ES2327250T3

ES2327250T3 - Derivados de amino-propanol.

Info

Publication number: ES2327250T3
Application number: ES05752742T
Authority: ES
Inventors: Klaus Hinterding; Klemens Hogenauer; Peter Nussbaumer
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2004-05-27
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2009-10-27
Anticipated expiration: 2025-05-25
Also published as: JP4490482B2; AU2005250112A1; KR100837897B1; PL1753712T3; EP1753712A1; US20070225260A1; RU2006146215A; US7928093B2; DE602005014473D1; PT1753712E; MXPA06013624A; KR20070015439A; WO2005118523A1; CN100575335C; CA2562332A1; AU2005250112B2; JP2008500302A; EP1753712B1; GB0411929D0; ATE431333T1

Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6; R2 es un radical de fórmula (a), (b) o (c)** ver fórmulas** en las que R6 es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, o un resto heterocíclico, en el que el alquilo C1-12 está opcionalmente interrumpido con uno o más O o C=O; y en el que el resto fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y/o heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; ciano; fenilo; y fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y ciano; R7 es H, fenilo, o heteroarilo, en el que el fenilo y/o el heteroarilo, independientemente, pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4 sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y ciano; X es O, C=O, S o un enlace; Z es N o CH; R3 es un resto de fórmula (d) o (e) ** ver fórmulas** en las que Y es CH, o CF, R8 es alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; fenilo; Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R9 y R10, independientemente, es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, o acilo; en forma libre o en forma de sal.

Description

Derivados de amino-propanol.

La presente invención se refiere a derivados de amino-propanol, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I

1

en la que

R_{1}: es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-2} o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C_{2-6}; o alquinilo C_{2-6};

R_{2}: es un radical de fórmula (a), (b) o (c)

2

\quad: en las que

\quad: R_{6} es alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido con cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, o un resto heterocíclico,

\quad: en el que el alquilo C_{1-12} está opcionalmente interrumpido con uno o más O o C=O; y

\quad: en el que el resto fenilo, heteroarilo, cicloalquilo y/o heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo C_{1-4}; alcoxi C_{1-4}; ciano; fenilo; y fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y ciano;

\quad: R_{7} es H, fenilo, o heteroarilo, en el que el fenilo y/o heteroarilo puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; alcoxi C_{1-4}; alcoxi C_{1-4} sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y ciano;

\quad: X es O, C=O, S o un enlace;

\quad: Z es N o CH;

R_{3}: es un resto de fórmula (d) o (e)

3

\quad: La técnica anterior, es decir, el documento WO 2004/024673, describe derivados de 2-amino-1-propanol, que se asemejan al anterior. Sin embargo, en contraste con la presente invención, la técnica anterior no tiene un sustituyente de cadena de carbonos en posición 1 del 2-amino-1-propanol.

\quad: en las que Y es CH, o CF, R_{8} es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; fenilo; Z_{1} es un enlace directo, CH_{2}, CHF, CF_{2} u O, y cada uno de R_{9} y R_{10} es, independientemente, H o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y

cada uno de R_{4} y R_{5} es, independientemente, H, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, o acilo;

en forma libre o en forma de sal.

Alquilo o resto alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo o butilo. Alquenilo puede ser, por ejemplo, vinilo. Cicloalquilo puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6}.

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Acilo puede ser un resto W-CO en el que W es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-4}.

Halógeno puede ser F, Cl o Br, preferiblemente F o Cl.

Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo.

Por resto heterocíclico se quiere decir un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8, miembros, que comprende, por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato. También son parte de la invención los compuestos de fórmula I y sus sales en forma de hidrato o solvato.

Cuando los compuestos de fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de estos. Por ejemplo, el átomo de carbono central que tiene R_{1}, R_{3} y NR_{4}R_{5} puede tener la configuración R o S. Generalmente se prefieren compuestos que tienen la siguiente configuración tridimensional:

4

Además, cuando los compuestos de fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos cis, compuestos trans, y mezclas de estos. Se aplican consideraciones similares en relación con materiales iniciales que presentan átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se menciona anteriormente, por ejemplo compuestos de fórmula II, o II según se indica más abajo.

En los compuestos de fórmula I, se prefieren los siguientes significados, individualmente o en cualquier sub-combinación:

1.: R_{1} es CH_{3} o CH_{2}-OH;

2.: R_{3} es un resto de fórmula -CH(R_{8})(OH) o de fórmula -CH(R_{8})(OPO(OR_{9})(OR_{10}))

3.: cada uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno;

4.: X es O o un enlace;

5.: XR_{6} en la formula (a) está en para con respecto a la unión a la fórmula I;

6.: en el radical naftilo de fórmula (b), XR_{6} está en posición 5;

7.: R_{7} es hidrógeno, fenilo o tiofenilo; y

8.: R_{8} es metilo, etilo, etinilo o fenilo;

9.: R_{9} es H;

10.: R_{10} es H.

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La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende

a): eliminar el grupo protector presente en un compuesto de fórmula II

5

: en la que R_{1}, R_{2} y R_{5} son como se definen anteriormente, R'_{3} es -Y(R_{8})(OH), en el que Y y R_{8} son como se definen anteriormente, y R'_{4} es un grupo protector de amino,

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b): eliminar el grupo protector presente en un compuesto de fórmula III

6

: en la que R_{1}, R_{2}, R'_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente, R''_{3} es un resto de fórmula (e')

7

: en la que Y, Z_{1} y R_{8} son como se definen anteriormente, y cada uno de R'_{9} y R'_{10} es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable, o R'_{9} y R'_{10} forman juntos un resto puente divalente condensado opcionalmente a un anillo (por ejemplo un anillo bencénico),

y, cuando se requiera, convertir los compuestos de fórmula I obtenidos en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

La eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica. La eliminación de los grupos protectores de amino se puede realizar según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante hydrólisis, por ejemplo en un medio ácido, por ejemplo usando ácido clorhídrico. Los ejemplos de grupos protectores para grupos amino son por ejemplo como se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2ª ed., capítulo 7, 1991, y las referencia allí, por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trialquilsililo, acilo, terc-butoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxi-carbonilo, trifluoroacetilo, y similares.

La presente invención incluye también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II, en la que X es O o S, procedimiento el cual comprende alquilar un compuesto de fórmula IV

8

en la que R_{1}, R_{3}', R_{4}', R_{5} son como se definen anteriormente, y

R'_{2} es un radical de fórmula (a') o (b') o (c') o (d')

9

en las que R_{7} es como se define anteriormente

para introducir el resto R_{6} deseado.

La alquilación de los compuestos de fórmula IV se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante sustitución nucleófila, por ejemplo mediante reacción con un agente alquilante R_{6}-X_{3}, en el que X_{3} es mesilato, tosilato, triflato, nosilato, o un halógeno, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro. La alquilación también se puede llevar a cabo siguiendo el protocolo de Mitsunobu (por ejemplo como se describe en Hughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996 o D.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992), en síntesis en disolución o sobre soporte en fase sólida, por ejemplo uniendo el compuesto de fórmula IV a una resina. Como alternativa, se
puede usar trifenilfosfina o, por ejemplo, azocarboxilato de dietilo unido a una resina, por ejemplo poliestireno.

En la medida en que la producción de los materiales de partida no se describen particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar análogamente a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos más adelante. Los siguientes Ejemplos son iulustrativos de la invención. Los puntos de fusión están sin corregir.

RT = temperatura ambiente

DMF = N,N-dimetilformamida

AcOEt = acetato de etilo

THF = tetrahidrofurano

RP-HPLC = cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa

TFA = ácido trifluoroacético

Esquema 1

Sumario de la síntesis

Los métodos A, B, G y H son conocidos en la técnica, y se pueden llevar a cabo, por ejemplo, como se describe en K. Hinterding et al, Synthesis 2003, 1667.

M puede ser cualquier metal o sal de metal usado en reacciones de adición para aldehídos conocidas en la técnica, por ejemplo MgCl, MgBr, MgI, Li, Zn, Cu.

PG significa grupo protector.

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Preparación del éster terc-butílico del ácido [(R)-1-formil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1-metil-propil]-carbámico (Método D)

11

A una disolución agitada del éster terc-butílico del ácido [(R)-1-hidroximetil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1-metil-propil]-carbámico (1,98 g, 5,03 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió N-óxido de N-morfolina (884 mg, 7,54 mmoles) y perrutenato de tetra-n-propilamonio (177 mg, 0,50 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla se filtró entonces sobre una almohadilla corta de SiO_{2}, eluyendo con éter dietílico. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. El producto bruto fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,33 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 5,18 (br s, 1H), 3,92 (t, 2H), 2,80-2,49 (m, 1H), 2,44-2,19 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,48-1,25 (m, 17H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), MS (ESI+): m/z = 414,2 [M+Na]^{+}.

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Preparación del éster terc-butílico del ácido {(R)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1-formil-1-metil-propil}-carbámico

El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente (Método D).

MS (ESI+): m/z = 430,2 [M+Na]^{+}, 837,5 [2M+Na]^{+}

12

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Preparación del éster terc-butílico del ácido {(R)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1-hidroximetil-1-metil-propil}-carbámico (Método C)

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A una disolución agitada del éster terc-butílico del ácido [(R)-1-hidroximetil-3-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-propil]-carbámico (1,0 g, 3,39 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió imidazol (1,15 g, 16,9 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,28 g, 8,49 mmoles). La reacción se agitó a RT durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO_{3} (disolución acuosa saturada). La fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 3% de AcOEt en heptano, da el éster terc-butílico del ácido {(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1-metil-propil}-carbámico como un aceite incoloro.

MS (ESI+): m/z = 546,3 [M+Na]^{+}, 1069,5 [2M+Na]^{+}.

A una disolución agitada del éster terc-butílico del ácido {(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1-metil-propil}-carbámico (8,84 g, 16,8 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) se añadió H_{2}O (1,52 ml, 84,3 mmoles) y Sc(OTf)_{3} (83 mg, 0,2 mmoles). La reacción se agitó a RT durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO_{3} (disolución acuosa saturada). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 0%\rightarrow40% de AcOEt en heptano, da el éster terc-butílico del ácido {(R)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1-hidroximetil-1-metil-propil}-carbámico como un aceite incoloro.

MS (ESI+): m/z = 473,2 [M+Na+CH_{3}CN]^{+}, 841,3 [2M+Na]^{+}.

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Preparación del éster terc-butílico del ácido {(1R,2R)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbá-mico y del éster terc-butílico del ácido {(1R,2S)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbá-mico (Método E)

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Una disolución agitada del éster terc-butílico del ácido [(R)-1-formil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1-metil-propil]-carbámico (380 mg, 0,97 mmoles) en éter dietílico (3 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió MeMgBr (1,62 ml, 3,0 M en Et_{2}O, 4,9 mmoles), y la reacción se agitó a 0ºC durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre una mezcla bifásica de AcOEt y NH_{4}Cl (disolución acuosa saturada). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 20% de AcOEt en heptano, da una mezcla de los compuestos del título (r.d. = 3:1). Los diastereómeros se separaron mediante RP-HPLC en una columna ZORBAX Extend C-18, eluyendo con 5%->95% de CH_{3}CN en H_{2}O (+0,1% de TFA).

(1R,2R): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,10-7,02 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 4,58 (br s, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,48-1,25 (m, 20H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H). = -5,4 (c=0,65, CHCl_{3}).

(1R,2S): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,11-7,06 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,56 (br s, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 2,48 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1,95 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,70-1,25 (m, 17 H), 1,19 (d, J = 7 H, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H). = -8,0 (c=1,0, CHCl_{3}).

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Preparación del éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbá-mico y del éster terc-butílico del ácido {(1S,2R)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbámico

Los compuestos del título se prepararon como se describe anteriormente (Método E).

(1S,2S): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,10-7,02 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 4,58 (br s, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,48-1,25 (m, 20H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H). = +5,3 (c=0,65, CHCl_{3}).

(1S,2R): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,11-7,06 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,56 (br s, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 2,48 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1,95 (dt, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,70-1,25 (m, 17 H), 1,19 (d, J = 7 H, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H). = +9,5 (c=1,2, CHCl_{3}).

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Preparación del éster terc-butílico del ácido ((1R,2R)-1-{2-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-2-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico y del éster terc-butílico del ácido ((1S,2R)-1-{2-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-2-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico

Los compuestos del título se prepararon tal como anteriormente (Método E).

MS (ESI+): m/z = 869,4 [2M+Na]^{+}.

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Preparación del éster terc-butílico del ácido {(1R,2R)-2-hidroxi-1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-1-metil-propil}-carbámico (Método F)

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A una disolución agitada del éster terc-butílico del ácido ((1R,2R)-1-{2-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-2-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico (19 mg, 0,045 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se añadió HF (0,2 ml, disolución al 40%), y la reacción se agitó a RT durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO_{3} (disolución acuosa saturada). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 30% de AcOEt en heptano, da el compuesto del título.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,58 (br s, 1H), 3,80 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 2,45 (dt, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 2,19 (dt, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 1,95 (dt, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H).

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Ejemplo 1 (2R,3R)-3-Amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol

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El éster terc-butílico del ácido {(1R,2R)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-propil}-carbámico (30 mg, 0,074 mmoles) se disolvió en una disolución saturada de HCl en metanol. La disolución se agitó a RT durante 2 horas. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el compuesto se purificó mediante trituración con Et_{2}O y se obtuvo como su sal de hidrocloruro.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,12 (br s, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,60 (br s, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,47-1,23 (m, 11H), 1,20 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 308,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 2 (2S,3R)-3-Amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol

17

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó en dioxano para dar un polvo blanco amorfo.

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,79 (br s, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,39 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 2H), 1,81 (dt, J = 4 Hz, 13 Hz, 1H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,42-1,22 (m, 8H), 1,20 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 308,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 3 (2S,3S)-3-Amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol

18

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando materiales de partida apropiados. El compuesto se purificó mediante digestión con Et_{2}O, y se obtuvo como su sal de hidrocloruro.

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Ejemplo 4 (2R,3S)-3-Amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol

19

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Ejemplo 5 (3R,4R)-4-Amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol

20

A una disolución agitada del éster terc-butílico del ácido {(1R,2R)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-1-metil-butil}-carbámico (25 mg, 0,06 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió TFA (0,3 ml). La disolución se agitó a RT durante 2 horas. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se liofilizó en dioxano para dar el compuesto del título como su sal de trifluoroacetato como un polvo blanco amorfo.

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,69 (br s, 3H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,35-3,22 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 1,81 (dt, J = 4 Hz, 13 Hz, 1H), 1,70-1,44 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 11H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 322,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 6 (3S,4R)-4-Amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol

21

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5, usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó en dioxano para dar un polvo blanco amorfo.

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,66 (br s, 3H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 2H), 5,45 (br s, 1H), 3,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40-3,25 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,80 (dt, J = 4 Hz, 13 Hz, 1H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,40-1,19 (m, 8H), 1,12 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 322,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 7 (1R,2R)-2-Amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1-fenil-butan-1-ol

22

El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, usando materiales de partida apropiados. El producto se purificó mediante RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18), eluyendo con 5%->95% de CH_{3}CN en H_{2}O (+0,1% de TFA). El compuesto se liofilizó en dioxano para dar un polvo blanco amorfo.

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,70 (br s, 3H), 7,41-7,30 (m, 5H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,40 (br s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,67-2,41 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 4H), 1,40-1,20 (m, 8H), 1,11 (s, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 370,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 8 (1S,2R)-2-Amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1-fenil-butan-1-ol

23

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,90 (br s, 3H), 7,40-7,28 (m, 5H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,40-6,36 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 370,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 9 (R)-4-Amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1-in-3-ol

24

A una disolución agitada de trimetilsililacetileno (0,18 ml, 1,27 mmoles) en THF (18 ml) a -78ºC se añadió n-butil-litio (0,49 ml, 2,5 M en ciclohexano). Después de 5 minutos, se añadió éster terc-butílico del ácido [(R)-1-formil-3-(4-heptiloxi-fenil)-1-metil-propil]-carbámico (200 mg, 0,51 mmoles) en THF (2 ml), y la reacción se agitó a -78ºC durante 5 horas. Después de ese tiempo, se retiró el enfriamiento, y la reacción se agitó durante 16 horas a RT. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO_{3} (disolución acuosa saturada). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 8%\rightarrow45% de AcOEt en heptano, da (R)-5-etinil-4-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-4-metil-oxazo-lidin-2-ona y su epímero en el C5.

A una disolución agitada de (R)-5-etinil-4-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-4-metil-oxazolidin-2-ona en etanol (1 ml) se añadió NaOH (1 ml, disolución acuosa 1 M). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre una mezcla bifásica de AcOEt y NaHCO_{3} (disolución acuosa saturada). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18), eluyendo con 5%->95% de CH_{3}CN en H_{2}O (+0,1% de TFA) para dar el compuesto del título.

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,70 (br s, 3H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,53 (br s, 1H), 3,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,11-1,92 (m, 2H), 1,73 (qt, J = 7 Hz, 2H), 1,50-1,21 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 318,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 10 (R)-4-Amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1-in-3-ol (epímero en el C3 del ejemplo 9)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 9, usando materiales de partida apropiados. El producto se purificó mediante RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18), eluyendo con 5%->95% de CH_{3}CN en H_{2}O (+0,1% de TFA) para dar el compuesto del título.

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,85 (br s, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,52 (br s, 1H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,75-2,50 (m, 3H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,75 (qt, J = 7 Hz, 2H), 1,50-1,23 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 318,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 11 (2S,3R)-3-Amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil-pentan-2-ol

25

RMN ^{1}H (MeOD): 7,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 4,69 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,68-1,50 (m, 7H), 1,38 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 330,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 12 (2R,3R)-3-Amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil-pentan-2-ol

26

RMN ^{1}H (MeOD): 7,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 4,55 (s, 3H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 330,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 13 (2S,3R)-3-Amino-3-metil-5-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-pentan-2-ol

27

RMN ^{1}H (MeOD): 7,28-7,10 (m, 7H), 6,88-6,80 (m, 2H), 4,60 (br s, 3H), 3,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 4H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 5H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 356,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 14 (2R,3R)-3-Amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol

28

RMN ^{1}H (MeOD): 7,28-7,08 (m, 7H), 6,86-6,80 (m, 2H), 4,57 (br s, 3H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,82 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,70-2,53 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 5H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 342,3 [M+H]^{+}.

Ejemplo 15 (25,3R)-3-Amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol

29

RMN ^{1}H (MeOD): 7,27-7,08 (m, 7H), 6,84-6,80 (m, 2H), 4,58 (br s, 3H), 3,97-3,92 (m, 2H), 3,72 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,70-2,54 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,80-9,75 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 342,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 16 (2S,3R)-3-Amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol

30

RMN ^{1}H (MeOD): 7,64-7,55 (m, 4H), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,80 (br s, 3H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 390,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 17 (2R,3R)-3-Amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol

31

RMN ^{1}H (MeOD): 7,67-7,58 (m, 4H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,60 (br s, 3H), 4,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,82 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 1,77 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 390,3 [M+H]^{+}.

Ejemplo 18 Éster mono-[(1R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1,2-dimetilbutílico] del ácido fosfórico

32

El éster terc-butílico del ácido {(1R,2R)-2-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)-1-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-1-metil-pro-
pil}-carbámico (40 mg, 0,067 mmoles) se disolvió en una disolución saturada de HCl en metanol (5 ml), y se agitó a RT durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La liofilización en dioxano/H_{2}O (3:1) dio el compuesto del título como un polvo blanco amorfo.

RMN ^{1}H (MeOD): 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,46-4,40 (m, 1H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,73 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 1,82 (dt, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,50-1,27 (m, 14H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 388,2 [M+H]+, 776,4 [2M+H]^{+}.

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Ejemplo 19 Éster mono-[(1S,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1,2-dimetilbutílico] del ácido fosfórico

33

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 18, usando materiales de partida apropiados. El compuesto se liofilizó en dioxano para dar un polvo blanco amorfo.

RMN ^{1}H (MeOD): 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,93 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,48-1,27 (m, 14H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 388,2 [M+H]^{+}, 776,4 [2M+H]^{+}.

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Ejemplo 20 Éster mono-[(1R,2R)-2-amino-1,2-dimetil-4-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-butílico] del ácido fosfórico

34

RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,71-7,63 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 1H), 4,03 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88-2,60 (m, 2H), 1,84-1,67 (m, 4H), 1,47-1,30 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 432,1 [M+Na]^{+}.

\newpage

Los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, muestran propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades moduladoras de la recirculación de linfocitos, por ejemplo como se indica en pruebas in vitro e in vivo, y por lo tanto están indicados para terapia.

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A.In vitro

Los compuestos de fórmula I tienen afinidad de unión por los receptores de S1P humanos individuales, según se determina en los siguientes ensayos:

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Caracterización del perfil del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P)

Las actividades agonistas de los compuestos se ensayaron en los receptores de S1P humanos EDG-1 (S1P_{1}), EDG-3 (S1P_{3}), EDG-5 (S1P_{2}), EDG-6 (S1P_{4}) y EDG-8 (S1P_{5}). La activación del receptor functional se evaluó cuantificando la unión, inducida por el compuesto, de GTP [\gamma-^{35}S] a proteína de membrana preparada a partir de células de CHO o RH7777 transfectadas que expresan de forma estable el receptor de S1P humano apropiado. La tecnología del ensayo usada es SPA (ensayo a base de proximidad por centelleo). De forma breve, los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en serie y se añaden a proteína de membrana que expresa el receptor de S1P inmovilizadas en perlas de SPA (Amersham-Pharmacia) (10-20 \mug/pocillo), en presencia de 50 mM de Hepes, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de GDP, 0,1% de BSA libre de grasas, y 0,2 nM de GTP [\gamma-^{35}S] (1200 Ci/mmol). Tras incubar en placas de microtitulación de 96 pocillos a RT durante 120 min, el GTP [\gamma-^{35}S] no unido se separó mediante una etapa de centrifugación. La luminiscencia de las perlas de SPA, activada por GTP [\gamma-^{35}S] unido a membrana, se cuantificó con un lector de placas TOPcount (Packard). Las EC_{50} se calcularon usando un software de ajuste de curvas estandar. En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen una afinidad de unión al receptor S1P_{1} <50 nM.

35

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B.In vivo: Agotamiento de Linfocitos de la Sangre

Un compuesto de fórmula I, o el vehículo, se administró por vía oral mediante alimentación por sonda nasogástrica a ratas. En el día -1 se obtiene sangre de la cola para monitorización hematológica, para dar los valores individuales de referencia, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, los compuestos de de fórmula I agotan los linfocitos de sangre periférica cuando se administran en una dosis de 0,03 a 3 mg/kg. Por ejemplo, se obtienen los siguientes resultados: agotamiento de linfocitos de sangre periférica en más de 50%.

36

Los compuestos de fórmula I son, por lo tanto, útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por la interacción de linfocitos, por ejemplo en transplantes, tales como rechazo agudo o crónico de célula, alo- o xenoinjerto de tejidos u órganos o función retrasada de injerto, enfermedad del injerto contra el hospedador, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I o II y los trasornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, uveitis, soriasis, oftalmopatía de Graves-Basedow, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, arterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria del ojo, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, lesión por isquemia/reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer, cáncer, por ejemplo cáncer de mama, linfoma de células T o leucemias de células T, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo, inducido por superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o infecciones virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis vírica, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Los ejemplos de transplantes de células, tejidos u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñón, hígado, intestino, páncreas, traquea o esófago. Para los usos anteriores, la dosis requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado.

En general, sistémicamente se obtienen resultados satisfactorios a dosis diarias desde alrededor de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada para mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, está en el intervalo de 0,5 mg a alrededor de 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias para administración oral comprenden desde aprox. 0,1 hasta 50 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, por ejemplo por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o un supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de manera convencional mezclando con un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula I en los que R_{3} es un radical de fórmula (d), es decir, compuestos de fórmula I.1, se administran peroralmente, y tienen preferiblemente la configuración R,R como se muestra en la Figura 1. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I en los que R_{3} es un radical de fórmula (e), es decir, compuestos de fórmula 1.2, se administran parenteralmente, y tienen preferiblemente la configuración S,R como se muestra en la Figura 1.

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Los compuestos de fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Tales sales se pueden preparar de manera convencional y mostrar el mismo orden de actividad como los compuestos libres.

Según lo anterior, la presente invención describe además:

1.: Un compuesto de fórmula I, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un fármaco.

2.: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para ella.

3.: Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la preparación de una composición farmacéutica.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo o en conjunción con, por ejemplo como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo agentes inmunsupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjerto o trastornos inflamatorios o autoinmunitarios, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo un agente antiproliferativo de células tumorales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, FK 506 o ISA_{TX}247; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicin, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo la sal sódica; micofenolato de mofetilo; 15-desoxispergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de este, por ejemplo al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de este unido a una secuencia proteínica que no es de CTLA4, por ejemplo CTLA4Ig (por ejemplo designada ATCC 68629) o un mutante de esta, por ejemplo LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 o 3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico, por ejemplo paclitaxel, gemcitabina, cisplatino, doxorrubicina o 5-fluorouracilo; o un agente anti-infeccioso.

Cuando los compuestos de fórmula I se administran en conjunction con otra terapia inmunopresora/inmunomodula-
dora, antiinflamatoria, quimioterapéutica o antiinfecciosa, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, quimioterapéutico o antiinfeccioso coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo tanto si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la afección que se está tratando, etc. De acuerdo con lo anterior, la presente invención todavía describe además:

5.: Un método como se define anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y al menos una segunda sustancia farmacéutica, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, quimioterapético o antiinfeccioso, por ejemplo como se indica anteriormente.

6.: Una combinación farmacéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de fórmula I como se describe aquí, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, por ejemplo un agente inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, quimioterapéutico o antiinfeccioso. El kit puede comprender instrucciones para su administración.

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Las expresiones "coadministración" o "administración combinada" o similar, como se utilizan aquí, pretenden englobar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y están destinadas a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma vía de administración o al mismo tiempo.

La expresión "combinación farmacéutica", como se usa aquí, significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un co-agente, se administran ambos simultáneamente a un paciente en forma de una entidad o dosis individual. La expresión "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en la que tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

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en la que

\quad: R_{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-2} o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C_{2-6}; o alquinilo C_{2-6};

\quad: R_{2} es un radical de fórmula (a), (b) o (c)

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\quad: en las que

\quad: en el que el resto fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y/o heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo C_{1-4}; alcoxi C_{1-4}; ciano; fenilo; y fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y ciano;

\quad: R_{7} es H, fenilo, o heteroarilo, en el que el fenilo y/o el heteroarilo, independientemente, pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi; halógeno; alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; alcoxi C_{1-4}; alcoxi C_{1-4} sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y ciano;

\quad: X es O, C=O, S o un enlace;

\quad: Z es N o CH;

\quad: R_{3} es un resto de fórmula (d) o (e)

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\quad: en las que Y es CH, o CF, R_{8} es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; fenilo; Z_{1} es un enlace directo, CH_{2}, CHF, CF_{2} u O, y cada uno de R_{9} y R_{10}, independientemente, es H o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y

\quad: cada uno de R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, o acilo;

en forma libre o en forma de sal.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es CH_{3} o CH_{2}-OH; R_{3} es un resto de fórmula -CH(R_{8})(OH) o de fórmula -CH(R_{8})(OPO(OR_{9})(OR_{10})), cada uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno; X es O o un enlace; XR_{6} en la fórmula (a) está en posición para con respecto a la unión a la fórmula I; en el radical naftilo de fórmula (b), XR_{6} está en posición 5; R_{7} es hidrógeno, fenilo o tiofenilo; y R_{8} es metilo, etilo, etinilo o fenilo; R_{9} es H; y R_{10} es H.

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3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que se selecciona de (2R,3R)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (2S,3R)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (2S,3S)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (2R,3S)-3-amino-5-(4-heptiloxi-fenil)-3-metil-pentan-2-ol; (3R,4R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol; (3S,4R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hexan-3-ol; (1R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-1-fenil-butan-1-ol; (1S,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-1-fenil-butan-1-ol; (R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1-in-3-ol; (R)-4-amino-6-(4-heptiloxi-fenil)-4-metil-hex-1-in-3-ol; (2S,3R)-3-amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil-pentan-2-ol; (2R,3R)-3-amino-5-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-3-metil-pentan-2-ol; (2S,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-pentan-2-ol; (2R,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol; (2S,3R)-3-amino-3-metil-5-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-pentan-2-ol; (2S,3R)-3-amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol; (2R,3R)-3-amino-5-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-fenil]-3-metil-pentan-2-ol; éster mono-[(1R,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1,2-dimetil-butílico] del ácido fosfórico; éster mono-[(1S,2R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-1,2-dimetil-butílico] del ácido fosfórico; éster mono-[(1R,2R)-2-amino-1,2-dimetil-4-(6-pentiloxi-naftalen-2-il)-butílico] del ácido fosfórico.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un fármaco.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para ella.

6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos mediados por linfocitos.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos mediados por células T, enfermedades autoinmunitarias, rechazo agudo o crónico de injertos, cáncer o enfermedades infecciosas.

8. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado de agentes inmunosupresores, inmunomoduladores, antiinflamatorios, quimioterapéuticos, antiproliferativos y antiinfecciosos.

9. Un procedimiento para la producción del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o reivindicación 2, procedimiento el cual comprende

a): eliminar el grupo protector presente en un compuesto de fórmula II

41

: en la que R_{1}, R_{2} y R_{5} son como se definen en la reivindicación 1 y reivindicación 2, R'_{3} es -Y(R_{8})(OH), en el que Y y R_{8} son como se definen en la reivindicación 1 y reivindicación 2, y R'_{4} es un grupo protector de amino,

b): eliminar el grupo protector presente en un compuesto de fórmula III

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: en la que R_{1}, R_{2} y R_{5} son como se definen en la reivindicación 1 y reivindicación 2, R'_{4} es H o un grupo protector de amino, R''_{3} es un resto de fórmula (e')

43

: en la que Y, Z_{1} y R_{8} son como se definen en la reivindicación 1 y reivindicación 2, y cada uno de R'_{9} y R'_{10} es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable, o R'_{9} y R'_{10} forman juntos un resto puente divalente condensado opcionalmente a un anillo,

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: y, cuando se requiera, convertir los compuestos de fórmula I obtenidos en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa, según sea apropiado.

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10. Un compuesto de fórmula II

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en la que R_{1}, R_{2} y R_{5} son como se definen en la reivindicación 1 y reivindicación 2 y R'_{3} y R'_{4} son como se definen en la reivindicación 9, o una sal del mismo.

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11. Un procedimiento para la producción del compuesto de fórmula II según la reivindicación 10, en el que X es O o S, procedimiento el cual comprende alquilar un compuesto de fórmula IV

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en la que R_{1}, R_{3}', R_{4}', R_{5} son como se definen en las reivindicaciones 1, 2 y 9, y R'_{2} es un radical de fórmula (a') o (b') o (c') o (d')

46

en las que R_{7} es como se define en las reivindicaciones 1 y 2.