (15 ml),
se añadió
metil-(2-piridin-2-il-etil)amina
(5 ml, 5 eq), seguido de DIPEA (1,91 ml, 1,5 eq), y HATU (4,1 g,
1,5 eq). Después de agitar durante 3 h, la TLC mostró el completo
consumo de la sustancia de partida. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, los extractos orgánicos se lavaron
con NaHCO_{3} (sat), NH_{4}Cl (sat), se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a presión reducida, y se purificaron mediante
cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc-EtOAc/MeOH 95:5) para producir 1,43 g de
4-amino-N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La Preparación 1B (100 mg, 0,371 mmoles) y el
producto de la etapa A (142 mg, 1,5 eq) se disolvieron en DMF (2
ml), se añadió t-butóxido de potasio (91 mg, 2,2 eq)
y la mezcla se dejó agitando durante la noche. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se concentró a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}, hexano-EtOAc) para producir
56 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} =
489,3.
489,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10A-10D
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 6A, sustituyendo las aminas de la columna 1
y los cloruros de la columna 2, se prepararon los ejemplos de la
columna 3. En todos los casos se utilizó una mezcla 1:1 de EtOH y
THF como disolvente de reacción primario.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo
11A
La Preparación 7F (10 mg, 0,029 mmoles) y HOBT
(5,9 mg, 1,5 eq) se disolvieron en DMF/THF/MeCN (0,5 ml/0,2 ml/0,3
ml). Se añadió PS-EDC (61 mg, 3 eq) seguido de 2
equivalentes de bencilamina. La mezcla se sacudió durante la noche.
La resina se separó mediante filtración y el producto filtrado se
trató con resina Amberlyst A-26 (68 mg) durante 2
h. La resina se separó mediante filtración y la solución se
concentró para producir 4,4 mg del compuesto del título. LCMS:
MH^{+} = 434,1.
Ejemplos
11B-11R
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
que Ejemplo 11A, sustituyendo las aminas de la columna 1, se
sintetizaron los compuestos de la columna 2.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente
de la misma manera que se ha representado en el Ejemplo 3A. LCMS:
MH^{+} = 541,3.
\newpage
Ejemplo
13A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación 8C (100 mg, 0,372 mmoles),
4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida
(104,4 mg, 1,4 eq), y HCl (4,0 M en dioxano, 0,112 ml, 1,2 eq) se
disolvieron en EtOH y se calentaron a 100ºC en un tubo sellado
durante 20 h. Después de enfriar a rt, la reacción se extinguió con
NH_{3} 7 M en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para producir un residuo sólido, se añadió MeOH y
el precipitado resultante se recogió mediante filtración para
producir 111 mg del compuesto del título. LCMS: MH^{+} =
433,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13B
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
representado en Ejemplo 13A, sustituyendo la anilina de la columna
1, se sintetizó el ejemplo de la columna 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su actividad antagónica del receptor de
adenosina A_{2a}, los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la depresión, enfermedades de la función
cognitiva y enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Parkinson, demencia senil tal como la enfermedad de
Alzheimer, las psicosis, los trastornos por déficit de atención, el
SEP, la distonía, el SPI y el MPES. En particular, los compuestos de
la presente invención pueden mejorar el deterioro motor debido a
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Parkinson.
Parkinson.
Los otros agentes conocidos por ser útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson que se pueden administrar
combinados con los compuestos de fórmula I incluyen:
L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales como
quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida y bromocriptina;
inhibidores de MAO-B tales como deprenilo y
selegilina; inhibidores de la DOPA descarboxilasa tales como
carbidopa y benserazida; e inhibidores de COMT tales como tolcapona
y entacapona.
Los antagonistas de adenosina A_{2a} de la
invención se pueden administrar también simultáneamente con agentes
antipsicóticos conocidos por causar SEP y antideprimentes
tricíclicos conocidos por causar distonía.
Los agentes antipsicóticos que causan el SEP
tratado con los antagonistas del receptor de adenosina A_{2a} y
para su uso combinados con los antagonistas del receptor de
adenosina A_{2a} incluyen agentes antipsicóticos típicos y
atípicos. Los antipsicóticos típicos incluyen loxapina, haloperidol,
clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno. Los antipsicóticos
atípicos incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina,
ziprasidona y risperidona.
Los antideprimentes tricíclicos que causan la
distonía tratada con los antagonistas del receptor de adenosina
A_{2a} incluyen perfenazina, amitriptilina, desipramina, doxepina,
trimipramina y protriptilina. Los anticonvulsivos que pueden causar
distonía, pero que también pueden ser útiles para tratar el SPI o el
MPES incluyen fenitoína, carbamazepina y gabapentina.
Los agonistas de dopamina útiles para tratar el
SPI y el MPES incluyen pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam
y cabergolina.
Los opiáceos útiles para tratar el PSPI y el
MPES incluyen codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno y
tramadol.
Las benzodiazepinas útiles para tratar el PSPI y
el MPES incluyen clonazepam, triazolam y temazepam.
Los antipsicóticos, los antideprimentes
tricíclicos, los anticonvulsivos, los agonistas de dopamina, los
opiáceos y las benzodiazepinas son asequibles comercialmente y
están descritos en las publicaciones especializadas, p. ej., en The
Phisicians' Desk Reference (Montvale: Medical Economics Co., Inc.,
2001).
Se pueden utilizar de uno a tres agentes
diferentes combinados con los compuestos de fórmula I,
preferiblemente uno.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se determinó mediante los siguientes análisis
in vitro e in vivo para medir la
actividad de receptor A_{2a}.
\vskip1.000000\baselineskip
A_{2a}: Membranas con Receptores de Adenosina
A_{2a} Humanos, Núm. de Catálogo RB-HA2a, Receptor
Biology, Inc., Beltsville, MD. Diluir hasta 17 \mug/100 \mul en
tampón de dilución de membrana (véase más abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de dilución de membrana: Solución Salina
Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10
mM.
Tampón de Dilución de Compuesto: Solución Salina
Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10 mM
con un suplemento de 1,6 mg/ml de metilcelulosa y DMSO al 16%.
Preparada de nuevo cada día.
\vskip1.000000\baselineskip
A_{2a}: [3H]-SCH 58261,
síntesis ad hoc, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ.
La provisión de partida se prepara a una concentración 1 nM en
tampón de dilución de membrana. La concentración de análisis final
es
0,5 nM.
0,5 nM.
A_{1}: [3H]-DPCPX,
AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La provisión de partida
se prepara a una concentración 2 nM en tampón de dilución de
membrana. La concentración de análisis final es 1 nM. Unión No
Específi-
ca:
ca:
A_{2a}: Para determinar la unión no
específica, añadir CGS 15923 100 nM (RBI, Natick, MA). La provisión
de partida de trabajo se prepara a una concentración 400 nM en
tampón de dilución de compuesto.
A_{1}; Para determinar la unión no específica,
añadir NECA 100 \muM (RBI, Natick, MA). La solución de partida de
trabajo se prepara a una concentración 400 \muM en tampón de
dilución de compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparar soluciones de partida 1 mM de
compuestos en DMSO al 100%. Diluir en tampón de dilución de
compuesto. Probar a 10 concentraciones que oscilen de 3 \muM a 30
pM. Preparar soluciones de trabajo a 4X la concentración final en
tampón de dilución de compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizar análisis el placas de 96 pocillos de
pocillos profundos. El volumen de análisis total es de 200 \mul.
Añadir 50 \mul tampón de dilución de compuesto (unión al ligando
total) o 50 \mul de solución de trabajo CGS 15923 (unión no
específica a A_{2a}) o 50 \mul de solución de trabajo NECA
(unión no específica a A_{1}) o 50 \mul de solución de trabajo
de fármaco. Añadir 50 \mul de provisión de partida de ligando
(SCH-[H^{3}] 58261 para A_{2a}, DPCPX-[H^{3}] para A_{1}).
Añadir 100 \mul de membranas diluidas que contienen el receptor
apropiado. Mezclar. Incubar a temperatura ambiente durante 90
minutos. Cosechar utilizando una cosechadora de células Brandel
sobre placas de filtro GF/B. Añadir 45 \mul de Microscint 20
(Packard), y contar utilizando el Packard TopCount
Microscintillation Counter. Determinar los valores de CI_{50}
mediante el ajuste de las curvas de desplazamiento utilizando un
programa de ajuste de curvas iterativo (Excel). Determinar los
valores de Ki utilizando la ecuación de
Cheng-Prusoff.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan ratas Sprague-Dawley
macho (Charles River, Calco, Italia) con un peso de
175-200 g. El estado cataléptico es inducido
mediante la administración subcutánea del antagonista del receptor
de dopamina haloperidol (1 mg/kg, sc), 90 minutos antes de someter
a ensayo los animales en la prueba de la rejilla vertical. Para
esta prueba, las ratas se colocan en la tapa de la malla de alambre
de una jaula de plexiglás de 25x43 colocada a un ángulo de
aproximadamente 70 grados con la tabla del banco. La rata se coloca
en la rejilla con las cuatro patas abducidas y extendidas
("postura de la rana"). El uso de semejante postura no natural
es esencial para la especificidad de este ensayo para la
catalepsia. El lapso de tiempo para la colocación de las patas hasta
la primera retirada completa de una pata (latencia
aceptable) es medido al máximo durante 120 sec.
Los antagonistas selectivos de A_{2A} de
adenosina bajo evaluación se administran oralmente a dosis que
oscilan entre 1 y 10 mg/kg, 1 y 4 h antes de la puntuación de los
animales.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos se utilizan ratas
Sprague-Dowley macho adultas (Charles River, Calco,
Como, Italy), con un peso de 275-300 g. Las ratas
se albergan en grupos de 4 por jaula, con libre acceso a alimento y
agua, en un ciclo de temperatura controlada y un ciclo de 12 horas
de luz/oscuridad. El día antes de la cirugía se deja a las ratas en
ayunas durante la noche con agua ad libitum.
La lesión unilateral por
6-hidroxidopamina (6-OHDA) del haz
medial de prosencefálo se realiza de acuerdo con el método descrito
en Ungerstedt et al, Brian Research, 24 (1970), págs.
485-493, y Ungerstedt, Eur. J. Pharmacol., 5
(1968), págs. 107-110, con cambios mínimos.
Brevemente, los animales se anestesian con hidrato de cloral (400
mg/kg, ip) y se tratan con desipramina (10 mpk, ip) 30 min antes de
la inyección de 6-OHDA con el fin de bloquear la
absorción de la toxina por los terminales no adrenérgicos. Después,
los animales se colocan en una estructura estereotáxica. Se refleja
la piel sobre el cráneo y se toman las coordenadas estereotáxicas
(-2,2 posterior desde el bregma (AP), +1,5 lateral desde el bregma
(ML), 7,8 ventral desde la dura (DV), de acuerdo con el atlas de
Pellegrino et al (Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. y Cushman
A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum
Press). Después se practica una craneotomía en el cráneo sobre el
sitio de la lesión y se hace descender una aguja, unida a una
jeringa de Hamilton, en el MFB izquierdo. Después se disuelven 8
\mug de 6-OHDA-HCl en 4 \mul de
solución salina con ácido ascórbico al 0,05% como antioxidante, y
se infunden a la velocidad de flujo constante de 1 \mul/1 min
utilizando una bomba de infusión. La aguja se retira al cabo de 5
min adicionales y la herida quirúrgica se cierra y se deja que los
animales se recuperen durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión se les
administra a las ratas L-DOPA (50 mg/kg, ip) más
Benserazida (25 mg/kg, ip) y se seleccionan en base al número de
vueltas contralaterales completas cuantificadas en el período de
ensayo de 2 h mediante rotámetros automáticos (Prueba de cebado
"Priming test"). Cualquier rata que no mostrara al menos 200
vueltas completas/2 h no se incluyó en el estudio.
Las ratas seleccionadas reciben el fármaco de
ensayo al cabo de 3 días de la prueba de cebado (supersensibilidad
máxima del receptor de dopamina). Los nuevos antagonistas del
receptor de A_{2A} se administran oralmente a unos niveles de
dosificación que oscilan entre 0,1 y 3 mg/kg en momentos diferentes
(es decir, 1, 6, 12 h) antes de la inyección de una dosis
sub-umbral de L-DOPA (4 mpk, ip) más
benserazida (4 mpk, ip) y de la evaluación del comportamiento de
giro.
Utilizando los procedimientos de ensayo
anteriores, se obtuvieron los siguientes resultados para los
compuestos de la invención preferidos y/o representativos.
Los resultados del análisis de unión sobre los
compuestos de la invención mostraron valores de Ki de A_{2a} de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1800 nM, mostrando los
compuestos preferidos valores de Ki entre 0,1 y 100 nM.
\newpage
La selectividad se determina dividiendo la Ki
para el receptor A1 por la Ki para el receptor A2a. Los compuestos
de la invención tienen una selectividad que oscila de
aproximadamente 1 a aproximadamente 1600. Son preferidos los
compuestos en los que la selectividad es >100.
Los compuestos preferidos mostraron un descenso
de aproximadamente 20-40% de la latencia de la caída
cuando se sometieron a ensayo en busca de la actividad
anti-cataléptica en ratas.
Se pueden administrar de uno a tres compuestos
de fórmula I en el método de la invención, preferiblemente uno.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los
portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser sólidos
o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a
aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los portadores
sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej. carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los
comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas se pueden
utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la
administración oral.
Para preparar supositorios, se derrite primero
una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos
de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente activo se
dispersa allí homogéneamente por ejemplo agitando. La mezcla
homogénea derretida se vierte después en moldes del tamaño
conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar el agua o las soluciones de
agua-propilenglicol para la inyección
parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden
incluir también soluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden ser combinados con un portador farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretende convertir, inmediatamente antes de su
uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención son también
liberables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden
adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se
pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o
reservorio como es convencional en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del componente activo, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el
propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo de fórmula I en
una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación
concreta.
La dosis real empleada puede variarse
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de
la condición que esté siendo tratada. La determinación de la
dosificación apropiada para una situación concreta se encuentra en
el conocimiento práctico de la técnica. Generalmente, el tratamiento
se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la
dosis óptima del compuesto. Después de eso, la dosificación se
incrementa mediante pequeños aumentos hasta que se alcanza el
efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la
dosificación diaria total se puede dividir y administrar en
porciones durante el día si se desea.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente
aceptables se regulará de acuerdo con el criterio del médico clínico
que atienda considerando factores tales como la edad, el estado y
tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que estén
siendo tratados. Un régimen de dosificación recomendado típico para
los compuestos de fórmula I es la administración oral de 10 mg a
2000 mg/día preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro
dosis divididas para proporcionar el alivio de enfermedades del
sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson o las
otras enfermedades o condiciones enumeradas antes.
Las dosis y el régimen de dosificación de los
otros agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson serán determinadas por el médico clínico que atienda en
vista de la dosis y el régimen de dosificación aprobados en el
prospecto, teniendo en cuenta la edad, el sexo y el estado del
paciente y la gravedad de la enfermedad. Se espera que cuando se
administra la combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente
útil para tratar la enfermedad de Parkinson, el SEP, la distonía,
el SPI o el MPES, serán efectivas dosis inferiores de los
componentes en comparación con las dosis de los componentes
administrados como monoterapia. Cuando se administran combinados,
el compuesto o los compuestos de fórmula I y el otro o los otros
agentes para tratar la enfermedad de Parkinson, el SEP, la
distonía, el SPI o el MPES se pueden administrar simultáneamente o
sucesivamente. Esto es particularmente útil cuando los componentes
de la combinación se proporcionan preferiblemente en programas de
dosificación diferentes, p. ej., un componente se administra
diariamente y otro cada seis horas, o cuando las composiciones
farmacéuticas preferidas son diferentes, p. ej. una es
preferiblemente un comprimido y la otra es una cápsula. Por lo
tanto es ventajoso un kit que comprenda las formas de dosificación
separadas.
Si bien se ha descrito la presente invención
junto con las realizaciones específicas expuestas antes, resultarán
evidentes para los expertos normales en la técnica muchas
alternativas, modificaciones y variaciones.
Claims (24)
-
\global\parskip0.960000\baselineskip
1. Un compuesto representado por la fórmula estructural I115 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:- \quad
- A es alquileno, R^{16}-arileno, R^{16}-cicloalquileno o R^{16}-heteroarildiilo;
- \quad
- X es -C(O)- o -S(O)_{2}-;
- \quad
- R^{1} es alquilo o cicloalquilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo o -CN;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, -alquil-NR^{14}R^{15}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, R^{8}-arilalquilo o R^{8}-heteroarilalquilo;
- \quad
- o R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo de 5-7 miembros, comprendiendo opcionalmente dicho anillo un miembro anular heteroatómico adicional seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R^{17})-, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con alquilo, hidroxialquilo, R^{8}-arilalquilo, R^{8}-heteroaril-alquilo, -N(R^{9})-C(O)alquilo, -CO_{2-}alquilo, -C(O)NR^{10}R^{11} o heterocicloalquilo;
- \quad
- o R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están anclados, forman el grupo
116 - \quad
- R^{7} es alquilo, R^{12}-fenilo, R^{12} -heteroarilo, cicloalquilo, halo, morfolinilo,
117 - \quad
- n es 1 o 2;
- \quad
- R^{8} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}NR^{14}R^{15}, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}NR^{14}R^{15} y -NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y cicloalquilo; o R^{10} y R^{11} forman una cadena alquilénica C_{4}-C_{5} y junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
- \quad
- R^{12} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionas independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}NR^{14}R^{15}, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}NR^{14}R^{15} y -NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{13} es H, OH, hidroxialquilo o alquilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;
- \quad
- R^{16} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, OH y alcoxi; y
- \quad
- R^{17} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o R^{8}-arilalquilo;
donde:- \quad
- "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena;
- \quad
- "alquileno" significa una cadena alquílica divalente;
- \quad
- "alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo se describe como antes;
- \quad
- "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo;
- \quad
- "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático sencillo o un anillo carbocíclico fusionado bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono;
- \quad
- "heteroarilo" significa un grupo heteroaromático de anillo sencillo de 5 a 6 átomos que comprende de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, o un grupo heteroaromático bicíclico de 5 a 10 átomos que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;
- \quad
- "heteroarildiilo" significa un anillo de heteroarilo unido a dos grupos diferentes;
- \quad
- "arileno" significa un anillo de arilo divalente, esto es, un anillo de arilo unido a dos grupos diferentes;
- \quad
- "cicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico no aromático que comprende de 3 a 10 átomos de carbono;
- \quad
- "cicloalquileno" significa un anillo de cicloalquilo divalente, esto es, un anillo de cicloalquilo unido a dos grupos diferentes; y
- \quad
- "heterocicloalquilo" significa un anillo saturado de 3 a 6 miembros que comprende de 2 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, siempre que dos heteroátomos no sean adyacentes entre sí.
- 2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es metilo o ciclopropilo.
- 3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde A es R^{16}-arileno.
- 4. Un compuesto de la reivindicación 3, donde A es fenileno.
- 5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{7} es R^{12}-fenilo, piridilo o
118 - 6. Un compuesto de la reivindicación 5, donde R^{7} es
119 - 7. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es -S(O)_{2}- y R^{7} es 2-piridilo.
- 8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es -C(O)- y R^{7} es 2-, 3- o 4-piridilo.
- 9. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es -S(O)_{2}-, R^{1} es metilo, y R^{2} es CN, Cl o Br.
- 10. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es -S(O)_{2}-, R^{1} es ciclopropilo, y R^{2} es H.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 11. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es -S(O)_{2}- y -NR^{3}R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
120 121 - 12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es -C(O)- y -NR^{3}R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
122 - 13. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es -S(O)_{2}- A es fenileno, R^{1} es metilo, R^{2} es Br, R^{7} es fenilo o
123 y -NR^{3}R^{4} es124 - 14. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es -C(O)-, A es fenileno, R^{1} es ciclopropilo, R^{2} es hidrógeno, R^{7} es fenilo o
125 y -NR^{3}R^{4} es\vskip1.000000\baselineskip
126 o127 \vskip1.000000\baselineskip
- 15. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es -C(O)- A es fenileno, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{7} es fenilo o
\vskip1.000000\baselineskip
128 \vskip1.000000\baselineskip
y -NR^{3}R^{4} es\vskip1.000000\baselineskip
129 \vskip1.000000\baselineskip
- 16. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
130 131 \newpage
- 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un portador farmacéuticamente aceptable.
- 18. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del sistema nervioso central o el ictus.
- 19. El uso de la reivindicación 18 para tratar la depresión, las enfermedades cognitivas o las enfermedades neurodegenerativas.
- 20. El uso de la reivindicación 19 para tratar la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las psicosis, el trastorno por déficit de atención, el síndrome extrapiramidal, la distonía, el síndrome de la pierna inquieta o el movimiento periódico de las extremidades durante el sueño.
- 21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres de otros agentes útiles para tratar la enfermedad de Parkinson en un portador farmacéuticamente aceptable.
- 22. El uso de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres de otros agentes útiles para tratar la enfermedad de Parkinson para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson.
- 23. El uso de la reivindicación 22, donde los otros agentes se seleccionan del grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la DOPA descarboxilasa e inhibidores de la COMT.
- 24. Un kit que comprende en recipientes separados composiciones farmacéuticas de un solo envase para su uso combinado para tratar la enfermedad de Parkinson donde un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un portador farmacéuticamente aceptable, y donde, en recipientes separados, una o más composiciones farmacéuticas comprenden cada una una cantidad eficaz de un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un portador farmacéuticamente aceptable.
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