ES2283625T3 - Antagonistas del receptopr a2a de adenosina de (1,2,4)-triazol biciclicos. - Google Patents
Antagonistas del receptopr a2a de adenosina de (1,2,4)-triazol biciclicos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: A es N; R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), halógeno, CN y -CF3; X es -N(R9)-; Y es un enlace o p y q son cada uno 2; Q y Q1 son cada uno R es R5-arilo, R5-heteroarilo, R6-alquenilo(C2-C6) o R6-alquinilo(C2-C6); R2 es R5-arilo, R5-heteroarilo, R5-aril(alquilo(C1-C6)), R5-heteroaril(alquilo(C1-C6), o R2-Y es U, V y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1 con la condición de que al menos uno de U, V y W es CR1; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), halógeno, CN y -CF3; n es 2 ó 3; y R5 es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)(alquilo(C1-C6)), alcoxi(C1-C6)(alcoxi(C1-C6)), halógeno, -CF3, -CN, -NH2, alquil(C1-C6)amino, di(alquil(C1-C6))amino, amino(alquilo(C1-C6)), alquil(C1-C6)amino(alquilo(C1-C6)), di(alquil(C1-C6))amino(alquilo(C1-C6)), alcanoil(C1-C6)amino, alcan(C1-C6)sulfonilamino, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)tio(alquilo(C1-C6)), R6-alquenilo(C2-C6), R6-alquinilo(C2-C6), hidroxi(alquilo(C1-C6)), alcoxi(C1-C6)-C(O)-amino, o heterocicloalquil(alquilo(C1-C6)); R6 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6) y halógeno; R7 y R7a son cada uno H; R9 es H, alquilo(C1-C6), hidroxi(alquilo(C2-C6)), alcoxi(C1-C6)(alquilo(C2-C6)), amino(alquilo(C2-C6)), alquil(C1-C6)amino(alquilo(C2-C6)), di(alquil(C1-C6))amino(alquilo(C2-C6)), halo(alquenilo(C3-C6)), CF3-alquilo(C1-C6), alquenilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6), o cicloalquil(C3-C6)(alquilo(C1-C6)); y R10 es H, -C(O)-O-(alquilo(C1-C6)), R5-arilo, -C(O)-(alquilo(C1-C6)), -C(O)-(R5-arilo) o R5-aril-(alquilo(C1-C6)).
Description
Antagonistas del receptor A_{2a} de adenosina
de [1,2,4]-triazol bicíclicos.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor A_{2a} de adenosina de
[1,2,4]-triazol bicíclicos sustituidos, al uso de
dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, y a
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
Se sabe que la adenosina es un modulador
endógeno de una serie de funciones fisiológicas. Al nivel del
sistema cardiovascular, la adenosina es un potente vasodilatador y
un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina
induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el
sistema respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. Al
nivel del riñón, ejerce una acción bifásica, induciendo la
vasoconstricción a bajas concentraciones y la vasodilatación a
altas dosis. La adenosina actúa como inhibidor de la lipólisis en
células grasas y como antiagregante en plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la
interacción con diferentes receptores específicos de membrana que
pertenecen a la familia de los receptores acoplados con proteínas G.
Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en
biología molecular, han permitido la identificación de al menos
cuatro subtipos de receptores de adenosina: A_{1}, A_{2a},
A_{2b} y A_{3}. Los receptores A_{1} y A_{3} son de alta
afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y
los receptores A_{2a} y A_{2b} son de baja actividad,
estimulando la actividad de la misma enzima. También se han
identificado análogos de adenosina capaces de interaccionar, como
antagonistas, con los receptores A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y
A_{3}.
Los antagonistas selectivos para el receptor
A_{2a} tienen interés farmacológico debido a su nivel reducido de
efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los
antagonistas de A_{2a} pueden tener propiedades antidepresivas y
estimulan las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado
que los receptores A_{2a} están presentes en gran densidad en los
ganglios basales, importantes en el control del movimiento. Por
tanto, los antagonistas de A_{2a} puede mejorar el deterioro
motor debido a enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad de
Alzheimer, y las psicosis de origen orgánico.
Se ha descubierto que algunos compuestos
relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor
A_{1}, y se ha descubierto que compuestos xantínicos y no
xantínicos tienen una alta afinidad por A_{2a} con grados
variables de selectividad por A_{2a} frente a A_{1}. Ciertos
antagonistas del receptor A_{2a} de adenosina de
triazolopirimidina sustituidos con imidazolo y con pirazolo se han
descrito previamente, por ejemplo en los documentos WO 95/01356, WO
97/05138 y WO 98/52568. Ciertos antagonistas del receptor A_{2a}
de adenosina de triazolopirimidina sustituidos con pirazolo se
describen en el documento US 09/207.143, presentado el 24 de mayo,
2001. Ciertos antagonistas del receptor A_{2a} de adenosina de
triazolopirimidina sustituidos con imidazolo se describen en la
solicitud provisional de EEUU 60/329.567, presentada el 15 de
octubre, 2001. El documento US 5.565.460 describe ciertas
triazolotriazinas como antidepresivos; los documentos EP 0976753 y
WO 99/43678 describen ciertas triazolopirimidinas como antagonistas
del receptor A_{2a} de adenosina; y el documento WO 01/17999
describe ciertas triazolopiridinas como antagonistas del receptor
A_{2a} de adenosina.
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula estructural I
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
A es N;
R^{1a} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN y
-CF_{3};
X es -N(R^{9})-;
\newpage
Y es un enlace o
p y q son cada uno
2;
Q y Q^{1} son cada uno
R es R^{5}-arilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-alquenilo(C_{2}-C_{6})
o
R^{6}-alquinilo(C_{2}-C_{6});
R^{2} es R^{5}-arilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{5}-aril(alquilo(C_{1}-C_{6})),
R^{5}-heteroaril(alquilo(C_{1}-C_{6}),
o R^{2}-Y es
U, V y W se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en N y CR^{1} con la condición de que al menos
uno de U, V y W es CR^{1};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN y
-CF_{3};
n es 2 ó 3; y
R^{5} es 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alcoxi(C_{1}-C_{6})),
halógeno, -CF_{3}, -CN, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
amino(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})amino(alquilo(C_{1}-C_{6})),
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino,
alcan(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tio(alquilo(C_{1}-C_{6})),
R^{6}-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
R^{6}-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-C(O)-amino,
o
heterocicloalquil(alquilo(C_{1}-C_{6}));
R^{6} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{7} y R^{7a} son cada uno H;
R^{9} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi(alquilo(C_{2}-C_{6})),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alquilo(C_{2}-C_{6})),
amino(alquilo(C_{2}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})amino(alquilo(C_{2}-C_{6})),
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino(alquilo(C_{2}-C_{6})),
halo(alquenilo(C_{3}-C_{6})),
CF_{3}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{3}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})(alquilo(C_{1}-C_{6}));
y
R^{10} es H,
-C(O)-O-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
R^{5}-arilo,
-C(O)-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-C(O)-(R^{5}-arilo) o
R^{5}-aril-(alquilo(C_{1}-C_{6})).
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para
tratar enfermedades del sistema nervioso central, tales como
depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la
demencia senil o las psicosis de origen orgánico, o accidentes
cerebrovasculares, comprendiendo dicho tratamiento la administración
de al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita
dicho tratamiento. En particular, el medicamento es para tratar la
enfermedad de Parkinson, y dicho tratamiento comprende la
administración de al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero
que necesita dicho tratamiento.
Otro aspecto de la invención es el uso de una
combinación de al menos un compuesto de fórmula I y uno o más
agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por
ejemplo dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la
monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B); un inhibidor de
la DOPA descarboxilasa (DCI); o un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT),
para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad de
Parkinson. También se reivindica una composición farmacéutica que
comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes
conocidos por ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando se administran en combinación, uno o más
compuestos de fórmula I y uno o más agentes antiparkinsonianos
diferentes se pueden administrar de forma simultánea o secuencial en
formas de dosificación separadas. Por tanto, también se reivindica
un kit que comprende, en recipientes separados en un único envase,
composiciones farmacéuticas para usar en combinación para tratar la
enfermedad de Parkinson, en el que un recipiente comprende una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable,
y en el que, en recipientes separados, una o más composiciones
farmacéuticas comprenden, cada una, una cantidad eficaz de un
agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Haciendo referencia a los compuestos de fórmula
I anteriores, R es preferiblemente furilo. R^{1a} es
preferiblemente hidrógeno. R^{9} es preferiblemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), siendo metilo y
etilo los más preferidos.
R^{2} es preferiblemente
R^{5}-arilo, más preferiblemente
R^{5}-fenilo.
R^{2}-Y es
R^{10} es preferiblemente
-C(O)-O-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-C(O)-(alquilo(C_{1}-C_{6})), o
-C(O)-(R^{5}-arilo).
R^{5} es preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en H,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alcoxi(C_{1}-C_{6})),
halógeno y -CF_{3}. Los más preferidos son H, metoxi,
metoxietoxi, flúor y cloro.
Tal como se utiliza en la presente, el término
alquilo incluye cadenas carbonadas lineales o ramificadas
saturadas.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Alquenilo significa una cadena hidrocarbonada
lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace. De forma
similar, alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o
ramificada que tiene al menos un triple enlace.
Arilo significa un anillo carbocíclico aromático
único o un anillo carbocíclico condensado bicíclico de 6 a 10
átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo.
Heteroarilo significa un grupo heteroaromático
de anillo único de 5 a 6 átomos formado por 2 a 5 átomos de carbono
y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S, o un grupo heteroaromático bicíclico de 5 a
10 átomos formado por 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y
S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos de
oxígeno y/o azufre adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo de
anillo único son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y
triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son
naftiridilo (por ejemplo, 1,5 ó 1,7), imidazopiridilo,
piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. También se
incluyen en la definición de heteroarilo los grupos heteroarilo
benzocondensados que comprenden un anillo heteroarilo, como se
definió anteriormente, condensado en átomos de carbono adyacentes a
un anillo fenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo
benzocondensados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
benzotienilo (es decir, tionaftenilo), benzimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se contemplan todos
los isómeros posicionales, por ejemplo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. También se
incluyen los N-óxidos de los nitrógenos del anillo para todos los
grupos heteroarilo. Heteroarilo R^{4}-sustituido y
R^{5}-sustituido se refiere a aquellos grupos en
los que los átomos de carbono del anillo sustituibles tienen un
sustituyente como se describió anteriormente.
Heteroarildiilo significa un anillo heteroarilo
unido a dos grupos diferentes. Como ejemplo se muestra un anillo
piridindiilo:
De forma similar, arileno significa un anillo
arilo divalente, es decir, un anillo arilo unido a dos grupos
diferentes, por ejemplo, fenileno.
Heterocicloalquilo significa un anillo saturado
de 3 a 6 miembros formado por 2 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, con
la condición de que dos heteroátomos no son adyacentes entre sí.
Los anillos heterocicloalquilo típicos son piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y
tiomorfolinilo.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo,
enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención
contempla todos estos estereoisómeros en forma pura y en mezclas,
incluyendo las mezclas racémicas.
Ciertos compuestos son de naturaleza ácida, por
ejemplo, los compuestos que poseen un grupo hidroxilo fenólico.
Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio,
potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
Ciertos compuestos básicos también pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición
de ácidos. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno pirídicos pueden
formar sales con un ácido fuerte, mientras que los compuestos que
tienen funcionalidades básicas, tales como grupos amino, también
forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos
adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico,
salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico,
metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos muy conocidos
por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en
contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del
ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las
formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una
disolución de base acuosa diluida adecuada, tal como NaOH, carbonato
de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio acuosos diluidos. Las
formas de base libre se diferencian de sus respectivas formas
salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad
en disolventes polares, pero las sales ácidas y básicas son, por lo
demás, equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los
fines de la invención.
Se pretende que todas estas sales ácidas y
básicas sean farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la
invención, y todas las sales ácidas y básicas se consideran
equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos
para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I se preparan mediante
métodos generales conocidos en la técnica. Preferiblemente, los
compuestos de fórmula I se preparan mediante métodos que se muestran
en los siguientes esquemas de reacción. En los esquemas y los
ejemplos que aparecen a continuación, se utilizan las siguientes
abreviaturas: Ph es fenilo, Me es metilo, Et es etilo, TFA es ácido
trifluoroacético, BSA es
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, DMF
es dimetilformamida, EtOAc es acetato de etilo, THF es
tetrahidrofurano, y DBU es
1,6-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los compuestos de fórmula IIa en la que A es
C(R^{1}) se encuentran fuera del alcance de las
reivindicaciones adjuntas. Se describen en la presente como
ejemplos comparativos que pueden prepararse mediante métodos
descritos en la solicitud WO 01/11799. Además, los compuestos en
los que Y no es un enlace pueden prepararse mediante métodos
ilustrados en el esquema 1.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando X es arileno, puede activarse un
intermedio de tipo 2, por ejemplo, para producir un cloruro, que
entonces puede hacerse reaccionar con un nucleófilo 4 (por ejemplo,
Y = piperazinilo) para proporcionar IIa. Como alternativa, el
bromuro 3 puede hacerse reaccionar con un nucleófilo de tipo 5 para
proporcionar IIa.
Los compuestos de fórmula IIb en la que A es N,
y X es -O-, -S- o -N(R^{9})- pueden prepararse mediante
los métodos descritos en los esquemas 2 y 3. Los compuestos en los
que X es -O- o -S- están fuera del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro 6 se trata con una amina, alcohol o
tiol en presencia de una base para producir 7. Una reacción con la
hidrazida apropiada produce 8. Una ciclación deshidratante con un
agente, tal como BSA, produce entonces el compuesto deseado de
fórmula IIb.
En una variante de este esquema, R en la
hidracida RCONHNH_{2} puede ser un grupo protector que puede
retirarse, tal como t-butoxi o benciloxi. En este caso, la
desprotección de 8 conduce a 8a,
\vskip1.000000\baselineskip
que puede acilarse con RCOOH o el
correspondiente cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto. Esto
produce un nuevo 8, que puede convertirse en el compuesto deseado
de fórmula
IIb.
En el esquema 3 se invierte el orden de las
etapas para preparar compuestos de fórmula IIb.
\newpage
Esquema
3
En el esquema 4 se preparan los compuestos de
fórmula IIc, en la que A es N, y X es -C(R^{3})(R^{3a})-.
Estos compuestos están fuera del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Esquema
4
El cetoéster 11 se convierte en la pirimidina
12, y después en el cloruro 13. Una reacción con una hidrazida
proporciona 14, y una ciclación con BSA produce 15. El enlace
olefínico se rompe para proporcionar el aldehído 16. Cuando Y en
IIc se une a la cadena de alquileno a través de un átomo de
nitrógeno, la aminación reductora de 16 produce los compuestos
deseados IIc.
Un método para preparar compuestos de fórmula
IId o IIe, en las que A es N, y X es -S-, -SO- o -SO_{2}-, se
describe en el esquema 5. Estos compuestos están fuera del alcance
de las reivindicaciones adjuntas.
\newpage
Esquema
5
El cloruro 6 se hace reaccionar con Na_{2}S y
el intermedio entonces se alquila con un cloruro o equivalente para
producir 7a. Éste entonces se convierte en IId como en el esquema 2.
Se emplea una oxidación posterior para preparar el sulfóxido o
sulfona de fórmula IIe.
Para los compuestos IIf en los que R^{2}
contiene un resto R^{10}, estos restos pueden modificarse, como
se muestra en el esquema 6. Los compuestos IIf están fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cuando R^{10} es
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o similares, el grupo
puede convertirse en H, por ejemplo, mediante un tratamiento,
respectivamente, con un ácido, tal como TFA, o mediante
hidrogenolisis. El compuesto 17 resultante puede entonces
convertirse para producir un compuesto IIf diferente. Cuando
R^{10} = alcoxicarbonilo o aroílo, la acilación puede lograrse
con un cloroformiato de alquilo o cloruro de aroílo, o un agente
acilante similar. Cuando R^{10} = aralquilo, la alquilación
reductora de 17 puede lograrse con un aldehído de arilo y
NaBH(OAc)_{3}.
Esquema
6
Puede emplearse una metodología similar para
preparar compuestos de fórmula IIg:
Etapa
1
A 2-(4-fluorofenil)etanol
(2,80 g, 20,0 mmol) se le añade SOCl_{2} (7,14 g, 60 mmol). Se
añaden dos gotas de DMF y se calienta a 70ºC durante 3 h. Se
concentra, se reparte entre hexano y agua helada, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra para obtener el cloruro como un aceite
casi incoloro.
Etapa
2
Se reúne el cloruro de la etapa 1 (1,00 g, 6,3
mmol) con CH_{3}NH_{2} acuoso al 40% (20 g, 260 mmol). Se
calienta en un tubo sellado a 65ºC durante 2,5 h. Se deja enfriar,
se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. Se extrae el EtOAc con
HCl 0,5 M, se basifica con NaOH al 2% y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener
la amina del título como un aceite amarillo.
De forma similar, se convierten los
correspondientes alcoholes en las siguientes aminas:
De forma similar, se convierten los
correspondientes alcoholes, a través de los mesilatos, en las
siguientes aminas:
\vskip1.000000\baselineskip
Se reúnen
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (0,50 g, 2,5
mmol), 2-bromoetanol (0,37 g, 3,0 mmol) y Et_{3}N
(0,30 g, 3,0 mmol) en THF (5 ml). Se calienta a reflujo durante 4 h,
se deja enfriar, y se reparte entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se
lava el CH_{2}Cl_{2} con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra para obtener el alcohol del título como un aceite
amari-
llo.
llo.
\newpage
De forma similar se preparan:
Etapa
1
Al producto de la preparación 2 (0,50 g, 2,1
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añade SOCl_{2} (0,49 g,
4,2 mmol). Se añaden dos gotas de DMF y se agita durante 4 h. Se
concentra, se reparte entre EtOAc y agua, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra para obtener el cloruro como un aceite casi incoloro.
Etapa
2
Se reúne el producto de la etapa 1 (0,51 g, 2,0
mmol) con CH_{3}NH_{2} acuoso al 40% (10 ml, 130 mmol) en EtOH
(10 ml). Se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 2 h, se deja
enfriar, se concentra y se reparte entre EtOAc y agua. Se seca
(MgSO_{4}) y se concentra para obtener la amina del título como
un aceite amarillo.
De forma similar se preparan:
Se reúnen
2,4-difluorobromobenceno (4,0 g, 20,7 mmol),
2-metilpiperazina (24,9 g, 249 mmol), NaO-tBu
(2,79 g, 29,0 mmol), \pm-BINAP (0,77 g, 1,2 mmol)
y Pd_{2}(dba)_{3} (0,24 g, 0,41 mmol) en tolueno
(40 ml). Se calienta a reflujo durante 16 h, se deja enfriar, y se
extrae con HCl 1 N (4 x 50 ml). Se basifica con NaOH hasta pH 13 y
se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para producir el producto como un aceite marrón.
Etapa
1
Se reúnen 2,4-difluoroanilina
(10,0 g, 77,4 mmol) y 2-bromoetilamina\cdotHBr
(15,9 g, 77,4 mmol) en tolueno (100 ml). Se calienta a reflujo
durante 16 h, se deja enfriar y se retira la capa de tolueno. Se
disuelve la capa oleosa en agua, se basifica con NaOH hasta pH 11 y
se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}), se concentra
y se destila a 120-30ºC (1 mm). Se realiza una
cromatografía en sílice para obtener el producto como un aceite
marrón.
\newpage
Etapa
2
Se disuelve el producto de la etapa 1 (3,0 g, 17
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se enfría en hielo y se añade
Et_{3}N (5,3 ml, 38 mmol), seguido de bromuro de
2-bromopropionilo (2,1 ml, 19 mmol). Se deja que se
caliente hasta la temperatura ambiente, se enfría en hielo y se
añade más bromuro (1,1 g) y Et_{3}N (1,0 g). Se deja calentar
hasta la temperatura ambiente, se agita durante 2 h, se lava con
agua, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener un aceite
marrón bruto.
Etapa
3
Se trata el producto de la etapa 2 (5,86 g, 19
mmol) en DIPEA (2,97 g, 23 mmol) y KI (1,58 g, 9,5 mmol) en DMF (15
ml). Se calienta a 80ºC durante 18 h, se deja enfriar, se concentra
y se cromatografía en sílice para obtener el producto como un
sólido marrón.
Etapa
4
Se disuelve el producto de la etapa 3 (1,33 g,
5,86 mmol) en THF (20 ml) y se enfría en hielo. Se añade lentamente
una disolución de BH_{3}\cdotTHF 1,0 M (15 ml, 15 mmol). Se deja
calentar hasta la temperatura ambiente, se agita durante 1 h, se
añade más disolución de BH_{3}\cdotTHF (7 ml) y se agita durante
2 h. Se enfría en hielo y se extingue lentamente con MeOH. Se
concentra y se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 0,5 M. Se seca
(MgSO_{4}), se concentra y se purifica mediante PLC para obtener
el compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa
1
Se reúnen
N-bencil-4-piperidona
(3,57 ml, 20 mmol), 3-etoximetacroleína (3,76 ml, 30
mmol), NH_{4}OAc (0,82 g, 11 mmol) y amoniaco acuoso al 28% (4,17
ml, 62 mmol). Se calienta en un tubo sellado a 90ºC durante 48 h,
se deja enfriar, y se reparte entre Et_{2}O y NaHCO_{3} 1 N. Se
extrae el Et_{2}O con HCl 1 N y se basifica el extracto con NaOH
hasta pH 13. Se extrae con Et_{2}O, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. Se somete el aceite a una destilación en columna de
bolas a 0,5 mm, se recoge a 90-160ºC para obtener el
producto como un aceite naranja.
Etapa
2
Se disuelve el producto de la etapa 1 (1,73 g,
7,3 mmol) en MeOH/HCl concentrado 10:1 (44 ml). Se añade Pd al
10%/C (0,40 g) y se hidrogena a 413,68 kPa durante 18 h. Se filtra a
través de Celite y se concentra para producir un sólido. Se
disuelve en EtOH al 95% y se añade NaO-tBu (0,70 g). Se
concentra, se trata con EtOH, se filtra y se concentra para dejar
el producto bruto como un sólido amarillo.
Etapa
3
Se reúnen el producto de la etapa 2 (0,200 g,
1,35 mmol),
1-bromo-2-cloroetano
(0,45 ml, 5,4 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol) en DMF (10 ml). Se
agita durante 48 h, se añade NaOH 1 N (5 ml), y se extrae con
Et_{2}O. Se seca (MgSO_{4}), se concentra y se purifica mediante
PLC para obtener el producto como un aceite amarillo.
Etapa
4
Se reúne el producto de la etapa 3 (0,22 g, 1,0
mmol) con MeNH_{2} acuoso al 40% (5,0 ml) y EtOH (5 ml). Se
calienta en un tubo sellado a 100ºC durante 3 h, se deja enfriar, se
añade NaOH 1 N (3 ml), se concentra y se reparte entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra para
obtener el compuesto del título como un aceite marrón claro.
Se reúnen cloruro de
4-fluorobencilo (1,74 g, 12,0 mmol),
N,N'-dimetiletilendiamina (3,17 g, 36 mmol), KI
(0,20 g, 1,2 mmol) y NaHCO_{3} (1,51 g, 18 mmol) en EtOH (20 ml).
Se calienta a reflujo durante 4 h, se filtra y se concentra. Se
reparte entre HCl 1 N y EtOAc, y se basifica la capa acuosa con
NaOH. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. Se destila a 0,5 mm hasta 100ºC para obtener el
compuesto del título como un líquido incoloro.
Se reúnen
2,4-difluorfluoro-N-metilanilina
(1,00 g, 6,98 mmol) y HCl 4 M/dioxano (10 ml) en MeOH (10 ml). Se
concentra para producir un sólido blanco. Se añade
3-metil-2-oxazolidinona
(0,60 g, 6,98 mmol). Se calienta a 160ºC durante 18 h. Se deja
enfriar, se basifica con NaOH y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se
seca (MgSO_{4}), se concentra y se cromatografía en sílice para
obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. Éste
contiene algo del producto en el que se ha eliminado el metilo de la
anilina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se reúnen
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,50 g, 3,0 mmol),
2-(4-metoxifenil)etilamina (0,51 g, 3,4
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,46 g, 3,4 mmol) en EtOH (8 ml). Se
calienta en un tubo sellado a 90ºC durante 1 h. Se agita durante 16
h más, se diluye con agua (15 ml), se filtra y se purifica con PLC
para obtener la cloropirimidina como un sólido blanco.
Etapa
2
Se reúnen el producto de la etapa 1 (0,30 g,
1,08 mmol), hidrazida 2-furoica (0,16 g, 1,3 mmol) y
HCl 1,0 N (0,4 ml) en EtOH (3 ml). Se calienta en un tubo sellado a
90ºC durante 16 h. Se basifica con NH_{3}, se extrae con EtOAc y
se purifica con PLC para obtener la hidrazida como un sólido
amarillo.
Etapa
3
Se añade el producto de la etapa 2 a BSA (4,0
ml). Se calienta a 120ºC durante 18 h. Se vierte en CH_{3}OH, se
concentra y se purifica con PLC para obtener el compuesto del título
como un sólido blanco, EM: m/e 351 (M+1).
\newpage
De una manera similar se preparan los siguientes
compuestos (se emplea Et_{3}N como base en la etapa 1):
en los que
R^{2}-Y-(CH_{2})_{n}-N(R^{9})-
es como se define en la
tabla.
* Los compuestos de los ejemplos
1-4 y 1-7 están fuera del alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
De forma similar, empleando hidrazida benzoica
en lugar de hidrazida furoica, se prepara el ejemplo
1-15 como un sólido amarillo.
1-15: EM: m/e 503 (M+1)
Los compuestos de los ejemplos 2 y
2-2 a 2-7 están fuera del alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
A NaH (al 60% en aceite, 0,16 g, 4,0 mmol) en
THF (6 ml) se le añade
2-(4-metoxifenil)etanol (0,46 g, 3,0 mmol).
Se agita durante 0,5 h y se añade
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,50 g, 3,0 mmol). Se calienta a reflujo durante 24 h. Se filtra,
se lava con CH_{2}Cl_{2}, se concentra y se purifica con PLC
para obtener la cloropirimidina como un sólido blanco.
Se llevan a cabo las etapas 2 y 3 como en el
ejemplo 1 para obtener el compuesto del título como un sólido
blanco, EM: m/e 352 (M+1).
De manera similar se preparan los
siguientes:
en los que
R^{2}-Y-(CH_{2})_{n}-O-
es como se define en la
tabla.
De forma similar, empleando hidrazida
5-cloro-2-furoica en
lugar de hidrazida furoica, se prepara el ejemplo
2-7 como un sólido amarillo:
2-7: EM: m/e 514, 516 (M+1)
Los compuestos de los ejemplos 3 y
3-2 están fuera del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen alcohol
3-yodobenzílico (2,00 g, 8,5 mmol), acrilonitrilo
(0,67 ml, 10,2 mmol) y Et_{3}N (4,3 ml, 26 mmol) en DMF (30 ml).
Se purga con N_{2} y se añade (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}
(0,12 g, 0,17 mmol). Se calienta en un recipiente sellado durante 3
días a 120ºC, se deja enfriar y se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} saturado. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se
realiza una cromatografía en sílice para obtener el nitrilo como un
aceite amarillo.
Etapa
2
Se reúnen el producto de la etapa 1 (1,25 g, 7,9
mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (1,42 g, 9,4 mmol) e
imidazol (0,69 g, 10,2 mmol) en DMF (15 ml). Se agita durante 7 h,
se reparte entre Et_{2}O y agua, se seca el Et_{2}O
(MgSO_{4}) y se concentra para obtener el silil éter como un
aceite incoloro.
Etapa
3
A una suspensión en ebullición de
t-butóxido de potasio (2,34 g, 24,4 mmol) en THF (20
ml) se le añade gota a gota a lo largo de 5 h una disolución del
producto de la etapa 2 (2,15 g, 7,9 mmol) y
3-(2-furil)-5-fenilsulfonilmetil[1,2,4]triazol
(2,27 g, 7,9 mmol) en THF (20 ml). Se calienta durante 18 h , se
deja enfriar, se añade agua (30 ml) y se extrae 3 x con CH_{3}OH
al 5%/CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}), se concentra y se
cromatografía en sílice para obtener el compuesto bicíclico como un
sólido amarillo.
Etapa
4
Al producto de la etapa 3 (0,75 g, 1,8 mmol) en
THF (5 ml) se le añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF,
2,14 ml). Se agita durante 2 h, se concentra y se purifica en PLC
para obtener el alcohol como un sólido amarillo.
Etapa
5
Al producto de la etapa 4 (0,200 g, 0,65 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió SOCl_{2} (0,19 ml, 2,6
mmol) y dos gotas de piridina. Se calienta a reflujo durante 1 h, se
deja enfriar, se lava con NaOH 1 N, se concentra, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra para obtener el cloruro bruto como un
sólido amarillo.
Etapa
6
Se reúne el producto de la etapa 5 (0,090 g,
0,28 mmol) con
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (0,065 g,
0,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,058 ml) en DMF (4 ml). Se
agita durante 3 días, se calienta hasta 60ºC durante 3 h, se deja
enfriar, se concentra y se purifica con PLC para obtener el
compuesto del título como un sólido blanco: EM: m/e = 487
(M+1).
De una manera similar, se emplea
1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piperazina
para obtener el ejemplo 3-2 como un sólido
blanco.
3-2: EM: m/e 525
Los compuestos de los ejemplos 4 y
4-2 a 4-4 están fuera del alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,50 g, 3,0 mmol) y Na_{2}S (0,29 g, 3,7 mmol) en DMF (6 ml). Se
agita durante 1 h. Se añade cloruro de
4-metoxifenetilo (0,64 g, 3,77 mmol) y se calienta a
80ºC durante 18 h. Se añade agua y se extrae con EtOAc. Se purifica
con PLC para obtener la cloropirimidina como un sólido blanco.
Etapas 2 y
3
Se procede como en el ejemplo 1, etapas 2 y 3,
para obtener el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e
368 (M+1).
De manera similar, a partir de los productos de
la preparación 3-2, etapa 1, y la preparación
3-6, etapa 1, se preparan los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-2: EM: m/e 496
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-3: EM: m/e 564
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-4: EM: m/e 458
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se reúnen
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(1,00 g, 6,10 mmol), hidrazida 2-furoica (0,97 g,
7,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,13 g, 8,2 mmol) en EtOH (6 ml). Se
calienta en un tubo sellado a 100ºC durante 18 h. Se deja enfriar,
se filtra y se lava con agua para obtener el producto. Se extrae el
filtrado con EtOAc, se concentra y se recristaliza en EtOAc para
obtener más producto como un sólido amarillo.
Etapa
2
Se añade el producto de la etapa 1 (0,50 g, 2,13
mmol) a BSA (15 ml). Se calienta a 120ºC durante 18 h, se deja
enfriar y se vierte en CH_{3}OH (20 ml). Se concentra y se
calienta a reflujo en EtOH al 50% (40 ml) durante 1 h. Se retira el
EtOH y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca y se concentra para
obtener el producto como un sólido blanco.
\newpage
Etapa
3
Se reúnen el producto de la etapa 2 (0,093 g,
0,39 mmol), el producto de la preparación 3-2 (0,127
g, 0,43 mmol) y DBU (0,059 ml, 0,42 mmol) en DMF (2 ml). Se
calienta a 140ºC durante 2 h, se concentra y se purifica con PLC
para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo, EM:
m/e 493 (M+1).
De una manera similar, empleando la amina
apropiada a partir de la preparación 1 o la preparación 3, se
preparan los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
* Los compuestos de los ejemplos
5-2, 5-28 a 5-30, y
5-32 y 5-43 están fuera del alcance
de las reivindicaciones adjuntas.
De una manera similar, se emplea
2-amino-4,5,6-tricloropirimidina
como material de partida para obtener el ejemplo
5-44 como un sólido amarillo.
5-44: EM: m/e 489, 491 (M+1)
Etapa
1
Se reúnen
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,477 g, 2,73 mmol), el producto de la preparación
3-2 (0,800 g, 2,73 mmol) y DIPEA (0,57 ml, 3,27
mmol) en DMF (5 ml). Se calienta en un tubo sellado a 90ºC durante
14 h. Se deja enfriar, se concentra y se cromatografía en sílice
para obtener el producto como un sólido amarillo.
Etapa
2
Se reúnen el producto de la etapa 1 (1,07 g,
2,54 mmol), carbazato de t-butilo (1,01 g, 7,61 mmol) y HCl
4,0 M/dioxano (0,76 ml, 3,04 mmol) en EtOH (12 ml). Se calienta en
un tubo sellado a 100ºC durante 18 h, se deja enfriar, y se añade
NH_{3} 2 N/MeOH M (10 ml). Se concentra y se cromatografía en
sílice para obtener el producto como un sólido amarillo.
Etapa
3
Se disuelve el producto de la etapa 2 (0,90 g,
1,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2}-MeOH (1:17, 20 ml).
Se añade HCl 4,0 M/dioxano (5,0 ml, 20 mmol). Se agita durante 18 h,
se concentra, se añade NaOH 1 N (10 ml), y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}), se concentra y se
cromatografía en sílice para obtener el producto como un sólido
amarillo.
Etapa
4
A una disolución de ácido
3-cianobenzoico (0,047 g, 0,32 mmol) en DMF (3 ml)
se le añade el producto de la etapa 3 (0,110 g, 0,26 mmol), EDCl
(0,061 g, 0,32 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,043 g, 0,32 mmol) y NMM
(0,035 ml, 0,32 mmol). Se agita durante 3 h, se concentra y se
purifica con PLC para obtener el producto como un sólido
amarillo.
Etapa
5
Se añade el producto de la etapa 4 (0,101 g,
0,18 mmol) a BSA (6,0 ml). Se calienta a 120ºC durante 18 h, se
deja enfriar, se concentra, se añade MeOH (20 ml), se agita durante
0,5 h, se concentra y se purifica con PLC para obtener el compuesto
del título como un sólido amarillo, EM: m/e 528 (M+1).
De una manera similar, se emplea el producto de
la preparación 3 como material de partida para obtener el ejemplo
6-2 como un sólido blanco.
Ej. 6-2: EM: m/e 490 (M+1)
El compuesto del ejemplo 7 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,515 g, 3,14 mmol) y Na_{2}S (0,294 g, 3,76 mmol) en DMF (3
ml). Se agita durante 1 h. Se añade el producto de la preparación 3,
etapa 1 (0,900 g, 3,45 mmol) en DMF (2 ml) y se calienta a 80ºC
durante 18 h. Se deja enfriar, se añade CH_{2}Cl_{2} y se
filtra. Se concentra y se cromatografía en sílice para obtener el
producto como un sólido amarillo.
Etapas
2-5
Se trata el producto de la etapa 1 según el
ejemplo 6, etapas 2-5, para obtener el compuesto del
título como un sólido blancuzco, EM: m/e 493 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos 8 y
8-2 están fuera del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen
3-oxo-6-heptenoato
de etilo (6,68 g, 39,2 mmol) y carbonato de guanidina (12,7 g, 70,6
mmol) en EtOH (100 ml). Se calienta a reflujo durante 20 h, se deja
enfriar y se añade CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se filtra, se
concentra y se cromatografía en sílice para obtener un sólido
blanco.
Etapa
2
Se trata el producto de la etapa 1 (2,35 g, 14,2
mmol) con POCl_{3} (20 ml). Se calienta a reflujo durante 2 h, se
concentra, se vierte en agua helada, y se basifica con NaOH hasta pH
9. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca (MgSO_{4}), se
concentra y se cromatografía en sílice para obtener un aceite
amarillo.
Etapa
3
Se reúnen el producto de la etapa 2 (0,90 g, 4,9
mmol), hidrazida 2-furoica (0,865 g, 6,86 mmol) y
HCl 4,0 M/dioxano (1,47 ml, 5,88 mmol) en EtOH (10 ml). Se calienta
en un tubo sellado a 100ºC durante 18 h, se deja enfriar y se añade
NH_{3} 2 N/MeOH (10 ml). Se concentra y se cromatografía en sílice
para obtener el producto como un sólido amarillo.
Etapa
4
Se añade el producto de la etapa 3 (0,8 g, 2,9
mmol) a BSA (10 ml). Se calienta a 130ºC durante 6 h, se deja
enfriar y se concentra. Se lava con agua para obtener un sólido
amarillo.
Etapa
5
Se disuelve el producto de la etapa 4 (0,10 g,
0,39 mmol) en THF (8 ml), se enfría en hielo, se añade agua (5 ml)
y después NaIO_{4} (0,419 g, 1,96 mmol). Se añaden dos cristales
de OsO_{4} y se agita durante 5 h. Se reparte entre
CH_{2}Cl_{2} y agua, se seca (MgSO_{4}), se concentra y se
purifica mediante PLC para obtener un sólido amarillo.
Etapa
6
Se disuelve el producto de la etapa 5 (0,080 g,
0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añade
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (0,185 g,
0,93 mmol), AcOH (0,30 ml) y NaCNBH_{3} (0,066 g, 0,31 mmol). Se
agita durante 18 h, se concentra y se purifica mediante PCL para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e 440
(M+1).
De una manera similar, se emplea la
arilpiperazina apropiada para obtener el ejemplo 8-2
como un polvo amarillo.
Ej. 8-2: EM: m/e 478 (M+1)
Etapa
1
Se disuelve
1-(2-hidroxietil)piperazina (3,25 g, 25 mmol)
en THF (40 ml) y se enfría en hielo. Se añade, de forma
discontinua, Boc_{2}O (5,45 g, 25 mmol). Se deja calentar, se
agita durante 3 h, se concentra y se trata con hexano caliente (50
ml). Se enfría hasta -15ºC y se decanta el hexano para dejar un
aceite naranja viscoso.
Etapa
2
Se reúnen el producto de la etapa 1 (3,49 g,
15,0 mmol) y Et_{3}N (1,72 g, 17,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40
ml) y se enfría en hielo. Se añade, gota a gota, MsCl (1,96 g, 17,0
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se deja calentar, se agita
durante 0,5 h y se concentra. Se reparte entre Et_{2}O y agua, se
seca (MgSO_{4}) y se concentra para producir el producto bruto
como un aceite viscoso con sólido.
Etapa
3
Se reúne el producto bruto de la etapa 2 (4,6 g,
aproximadamente 15 mmol) con MeNH_{2} acuoso al 40% (35 g, 0,45
mol) y EtOH (35 ml). Después de 1 h se concentra y se reparte entre
CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para obtener el producto bruto como un aceite amarillo.
Etapa
4
Se reúne el producto bruto de la etapa 3 (0,46
g, aproximadamente 1,5 mmol) con el producto del ejemplo 5, etapa 2
(0,236 g, 1,00 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,207 g, 1,50 mmol) en DMF
(8 ml). Se calienta en un tubo sellado a 130ºC durante 18 h, se
concentra y se reparte entre EtOAc (MeOH al 10%) y agua. Se seca
(MgSO_{4}), se concentra y se cromatografía en sílice y se
tritura con Et_{2}O para obtener el compuesto del título como un
sólido amarillo, EM: m/e 443 (M+1).
El compuesto del ejemplo 10 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen
2-(4-bromofenil)etanol (4,88 g, 24,3 mmol),
piperazina (12,5 g, 146 mmol), NaO-tBu (3,27 g, 34,0 mmol),
\pm-BINAP (0,91 g, 1,5 mmol) y
Pd_{2}(dba)_{3} (0,28 g, 0,49 mmol) en tolueno (40
ml). Se calienta a reflujo durante 2 h, se deja enfriar y se extrae
con HCl 1 N (4 x 50 ml). Se basifica con NaOH hasta pH 13 y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para producir un aceite marrón.
Etapa
2
Se disuelve el producto de la etapa 1 (4,02 g,
19,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añade Boc_{2}O (4,51
g, 20,5 mmol) y después Et_{3}N (3,26 ml, 23,4 mmol). Se agita
durante 1 h y se lava con NaOH 1 N. Se seca (MgSO_{4}), se
concentra y se cromatografía en sílice para obtener un aceite
marrón.
Etapa
3
Se reúnen el producto de la etapa 2 (1,00 g,
3,26 mmol) y Et_{3}N (0,73 ml, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20
ml). Se enfría en hielo y se añade gradualmente MsCl (0,30 ml, 3,9
mmol). Se agita durante 1 h, se lava con NaHCO_{3} saturado, se
seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener un aceite
amarillo.
Etapa
4
Se disuelve el producto de la etapa 3 (1,15 g,
2,99 mmol) en EtOH (10 ml). Se añade MeNH_{2} acuoso al 40% (10
ml) y se calienta en un tubo sellado a 100ºC durante 16 h, se deja
enfriar, se concentra y se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1
N. Se seca (MgSO_{4}), se concentra y se purifica mediante PLC
para obtener un aceite amarillo.
Etapa
5
Se reúnen el producto de la etapa 4 (0,466 g,
1,46 mmol), el producto del ejemplo 5, etapa 2 (0,229 g, 0,97 mmol)
y K_{2}CO_{3} (0,202 g, 1,46 mmol) en DMF (8 ml). Se calienta en
un tubo sellado a 140ºC durante 18 h, se concentra y se purifica
con PLC para obtener el compuesto del título como una espuma
amarilla, se concentra y se purifica mediante PLC para obtener el
producto como un aceite amarillo, EM: m/e 519 (M+1).
El compuesto del ejemplo 11 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 10 (0,215
g, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 1:1 (10 ml) y
se añade HCl 4 M/dioxano (2,0 ml). Se agita durante 18 h y se añade
NH_{3} 7 M/MeOH (4,0 ml). Se concentra y se cromatografía en
sílice para obtener el producto como una espuma blanca, EM: m/e 419
(M+1).
El compuesto del ejemplo 12 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 11 (0,050
g, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añade DIPEA (0,031 ml,
0,18 mmol) y AcCl (0,010 ml, 0,14 mmol). Se agita durante 1 h, se
concentra y se purifica mediante PLC para obtener el compuesto del
título como una espuma blanca, EM: m/e 461 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos 13 y
13-2 están fuera del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Etapa
1
Se disuelve
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (1,00 g, 5,05
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se enfría en hielo y se añade
N-metilmorfolina (0,66 ml, 6,05 mmol) junto con
cloruro de cloroacetilo (0,45 ml, 5,6 mmol). Se agita durante 2 h,
se concentra y se reparte entre EtOAc y agua. Se seca (MgSO_{4}) y
se concentra para obtener un aceite amarillo.
Etapa
2
Se disuelve el producto de la etapa 1 (1,49 g,
5,4 mmol) en EtOH (10 ml). Se añade MeNH_{2} acuoso al 40% (15
ml) y se calienta en un tubo sellado a 100ºC durante 48 h, se deja
enfriar, se concentra y se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1
N. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener un aceite
amarillo.
Etapa
3
Se reúne el producto de la etapa 2 (0,137 g,
0,51 mmol), el producto del ejemplo 5, etapa 2 (0,080 g, 0,34 mmol)
y K_{2}CO_{3} (0,070 g, 0,51 mmol) en DMF (4 ml). Se calienta en
un tubo sellado a 140ºC durante 18 h, se concentra y se purifica
con PLC para obtener el compuesto del título como una espuma
amarilla, se concentra y se purifica mediante PLC para obtener el
producto como un sólido amarillo, EM: m/e 469 (M+1).
De una manera similar, utilizando bromuro de
2-bromopropionilo en la etapa 1, se prepara el
ejemplo 13-2 como un polvo blancuzco.
Ej. 13-2: EM: m/e 483 (M+1).
El compuesto del ejemplo 14 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
Se disuelve el producto del ejemplo
13-2, etapa 2 (0,405 g, 1,43 mmol) en THF (10 ml).
Se añade LiAlH_{4} 1,0 M/Et_{2}O (0,86 ml, 0,86 mmol). Se
calienta a 60ºC durante 4 h, se deja enfriar, se añade agua (0,065
ml), después NaOH al 15% (0,065 ml) y después agua (3 x 0,065 ml).
Se filtra y se concentra. Se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1
N. Se basifica la fase acuosa hasta pH 12 con NaOH, se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se purifica
mediante PLC para obtener un aceite incoloro.
Etapa
2
Se trata el producto de la etapa 1 con el
producto del ejemplo 5, etapa 2, siguiendo el procedimiento del
ejemplo 13, etapa 3, para obtener el compuesto del título como un
aceite amarillo, EM: m/e 469 (M+1).
El compuesto del ejemplo 15 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen
1-(2,4-difluorofenil)piperazina (1,98 g, 10,0
mmol), 2-bromopropionato de etilo (1,81 g, 10,0
mmol) y K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) en EtOH (15 ml). Se
calienta a 80ºC durante 18 h, se añade más bromuro (0,07 g), se
calienta 5 h más, se deja enfriar, se filtra y se concentra. Se
reparte entre Et_{2}O y agua. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para obtener un líquido incoloro.
Etapa
2
Se reúne el producto de la etapa 1 (2,38 g, 8,0
mmol) con MeNH_{2} acuoso al 40% (9,3 g, 0,12 mol) y EtOH (5 ml).
Se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 18 h, se deja enfriar,
se concentra y se reparte entre EtOAc y agua. Se seca (MgSO_{4})
y se concentra para obtener un sólido amarillo. Una recristalización
en MeOH-agua produce agujas blancas, p.f.
112-113ºC.
Etapa
3
Se trata el producto de la etapa 2 con
LiAlH_{4} como en el ejemplo 14, etapa 1 (calentamiento durante
24 h) para obtener un aceite amarillo.
Etapa
4
Se trata el producto de la etapa 3 con el
producto del ejemplo 5, etapa 2, siguiendo el procedimiento del
ejemplo 13, etapa 3, para obtener el compuesto del título como un
aceite incoloro, EM: m/e 451 (M+1).
Los compuestos de los ejemplos 16,
16-2 y 16-3 están fuera del alcance
de las reivindicaciones adjuntas.
Se disuelve el compuesto del ejemplo
5-41 (0,206 g, 0,50 mmol) en
MeOH-CH_{2}Cl_{2} 1:1 (10 ml). Se añade HCl 4,0
M/dioxano (4,0 ml). Se agita durante 2 h y se extingue con NH_{3}
2 M/MeOH. Se concentra y se cromatografía en sílice para obtener el
compuesto del título como un aceite amarillo, EM: m/e 314 (M+1).
De una manera similar se preparan los ejemplos
16-2 y 16-3.
Ej. 16-2: EM: m/e 314 (M+1)
Ej. 16-3: EM m/e 300 (M+1)
Los compuestos de los ejemplos 17,
17-2 y 17-3 están fuera del alcance
de las reivindicaciones adjuntas.
Se reúnen el compuesto del ejemplo 16 (0,070 g,
0,22 mmol), cloruro de 4-metoxibenzoílo (0,058 g,
0,34 mmol) y DIPEA (0,058 g, 0,45 mmol) en DMF (4 ml). Se agita
durante 2 h, se concentra y se purifica mediante PLC para obtener
el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e 448
(M+1).
De una manera similar se convierten los
respectivos compuestos del ejemplo 16 en los ejemplos
17-2 y 17-3.
Ej. 17-2: EM m/e 448 (M+1)
Ej. 17-3: EM m/e 434 (M+1)
El compuesto del ejemplo 18 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se reúnen el compuesto del ejemplo
17-2 (0,119 g, 0,38 mmol),
2,4-difluorobenzaldehído (0,054 g, 0,38 mmol) y
NaBH(OAc)_{3} (0,157 g, 0,74 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agita durante 3 h y se añade más
aldehído (0,016 g) y borohidruro (0,045 g). Se agita durante 18 h,
se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} saturado y
después con salmuera. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se
purifica con PLC para obtener el compuesto del título como un
aceite incoloro, EM: m/e 440 (M+1).
El compuesto del ejemplo 19 está fuera del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Etapa
1
Se reúnen
2,4-difluorobromobenceno (2,00 g, 10,4 mmol),
4-piperazinona etilen acetal (2,27 g, 15,5 mmol),
NaO-tBu (1,39 g, 14,5 mmol), \pm-BINAP
(0,387 g, 0,65 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (0,119 g,
0,21 mmol) en tolueno (20 ml). Se calienta a reflujo durante 18 h,
se deja enfriar y se concentra. Se realiza una cromatografía en
sílice para obtener un aceite marrón.
Etapa
2
Se reúnen el producto de la etapa 1 (2,55 g,
10,0 mmol) y HCl 5 N (40 ml) en THF (25 ml). Se agita durante 5
días y se basifica con NH_{4}OH. Se concentra y se reparte entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4})
y se concentra para obtener un aceite marrón.
Etapa
3
Se enfría el producto de la etapa 2 (1,75 g, 8,3
mmol) en MeOH (15 ml) en hielo y se añade NaBH_{4} (0,16 g, 4,1
mmol). Se agita durante 1 h, se vierte en hielo y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra para obtener un aceite amarillo.
Etapa
4
Se reúne el producto de la etapa 3 (1,65 g, 7,7
mmol) y Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se enfría en hielo y
se añade cloruro de metansulfonilo (1,07 g, 9,4 mmol). Se agita
durante 1 h y se lava con NaHCO_{3} saturado. Se seca
(MgSO_{4}) y se concentra para obtener un aceite amarillo.
Etapa
5
Se disuelve el producto de la etapa 4 (1,00 g,
3,4 mmol) en EtOH (10 ml). Se añade MeNH_{2} acuoso al 40% (20
ml, 0,2 mol). Se calienta en un tubo sellado a 100ºC durante 3 h, se
deja enfriar y se concentra. Se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y
agua. Se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se
purifica con PLC para obtener un aceite amarillo.
Etapa
6
Se reúne el producto de la etapa 5 (0,035 g,
0,15 mmol) con el producto del ejemplo 5, etapa 2 (0,041 mg, 0,18
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,031 g, 0,23 mmol) en DMF (3 ml). Se
calienta a 140ºC durante 18 h. Se concentra y se purifica mediante
PLC para obtener el compuesto del título como una goma incolora, EM:
m/e 426 (M+1).
Debido a su actividad antagonista del receptor
A_{2a} de adenosina, los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la depresión, las enfermedades de la
función cognitiva y las enfermedades neurodegenerativas, tales como
la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad
de Alzheimer, y las psicosis de origen orgánico. En particular, los
compuestos de la presente invención pueden mejorar el deterioro
motor debido a enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Parkinson.
Los otros agentes conocidos por ser útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson que pueden administrarse
junto con los compuestos de fórmula I incluyen:
L-DOPA; agonistas dopaminérgicos, tales como
quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida y bromocriptina;
inhibidores de MAO-B, tales deprenil y selegilina;
inhibidores de DOPA descarboxilasa, tales como carbidopa y
benserazida; e inhibidores de COMT, tales como tolcapona y
entacapona. Pueden utilizarse de uno a tres agentes junto con los
compuestos de fórmula I, preferiblemente uno.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se determinó mediante los siguientes ensayos in
vitro e in vivo para medir la actividad en el receptor
A_{2a}.
A_{2a}: membranas de receptor de adenosina
A_{2a} humano, nº de catálogo RB-HA2a, Receptor
Biology, Inc., Beltsville, MD. Se diluye hasta 17 \mug/100 \mul
en tampón de dilución de membranas (véase a continuación).
Tampón de dilución de membranas: disolución
salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2}
10 mM.
Tampón de dilución del compuesto: disolución
salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2}
10 mM suplementada con metilcelulosa 1,6 mg/ml y DMSO al 16%. Se
prepara fresco a diario.
A_{2a}: [3H]-SCH 58261,
síntesis particularizada, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ.
La disolución madre se prepara a 1 nM en tampón de dilución de
membranas. La concentración final del ensayo es 0,5 nM.
A_{1}: [3H]-DPCPX,
AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La disolución madre se
prepara a 2 nM en tampón de dilución de membranas. La concentración
final del ensayo es 1 nM.
A_{2a}: para determinar la unión no específica
se añade CGS 15923 100 nm (RBI, Natick, MA). La disolución madre de
trabajo se prepara a 400 nM en el tampón de dilución del
compuesto.
A_{1}: para determinar la unión no específica
se añade NECA 100 \mum (RBI, Natick, MA). La disolución madre de
trabajo se prepara a 400 \muM en el tampón de dilución del
compuesto.
Se preparan disoluciones madre 1 mM de los
compuestos en DMSO al 100%. Se diluye en tampón de dilución del
compuesto. Se ensaya a 10 concentraciones que varían desde 3 \muM
a 30 pM. Se preparan disoluciones de trabajo a 4 x concentración
final en tampón de dilución del compuesto.
Los ensayos se realizan en placas de 96 pocillos
profundos. El volumen total del ensayo es 200 \mul. Se añaden 50
\mul del tampón de dilución del compuesto (unión del ligando
total) o 50 \mul de disolución de trabajo de CGS 15923 (unión no
específica a A_{2a}) o 50 \mul de disolución de trabajo de NECA
(unión no específica a A_{1}) o 50 \mul de disolución de
trabajo del fármaco. Se añaden 50 \mul de disolución del ligando
([3H]-SCH 58261 para A_{2a},
[3H]-DPCPX para A_{1}). Se añaden 100 \mul de
membranas diluidas que contienen el receptor apropiado. Se mezcla.
Se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se recoge
utilizando un recolector de células Brandel sobre placas de filtro
GF/B de Packard. Se añaden 45 \mul de Microscint 20 (Packard) y
se cuenta utilizando el contador de microcentelleo TopCount de
Packard. Se determinan los valores de CI_{50} ajustando las
curvas de desplazamiento empleando un programa de ajuste de curva
iterativo (Excel). Se determinan los valores de Ki utilizando la
ecuación de Cheng-Prusoff.
Se utilizan ratas Sprague-Dawley
macho (Charles River, Calco, Italia) que pesan
175-200 g. El estado cataléptico se induce mediante
la administración subcutánea del antagonista del receptor de
dopamina haloperidol (1 mg/kg, por vía subcutánea), 90 min antes de
ensayar los animales en el ensayo de rejilla vertical. Para este
ensayo, las ratas se colocan en la cubierta de malla de alambre de
una jaula de plexiglás de 25 x 43 en un ángulo de aproximadamente
70º con la mesa. La rata se coloca en la rejilla con las cuatro
patas abducidas y extendidas ("postura de rana"). El uso de
esta postura antinatural es esencial para la especificidad de este
ensayo para la catalepsia. El intervalo de tiempo desde la
colocación de las patas hasta la primera retirada completa de una
pata (latencia decente) se mide como máximo durante 120
sg.
Los antagonistas de adenosina selectivos de
A_{2a} que se están evaluando se administran por vía oral a unas
dosis que varían entre 0,3 y 3 mg/kg, 1 y 4 h antes de puntuar a los
animales.
En todos los experimentos se utilizan ratas
Sprague-Dawley macho adultas (Charles River, Calco,
Italia) que pesan 275-300 g. Las ratas se alojan en
grupos de 4 por jaula, con acceso sin limitación a alimentos y agua,
bajo una temperatura controlada y un ciclo de 12 horas de
luz/oscuridad. El día anterior a la cirugía las ratas se dejan en
ayunas durante la noche con acceso sin limitación al agua.
Se realiza una lesión unilateral con
6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el haz
del prosencéfalo medio, según el método descrito en Ungerstedt
et al., Brain Research, 24 (1970), pp.
485-493, y Ungerstedt, Eur. J. Pharmacol., 5
(1968), pp. 107-110, con pequeños cambios.
Brevemente, los animales se anestesian con hidrato de cloral (400
mg/kg, por vía intraperitoneal) y se tratan con desipramina (10 mpk,
por vía intraperitoneal) 30 min antes de la inyección con
6-OHDA para bloquear la captación de la toxina por
los terminales noradrenérgicos. Después los animales se colocan en
un marco estereotáctico. Se refleja la piel sobre el cráneo y se
toman las coordenadas estereotácticas (-2,2 posterior desde el
bregma (AP), +1,5 lateral desde el bregma (ML), 7,8 ventral desde
la duramadre (DV)) según el atlas de Pellegrino et al. (Pellegrino
L.J., Pellegrino A.S. y Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the
Rat Brain, 1979, Nueva York, Plenum Press). Se realiza un
agujero de trépano en el cráneo sobre el sitio de la lesión y se
hace bajar una aguja, unida a una jeringa Hamilton, hacia el
prosencéfalo medio. Entonces se disuelven 8 \mug de
6-OHDA-HCl en 4 \mul de disolución
salina con ácido ascórbico al 0,05% como antioxidante, y se
infusiona a un caudal constante de 1 \mul/1 min utilizando una
bomba de infusión. La aguja se retira después de otros 5 min, la
herida quirúrgica se cierra y se deja que los animales se recuperen
durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión se administra
L-DOPA a las ratas (50 mg/kg, por vía
intraperitoneal) más benserazida (25 mg/kg, por vía
intraperitoneal) y se selecciona basándose en el número de vueltas
contralaterales completas cuantificadas en el periodo de ensayo de
2 h mediante rotámetros automáticos (ensayo de cebadores).
Las ratas que no muestran al menos 200 vueltas completas/2 h no se
incluyen en el estudio.
Las ratas seleccionadas reciben el fármaco de
ensayo 3 días después del ensayo de cebadores (supersensibilidad
máxima del receptor de dopamina). Los nuevos antagonistas del
receptor A_{2a} se administran por vía oral a unos niveles de
dosis que varían entre 0,1 y 3 mg/kg en diferentes momentos (es
decir, 1, 6, 12 h) antes de la inyección de una dosis subumbral de
L-DOPA (4 mpk, por vía intraperitoneal) más
benserazida (4 mpk, por vía intraperitoneal) y la evaluación del
comportamiento de vueltas.
Utilizando el anterior procedimiento de ensayo,
se obtuvieron los siguientes resultados para los compuestos
preferidos y/o representativos de la invención.
Los resultados del ensayo de unión con los
compuestos de la invención muestran unos valores de Ki de A_{2a}
de aproximadamente 0,3 nM a aproximadamente 50 nM, mostrando los
compuestos preferidos unos valores de Ki entre 0,3 nM y 10 nM.
La selectividad se determina dividiendo la Ki
para el receptor A_{1} entre la Ki para el receptor A_{2a}. Los
compuestos de la invención tienen una selectividad que varía desde
aproximadamente 1 a aproximadamente 1600. Se prefieren los
compuestos en los que la selectividad es > 100.
Los compuestos preferidos muestran un descenso
de aproximadamente 50-75% de la disminución de la
latencia cuando se ensayan por vía oral a 1-3 mg/kg
para la actividad anticataléptica en ratas.
En los tratamientos descritos en la presente
pueden administrarse de uno a tres compuestos de fórmula I,
preferiblemente uno.
Para preparar las composiciones farmacéuticas
para los compuestos descritos en la invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden comprimirse a partir de aproximadamente 5% a
aproximadamente 70% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos
adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los
comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden utilizarse como formas
de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se
funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente
activo se dispersa de forma homogénea en su interior, como por
ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se
vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y, por tanto,
se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse el agua o disoluciones de
agua-propilenglicol para la inyección
parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también
pueden incluir disoluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar combinados con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida previstas para ser convertidas, un poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Estas formas líquidas incluyen disoluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones,
y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o
depósito, tales como las formas convencionales en la técnica para
este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En esta forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo de fórmula I en
una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente desde
aproximadamente 1 mg a 300 mg, según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del
trastorno que se está tratando. La determinación de la dosificación
adecuada para una situación particular está dentro de la técnica.
En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas
que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la
dosificación aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcanza
el efecto óptimo para esas circunstancias. Por conveniencia, la
dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en
porciones a lo largo del día si se desea.
La cantidad y frecuencia de la administración de
los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables se regulará según el criterio del médico encargado,
considerando factores tales como la edad, trastorno y tamaño del
paciente, así como la gravedad de los síntomas que se están
tratando. Un régimen de dosificación recomendado típico para los
compuestos de fórmula I es la administración oral de 10 mg a 2000
mg/kg, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatros dosis
divididas para proporcionar alivio en enfermedades del sistema
nervioso central, tal como la enfermedad de Parkinson. Los
compuestos no son tóxicos cuando se administran en este intervalo
de dosificación.
Las dosis y régimen de dosificación de los otros
agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
serán determinados por el médico encargado a la vista de la dosis y
régimen de dosificación aprobados en el inserto del envase, tomando
en consideración la edad, sexo y trastorno del paciente, y la
gravedad de la enfermedad. Se espera que cuando se administre la
combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente
antienfermedad de Parkinson, serán eficaces unas dosis menores de
los componentes, comparadas con las dosis de los componentes
administradas como monoterapia. Cuando se administra(n) en
combinación, el (los) compuesto(s) de fórmula I y el (los)
otro(s) agente(s) para tratar la enfermedad de
Parkinson pueden administrarse de forma simultánea o secuencial.
Esto resulta particularmente útil cuando los componentes de la
combinación se administran, preferiblemente, en diferentes
programas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra
a diario y otro cada seis horas, o cuando las composiciones
farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo, una es
preferiblemente un comprimido y la otra es una cápsula. Por tanto,
resulta ventajoso un kit que comprenda las formas de dosificación
separadas.
A continuación se presentan ejemplos de formas
de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la
invención. Los expertos en la técnica reconocerán que las formas de
dosificación pueden modificarse para contener un compuesto de
fórmula I y un agente dopaminérgico. El alcance de la invención, en
su aspecto de composición farmacéutica, no debe limitarse a los
ejemplos proporcionados.
Se mezclan los artículos nº 1 y 2 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se granula
la mezcla con el artículo nº 3. Se trituran los gránulos húmedos a
través de un tamiz de malla gruesa (por ejemplo, 0,63 cm) si es
necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos
húmedos si es necesario y se mezclan con el artículo nº 4 y se
mezclan durante 10-15 minutos. Se añade el artículo
nº 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se comprime
la mezcla hasta el tamaño y peso apropiados en una máquina de
formación de comprimidos adecuada.
Se mezclan los artículos nº 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se añade
el artículo nº 4 y se mezcla durante 1-3 minutos.
Se introduce la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas
adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
A es N;
R^{1a} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN y
-CF_{3};
X es -N(R^{9})-;
Y es un enlace o
p y q son cada uno
2;
Q y Q^{1} son cada uno
R es R^{5}-arilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-alquenilo(C_{2}-C_{6})
o
R^{6}-alquinilo(C_{2}-C_{6});
R^{2} es R^{5}-arilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{5}-aril(alquilo(C_{1}-C_{6})),
R^{5}-heteroaril(alquilo(C_{1}-C_{6}),
o R^{2}-Y es
U, V y W se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en N y CR^{1} con la condición de que al menos
uno de U, V y W es CR^{1};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN y
-CF_{3};
n es 2 ó 3; y
R^{5} es 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alcoxi(C_{1}-C_{6})),
halógeno, -CF_{3}, -CN, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
amino(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})amino(alquilo(C_{1}-C_{6})),
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino,
alcan(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tio(alquilo(C_{1}-C_{6})),
R^{6}-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
R^{6}-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi(alquilo(C_{1}-C_{6})),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-C(O)-amino,
o
heterocicloalquil(alquilo(C_{1}-C_{6}));
R^{6} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{7} y R^{7a} son cada uno H;
R^{9} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi(alquilo(C_{2}-C_{6})),
alcoxi(C_{1}-C_{6})(alquilo(C_{2}-C_{6})),
amino(alquilo(C_{2}-C_{6})),
alquil(C_{1}-C_{6})amino(alquilo(C_{2}-C_{6})),
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino(alquilo(C_{2}-C_{6})),
halo(alquenilo(C_{3}-C_{6})),
CF_{3}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{3}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})(alquilo(C_{1}-C_{6}));
y
R^{10} es H,
-C(O)-O-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
R^{5}-arilo,
-C(O)-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-C(O)-(R^{5}-arilo) o
R^{5}-aril-(alquilo(C_{1}-C_{6})).
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es R^{5}-arilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R es furilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula
en la que
R^{2}-Y-(CH_{2})_{n}-N(R^{9})-
es como se define en la
tabla:
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
del sistema nervioso central o accidentes cerebrovasculares.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que el
medicamento es para tratar la depresión, enfermedades cognitivas o
enfermedades neurodegenerativas.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que el
medicamento es para tratar la enfermedad de Parkinson, la demencia
senil o las psicosis de origen orgánico.
9. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un
compuesto de la reivindicación 1 y de uno a tres agentes diferentes
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de una combinación de un compuesto de
la reivindicación 1 y de uno a tres agentes diferentes útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson para la preparación de un
medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson.
11. Un kit que comprende, en recipientes
separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para usar
en combinación para tratar la enfermedad de Parkinson, en el que un
recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y en el que, en recipientes separados,
una o más composiciones farmacéuticas comprenden, cada una, una
cantidad eficaz de un agente útil en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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| US20090124663A1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-05-14 | Neurosearch A/S | Novel n-phenyl-piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
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| US7615556B2 (en) * | 2006-01-27 | 2009-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
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| WO2010008775A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Aminopyridopyrazinone derivatives for treating neurodegenerative diseases |
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| WO2000017201A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES |
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| JP2002037787A (ja) * | 2000-05-16 | 2002-02-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法 |
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