ES2327338T3 - Derivados de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para el tratamiento del dolor. Download PDF

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Abstract

Compuesto derivado de bencenosulfonamida, caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por: a) los compuestos de fórmula ** ver fórmula** en la que - R1, R2, R3, R4 representan cada uno independientemente uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre el átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3, - R a representa un grupo alquilo de C 1-C 4, - Y representa un grupo alquileno de C2-C5 saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C2-C4 insaturado, o un grupo -CH2-CO-NH-CH2-, - X representa CH o un átomo de nitrógeno, - p representa 2 ó 3, - A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo, o un grupo alquileno de C1-C5, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona, con la condición de que A y X no representen juntos un átomo de nitrógeno, - B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C 1-C 4, b) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anterior con un ácido.

Description

Derivados de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparación y su utilización para el tratamiento del dolor.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tipo bencenosulfonamida, a su procedimiento de preparación y a su utilización para obtener composiciones farmacéuticas.
Estos nuevos compuestos son útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento del dolor.
Técnica anterior
Ya se conocen compuestos que comprenden en su estructura un grupo de tipo bencenosulfonamida. Por ejemplo, pueden mencionarse de acuerdo con los documentos EP 236 163 y EP 236 164 derivados N-\alpha-arilsulfonilaminoacil-p-amidino-fenil-alaninamidas que son inhibidores selectivos de la trombina y son útiles como anti-trombóticos. Se conocen también, de acuerdo con el documento EP 614 911, compuestos de estructura bastante cercana a las anteriores, que comprenden simultáneamente un grupo arilsulfamoílo y un grupo fenilamidina sustituido, que tienen la propiedad de fijarse a los receptores del neuropéptido Y y que pueden presentar una utilidad para curar hipertensión, angina de pecho, aterosclerosis, depresión, ansiedad, inflamación, alergia o sobrecargas grasas.
El documento EP 558 961 también sugiere la utilización de compuestos de tipo arilsulfonamida de aminoácidos sustituidos para el tratamiento de la trombosis debido a propiedades anticoagulantes.
Estudios relativos a las propiedades anti-trombóticas de compuestos que presentan en su estructura un grupo arilsulfonamida y un grupo fenilamidina, también se han publicado en Pharmazie 1984 vol. 39(5) páginas 315-317 y Pharmazie 1986 vol 41(4) p 233-235.
En un mismo campo de actividad farmacológica, el documento WO 92/16549 A1 describe derivados de fenilalanina que comprenden un grupo arilsulfonamida, que son inhibidores de proteinasa, particularmente inhibidores de la trombina.
También se conocen, de acuerdo con el documento WO 97/25315, compuestos de estructura N-(arilsulfonil)aminoácidos, útiles para tratar enfermedades inflamatorias.
Entre los documentos de la técnica anterior que proponen elementos de estructura de tipo arilsulfonamida, pueden mencionarse WO 96/40639, WO 97/24349, WO 98/03503, WO 98/24783 y WO 99/00387, relativos a compuestos antagonistas del receptor B_{2} de bradiquinina. También se conocen compuestos antagonistas del receptor B_{1} de bradiquinina, peptídicos o no peptídicos, de acuerdo con los documentos WO 01/05783, WO 02/099388 y WO 97/09346.
Objeto de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos que comprenden la cadena de bencenosulfonamida substituida, siendo dichos compuestos particularmente útiles como principios activos de medicamentos para el tratamiento del dolor, particularmente hiperalgesias y principales algesias.
Descripción
De acuerdo con la presente invención, se propone como nuevo producto industrial, un compuesto de tipo bencenosulfonamida caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por:
a) los compuestos de fórmula:
1
en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} representan cada uno independientemente uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre el átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} o OCF_{3},
- R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
- Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH_{2}-,
- X representa CH o un átomo de nitrógeno,
- p representa 2 ó 3,
- A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo, o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona, a condición de que A y X no representen juntos un átomo de nitrógeno,
- B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4},
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b) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anterior con un ácido.
La invención también se refiere, cuando los compuestos de fórmula I comprenden un centro de asimetría, a cada uno de los isómeros ópticos puros o en mezcla, así como a sus sales respectivas o a la mezcla de sus sales.
De acuerdo con la invención, se recomienda también un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I así como de sus sales de adición.
Se recomienda también la utilización de una sustancia seleccionada entre los compuestos de fórmula I y sus sales de adición no tóxicas para la preparación de un medicamento, útil en terapéutica humana o animal, para la prevención o el tratamiento de patologías vinculadas al dolor, particularmente hiperalgesias consecutivas a un estado inflamatorio o las principales algesias vinculadas a otros estados patológicos tales como, por ejemplo, cáncer.
Descripción detallada
En la fórmula I, se entiende por grupo alquilo una cadena hidrocarbonada, lineal, ramificada o cíclica. Un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} es particularmente un grupo metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o 1-metil-etilo. Un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} comprenderá particularmente, además de los ejemplos mencionados anteriormente, los grupos butilo, 1-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo.
Por grupo alcoxi de C_{1}-C_{3}, se entiende un grupo OR en el que R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, teniendo el término alquilo el significado que se ha dado anteriormente. Dicho grupo es por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi.
Por grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, es preciso entender un grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n es 2, 3, 4 ó 5 si se trata de un grupo lineal o, por ejemplo, un grupo -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- si se trata de un grupo ramificado. En el caso de un grupo alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno, se entiende por ejemplo los grupos -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}- o también -CH_{2}-CH_{2}O-CH_{2-}CH_{2}-. Por grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, es preciso entender un grupo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono de los que 2 consecutivos están unidos por un enlace etilénico, por ejemplo un grupo -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH=C(CH_{3})-CH_{2}-, CH_{2}-CH=CH- o - CH=CH-CH(CH_{3})-.
Se entiende por halógeno un átomo de flúor, de cloro o de bromo y, preferentemente, un átomo de flúor o de cloro.
Por grupos alquilamino o dialquilamino se entiende los grupos NH(R) o N(R)_{2} en el que R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, teniendo el término alquilo el significado que se ha dado anteriormente.
Por heterociclo nitrogenado, se entiende particularmente los anillos de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, N-(C_{1}-C_{4})alquilpiperidina, N-(C_{1}-C_{4})alquilpiperazina, quinuclidina, tropano, N-(C_{1}-C_{4})alquilhomopiperazina, aminopiridina y N-(C_{1}-C_{4})alquilimidazol.
Por sales de adición, se entiende las sales de adición obtenidas por reacción de un compuesto de fórmula I que contiene al menos una función básica en su forma no salificada, con un ácido mineral u orgánico. Preferentemente, se tratará de sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos minerales adecuados para salifiicar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tártrico, láctico y trifluoroacético.
\newpage
Entre los compuestos de fórmula I, se prefieren los que cumplen al menos una de las siguientes condiciones:
- R_{1} representa hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3};
- R_{2} representa un halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} o CF_{3}
- R_{3} representa hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3};
- R_{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3};
- R_{a} representa un grupo metilo;
- Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno;
- p representa 2;
- A representa un enlace sencillo o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
- B representa un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(C_{1}-C_{4})alquilpiperidinilo, N-(C_{1}-C_{4})alquilpiperazinilo, quinuclidinilo, tropanilo, N-(C_{1}-C_{4})alquilhomopiperazinilo.
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Se prefieren más particularmente los compuestos de fórmula I que cumplen al menos una de las siguientes condiciones:
- R_{1} representa un grupo alcoxi de C_{1}-C_{3};
- R_{2} y R_{3} representan cada uno un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, preferentemente un grupo metilo en posición 2,6 en el anillo aromático;
- R_{4} representa hidrógeno;
- Y representa un grupo alquileno de C_{3}-C_{5} interrumpido por un átomo de oxígeno, preferentemente un grupo -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
- B representa un grupo piperidinilo, N-(C_{1}-C_{4})alquilpiperidinilo, N-(C_{1}-C_{4})alquilpiperazinilo.
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También se prefieren los compuestos de fórmula Ia:
2
en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3} representan cada uno independientemente uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre el átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3},
- Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH_{2}-,
- A representa un enlace sencillo o un grupo -(CH_{2})_{m}-,
- R representa un heterociclo nitrogenado saturado, particularmente seleccionado entre los anillos de pirrolidina, morfolina, piperidina, quinuclidina, tropano, o un grupo amina terciaria, particularmente un grupo dialquilamino,
- m y p representan cada uno independientemente 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de fórmula Ib:
3
en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3} representan cada uno independientemente uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre el átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3},
- Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH_{2}-,
- A representa un enlace sencillo o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5} saturado opcionalmente hidroxilado,
- R representa un heterociclo nitrogenado saturado, particularmente seleccionado entre los anillos N-metilpiperazina, N-metilpiperidina, o un grupo amina terciaria, particularmente un grupo dialquilamino.
De acuerdo con la invención, se recomienda un procedimiento general de preparación de los compuestos de fórmula I o de sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
4
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} representan cada uno independientemente uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre el átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3},
R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH_{2}-,
con un heterociclo nitrogenado de fórmula:
5
en la que
X representa CH o un átomo de nitrógeno,
p representa 2 ó 3,
A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo (si X no representa también un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona,
B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, entendiéndose que, en caso de presencia de un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno está protegido por un grupo aminoprotector tal como por ejemplo un grupo Boc (1,1-dimetiletoxicarbonilo) o Cbz (fenilmetoxicarbonilo),
en un disolvente tal como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida, en presencia de activadores tales como por ejemplo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida) o HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), a una temperatura generalmente comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente, durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula:
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6 
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
b) si fuera necesario, eliminar los grupos aminoprotectores, por ejemplo mediante acción del ácido trifluoroacético en presencian de anisol si dicho grupo aminoprotector es un grupo Boc, o mediante hidrogenación catalítica si el grupo protector es el grupo Cbz,
c) si fuera necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico, de acuerdo con realizaciones habituales conocidas por el experto en la materia.
Este procedimiento general de preparación de una función amida a partir de un ácido carboxílico y de una amina puede modificarse para utilizar activadores inmovilizados en una resina insoluble, por ejemplo resinas con esqueleto de poliestireno que soporta funciones carbodiimida.
Como variante del procedimiento general descrito anteriormente, el ácido de fórmula II puede transformarse de forma intermedia en cloruro de ácido de fórmula Ila,
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7 
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particularmente mediante acción de un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, haciéndose reaccionar a continuación a dicho cloruro de ácido con el heterociclo nitrogenado de fórmula III, de acuerdo con una reacción clásica realizada en un disolvente y preferentemente en presencia de una base orgánica aprótica tal como por ejemplo trietilamina o piridina, para obtener el compuesto de fórmula I.
Los ácidos de fórmula II en la que Y representa un grupo -CH_{2}-CH_{2}O-CH_{2}- pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento que consiste en:
\newpage
a) hacer reaccionar a un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula:
8
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3}, con un aminoalcohol de fórmula
HN(R_{a})-CH_{2}-CH_{2}-OH
en la que R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
en un disolvente tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base orgánica aprótica como por ejemplo trietilamina o piridina, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 50ºC, durante aproximadamente de 1 a 3 horas, para obtener la sulfonamida de fórmula:
9
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{a} permanecen sin cambios,
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V obtenido anteriormente con un éster del ácido bromoacético, preferentemente el éster t-butílico, en presencia de una base como por ejemplo sosa y en un medio favorable a la transferencia de fase que contiene sales de amonio cuaternario, en una mezcla de disolventes tales como agua y tolueno, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y 40ºC y durante aproximadamente de 1 a 5 horas, para obtener el éster de fórmula:
10
c) hidrolizar el éster de fórmula VI, por ejemplo mediante acción del ácido trifluoroacético, realizándose la reacción en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y 50ºC y durante aproximadamente de 1 a 6 horas, para obtener el ácido de fórmula II:
11
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{a} permanecen sin cambios e Y representa el grupo -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-.
Como variante del procedimiento general, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse realizando sucesivamente las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un compuesto ácido de fórmula
12
en la que
R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y Z_{a} representa un grupo aminoprotector como por ejemplo un grupo bencilo,
con un heterociclo nitrogenado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que
X representa CH o un átomo de nitrógeno,
p representa 2 ó 3,
A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo (si X no representa también un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona,
B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, entendiéndose que, en caso de presencia de un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno está protegido por un grupo aminoprotector diferente del grupo aminoprotector utilizado por el compuesto ácido VII, tal como por ejemplo un grupo Boc (1,1-dimetiletoxicarbonilo),
en un disolvente tal como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida, en presencia de activadores tales como por ejemplo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida) o HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), a una temperatura generalmente comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente, durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula:
14
en la que Z_{a}, R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
b) eliminar el grupo amino protector Z_{a}, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica si Z_{a} es un grupo bencilo, para obtener la amina secundaria de fórmula
15
en la que R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en el compuesto anterior,
c) hacer reaccionar a esta amina secundaria IX con un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula:
16
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3}, en un disolvente tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base orgánica aprótica, como por ejemplo trietilamina o piridina, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 50ºC, durante aproximadamente de 1 a 3 horas, para obtener la sulfonamida de fórmula:
17
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
d) si fuera necesario, eliminar los grupos aminoprotectores, por ejemplo mediante acción de ácido trifluoroacético en presencia de anisol si dicho grupo aminoprotector es un grupo Boc,
e) si fuera necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
Como variante del procedimiento anterior, la etapa a) de formación del enlace amida puede realizarse formando en un primer momento el cloruro del ácido de fórmula VII, por ejemplo mediante acción de cloruro de oxalilo o de cloruro de tionilo en un disolvente aprótico anhidro, y después reacción del cloruro de ácido obtenido con la amina de fórmula III tal como se ha descrito anteriormente, en un disolvente y, por ejemplo, en presencia de una base aprótica tal como trietilamina.
Los derivados heterocíclicos de fórmula III son compuestos conocidos, comercializados o descritos en la bibliografía, o pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante una reacción de aminación reductora entre piperazina u homopiperazina y una cetona, por ejemplo en presencia de isopropilato de titanio y, a continuación, de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o, en el caso de derivados de piperidina, mediante hidrogenación catalítica de compuestos homólogos de piridina.
La invención se entenderá mejor con ayuda de los ejemplos de preparación de compuestos, así como de los resultados de ensayos farmacológicos que demuestran la utilidad de estos compuestos en terapéutica. Estos ejemplos no son limitantes y no podrían limitar el alcance de la invención.
Entre las abreviaturas utilizadas en la descripción, M significa mol, mM significa milimol (10^{-3} moles). THF significa tetrahidrofurano, DCM significa diclorometano, DMF significa dimetilformamida, TFA significa ácido trifluoroacético. En el caso de compuestos que presentan un centro de asimetría, la ausencia de indicación particular significa que el compuesto está en forma de mezcla racémica. En los datos espectrales de resonancia magnética nuclear, los desplazamientos químicos se indican en referencia a TMS (tetrametilsilano).
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Preparación I
N (2-hidroxietil)-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Se prepara una solución de 1,76 g (23,4 mM) de 2-(metilamino)etanol en 100 ml de DCM y se añaden 5,4 g (53 mM) de trietilamina. La mezcla se enfría a 0ºC y se añade progresivamente una solución de 5 g (21,3 mM) de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo en 50 ml de DCM. La mezcla se agita a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vierte en 50 ml de ácido clorhídrico 0,5 N. La fase orgánica se separa y después se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 5,8 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,70 (t, 1H); 3,80 (s, 3H) 3,48 (c, 2H); 3,09 (t, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,54 (s, 6H).
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Preparación II
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-etoxi]acético
Se prepara una solución de 4,85 g (17,7 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I en 100 ml de tolueno y se añaden 1,62 g de cloruro de tetrabutilamonio. La mezcla se enfría a 0ºC y después se añaden 100 ml de sosa al 35% y después, progresivamente, 3,95 ml (26,6 mM) de bromoacetato de t-butilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después la fase orgánica se separa por decantación, y se lava con agua hasta pH neutro y después se seca sobre sulfato de sodio. Después de la concentración a presión reducida, se obtiene un aceite que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (75/25; v/v). De este modo se obtienen 6,5 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,56 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
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Preparación III
Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-etoxi]acético
Se disuelven 6,4 g (16,5 mM) del éster obtenido de acuerdo con la preparación II en 80 ml de DCM y se añaden 8 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se resuspende en solución en 100 ml de sosa 1 N y la solución obtenida se lava 2 veces con 30 ml de acetato de etilo y después se acidifica con una solución N de ácido clorhídrico y se extrae 2 veces con 80 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sosa y se concentra a presión. De este modo se obtiene el ácido esperado en forma de un aceite que cristaliza (rendimiento = 95%).
P. f. = 82ºC.
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Ejemplo 1 Bis-trifluoroacetato de 1-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-etoxi]acetil]-4-[2-(1-pirrolidinil)etil] piperazina
Se envasan 482 mg de resina de poliestireno injertada con ciclohexildiimida en 5 ml de THF durante 20 minutos y después se añaden 100 mg (0,31 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III en solución en 2 ml de THF, 37 mg (0,20 mM) de 1-[2-(1-pirrolidinil)etil]piperazina y 2 mg de HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol). La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y después se filtra. La resina se aclara con 4 ml de THF que se añaden al filtrado. El filtrado se agita a continuación con 50 mg de resina Amberlite IRA 400 (en forma OH-), durante 3 horas. Después de la filtración, la resina se aclara con 3 ml de THF que se añaden al filtrado. Este filtrado se trata a continuación con 100 mg de resina de poliestireno injertada con isocianato durante 1 hora. La resina se separa por filtración y la solución se concentra a presión reducida. El residuo (63 mg) se purifica por cromatografía en fase inversa en columna X Terra Prep MS C18 (eluyente A: agua + TFA al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo + TFA al 0,05%, gradiente: B al 10% (t = 0 a 2 minutos) B al 60% (t = 2 a 17 minutos) B al 100% (t = 17 minutos a 18 minutos); caudal = 25 ml/minuto; detección UV de 120 a 260 nm. El producto purificado se resuspende en 1 ml de acetonitrilo y se mezcla con 6 ml de una solución al 1% de ácido trifluoroacético en agua. La solución obtenida se liofiliza a continuación y se obtienen 19 mg de la sal esperada en forma de un aceite amarillo (rendi-
miento = 13%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,09 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,59 (t, 2H); 3,48 (t, 2H); 3,33 (m, 5H); 3,19 (t, 2H); 3,00 (m, 4H); 2,72 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,04 (m, 4H).
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Preparación IV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir de N-(2-hidroxietil)-N,2,4,6-tetrametilbencenosulfonamida, se obtiene el éster esperado en forma de un aceite beige (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,06 (s, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,51 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 1,43 (s, 9H).
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Preparación V
Ácido [2-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento = 83%).
P. f. = 58ºC.
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Preparación VI
N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir de 2-(etilamino)etanol, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,69 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,14(s, 2H).
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Preparación VII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]etilamino]-etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 79%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,79 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,24 (m, 4H); 2,53 (s, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,00 (t, 3H).
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Preparación VIII
Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]etilamino]-etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,79 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,24 (c, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,53 (s, 6H); 1,00 (t, 3H).
\newpage
Preparación IX
N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetil-N-(1-metiletil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir de 2-[(1-metiletil)amino]etanol, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 58%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,68 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,73 (quin, 1H); 3,27 (dt, 2H); 3,20 (c, 2H); 3,12 (t, 2H); 2,53 (s, 6H); 1,06 (d, 6H); 0,99 (t, 3H).
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Preparación X
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil)(1-metiletil)amino)-etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 95%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,74 (quin, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,53 (s, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,07 (d, 6H).
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Preparación XI
Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación X, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 96ºC.
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Preparación XII
N-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetilbencenesulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir de 2-(ciclopropilamino)etanol, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%).
P. f. = 58ºC.
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Preparación XIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[ciclopropil[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 84%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,69 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,50 (s, 6H); 2,47 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 0,48 (m, 2H); 0,16 (m, 2H).
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Preparación XIV
Ácido [2-[ciclopropil[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XIII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 100ºC.
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Preparación XV
Cloruro de 2,6-dicloro-4-metoxibencenosulfonilo y cloruro de 2,4-dicloro-6-metoxibencenosulfonilo
Se prepara una solución de 15 g (84,7 mM) de 3,5-dicloroanisol en 8 ml de cloruro de tionilo que se enfría a -10ºC, y después se añaden, gota a gota, 6 ml (90 mM) de ácido clorosulfónico. La mezcla de reacción se agita a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre una mezcla de hielo y de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Preparación XVIa
2,6-dicloro-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida 
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Preparación XVIb
2,4-dicloro-N-(2-hidroxietil)-6-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir de los cloruros de sulfonilo obtenidos de acuerdo con la preparación XV, se obtienen, después de la separación de los compuestos y purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5 v/v), los productos esperados en forma de sólidos blancos.
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Preparación XVIa (rendimiento = 13%): P. f. = 47ºC.
Preparación XVIb (rendimiento = 48%): P. f. = 100ºC.
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Preparación XVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,6-dicloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVIa, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,24 (s, 2H); 3,94 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
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Preparación XVIII
Ácido [2-[[(2,6-dicloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%).
P. f. = 95ºC.
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Preparación XIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,4-dicloro-6-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVIb, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Preparación XX
Ácido [2-[[(2,4-dicloro-6-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XIX, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 74ºC.
Preparación XXI
2,4-dicloro-N-(2-hidroxietil)-3,N-dimetil-bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir del cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro.
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Preparación XXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
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Preparación XXIII
Ácido [2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,50 (m ancho, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,51 (s, 3H).
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Preparación XXIV
N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir del cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 4,84 (t, 1H); 3,55 (c, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,93 (s, 3H).
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Preparación XXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 67%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,98 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,63 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
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Preparacion XXVI
Ácido [2-[[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 78%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,86 (m, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,95 (s, 3H).
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Preparación XXVII
Ácido [2-[[[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Se prepara una suspensión de 8 g (60 mM) de ácido 2-(2-metilaminoetoxi)acético en 100 ml de cloroformo y 20 ml de acetonitrilo y se añaden, a temperatura ambiente, 17 ml (120 mM) de trietilamina y después, gota a gota, 7,63 ml (60 mM) de clorotrimetilsilano. La mezcla se agita a 60ºC durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se añaden lentamente 17 ml (120 mM) de trietilamina y después 16,48 g (60 mM) de cloruro de 4-metoxi-2-(trifluorometil)bencenosulfonilo en solución en 60 ml de cloroformo. El medio de reacción se mantiene en agitación a 5ºC durante 16 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 150 ml de diclorometano y se trata con 40 ml de una solución de ácido clorhídrico N. La fase orgánica se separa, se lava con agua y después se extrae 2 veces con 120 ml de sosa N. La fase acuosa básica se separa, se lava con 100 ml de diclorometano y después se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 5 N. El precipitado formado se extrae 2 veces con 80 ml de diclorometano; la fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliza en éter isopropílico, se separa y se seca. De este modo se obtienen 6,32 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%).
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P. f. = 60ºC.
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Preparación XXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(3-quinuclidinil)piperazin-1-carboxílico
Se mezclan 1 g (8 mM) de quinuclidinona, 1,63 g (8,75 mM) de éster t-butílico del ácido 1-piperazincarboxílico (1-Boc-piperazina) y 2,71 ml (9,1 mM) de isopropóxido de titanio y se mantiene esta mezcla en agitación durante 1 hora. A continuación se añaden 5 ml de etanol y después 460 mg (7,3 mM) de cianoborohidruro de sodio y se agita esta mezcla durante 24 h a temperatura ambiente. Se añaden 25 ml de agua y se agita durante 15 minutos. El precipitado formado se separa por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice NH_{2} eluyendo con ayuda de un mezcla de tolueno/isopropanol (95/5; v/v). De este modo se obtiene 1 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 42%).
P. f. = 174ºC.
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Preparación XXIX
(3RS)-3-(1-piperazinil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano o (3(RS)-3-(1-piperazinil)quinuclidina)
Se prepara una solución de 990 mg (3,35 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXVIII en 10 ml de ácido trifluoroacético y se agita la mezcla durante 30 minutos a 10ºC. A continuación se añaden 30 ml de tolueno y se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 25 ml de metanol y la solución se agita con 20 g de resina Amberlite IRA 400 (OH-) durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se separa por filtración, se aclara con 15 ml de metanol y los filtrados reunidos se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 530 mg del producto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 80%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,79 (m, 1H); 2,67 (m, 7H); 2,50 (m, 2H); 2,22 (m, 4H); 1,91 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,58 (m, 2H); 1,32 (m, 1H); 1,22 (m, 1H).
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Ejemplo 2 Bis trifluoroacetato de N-[2-[2-[4-[(3RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-N,2,4,6-tetrametilbencenosulfonamida
Se envasan durante 15 minutos 250 mg (0,32 mM) de resina de poliestireno injertada con TFP (tetrafluorofenol) en 4 ml de DMF y después se añaden 4 mg (0,03 mM) de 4-(dimetilamino)piridina, 103 mg (0,32 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación V y 76 \mul (0,48 mM) de diisopropilcarbodiimida. La mezcla se mantiene en agitación durante 18 horas y después la resina se separa por filtración, se aclara 2 veces con 3 ml de DMF y se hace reaccionar con 44 mg (0,225 mM) de la amina obtenida de acuerdo con la preparación XXIX, en 3 ml de DMF. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y la resina se separa por filtración y se aclara 2 veces con 3 ml de DMF. Los filtrados se reúnen y se tratan con 20 mg de resina Amberlite IRA 400 (OH-), y después con 20 mg de resina injertada con isocianato y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía semi-preparativa (condiciones análogas a las del ejemplo 1). De este modo se obtienen 16 mg del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 8%).
P. f. = 78-80ºC.
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Ejemplo 3 N-[2-[2-[4-[(3RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfonamida
Se mezclan 500 mg (1,51 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III, 319 mg (1,65 mM) de EDCI, 2,26 mg (1,65 mg) de HOAT y 233 \mul de trietilamina en 10 ml de DMF y se mantiene esta mezcla de reacción durante 30 minutos en agitación a temperatura ambiente. A continuación se añaden 334 mg de la amina obtenida de acuerdo con la preparación XXIX y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre de agua helada y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice injertada con NH_{2} eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5 v/v). De este modo se obtienen 140 mg del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 18%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,57 (m, 5H); 2,53 (s, 6H); 2,27 (m, 4H); 1,90 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).
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Ejemplo 4 Difumarato de N-[2-[2-[4-[(3RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 137 mg (0,269 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 3 en 3 ml de metanol y se añaden 62,5 mg (0,538 mM) de ácido fumárico. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 5 ml de agua y se liofiliza. De este modo se obtienen 200 mg de la sal esperada en forma de un polvo blanco (rendimiento cuantitativo). P. f. = 86-90ºC.
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Ejemplo 5 N-[2-[2-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfo- namida
Se mezclan 840 mg (2,53 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III en 8 ml de tolueno anhidro y 0,1 ml de DMF. Se añaden lentamente 0,245 ml (2,81 mM) de cloruro de oxalilo. El medio de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 10 ml de tolueno y se añade gota a gota a una solución de 0,5 g (2,56 mM) de 3(S)-(1-piperazinil)quinuclidina y 0,39 ml (2,81 mM) de trietilamina en 10 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente y después se añaden 2 ml de etanol y 10 g de gel de sílice para cromatografía. Los disolventes se desechan a presión reducida y el producto adsorbido en la sílice se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de acetato de etilo/etanol/amoniaco (6/3/1 v/v/v). Las fracciones puras se concentran a presión reducida, se resuspenden en solución en acetato de etilo, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 71%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,06 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,57 (m, 5H); 2,53 (s, 6H); 2,27 (m, 4H); 1,90 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).
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Ejemplo 6 Fumarato de N-[2-[2-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxiletil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil- bencenosulfonamida
Se disuelven 0,84 g (1,65 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 5 en 50 ml de metanol y se añaden 0,192 g (1,64 mM) de ácido fumárico. La mezcla se agita hasta la disolución completa y se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en solución en 40 ml de agua, la solución se filtra y se liofiliza. De este modo se obtiene 1 g de la sal esperada en forma de un polvo blanco (rendimiento = 97%).
P. f. = 86ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6,5º(C = 0,31 CH_{3}OH).
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Ejemplo 7 Fumarato de N-[2-[2-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trime- tilbencenosulfonamida
La mezcla racémica obtenida de acuerdo con el ejemplo 3 se separa por cromatografía en fase quiral (columna Chiralpack AD) eluyendo con una mezcla de hexano/etanol/isopropanol/ácido trifluoroacético (60/25/15/0,05). A partir de 500 mg de la mezcla racémica, se obtienen 260 mg de enantiómero S y 100 mg de enantiómero R. Cada enantiómero se disuelve en metanol y se trata con 1 g de resina Amberlite IRA 400 (OH-). La solución tratada se filtra y se concentra a presión reducida y los compuestos básicos obtenidos se salifican con ácido fumárico, de forma análoga a la operación descrita para el ejemplo 6. De este modo se obtienen 143 mg del enantiómero S y 68 mg del enantiómero R.
P. f. = 84ºC
[\alpha]^{27}_{D} = 7,2º(C = 0,31 CH_{3}OH).
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Preparación XXX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazin-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (tropinona), se obtiene el éster esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,25 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 1,92 (m, 3H); 1,53 (m, 4H); 1,38 (s, 9H).
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Preparación XXXI
8-metil-3-(1-piperazinil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXX, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,70 (m, 2H); 3,03 (m, 4H); 2,75 (m, 1H); 2,61 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); 1,75 (m, 6H).
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Preparación XXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del Ácido 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)hexahidro-1H-1,4-diacepin-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de éster t-butílico del ácido 1-homopiperazincarboxílico, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 67%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,34 (m, 4H); 2,81-2,35 (m, 11H); 1,88 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,39 (s, 9H); 1,34 (m, 1H); 1,18 (m, 1H).
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Preparación XXXIII
3-(hexahidro-1H-1,4-diacepin-1-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,41 (m, 1H); 3,11 (m, 8H); 2,96 (m, 1H); 2,78 (m, 4H); 2,52 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,89 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
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Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir de derivados de piperazina conocidos, descritos en la bibliografía o descritos anteriormente, se preparan los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 8 Bis-trifluoroacetato de 1[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]epoxi]acetil]-4-[3-(1-pirrolidinil)pro- pil]piperarazina
Rendimiento = 90% (pasta incolora).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,12 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,78 (m, 4H); 3,62 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,27 (m, 12H); 2,73 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,22 (m, 2H); 2,03 (m,4H).
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Ejemplo 9 Bis-trifluoroacetato de 1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-etoxi]acetil]-4-[2-(4-morfolinil)etil] piperazina
Rendimiento = 51% (pasta incolora).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,75 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,92 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,76 (m, 4H); 3,61 (t, 2H); 3,48 (m, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,27 (m, 8H); 2,72 (s, 3H); 2,57 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Bis-trifluoroacetato de 1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-etoxi]acetil]-4-[2-(1-piperidinil)etil]piperazina
Rendimiento = 92% (pasta incolora).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,81 (m, 4H); 3,61 (t, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,34 (m, 4H); 3,24 (m, 4H); 3,09 (m, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 1,90 (m, 4H); 1,64 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Bis-trifluoroacetato de 1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-etoxi]acetil]-4-[3-(1-piperidinil) propil]piperazina
Rendimiento = 85% (pasta incolora).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,30 (t, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 2,80 (m, 4H); 2,75 (s; 3H); 2,55 (s, 6H); 2,20 (m, 2H); 1,93 (m, 5H); 1,37(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Bis-trifluoroacetato de 1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4-[3-(dimetilamino)pro- pil]piperazina
Rendimiento = 74% (pasta incolora).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,78 (m, 4H); 3,63 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,22 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 2,81 (s, 6H); 2,74 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,23 (m, 2H).
Operando de forma análoga a los ejemplos 3 y 4, a partir de derivados de piperazina o de homopiperazina descritos anteriormente, se preparan los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 13 Bis-trifluoroacetato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Rendimiento = 74% (pasta incolora).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 3,77 (d, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,34 (t, 2H); 3,26 (m, 4H); 3,01 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,29 (m, 4H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Rendimiento = 62% (sólido blanco).
P. f. = 88-90ºC.
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Ejemplo 15 Fumarato de 1-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)hexahidro-4-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxilacetil]-1H-1,4-diazepina
Rendimiento = 47% (sólido blanco).
P. f. = 90ºC.
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Preparación XXXIV
Éster fenilmetílico del ácido 4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de 1-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinona y del éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%).
P. f. = 70-72ºC.
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Preparación XXXV
1-[1-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinil]piperazina
Se prepara una solución de 570 mg (1,59 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXIV en 20 mI de metanol y se añaden 114 mg de carbono paladiado al 10%. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente y a presión atmosférica. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90/10/1 v/v/v). De este modo se obtienen 270 mg del compuesto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 75%).
P. f. = 106ºC.
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Preparación XXXVI
Éster fenilmetílico del ácido 4-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona y del éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 18%).
P. f. = 74ºC.
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Preparación XXXVII
1-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,74 (m, 2H); 3,59 (m, 1H); 3,43 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,01 y 2,97 (2s, 3H); 2,46 (dd, 1H); 2,30 (m, 2H); 2,10 (m, 4H); 1,83 (m, 3H).
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Preparación XXXVIII
Éster fenilmetílico del ácido 4-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de 1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinona y del éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,36 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 3,37 (m, 4H); 2,85 (m, 1H); 2,50 (m, 7H); 1,80 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,28 (s, 6H); 1,21 (s, 6H).
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Preparación XXXIX
1-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXVIII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%).
P. f. = 65ºC.
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Preparación XL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de 1-(1-metiletil)-4-piperidinona, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 31%).
P. f. = 53ºC.
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Preparación XLI
Triclorhidrato de 1-[1-(1-metiletoxil)-4-piperidinil]piperazina
Se prepara una solución de 247 mg (0,79 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XL en 1 ml de metanol, y se añaden 15 ml de una solución 2,3 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 239 mg del compuesto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 75%).
P. f. = 262ºC.
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Preparación XLII
Éster fenilmetílico del ácido 4-(1-ciclopropil-4-piperidinil)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, a partir de 1-ciclopropil-4-piperidinona, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 88ºC.
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Preparación XLIII
1-(1-ciclopropil-4-piperidinil)piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%).
P. f. = 58ºC.
\newpage
Preparación XLIV
Éster 1,1-dimeletílico del ácido 4-(1-metil-4-piperidinil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXXII, a partir de 1-metil-4-piperidinona, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 78%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,43 (m, 4H); 3,10 (dm, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,61 (m, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,28 (m, 2H); 1,86 (m, 6H); 1,45 (s, 9H).
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Preparación XLV
Triclorhidrato de 1-(1-metil-4-piperidinil)hexahidro-1H-1,4-diazepina
Operando de forma análoga a la preparación XLI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLIV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento = 99%).
P. f. = 186ºC.
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Preparación XLVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(8-ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de 8-ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtiene el éster esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 45%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,24 (m, 6H); 2,50 (m, 5H); 2,34 (t, 4 H); 1,87 (m, 3H); 1,48 (dd, 6H); 1,38 (s, 9H); 0,36 (m, 2H); 0,25 (m, 2H).
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Preparación XLVII
8-ciclopropil-3-(1-piperazinil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,37 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,58 (m, 4H); 2,51 (m, 1H); 1,96 (m, 3H); 1,74 (t, 2H); 1,54 (m, 4H); 0,43 (d, 4H).
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Preparación XLVIII
Éster fenilmetílico del ácido 4-[1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil)-4-piperidinil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, a partir del éster t-butílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 30%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,35 (m, 5H); 5,06 (s, 2H); 3,93 (d, 2H); 3,36 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,44 (t, 4H); 2,37 (m, 1H); 1,66 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,26 (m, 2H).
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Preparación IL
Éster fenilmetílico del ácido 4-(4-piperidinil)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLVIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 100%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,91 (m ancho, H); 8,63 (m ancho, 1H); 7,36 (m, 5H); 5,11 (s, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,22 (m, 5H); 2,92 (c, 2H); 2,20 (d, 2H); 1,82 (dc, 2H).
\newpage
Preparación L
Éster fenilmetílico del ácido 4-(1-etil-4-piperidinil)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, a partir de acetaldehído y del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IL, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 72%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,34 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 3,90 (m, 7H); 3,02 (c, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,45 (t, 4H); 1,91 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,19 (t, 3H).
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Preparación LI
1-(1-etil-4-piperidinil)piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación L, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 71%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,90 (m, 6H); 2,52 (m, 4H); 2,30 (c, 2H); 2,17 (tt, 1H); 1,85 (dt, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,38 (dc, 2H); 0,97 (t, 3H).
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Preparación LII
Éster fenilmetílico del ácido 4-[8-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir del éster t-butílico del ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, se obtiene el éster esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 40%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 7,33 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 4,13 (m, 2H); 3,37 (t, 4H); 2,80 (hep, 1H); 2,43 (t, 4H); 1,87 (m, 2H); 1,62 (m, 6H); 1,42 (s, 9H).
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Preparación LIII
Éster fenilmetílico del ácido 4-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazincarboxílico, clorhidrato
Operando de forma análoga a la preparación XLI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 96%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta:11,78 (m ancho, 1H); 9,45 (s, 2H); 7,38 (m, 5H); 5,11 (s, 3H); 4,09 (m, 4H); 3,95 (m, 1H); 3,43 (m, 4H); 3,07 (m, 2H); 2,22 (m, 4H); 1,92 (m, 4H).
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Preparación LIV
Éster fenilmetílico del ácido 4-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, a partir de acetaldehído y del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 7,33 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 3,39 (m, 6H); 2,63 (m, 1H); 2,56 (c, 2H); 2,42 (t, 4H); 1,93 (m, 2H); 1,61 (m, 6H); 1,06 (t, 3H).
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Preparación LV
1-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 78%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,57 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,71 (c, 2H); 2,59 (m, 4H); 2,52 (m, 1H); 1,99 (m, 4H); 1,64 (m, 4H).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación LVI
Éster fenilmetílico del ácido 4-[8-(1-metiletil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, a partir de acetona y del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 77%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,32 (m, 5H); 5,12 (s, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,49 (t, 4H); 2,92 (quin, 1H); 2,59 (hep, 1H); 2,47 (m, 4H); 1,99 (m, 2H); 1,82 (dt, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,14 (d, 6H).
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Preparación LVII
1-[8-(1-metiletil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 82%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,79 (m, 2H); 3,05 (quin, 1H); 2,98 (m, 4H); 2,71 (hep, 1H); 2,61 (m, 4H); 2,13 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,29 (d, 6H).
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Preparación LVIII
Hexahidro-1-metil-4-(1-oxo-2-propenil)-1H-1,4-diazepina
Se prepara una solución de 20 g (175 mM) de N-metilhomopiperazina en 100 ml de diclorometano, a la cual se añade gota a gota, a 0ºC, una solución de 15,85 g (175 mM) de cloruro de acriloílo en 20 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC, y después durante 2 horas a temperatura ambiente y después se hidroliza con una solución de 12 g de carbonato de sodio en 20 ml de agua. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava una vez con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 23 g del compuesto esperado, en forma de un aceite anaranjado, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Preparación LIX
Éster fenilmetílico del ácido 4-[3-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-3-oxopropil]-1-piperazincarboxílico
Se prepara una solución de 7 g (41 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LVIII en 100 ml de tolueno, a la cual se añaden 11 g (50 mM) de éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico. El medio de reacción se agita durante 16 horas a la temperatura de reflujo del disolvente y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en acetato de etilo y la fase orgánica se lava una vez con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/isopropanol/amoniaco (80/20/1 v/v/v). De este modo se obtienen 4,1 g del compuesto esperado, en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 26%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,36 (m, 5H); 5,06 (s, 2H); 3,47 (m, 4H); 3,37 (m, 4H); 2,50 (m, 8H); 2,35 (m, 4H); 2,24 y 2,21 (2s, 3H); 1,75 (m, 2H).
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Preparación LX
1-[3-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-3-oxopropil]piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 65%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,48 (m, 4H); 2,67 (t, 4H); 2,48 (m, 8H); 2,30 (t, 4H); 2,25 y 2,22 (2s, 3H); 1,73 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXI
1-[3-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)propil]piperazina
Se prepara una suspensión de 120 mg (3,1 mM) de hidruro de litio-aluminio en 3 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añade una solución de 800 mg (3,1 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LX en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se calienta lentamente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 200 mg de sal de Glauber (sulfato de sodio) al medio de reacción y a continuación, después de aproximadamente 15 minutos, 50 ml de acetato de etilo. La suspensión obtenida se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (80/20/10; v/v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 34%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,64 (t, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,49 (m, 4H); 2,38 (t, 2H); 2,23 (m, 6H); 2,21 (s, 3H); 1,66 (quin, 2H); 1,52 (quin, 2H).
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Preparación LXII
Éster fenilmetílico del ácido 4-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-2-oxoetil]-1-piperazincarboxílico
Se prepara una solución de 10 g (87,5 mM) de N-metilhomopiperazina en 200 ml de diclorometano, a la cual se añaden 36,6 ml de trietilamina. La mezcla se enfría a -78ºC y se añaden, gota a gota, 6,97 ml de cloruro de cloroacetilo. El medio de reacción se agita durante 1,5 horas a -78ºC, y después se añade una solución de 19,3 g (87,6 mM) de éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico en 10 ml de diclorometano. A continuación se deja a la mezcla volver a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. El medio se hidroliza a continuación con una solución de carbonato de sodio. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava una vez con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90/10/5 v/v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 43%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,36 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,16 (d, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,44 (m, 6H); 2,24 y 2,22 (2s, 3H); 1,76 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXIII
1-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-2-oxoetil]piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 60%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,56 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,10 (d, 2H); 2,74(dd, 4H); 2,61 (m, 1H); 2.44 (m, 4H); 2,39 (m, 3H); 2,25 y 2,22 (2s, 3H); 1,78 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXIV
1-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]piperazina
Operando de forma análoga a la preparación LXI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 21%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,63 (m, 8H); 2,49 (m, 5H); 2,28 (m, 7H); 2,21 (s, 3H); 1,66 (quin, 2H).
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Preparación LXV
1-(1-oxo-2-propenil)azetidina
Operando de forma análoga a la preparación LVIII, a partir de azetidina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo que se vuelve a hacer reaccionar en la siguiente preparación sin purificación.
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Preparación LXVI
Éster fenilmetílico del ácido 4-[3-(1-azetidinil)-3-oxopropil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 14%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,34 (m, 5H); 5,06 (s, 2H); 4,09 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,33 (t, 4H); 2,16 (m, 4H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación LXVII
1-[3-(1-azetidinil)-3-oxopropil]piperazina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 100%).
P. f. = 50ºC.
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Preparación LXVIII
1-[3-(1-azetidinil)propil]piperazina
Operando de forma análoga a la preparación LXI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXVII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 30%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,19 (m ancho, 1H); 3,02 (t, 4H); 2,66 (t, 4H); 2,25 (m, 8H); 1,93 (quin, 2H); 1,36 (quin, 2H).
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Preparación LXIX
\alpha-[(dimetilamino)metil]-4-piperidinmetanol
Se disuelven 20 g (83,6 mM) de diclorhidrato de 2-[(dimetilamino)metil]-4-piridinmetanol en 200 ml de metanol a 50ºC. A continuación se añaden, en atmósfera de nitrógeno, 2 g de óxido de platino y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno, a 50ºC, a una presión de 300 hPa (3 bares), durante 7 horas. Este catalizador se elimina a continuación por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo sólido se resuspende con 10 ml de sosa 10 N y 150 ml de cloroformo. La fase orgánica se separa y se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite que cristaliza (rendimiento = 87%).
P. f. = 98ºC.
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Preparación LXX
4-(1-pirrolidinilmetil)piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXIX, a partir de 4-(1-pirrolidinilmetil)piridina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo.
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Preparación LXXI
Éster fenilmetílico del ácido 4-[(4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-1-piperidincarboxílico
Se prepara una mezcla de 827 mg (3,54 mM) de éster bencílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxílico, 500 mg (3,9 mM) de N-isopropilpiperazina y 1,2 g (4,25 mM) de isopropilato de titanio en 10 ml de metanol y se añaden, en agitación y a temperatura ambiente, 148 mg de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 16 horas y después se diluye con 20 ml de agua. La suspensión obtenida se filtra y el precipitado se lava con 30 ml de acetato de etilo que a continuación se utiliza para extraer el filtrado. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 v/v). De este modo se obtienen 235 mg del producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 19%).
P. f. = 55ºC.
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Preparación LXXII
4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 65ºC.
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Preparación LXXIII
Éster fenilmetílico del Ácido 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir de N-metilpiperazina y del éster bencílico del ácido 4-formil-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,34 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,98 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 2,29 (m, 8H); 2,19 (s, 3H); 2,08 (d, 2H); 1,67 (m, 3H); 0,95 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXIV
4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 77%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,89 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,28 (m, 8H); 2,12 (s, 3H); 2,05 (d, 2H); 1,55 (m, 3H); 1,02 (m, 2H).
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Preparación LXXV
Éster fenilmetílico del ácido 4-[(1-azetidinil)metil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, a partir de azetidina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,34 (m, 5H); 5,04 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,06 (t, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,18 (d, 2H); 1,94 (quin, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,38 (m, 1H); 0,94 (m, 2H).
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Preparación LXXVI
4-[(1-azetidinil)metil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 93%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,06 (t, 4H); 2,92 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 1,91 (quin, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,30 (m, 1H); 1,00 (m, 2H).
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Preparación LXXVII
Éster fenilmetílico del ácido 4-[(dimetilamino)metil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, a partir de dimetilamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 78%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,35 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,97 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,09 (s, 6H); 2,02 (d, 2H); 1,68 (d, 2H); 1,61 (m, 1H); 0,96 (m, 2H).
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Preparación LXXVIII
4-[(dimetilamino)metil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXVII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 90%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,91 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,08 (s, 6H); 2,01 (d, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,49 (m, 1H); 0,96 (dc, 2H).
\newpage
Preparación LXXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del Ácido 4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, a partir de N-etilpiperazina y del éster t-butílico del ácido 4-formil-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 78%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,90 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 2,29 (m, 10H); 2,09 (d, 2H); 1,63 (m, 3H); 1,38 (s, 9H); 0,96 (t, 3H); 0,85 (m, 2H).
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Preparación LXXX
4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 76%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,95 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,42 (m, 10H); 2,05 (d, 2H); 1,54(m, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
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Preparación LXXXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)metil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXIX, a partir de N-metil-homopiperazina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 83%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: no hay RMN ^{1}H.
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Preparación LXXXII
4-[(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)metil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXXI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 23%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,03 (m, 2H); 2,57 (m, 5H); 2,50 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,68 (m, 4H); 1,63 (m, 1H); 1,08 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir de N-metil-homopiperazina y de éster t-butílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 36%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,15 (m, 2H); 2,82 (m, 4H); 2,70 (m, 7H); 2,42 (s, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXIV
Triclorhidrato de 4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidina
Se disuelven 409 mg (1,37 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXXXIII en 1 ml de metanol y se añaden 27 ml de una solución 2,3 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto esperado en forma de una espuma beige (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,88 (m, 4H); 3,62 (m, 1H); 3,43 (m, 6H); 2,94 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,10 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXV
Éster fenilmetílico del ácido 4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir de N-ciclopropilpiperazina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%).
P. f. = 64ºC.
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Preparación LXXXVI
4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXXII, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXXV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%).
P. f. = 107ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXVII
Éster fenilmetílico del ácido 4-[4-(1,1-dimetiletil)-1-piperazinil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir de N-t-butilpiperazina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%).
P. f. = 84ºC.
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Preparación LXXXVIII
4-[4-(1,1-dimetiletil)-1-piperazinil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXXII, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXXVII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%).
P. f. = 82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-piperidinil)-1-piperidincarboxílico
Se prepara una solución de 41 g (0,17 M) de diclorhidrato de 4,4'-bipiperidina en 250 ml de etanol y 250 ml de sosa 2 N y se añade lentamente, a 0ºC, una solución de 18,5 g (0,085 M) de dicarbonato de t-butilo en 100 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 10ºC y después el etanol se desecha en el evaporador, a presión reducida. La fase acuosa residual se satura con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (8/2/0,4 v/v/v). De este modo se obtienen 16,5 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 72%).
P. f. = 70-71ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XC
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(1-etil-4-piperidinil)-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXXIX y de acetaldehído, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).
P. f. = 68-70ºC.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Preparación XCI
Clorhidrato de 4-(1-etil-4-piperidinil)piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXXXIV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación XC, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 100%).
P. f. = 280ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XC, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación LXXXIX y de acetona, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,10 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 1,88 (m, 4H); 1,85 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,30 (d, 6H); 1,12 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCIII
Diclorhidrato de 4-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXXXIV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación XCII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%).
P. f. = 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(1-ciclopropil-4-piperidinil)-1-piperidincarboxílico
Se disuelven 150 mg (0,56 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXXXIX en 5 ml de metanol y se añaden 320 \mul de ácido acético y 200 mg de tamiz molecular de 3 \ring{A}, y después 562 \mul (11 (2,79 mM) de 1-etoxi-1-(trimetilsililoxi) ciclopropano y 141 mg (2,23 mM) de borohidruro de sodio. El medio de reacción se calienta a reflujo suave durante 20 horas, y después se enfría y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo de evaporación se resuspende en 20 ml de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con una solución de sosa 2 N y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; v/v). De este modo se obtienen 110 mg del compuesto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,10 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,09 (t, 2H); 1,67 (m, 4H); 1,55 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,22 (m, 6H); 0,47 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCV
Diclorhidrato de 4-(1-ciclopropil-4-piperidinil)piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXXXIV, a partir del éster obtenido siguiendo la preparación XCIV, se obtiene el producto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (m ancho, 1H); 8,80 (m ancho, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,73 (m, 3H); 1,90 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (m, 4H) 1,10 (m, 2H); 0,78 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[2-(4-piperidinil)etil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXXIX, a partir de clorhidrato de 4,4'-etilendipiperidina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 39%).
P. f. = 92-94ºC.
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Preparación XCVII
4-[2-(1-metil-4-piperidinil)etil]piperidina
Se prepara una solución de 307 mg (1,04 mM) del éster obtenido siguiendo la preparación XCVI en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro y se añaden por porciones 157 mg (4,14 mM) de hidruro de litio-aluminio. La mezcla de reacción se agita durante 10 horas a 70ºC y después se enfría y diluye con 30 ml de THF. Se añaden 200 mg de sal de Glauber y la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida para dar 235 mg del producto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,16 (s, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,76 (m, 2H); 1,58 (m, 3H); 1,42 (m, 1H); 1,11 (m, 8H); 0,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCVIII
4-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]piridina
Se mezclan, en un tubo, 2 ml (19 mM) de 4-vinilpiridina, 3,16 ml (28,5 mM) de N-metilpiperazina, 200 \mul de ácido acético en 12 ml de etanol. El tubo se cierra y se calienta durante 10 minutos a 160ºC en un horno microondas. Después del enfriamiento, se añaden lentamente 20 ml de sosa 0,5 N y la mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica separada se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,43 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,48 (m, 4H); 2,30 (m, 4H); 2,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación XCVIII, se obtienen los siguientes derivados de piridina:
Preparación IC
4-[2-(1-piperidinil)etil]piridina
Aceite amarillo (rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,43 (dd, 2H); 7,24 (dd, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 1,43 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación C
4-[2-[(metil)(1-metiletil)amino]etil]piridina
Aceite amarillo (rendimiento = 10%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,49 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 2,76 (hep, 1H); 2,65 (t, 2H); 2,56 (d, 2H); 2,15 (s, 3H); 0,90 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CI
4-[2-(4-morfolinil)etil]piridina
Aceite amarillo (rendimiento = 72%).
RMN ^{1}H (2500 MHz, DMSO) \delta: 8,44 (dd, 2H); 7,26 (dd, 2H); 3,05 (dd, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,41 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CII
4-[2-(1-azetidinil)etil]piridina
Aceite amarillo (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,43 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 3,07 (t, 4H); 2,53 (m, 4H); 1,91 (quin, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (metil)[2-(4-piridinil)etil]carbámico
Aceite amarillo (rendimiento = 83%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,45 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 3,42 (t, 2H); 2,76 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CIV
4-[2-[(metil)(etil)amino]etil]piridina
Aceite incoloro (rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,50 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,43 (c, 2H); 2,23 (s, 3H); 0,90 (t; 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CV
4-[2-(dietilamino)etil]piridina
Aceite amarillo (rendimiento = 30%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,43 (dd, 2H); 7,24 (dd, 2H); 2,65 (m, 4H); 2,40 (c, 4H); 0,93 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CVI
4-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]piridina
Aceite amarillo (rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,43 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 2,71 (m, 8H); 2,50 (m, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,68 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CVII
4-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación LXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCVIII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 80%).
P. f. = 111-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CVIII
4-[2-(dimetilamino)etil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación CVII, a partir de 4-[2-(dimetilamino)etil]piridina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 96%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,86 (2H); 2,39 (dt, 2H); 2,18 (dd, 2H); 2,08 (s, 6H); 1,54 (dm, 2H); 1,27 (m, 3H); 0,96 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CIX
4-[2-(1-pirrolidinil)etil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación CVII, a partir de 4-[2-(1-pirrolidinil)etil]piridina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 88%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,86 (dm, 2H); 2,38 (m, 8H); 1,64 (m, 4H); 1,54 (dm, 2H); 1,32 (m, 3H); 0,96 (dc, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación CVII, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones IC a CVI, se obtienen los siguientes derivados de piperidina:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CX
4-[2-(1-piperidinil)etil]piperidina
Aceite amarillo (rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,10 (dm, 2H); 2,67 (dt, 2H); 2,27 (m, 6H); 1,70 (m, 2H); 1,47(m, 5H); 1,35 (m, 4H); 1,23 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXI
4-[2-[(metil)(1-metiletil)amino]etil]piperidina
Aceite amarillo (rendimiento = 96%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,10 (d, 2H); 2,77 (m, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,34(m, 1H); 1,29 (t, 2H); 1,23 (m, 2H); 0,91 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXII
4-[2-(4-morfolinil)etil]piperidina
Aceite incoloro (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,54 (t, 4H); 2,86 (dt, 2H); 2,39 (dt, 2H); 2,28 (m, 4H); 2,25 (t, 2H); 1,54 (dm, 2H); 1,31 (m, 3H); 0,97 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXIII
4-[2-(1-azetidinil)etil]piperidina
Aceite incoloro (rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,16 (t, 4H); 3,12 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,94 (quin, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,23 (t, 2H); 1,15 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (metil)[2-(4-piperidinil)etil]carbámico
Aceite incoloro (rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,16 (t, 2H); 2,89 (dm, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,35 (m, 2H); 0,96 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXV
4-[2-[(metil)(etil)amino]etil]piperidina
Aceite incoloro (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,13 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,11 (s, 3H); 1,85 (m, 2H); 1,51 (m, 1H); 1,34 (t, 2H); 1,24 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).
\newpage
Preparación CXVI
4-[2-(dietilamino)etil]piperidina
Aceite amarillo (rendimiento = 87%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,87 (dm, 2H); 2,40 (m, 8H); 1,54 (dm, 2H); 1,26 (m, 3H); 0,98 (m, 2H); 0,91 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXVII
4-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]piperidina
Aceite amarillo (rendimiento = 79%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,89 (d, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,58 (m, 4H); 2,49 (m, 4H); 2,46 (m, 4H); 2,21 (s, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,28 (m, 3H); 0,99 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXXIX, a partir de \beta,\beta-dimetil-4-piperidinetanol, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 96%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 4,41 (t, 1H); 3,98 (d, 2H); 3,13 (d, 2H); 2,51 (m, 2H); 1,50 (d, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,33 (m, 1H); 1,04 (m, 2H); 0,93 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(1,1-dimetil-2-oxoetil)-1-piperidincarboxílico
Se prepara una solución de 68 \mul (0,77 mM) de cloruro de oxalilo en 6 ml de diclorometano anhidro. Se añaden, a -70ºC, 82,5 \mul de dimetilsulfóxido y a continuación después de 15 minutos, 100 mg (0,39 mM) del alcohol obtenido de acuerdo con la preparación CXVIII en solución en 4 ml de diclorometano y a continuación, después de 5 minutos, 270 \mul de trietilamina. La mezcla se agita durante 5 minutos a -70ºC y después se deja volver a temperatura ambiente. Después de la adición de 25 ml de acetato de etilo, esta fase orgánica se lava con una solución al 10% de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (85/15; v/v). De este modo se obtienen 80 mg del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimien-
to = 80%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 9,44 (s, 1H); 3,96 (d, 2H); 2,59 (m, 2H); 1,69 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,07 (m, 2H); 0,93 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[2-(1-azetidinil)-1,1-dimetiletil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXIX y de azetidina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 65%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,96 (d, 2H); 3,13 (t, 4H); 2,51 (m, 2H); 2,16 (s, 2H); 1,92 (quin, 2H); 1,55 (d, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,35 (m, 1H); 1,05 (m, 2H); 0,70 (s, 6H).
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Preparación CXXI
Bis(trifluoroacetato) de 4-[2-(1-azetidinil)-1,1-dimetiletil]piperidina
520 mg (1,75 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXX se mezclan con 3 ml de ácido trifluoroacético y 380 \mul de anisol en 3 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 20 ml de tolueno y se concentra de nuevo a presión reducida. El producto en bruto se tritura en 4 ml de éter etílico para dar un sólido que se separa por filtración y se seca. De este modo se obtienen 683 mg del compuesto esperado (rendimiento = 92%).
P. f. = 138-140ºC.
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Preparación CXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[2-(4-morfolinil)-1,1-dimetiletil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación CXX, a partir de morfolina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 12%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 3,97 (d, 2H); 3,53 (t, 4H); 2,57 (m, 2H); 2,41 (t, 4H); 2,10 (s, 2H); 1,60 (d, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,29 (m, 1H); 1,05 (m, 2H); 0,77 (s, 6H).
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Preparación CXXIII
Bis(trifluoroacetato) de 4-[2-(4-morfolinil)-1,1-dimetiletil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación CXXI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXXII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 69%).
P. f. = 158-160ºC.
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Preparación CXXIV
4-[2-(1-piperidinil)-1,1-dimetiletil]piridina
Se lleva a la temperatura de reflujo durante 48 horas una suspensión de 70 g (0,58 M) de 4-isopropilpiridina, 250 g (2 M) de clorhidrato de piperidina y 85 g de paraformaldehído en 600 ml de etanol al 95%. La mezcla de reacción se concentra a continuación a presión reducida y el residuo se resuspende con 650 ml de sosa 3 N y se extrae 3 veces con 250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución de cloruro de sodio, se secan y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se destila a un vacío de 1 mm Hg y la fracción recogida entre 80 y 125ºC se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/isopropanol (9/1 v/v). De este modo se obtienen 21,4 g del compuesto esperado en forma de un aceite amarillo claro (rendimiento = 17%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,49 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 2,53 (s, 2H); 2,20 (t, 4H); 1,39 (m, 4H); 1,36 (m, 2H); 1,29 (s, 6H).
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Preparación CXXV
4-[2-(1-piperidinil)-1,1-dimetiletil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación CVII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXXIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 33%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 2,94 (dm, 2H); 2,37 (m, 6H); 2,03 (s, 2H); 1,45 (m, 6H); 1,32 (m, 2H); 1,18 (m, 1H); 1,05 (m, 2H); 0,74 (s, 6H).
Operando de forma análoga a las preparaciones CXXIV y CXXV, se obtienen los dos compuestos siguientes:
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Preparación CXXVI
4-[2-(1-pirrolidinil)-1,1-dimetiletil]piperidina
Aceite amarillo (rendimiento = 72%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,97 (d, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,26 (s, 2H); 1,66 (m, 4H); 1,62 (d, 2H); 1,29 (m, 1H); 1,03 (m, 2H); 0,77 (s, 6H).
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Preparación CXXVII
4-[2-(dietilamino)-1,1-dimetiletil]piperidina
Aceite incoloro (rendimiento = 79%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: no hay RMN ^{1}H.
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Preparación CXXVIII
N,1-dimetil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-piperidinamina
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir de N-metil-4-piperidinona y de 1-bencil-4-(metilamino)piperidina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 66%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,28 (m, 5H); 3,41 (s, 2H); 2,76 (m, 4H); 2,40 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,90 (dt, 2H); 1,81 (dt, 2H); 1,57 (dm, 4H); 1,44 (m, 4H).
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Preparación CXXIV
N,1-dimetil-N-(4-piperidinil)-4-piperidinamina
Se prepara una solución de 980 mg (3,25 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXXVIII en 60 ml de metanol y se añaden 150 mg de carbono paladiado al 10%. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno, a una presión de 50 PSI (3,5 bares o 3450 hPa), a temperatura ambiente durante 10 horas. El catalizador se elimina mediante filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (97/3/0,3 v/v/v). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 29%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 2,94 (d, 2H); 2,76 (d, 2H); 2,43 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,81 (m, 2H); 1,76 (m, 4H); 1,45 (m, 2H); 1,30 (m, 2H).
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Preparación CXXX
4-[2-oxo-2-(4-metil-1-piperazinil)etil]piridina
Se prepara una solución de 3 g (17,3 mM) de ácido (4-piridinil)acético en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añade gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 3,4 g (20,7 mM) de carbonildiimidazol en solución en 50 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 8 horas y después se añade una solución de 1,73 g (17,3 mM) de N-metilpiperazina en 20 ml de THF. El medio de reacción se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se resuspende con 80 ml de sosa 3 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (99/1 v/v). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 28%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,47 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,46 (t, 2H); 2,23 (t, 4H); 2,15 (3H).
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Preparación CXXXI
4-[2-oxo-2-(4-metil-1-piperazinil)etil]piperidina
Operando de forma análoga a la preparación CVII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXXX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 59%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,42 (t, 4H); 3,28 (m, 2H); 2,87 (dt, 2H); 2,41 (dt, 2H); 2,24(m, 6H); 2,16 (s, 3H); 1,71 (m, 1H); 1,54 (dm, 2H); 1,06 (dc, 2H).
Operando de forma análoga a los ejemplos 3 y 4, a partir de los ácidos y aminas obtenidos anteriormente (o de aminas conocidas en la bibliografía), se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 16 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(1-azetidinil)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido beige (rendimiento = 34%).
P. f. = 82ºC.
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Ejemplo 17 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-3-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 36%).
P. f. = 60-65ºC.
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Ejemplo 18 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 185ºC.
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Ejemplo 19 Difumarato de N-[2-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 42%).
P. f. = 141ºC.
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Ejemplo 20 Difumarato de N-[2-[2-[4-[(1-metil-2-imidazolil)metil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 45%).
P. f. = 60-65ºC.
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Ejemplo 21 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 48%).
P. f. = 206ºC.
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Ejemplo 22 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 26%).
P. f. = 60ºC.
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Ejemplo 23 Fumarato de N-[2-[2-[4-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 73%).
P. f. = 96ºC.
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Ejemplo 24 Difumarato de N-[2-[2-[*4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 63%).
P. f. = 65ºC.
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Ejemplo 25 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido crudo (rendimiento = 61%).
P. f. = 55ºC.
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Ejemplo 26 Fumarato de N-[2-[2-[4-(8-ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 81%).
P. f. = 75ºC.
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Ejemplo 27 Difumarato de N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 64%).
P. f. = 185ºC.
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Ejemplo 28 Difumarato de N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 160ºC.
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Ejemplo 29 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-ciclopropil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 112-114ºC.
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Ejemplo 30 Difumarato de N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-(1-me- tiletil)-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 168ºC.
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Ejemplo 31 Fumarato de N-[2-[2-[4-(1-etil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxitetil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfo- namida
Sólido beige (rendimiento = 48%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,53 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,62 (c, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 4H); 2,29 (m, 3H); 1,77 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,07 (t, 2H).
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Ejemplo 32 Difumarato de N-[2-[2-[4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-piperidinil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil- bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 41%).
P. f. = 230ºC.
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Ejemplo 33 Fumarato de N-[2-[2-[4-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido amarillo (rendimiento = 62%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 34 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil- bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 78%).
P. f. = 60ºC.
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Ejemplo 35 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 125ºC.
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Ejemplo 36 Difumarato de N-[2-[2-[4-[2-(1-metil-4-piperidinil)etil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido crudo (rendimiento = 62%).
P. f. = 90ºC.
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Ejemplo 37 Fumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 56%).
P. f. = 53ºC.
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Ejemplo 38 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-(1-metiletil)-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 41%).
P. f. = 170ºC.
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Ejemplo 39 Fumarato de N-[2-[2-[4-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 81%).
P. f. = 130ºC.
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Ejemplo 40 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(1-piperidinil)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido crudo (rendimiento = 60%).
P. f. = 65ºC.
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Ejemplo 41 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,4-dicloro-6-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 46%).
P. f. = 202ºC.
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Ejemplo 42 Fumarato de N-[2-[2-[4-(1-etil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 68%).
P. f. = 96-98ºC.
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Ejemplo 43 Fumarato de N-[2-[2-[4-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-metil-2,6-diclorobencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 36%).
P. f. = 75-79ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir de los ácidos y aminas obtenidos anteriormente (o de aminas conocidas en la bibliografía), y utilizando el ácido adaptado para la salificación del compuesto básico purificado, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 44 Bis(trifluoroacetato) de N-[2-[2-[4-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N, 2,6-trimetilbencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 37%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 8,70 (m ancho, 1H); 6,75 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,76 (m, 4H); 3,70 (t, 1H); 3,61 (t, 2H); 3,28 (m, 4H); 2,27 (s, 6H); 2,57 (s, 6H); 2,28 (dm, 4H); 1,47 (s, 6H); 1,38 (s, 6H).
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Ejemplo 45 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 30%).
P. f. = 204ºC.
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Ejemplo 46 Difumarato de N-[2-[2-[4-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 27%).
P. f. = 132ºC.
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Ejemplo 47 Difumarato de N-[2-[2-[4-[3-(4-metil-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4- metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 45%).
P. f. = 169ºC.
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Ejemplo 48 Difumarato de N-[2-[2-[4-(8-(1-metiletil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N, 2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 35%).
P. f. = 132ºC.
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Ejemplo 49 Bis(trifluoroacetato) de N-[2-[2-[4-[3-(4-metil-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-3-oxo-propil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida,
Aceite incoloro (rendimiento = 35%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,76 (s, 2H); 4,15 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,82 (m, 6H); 3,65 (t, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,44 (t, 2H); 3,36 (m, 10H); 2,90 (t, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 2,61 (s, 6H); 2,18 (m, 2H).
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Ejemplo 50 Trifumarato de N-[2-[2-[4-[2-(4-metil-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 8%).
P. f. = 176ºC.
Operando de forma análoga a los ejemplos 5 y 4, a partir de los ácidos obtenidos anteriormente, se obtienen los dos compuestos siguientes de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 51 Difumarato de N-[2-[2-[4-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 37%).
P. f. = 72ºC.
[\alpha_{D}^{25}] = -11,4º(c = 0,5; CH_{3}OH).
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Ejemplo 52 Difumarato de N-[2-[2-[4-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 32%).
P. f. = 70ºC.
[\alpha_{D}^{25}] = -11º(c = 0,5; CH_{3}OH).
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III y de 1-[2-(dietilamino)etil]piperazina, se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 53 Fumarato de N-[2-[2-[4-[2-(dietilamino)etil]-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido pastoso blanco (rendimiento = 77%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 6,60 (s, 2H); 4,02 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,26 (t, 2H); 2,96 (m, 6H); 2,74 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 2,57 (s, 6H); 2,41 (m, 4H); 1,16 (t, 6H).
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Preparación CXXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[metil(fenilmetil)amino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir de 2-[metil(fenilmetil)amino]etanol, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 35%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,26 (m, 5H); 3,96 (s, 2H); 3,57 (t, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 1,40 (s, 9H).
\newpage
Preparación CXXXIII
Sal de litio del ácido [2-[metil(fenilmetil)amino]etoxi]acético
Una solución de 1 g (3,58 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXXXII en 10 ml de tetrahidrofurano se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente en presencia de 165 mg de litina y 3 ml de agua, durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentra a continuación a presión reducida para dar el producto esperado en forma de una espuma incolora (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,26 (m, 5H); 3,59 (s, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,48 (s, 2H); 2,50 (t, 2H); 2,12 (s, 3H).
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Preparación CXXXIV
N-metil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-bencenometanamina
Operando de forma análoga al ejemplo 5, a partir de la sal obtenida de acuerdo con la preparación CXXXIII y de 1-(1-metil-4-piperidinil)piperazina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 24%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,26 (m, 5H); 4,09 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 3,49 (s, 2H); 3,37 (m, 4H); 2,78 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,43 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,07 (m, 1H); 1,80 (dt, 2H); 1,65 (dm, 2H); 1,39 (dc, 2H).
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Preparación CXXXIV
N-metil-2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etanamina
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXXXIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 80%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 4,16 (s, 2H); 3,55 (t, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,39 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 2,77 (t, 4H); 2,43 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,82 (dt, 2H); 1,67(dm, 2H); 1,38 (dc, 2H).
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Preparación CXXXVI
Cloruro de 2,6-dicloro-4-fluorobencenosulfonilo
Se añade, a -15ºC, una solución de 4,75 g (25 mM) de 2,6-dicloro-4-fluoroanilina en 50 mI de diclorometano a 4,75 ml de eterato de trifluoruro de boro. Se añaden 5 ml de tetrahidrofurano para disolver el precipitado formado, y después, lentamente, 3,6 ml de nitrito de t-butilo en solución en 25 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita 10 minutos a -15ºC y después 20 minutos a +5ºC. Se añaden 200 ml de pentano, se mantiene en agitación a 0ºC durante 30 minutos y después se filtra el precipitado. Después del secado se obtienen 7,2 g de la sal de diazonio. Esta sal se disuelve en 30 ml de acetonitrilo y se añade, a 10ºC, a una mezcla de una solución de anhídrido sulfuroso en 90 ml de ácido acético a la cual se han añadido 1,4 g de cloruro cúprico anhidro y 23 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se resuspende en 60 ml de diclorometano y las sales insolubles se eliminan por filtración. El filtrado se concentra a presión reducida para dar 4,71 g del producto esperado en forma de cristales naranja (rendimiento = 71%).
P. f. = 57ºC.
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Ejemplo 54 N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,6-dicloro-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación I, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CXXXV y CXXXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,73 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 2,41 (m, 4H); 2,13 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 55 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,6-dicloro-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 54, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 152-155ºC.
Operando de forma análoga a los ejemplos 54 y 55, a partir de cloruros da bencenosulfonilo diversamente sustituidos, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención.
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Ejemplo 56 N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-bromo-2,6-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 37%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,97 (s, 2H); 4,07 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,74(m, 2H); 2,42 (m, 4H); 2,14 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,44 (m, 2H).
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Ejemplo 57 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-bromo-2,6-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 87%).
P. f. = 194ºC.
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Ejemplo 58 N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,4,6-tricloro-N-metil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,88 (s, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 3,38 (m, 4H); 2,94 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 2,42 (m, 4H); 2,17 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,44(m, 2H).
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Ejemplo 59 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,4,6-tricloro-N-metil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 82%).
P. f. = 194ºC.
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Ejemplo 60 N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,4-dicloro-6-metil-N-metil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 61%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,70 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 4,07 (s, 2H); 3,57 (t, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,30 (s, 4H); 2,85 (s, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,42 (m, 4H); 2,13 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,43 (m, 2H).
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Ejemplo 61 Difumarato de N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-2,4-dicloro-6-metil-N-metil-bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 87%).
P. f. = 190ºC.
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Ejemplo 62 N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]-4-metoxi-2,3,6-trimetil-N-metil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 34%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,83 (s, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,18 (t, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,57(s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,41 (t, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,81 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,38 (m, 2H).
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Ejemplo 63 Difumarato de 4-metoxi-N,2,3,6-tetrametil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-etoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 71%).
P. f. = 180ºC.
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Preparación CXXXVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga al ejemplo 5, a partir de N-Boc-piperazina, se obtiene el producto esperado que se emplea en la siguiente etapa sin purificación particular.
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Preparación CXXXVIII
4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-(1-piperazinil)etoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido siguiendo la preparación CXXXVII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,04 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,23 (t, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,60 (t, 4H); 2,53 (s, 6H).
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Preparación CXXXIX
Éster fenilmetílico del ácido 4-(3-oxopropil)-piperidincarboxílico
Se enfrían a -50ºC 0,81 ml de dimetilsulfóxido en solución en 10 ml de diclorometano (DCM) y se añaden 0,42 ml (4,8 mM) de cloruro de oxalilo en solución en 1,5 ml de DCM. La mezcla se agita durante 10 minutos a -60ºC y después se añaden gota a gota, a esta temperatura, 1,21 g (4,4 mM) de éster bencílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)piperidincarboxílico en solución en 6 ml de DCM. El medio de reacción se agita durante 30 minutos a -50ºC y después se añaden gota a gota 3 ml de trietilamina y se deja subir la temperatura hasta la temperatura ambiente en 2 horas. La mezcla se hidroliza en 25 ml de ácido clorhídrico N y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (75/25 v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 83%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 9,66 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,98 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 1,64 (c, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,37 (m, 1H); 1,02 (m, 2H).
Preparación CXL
Éster fenilmetílico del ácido 4-[3-[4-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil-1-piperazi- nil]propil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de los compuestos obtenidos siguiendo las preparaciones CXXXVIII y CXXXIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,40 (m, 5H); 6,81 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,96 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,52 (s, 6H); 2,25 (m, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,42 (m, 3H); 1,20 (m, 2H); 1,00 (m, 2H).
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Ejemplo 64 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperazinil]etoxi]etil]bencenosulfona- mida
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido siguiendo la preparación CXL, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,19 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 2,44 (m, 2H); 2,27 (m, 6H); 1,57 (m, 2H); 1,41 (m, 3H); 1,17 (m, 2H); 0,97 (m, 2H).
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Ejemplo 65 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-1-piperazinil]etoxi]etil]bence- nosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir del compuesto obtenido siguiendo el ejemplo 64, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 90%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,72(m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 2,28 (m, 6H); 2,11 (s, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,15 (m, 5H).
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Ejemplo 66 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-1-piperazinil]etoxi]etil] bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido siguiendo el ejemplo 65, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 50ºC.
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Preparación CXLI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, a partir de N-bencilpiperazina y de N-Boc-4-piperidinona, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 60%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,27 (m, 5H); 4,15 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 2,61 (m, 11 H); 1,81 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,41 (m, 2H).
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Preparación CXLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(1-piperazinil)-piperidincarboxílico
Se prepara una solución de 15,5 g (43,1 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLI en 46 ml de etanol y se añaden 3,1 g de hidróxido de paladio y a continuación, después de la inyección de gas inerte en el reactor, 17,7 g (215 mM) de ciclohexeno. La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 6 horas y después se enfría y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y se obtienen 10,02 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 86%).
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RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,12 (m, 2H); 2,92 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 2,55 (t, 4H); 2,36 (m, 1H); 1,79 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,38 (m, 2H).
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Preparación CXLIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[4-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilaminoetoxi]acetil]-1-pipera- zinil]-1-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir de los compuestos obtenidos siguiendo las preparaciones III y CXLII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 32%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,26 (m, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,57 (s, 6H); 2,44 (m, 4H); 2,34 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,29 (m, 2H).
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Ejemplo 67 Bis(trifluoroacetato) de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(4-piperidinil)-1-piperazinil]etoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una mezcla de 140 mg (0,24 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLIII en 1 ml de diclorometano y 0,7 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se resuspende en 3 ml de agua y se liofiliza. De este modo se obtienen 160 mg del producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%).
P. f. = 62ºC.
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Preparación CXLIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(6-nitro-3-piridinil)-1-piperazincarboxílico
Se prepara una solución de 1 g (4,9 mM) de 2-nitro-5-bromopiridina y 917 mg (4,9 mM) de N-Boc-piperazina en 10 ml de dimetilformamida y se añaden 1,02 g (7,4 mM) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 120ºC durante 36 horas y después se enfría. Se añaden 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con agua, se seca y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/isopropanol (98/2 v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 33%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,24 (d, 1H); 8,17(d, 1H); 7,46 (dd, 1H); 3,50 (m, 8H); 1,42 (s, 9H).
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Preparación CXLV
Bis(trifluoroacetato) de 1-(6-nitro-3-piridinil)piperazina
Operando de forma análoga al ejemplo 67, a partir del compuesto obtenido siguiendo la preparación CXLIV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 97%).
P. f. = 188-190ºC.
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Preparación CXLVI
4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(6-nitro-3-piridinil)-1-piperazinil]etoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir de los compuestos obtenidos siguiendo las preparaciones III y CXLV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 82%).
P. f. = 118-120ºC.
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Ejemplo 68 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(6-amino-3-piridinil)-1-piperazinil]etoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una suspensión de 580 mg (1,11 mM) del compuesto obtenido siguiendo la preparación CXLVI en 20 ml de metanol y se añaden 58 mg de carbono paladiado al 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y después se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (97/3 v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo pastoso (rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,61 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H); 6,80 (s, 2H); 6,40 (dd, 1H); 5,43 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (m, 4H); 3,44 (m, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,87 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H).
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Ejemplo 69 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(6-amino-3-piridinil)-1-piperazinil]etoxiletil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido siguiendo el ejemplo 68, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento = 97%).
P. f. = 194-196ºC.
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Ejemplo 70 Trifluoroacetato de N-[2-[2-[4-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]-4-metoxi-N,2,6-tri- metil-bencenosulfonamida
Se envasan durante 20 minutos, 460 mg de resina de poliestireno injertada con una función ciclohexilcarbodiimida en 5 ml de DCM. El disolvente se elimina por filtración y después se añaden 100 mg (0,31 mM) de ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético en solución en 3 ml de DCM, 37 mg (0,20 mM) de 4-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]piperidina y 2 mg de HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol). La mezcla se agita durante 4 horas y después la resina se separa por filtración y se aclara con 4 ml de DCM. Las fases orgánicas reunidas se tratan con 50 mg de resina Amberlite IRA 400 (OH-) durante 3 horas, y después con 100 mg de resina poliestireno injertado con isocianato durante 1 hora. La resina se elimina por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto obtenido se resuspende en 0,5 ml de acetonitrilo y se añaden 6 ml de una solución al 1% de ácido trifluoroacético en agua. La mezcla se filtra y se liofiliza. De este modo se obtienen 59 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amorfo (rendimiento = 48%).
P. f. = 60ºC.
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,57 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,04 (s, 2H); 2,85 (s, 6H); 2,83 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,55 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,45 (m, 1H); 1,20 (m, 2H); 0,99 (s, 6H).
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Ejemplo 71 Trifluoroacetato de N-[2-[2-[4-[2-(dimetilamino)-1-hidroxietil]-1-piperidinil]-2-ozoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-tri- metil-bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 70, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXIX, se obtiene el producto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 45%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,06 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,20 (m, 2H).
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Ejemplo 72 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una suspensión de 350 mg (1,06 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III en 3 ml de DCM y se añaden 243 mg (1,27 mM) de EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y 173 mg (1,27 mM) de HOAT. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añaden 232 mg (1,27 mM) de 1-metil-4-(4-piperidinil)piperazina. El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre 10 ml de agua y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de DCM/metanol (90/10 v/v). De este modo se obtienen 449 mg del producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,74 (s, 2H); 4,35 (d, 1H); 4,01 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,69 (d, 1H); 3,56 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 2,89 (t, 1H); 2,75 (s, 3H); 2,58 (s, 6H); 2,40 (m, 10H); 2,17(s, 3H); 1,75 (m, 2H); 1,27 (m, 2H).
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Ejemplo 73 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se disuelven 404 mg (0,814 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 72 en 5 ml de metanol y se añaden 95 mg (0,815 mM) de ácido fumárico. La mezcla se agita durante 10 minutos y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 10 ml de agua y la solución se liofiliza. De este modo se obtiene la sal esperada (474 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento = 95%).
P. f. = 90ºC.
Operando de forma análoga a los ejemplos 72 y 73, a partir de los ácidos y de los derivados de piperidina descritos anteriormente o conocidos en la bibliografía, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 74 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 44%).
P. f. = 88-89ºC.
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Ejemplo 75 Difumarato de N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 148ºC.
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Ejemplo 76 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 87%).
P. f. = 55ºC.
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RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 8,50 (m ancho, 1H); 6,74 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,10 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,57(m, 4H); 3,27 (t, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,95 (m, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,06 (m, 4H); 1,65 (m, 5H); 1,07 (m, 2H).
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Ejemplo 77 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 92%).
P. f. = 145ºC.
Ejemplo 78 Fumarato de N-etil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 50%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 79 Fumarato de N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 96%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 80 Difumarato de N-[2-[2-[4-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 54%).
P. f. = 60ºC.
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Ejemplo 81 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-[metil(1-metiletil)amino]etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 64%).
P. f. = 60ºC.
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Ejemplo 82 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[metil(1-metil-4-piperidinil)amino]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]e- til]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 66%).
P. f. = 72ºC.
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Ejemplo 83 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 84%).
P. f. = 62-64ºC.
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Ejemplo 84 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-etil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosul- fonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 35%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,51 (s, 2H); 4,32 (m, 1H); 4,06 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,15 (d, 2H); 2,86 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (c, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,45 (m, 1H); 2,27 (t, 2H); 1,66 (m, 4H); 1,30 (m, 3H); 1,07 (t, 3H); 0,96 (m, 3H).
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Ejemplo 85 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-ciclopropil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]ben- cenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 63%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,66 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 4,01 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,66 (m, 1H); 3,54 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,82 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,43 (m, 1H); 2,10 (t, 2H); 1,60 (m, 5H); 1,23 (m, 1H); 1,03 (m, 5H); 0,38 (m, 2H); 0,29 (m, 2H).
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Ejemplo 86 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 73%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 87 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[1,1-dimetil-2-(1-azetidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 60-62ºC.
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Ejemplo 88 Fumarato de N-etil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]ben- cenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Fumarato de N-[2-[2-[4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6- trimetilbencenosulfonamida
Aceite amarillo (rendimiento = 61%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,50 (s, 2H); 4,36 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,69 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 2,46 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 1,81 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,21 (m, 2H).
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Ejemplo 90 Fumarato de N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 80ºC.
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Ejemplo 91 Fumarato de 2,4-dicloro-N,3-dimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosul- fonamida
Sólido blanco (rendimiento = 39%).
P. f. = 86-88ºC.
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Ejemplo 92 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(1-azetidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfo- namida
Sólido blanco (rendimiento = 40%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,52 (s, 2H); 4,28 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,57 (m, 6H); 3,20 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,78 (t, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,49 (m, 1H); 2,17 (quin, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,30 (m, 2H); 0,93 (m, 2H).
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Ejemplo 93 Fumarato de 2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-N-[2-[2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bence- nosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 39%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Fumarato de 2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bence- nosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 70%).
P. f. = 67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(1-pirrolidinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosul- fonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 30%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,54 (s, 2H); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,80 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 2,51 (m, 2H); 1,81 (m, 7H); 0,91 (m, 2H).
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Ejemplo 96 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 31%).
P. f. = 120ºC.
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Ejemplo 97 Difumarato de N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 44%).
P. f. = 160ºC.
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Ejemplo 98 Difumarato de N-etil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 49%).
P. f. = 98ºC.
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Ejemplo 99 Difumarato de N-metil-4-metoxi-2,6-dicloro-N-[2-[2-[4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 50%).
P. f. = 103ºC.
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Ejemplo 100 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[1,1-dimetil-2-(1-piperidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi] etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 47%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 7,50 (m ancho, 1H); 6,74 (s, 2H); 4,49 (m, 1H); 4,01 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,57 (t, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,01 (m, 2H); 2,98 (s, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,63 (s, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 1,66 (m, 3H); 1,51 (m, 2H); 1,19 (m, 3H); 1,00 (s, 6H).
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Ejemplo 101 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[1,1-dimetil-2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 61%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 102 Fumarato de N-[2-[2-[4-[2-(etilmetilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosul- fonamida
Sólido blanco (rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,51 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 4,03 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,24 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,86 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,62 (m, 4H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,52 (m, 1H); 1,45 (m, 2H); 1,38 (t, 3H); 0,97 (m, 2H).
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Ejemplo 103 Fumarato de N-[2-[2-[4-[2-(dietilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 52%).
P. f. = 60ºC.
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Ejemplo 104 Fumarato de 4-metoxi-N-(1-metiletil)-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 61%).
P. f. = 56ºC.
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Ejemplo 105 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[1,1-dimetil-2-(4-morfolinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Pasta blanca (rendimiento = 50%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 6,62 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,52 (m, 6H); 3,21 (m, 2H); 2,81 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,49 (m, 4H); 2,47 (m, 1H); 2,09 (s, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,43 (m, 1H); 1,10 (m, 2H); 0,76 (s, 6H).
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Ejemplo 106 Difumarato de N-[2-[2-[4-[2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 36%).
P. f. = 125ºC.
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Ejemplo 107 Difumarato de N-[2-[2-[4-[(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 31%).
P. f. = 100-102ºC.
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Ejemplo 108 Fumarato de 4-metoxi-N-[2-[2-[4-[2-(1-metil-4-piperidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-N,2,6-trimetil- bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 24%).
P. f. = 70ºC.
Operando de forma análoga al ejemplo 70, a partir de los ácidos y de los derivados de piperidina descritos anteriormente o conocidos en la bibliografía, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 109 Fumarato de 4-metoxi-N-[2-[2-[4-[2-(1-piperidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-N,2,6-trimetilbencenosul- fonamida
Sólido blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 110 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N-[2-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]-N-metil-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 8,20 (m ancho, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,10 (c, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,63 (m, 4H); 3,43 (t, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,60 (t, 1H); 2,06 (m, 6H); 1,71 (m, 4H); 1,60 (m, 2H).
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Ejemplo 111 Fumarato de 4-metoxi-N-[2-[2-[4-[2-(1-metil-4-piperazinil)-2-oxoetil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 33%).
P. f. = 60ºC.
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Ejemplo 112 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[1,1-dimetil-2-(dietilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi] etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 26%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,12 (m ancho, 1H); 6,81 (s, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,09 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,54 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,15 (m, 4H); 2,97 (d, 2H); 2,84 (t, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,41 (m, 1H); 1,64 (m, 2H); 1,42 (m, 1H); 1,25 (m, 2H); 1,22 (t, 6H); 0,96 (s, 6H).
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Ejemplo 113 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 63%).
P. f. = 65ºC.
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Ejemplo 114 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(1-azetidinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 75ºC.
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Ejemplo 115 Trifluoroacetato de N,2,4,6-tetrametil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 9,40 (m ancho, 1H); 6,97(s, 2H); 4,98 (m, 1H); 4,09 (c, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,57 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,28 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,72 (d, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,45 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,92 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 1,09 (m, 2H).
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Ejemplo 116 Trifluoroacetato de N-metil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 8,50 (m ancho, 1H); 7,97 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,13 (c, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,64 (m, 2H); 3,49 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,78 (m, 2H); 2,72 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,38 (m, 4H); 1,36 (m, 2H).
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Ejemplo 117 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N-metil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 8,41 (m ancho, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,10 (c, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,61 (t, 2H); 3,42 (m, 4H); 2,90 (s, 3H); 2,89 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 2,73 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,37 (m, 4H); 1,07 (m, 2H).
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Ejemplo 118 Trifluoroacetato de N,2,4,6-tetrametil-N-[2-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}CN) \delta: 8,40 (m ancho, 1H); 7,03 (s, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,58 (m, 4H); 3,31 (t, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,54 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,10 (m, 4H); 1,61 (m, 5H); 1,10 (m, 2H).
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Ejemplo 119 Difumarato de 2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperazinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 176ºC.
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Ejemplo 120 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 200 mg (0,6 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III en 2 ml de cloroformo y 0,2 ml de dimetilformamida y se añaden, a temperatura ambiente, 0,12 ml de cloruro de oxalilo. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 3 ml de cloroformo, se añaden 103 mg (0,66 mM) de N,N-dimetil-4-piperidinetanamina y 92 \mul de trietilamina y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (95/5/0,5 v/v/v). Se obtienen 247 mg de amida en forma de un aceite que se salifica con ácido fumárico de acuerdo con el procedimiento aplicado en el ejemplo 73 para obtener la sal en forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%).
P. f. = 55ºC.
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Ejemplo 121 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se suspenden 2,2 g de resina de tetrafluorofenol en 10 ml de dimetilformamida y 40 ml de diclorometano y se añaden 50 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0,66 ml de diisopropilcarbodiimida y 1 g (3,1 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después la resina se separa por filtración y se hace reaccionar de nuevo en 40 ml de diclorometano con 0,5 g (2,39 mM) de 1-ciclopropil-4-(4-piperidinil)piperazina durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (99/1 v/v). Se obtienen 700 mg de amida en forma de un aceite que se salifica con ácido fumárico de acuerdo con el procedimiento aplicado en el ejemplo 73 para obtener la sal en forma de un sólido blanco (rendimiento = 49%).
P. f. = 80ºC.
Operando de forma análoga al ejemplo 121, a partir de las aminas obtenidas de acuerdo con las preparaciones LXXXVIII y LXXIV, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 122 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[4-(1,1-dimetiletil)-1-piperazinil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 48%)
P. f. = 170ºC.
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Ejemplo 123 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 39%)
P. f. = 168ºC.
Operando de forma análoga a los ejemplos 70 y 73, a partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CVII, se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 124 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 59%)
P. f. = 178-179ºC.
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Preparación CXLVII
4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 72, a partir de 3-(4-piperidinil)propanol, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 79%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,34 (t, 1H); 4,28 (dm, 1H); 4,03 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,64 (dm, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,86 (t, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,63 (d, 2H); 1,40 (m, 3H); 1,19 (m, 2H); 0,93 (m, 2H).
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Preparación CXLVIII
4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxilpropil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 6,8 g (14,9 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLVII en 50 ml de diclorometano y se añaden, a temperatura ambiente, 3,4 ml (24,6 mM) de trietilamina y después 4,68 g (24,6 mM) de cloruro de tosilo y 142 mg (1,5 mM) de clorhidrato de trimetilamina. La mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura de reflujo del disolvente y después se enfría y se hidroliza en 50 ml de agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de acetato de etilo/tolueno (8/2 v/v). Se obtienen 5,6 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,79 (dd, 2H); 7,48 (d, 2H); 6,80 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 4,00 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,45 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 1,55 (m, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,13 (m, 2H); 0,89 (m, 2H).
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Ejemplo 125 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(4-morfolinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 400 mg (0,65 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLVIII en 8 ml de dimetilformamida y se añaden, a temperatura ambiente, 90 mg (0,65 mM) de carbonato de potasio y después 95 \mul (1 mM) de morfolina. La mezcla se agita durante 16 horas a 60ºC y después se enfría y se hidroliza en 20 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtienen 150 mg del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 44%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,27(m, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,54 (m, 6H); 3,21 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,42 (m, 1H); 2,31 (m, 4H); 2,22 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,41 (m, 3H); 1,36 (m, 2H); 0,96 (m, 2H).
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Ejemplo 126 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(4-morfolinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 73, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 125, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 50ºC.
Operando de forma análoga a los ejemplos 125 y 126, a partir de diferentes aminas, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
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Ejemplo 127 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,06 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,61 (m, 6H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 1H); 1,75 (s, 4H); 1,62 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,42 (m, 1H); 1,21 (m, 2H); 0,92 (m, 2H).
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Ejemplo 128 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxiletil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 92%).
P. f. = 50ºC.
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Ejemplo 129 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)propil]-1-piperidinil]2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 27%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,29 (m, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,57 (m, 8H); 2,46 (t, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,65 (m, 4H); 1,37 (m, 3H); 1,17 (m, 2H); 0,95 (m, 2H).
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Ejemplo 130 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 41%).
P. f. = 174ºC.
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Ejemplo 131 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfo- namida
Aceite incoloro (rendimiento = 43%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 4,03 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,52 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 1H); 2,29 (m, 8H); 2,23 (t, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,63 (m, 2H); 1,38 (m, 3H); 1,17 (m, 2H); 0,95 (m, 2H).
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Ejemplo 132 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 89%).
P. f. = 174ºC.
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Ejemplo 133 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(1-azetidinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 23%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,54 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 3,03 (t, 4H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,25 (t, 2H); 1,91 (quin, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,40 (m, 1H); 1,18 (m, 4H); 0,89 (m, 2H).
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Ejemplo 134 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(1-azetidinil)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosul- fonamida
Sólido blanco (rendimiento = 93%).
P. f. = 65ºC.
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Ejemplo 135 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 23%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,52 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,44 (m, 1H); 2,14 (t, 2H); 2,09 (s, 6H); 1,60 (m, 2H); 1,38 (m, 3H); 1,17 (m, 2H); 0,91 (m, 2H).
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Ejemplo 136 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benceno- sulfonamida
Sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 55ºC.
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Preparación CIL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 1'-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil][4,4'-bipiperidin]-1-carboxílico
Operando de forma análoga al ejemplo 72, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXXXIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 88%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,39 (m, 1H); 3,98 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,43 (m, 1H); 1,62 (m, 4H); 1,38 (s, 9H); 1,23 (m, 2H); 1,01 (m, 4H).
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Ejemplo 137 Trifluoroacetato de N-[2-(2-[4,4'-bipiperidin]-1-il-2-oxoetoxi)etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación CXXI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CIL, se obtiene el producto esperado en forma de una espuma blanca (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 7,00 (m ancho, 1H); 6,74 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,57 (t, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,92 (m, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,48 (m, 1H); 1,89 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,43 (m, 4H); 1,10 (m, 2H).
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Preparación CL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4-piperidinil]etil]metil-carbámico
Operando de forma análoga al ejemplo 72, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 82%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,32 (m, 1H); 4,04(c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,56 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 3,19 (m, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,46 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,34 (m, 3H); 1,01 (m, 2H).
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Ejemplo 138 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(metilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CL, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,51 (s, 6H); 2,48 (m, 3H); 2,24 (s, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,52 (m, 1H); 1,34 (m, 2H); 0,92 (m, 2H).
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Ejemplo 139 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(metilamino)etil]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 73, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 138, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 50ºC.
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Preparación CLI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilaminoletoxi]acetil]-4-piperidinil]carbámico
Operando de forma análoga al ejemplo 72, a partir de (4-piperidinil)carbamato de t-butilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 66%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,52 (m, 4H); 3,22 (t, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,26 (m, 2H).
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Ejemplo 140 N-[2-[2-(4-amino-1-piperidinil)-2-oxoetoxiletil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CL, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,46 (m ancho, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 1,74 (m, 2H); 1,51 (m, 2H).
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Ejemplo 141 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]ben- cenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 140, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 40%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,91 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,51 (s, 6H); 1,85 (m, 8H); 1,45 (m, 2H); 0,96 (m, 2H).
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Ejemplo 142 Bis(trifluoroacetato) de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se agita hasta la disolución una mezcla de 140 mg (0,26 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 141 en 4 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 6% en agua. La solución se congela y se liofiliza y de este modo se obtienen 200 mg del producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
P. f. = 70ºC.
Operando de forma análoga a la preparación CLI y a los ejemplos 140 a 142, a partir de metil(4-piperidinil)carbamato de t-butilo, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación CLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4-piperidinil]metilcarbámico
Aceite incoloro (rendimiento = 49%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,74 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,93 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 1,53 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).
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Ejemplo 143 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,54 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 2,42 (s, 3H); 1,85 (m, 2H); 1,25 (m, 2H).
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Ejemplo 144 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[metil(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]-1-piperidinil]2-oxoetoxi]etil] bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 34%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,10 (c, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,67(m, 1H); 3,52 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,49 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 1,45 (m, 8H); 1,23 (m, 2H).
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Ejemplo 145 bis(trifluoroacetato) de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[metil(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Aceite incoloro (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CD_{3}CN) \delta: 6,75 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,97 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,59 (m, 3H); 3,30 (t, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,71 (d, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,70-2,55 (m, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,27 (m, 4H); 1,97 (m, 4H); 1,62 (m, 2H).
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Preparación CLIII
Éster fenilmetílico del ácido 4-[[1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-piperidinil]metil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación LXXI, a partir de éster t-butílico del ácido 4-formil-1-piperidincarboxílico y de éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 26%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,31 (m, 5H); 5,11 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,64 (m, 4H); 2,75 (m, 8H); 1,89 (m, 1H); 1,70 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,04 (m, 2H).
\newpage
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Preparación CLIV
Éster fenilmetílico del ácido 4-(4-piperidinilmetil)-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XXIX, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 83%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,35 (m, 5H); 5,00 (s, 2H); 3,35 (m, 4H); 2,95 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 2,30 (m, 4H); 2,11 (m, 2H); 1,65 (m, 3H); 0,98 (m, 2H).
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Preparación CLV
Éster fenilmetílico del ácido 4-[[1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4-piperidinil]metil]-1-piperazincarboxílico
Operando de forma análoga al ejemplo 72, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 70%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta :7,35 (m, 5H); 6,80 (s, 2H); 5,07(s, 2H); 4,25 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,21 (t, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,51 (m, 1H); 2,31 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 1,70 (m, 3H); 0,95 (m, 2H).
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Ejemplo 146 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(1-piperazinilmetil)-1-piperidinil]etoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XXXV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 93%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 3,51 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,87 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,66 (m, 4H); 2,53 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,46 (m, 4H); 2,05 (d, 2H); 1,74 (m, 3H); 0,98 (m, 2H).
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Ejemplo 147 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(1-piperazinilmetil)-1-piperidinil]etoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 73, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 146, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 93%).
P. f. = 85-87ºC.
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Preparación CLVI
Éster etílico del ácido 1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4-piperidincarboxílico
Operando de forma análoga al ejemplo 70, a partir de éster etílico del ácido 4-piperidincarboxílico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,17 (m, 5H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,99 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 1,83 (m, 2H); 1,44 (m, 2H); 1,20 (t, 3H).
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Preparación CLVII
Ácido 1-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxilacetil]-4-piperidincarboxílico
Se prepara una solución de 2,3 g (4,89 mM) del éster obtenido de acuerdo con la preparación CLVI en 40 ml de tetrahidrofurano y se añade una solución de 246 mg (5,8 mM) de litina en 3 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 25 ml de agua, se acidifica hasta pH 2 con una solución de ácido clorhídrico N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (95/5 v/v). Se obtienen 1,6 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,98 (m, 1H); 2,74 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 2,43 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 148 Bis(trifluoroacetato) de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-[1-oxo-2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-1-piperidinil]etoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 0,65 g (1,47 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CLVII en 20 ml de diclorometano y se añaden 0,25 ml de cloruro de oxalilo. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El aceite amarillo obtenido se resuspende en 8 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de acetonitrilo y se añaden, a 0ºC, 0,74 ml (1,47 mM) de una solución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano. La mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en solución en 10 ml de cloroformo y se añade gota a gota a una solución de 147 mg (1,47 mM) de N-metilpiperazina en 10 ml de cloroformo, en presencia de 10 mg de clorociclopentadienil bis(trifenilfosfina)rutenio (II), a 60ºC. La mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 30 minutos y después se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (85/15 v/v). El producto oleoso obtenido se salifica directamente con ácido trifluoroacético aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 142. Se obtienen 0,167 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 21%).
RMN ^{1}H (300 MHz; CD_{3}CN) \delta: 6,75 (s, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,81 (s, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,58 (t, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,30 (t, 2H); 3,22 (m, 4H); 2,95 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,56 (s, 6H); 1,80 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
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Ejemplo 149 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)]-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 7 g (21 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación III en 50 ml de cloroformo y 0,1 ml de dimetilformamida y se añade gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 3,7 ml (42 mM) de cloruro de oxalilo en 8 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se resuspende en 20 ml de cloroformo y se añade lentamente, a 0ºC, a una solución de 4,04 g (22 mM) de 1-(1-metil-4-piperidinil)piperazina y 8,7 ml de trietilamina en 40 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y después se vierte sobre 60 ml de agua helada. La mezcla obtenida se extrae con 100 ml de cloroformo y la fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite (rendimiento = 81,7%) que se utiliza sin purificación adicional para obtener una sal con un ácido.
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Ejemplo 150 Diclorhidrato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)]-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Se prepara una solución de 6 g (12 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 149 en 100 ml de etanol calentado a aproximadamente 65ºC. A continuación se añaden, a aproximadamente 60ºC, 3,2 ml (36 mM) de ácido clorhídrico concentrado. Se forma rápidamente un precipitado. Después de 2 horas en agitación a temperatura ambiente, la suspensión se enfría a 0ºC y se filtra en vidrio fritado. El sólido aislado se lava con 10 ml de etanol frío y después con ml de éter etílico y se seca a presión reducida. De este modo se obtienen 5,2 g de la sal esperada en forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%).
P. f. > 250ºC.
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Ejemplo 151 Difumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(1-metil-4-piperidinil)]-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]bencenosulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 150, con 2,5 equivalentes de ácido fumárico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 185ºC.
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En la tabla anterior, 1s significa enlace sencillo, TFA significa que el compuesto se presenta en forma de una sal con ácido trifluoroacético, F significa que el compuesto se presenta en forma de una sal con ácido fumárico, HCl significa que el compuesto se presenta en forma de una sal con ácido clorhídrico.
Actividad biológica
La propiedad analgésica de los compuestos de la presente invención ha sido evaluada en el ensayo del dolor inducido por formaldehído en ratón (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. Inoki. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352). En resumen, una administración de formaldehído (al 0,92% en suero fisiológico) se realiza en la pata trasera y el periodo de lamido, que refleja la intensidad del dolor, se registra de 0 a 5 minutos (1ª fase) y de 15 a 30 minutos (2ª fase) después de la inyección. De acuerdo con este ensayo, el porcentaje de inhibición de la segunda fase de lamido inducida por formaldehído es del 43% para el compuesto del ejemplo 4 administrado por vía oral a la dosis de 3 mg/kg y del 40% para el compuesto del ejemplo 6 administrado por vía oral a la dosis de 1 mg/kg.
Estos resultados demuestran una reducción muy sensible del dolor después de la administración de los compuestos.
Tras los resultados del ensayo anterior, los compuestos de acuerdo con la invención se sometieron a un ensayo que pretendía demostrar su modo de acción y que empleaba el receptor B_{1} de bradiquinina.
Este ensayo utiliza la vena umbilical humana y se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo:
Cordones umbilicales humanos de 15-25 cm de largo se recuperan justo después del parto y se introducen inmediatamente en un matraz que contiene una solución de Krebs de composición (en mM): NaCl 119, KCl 4,7, KH_{2}PO_{4} 1,18, MgSO_{4} 1,17, NaHCO_{2} 25, CaCl_{2} 2,5, Glucosa 5,5, EDTA 0,026 y después se almacenan a 4ºC.
El cordón se diseca en solución de Krebs para separar la vena umbilical. La vena se limpia de todo tejido conectivo y se corta en pequeños anillos de 3-4 mm de ancho. El endotelio se retira cuidadosamente mediante la introducción en la luz del vaso de un fino catéter nº 1, que se ha hecho ligeramente abrasivo.
Para inducir la expresión del receptor B_{1} de bradiquinina, los segmentos de vena se incuban a 37ºC en una cubeta de 25 ml durante 16 horas en un medio de cultivo EMEM oxigenado con una mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2} a la que se añaden antibióticos: penicilina 10000 UI/ml y estreptomicina 10000 UI/ml. Al día siguiente, los anillos de vena se montan sobre un soporte de acero inoxidable, unido a un sensor isométrico y se colocan en una cubeta para órganos aislados de 8 ml termostatada a 37ºC, que contiene la solución de Krebs oxigenada con una mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2}.
Después de un periodo de reposo de una hora durante el cual los anillos se aclaran de 5 a 6 veces con la solución de Krebs (mantenida a 37ºC durante toda la manipulación y oxigenada con la mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2}), la vena se somete progresivamente a una tensión de 1 g. Cuando la tensión es estable, después de aproximadamente 45 minutos, la solución de Krebs se sustituye por una solución hiperpotásica (KPSS: a la temperatura de 37ºC) de la misma composición, pero que contiene KCl 125 mM y no NaCl.
Después de una serie de aclarados, reposo y reajuste de la tensión, se determina la contracción máxima de cada segmento mediante una nueva despolarización con la solución de KPSS.
Después de un nuevo periodo de reposo durante el cual la tensión de 1 g se reajusta constantemente, se añaden los siguientes compuestos al baño de órgano aislado: Mepiramina (1 \muM), Atropina (1 \muM), Indometacina (3 \muM), LNA (30 \muM), Captopril (10 \muM), DL-Tiorfano (1 \muM) y Nifedipina (0,1 \muM).
20 minutos después, la molécula a ensayar o el disolvente de la molécula se añade al baño de órgano aislado. Las moléculas se estudian a 10 \muM si una molécula presenta un grado de actividad suficiente, ésta se estudia a concentraciones más reducidas (ej: 1 - 0,1 - 0,01 \muM).
Después de 15 minutos de incubación, los segmentos de vena se contraen mediante la adición de concentraciones crecientes de des-Arg10-Kalidina (de 0,1 nM a 30000 nM) en la cubeta.
Las CE_{50} (concentraciones efectivas de agonistas requeridas para producir el 50% de respuesta máxima obtenida con el KPSS) se calculan mediante el método de los mínimos cuadrados.
El pK_{B} = [-logK_{a}] se obtiene a partir de la ecuación
K_{B} = [A]/(concentration \ ratio-1)
donde [A] es la concentración de antagonista y la (concentration ratio) [o proporción de concentración] representa la relación entre la CE_{50} en presencia de antagonista, y la CE_{50} en ausencia de antagonista.
De acuerdo con este ensayo, los compuestos de acuerdo con la invención mencionados en la descripción presentan un PK_{B} superior a 7.
Como ejemplo, los pK_{B} de algunos compuestos de acuerdo con la invención se presentan en la tabla II:
34
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversas formas de dolor tales como hiperalgesia inflamatoria, alodinia, dolor neuropático asociado, por ejemplo, a la diabetes, a neuropatías (constricción del nervio ciático, lumbalgias), a cualquier forma de traumatismo, a una intervención quirúrgica (extracción dental, ablación de las amígdalas), a una cistitis intersticial, a una enfermedad inflamatoria del colon o a un cáncer.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para tratar cualquier patología asociada a un reclutamiento de neutrófilos como por ejemplo, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, psoriasis, obstrucciones pulmonares crónicas, enfermedades inflamatorias, particularmente enfermedades inflamatorias de colon, poliartritis reumatoide.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención, demostrada en el transcurso de los ensayos biológicos, es significativa, tiene propiedades antiálgicas y permite prever su utilización en terapéutica.
De acuerdo con la invención, se recomienda la utilización de los compuestos definidos por la fórmula I, así como de sus sales con ácidos no tóxicas, preferentemente sus sales farmacéuticamente aceptables, como principios activos de medicamentos para un tratamiento en mamíferos, particularmente en el ser humano, frente al dolor o a ciertas enfermedades caracterizadas por una migración masiva de neutrófilos.
Entre las enfermedades que pueden tratarse por medio de una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula I, pueden mencionarse las hiperalgesias inflamatorias, dolores neuropáticos, dolores asociados a un traumatismo o a un cáncer, enfermedades inflamatorias de colon, poliartritis reumatoide, psoriasis, obstrucciones pulmonares crónicas o el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
La invención también se refiere a un método de tratamiento del dolor o de las enfermedades mencionadas anteriormente que consiste en administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de fórmula I.
La dosis de principio activo depende del modo de administración y del tipo de patología; ésta está comprendida generalmente entre 0,05 y 10 mg/kg del sujeto a tratar. En función del tratamiento previsto, los compuestos de fórmula I o sus sales podrán asociarse a otros principios activos, y se formularán con excipientes utilizados habitualmente.
Con el fin de obtener una acción rápida, particularmente cuando se trata de tratar un dolor agudo, el modo de administración del medicamento se realizará preferentemente mediante inyección, por ejemplo por vía intramuscular o subcutánea. En el caso de dolores crónicos, la administración del medicamento puede realizarse por medio de formulaciones galénicas comunes, por ejemplo por vía oral en forma de grageas o de comprimidos en los que un compuesto de acuerdo con la invención se asocia con excipientes conocidos por el experto en la materia, o en forma de un parche adhesivo en el que un compuesto de acuerdo con la invención se formula con excipientes conocidos por el experto en la materia para favorecer el paso transdérmico del principio activo.

Claims (9)

1. Compuesto derivado de bencenosulfonamida, caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por:
a) los compuestos de fórmula
35
en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} representan cada uno independientemente uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre el átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3},
- R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
- Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH_{2}-,
- X representa CH o un átomo de nitrógeno,
- p representa 2 ó 3,
- A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo, o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona, con la condición de que A y X no representen juntos un átomo de nitrógeno,
- B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4},
b) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anterior con un ácido.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa un grupo alquileno de C_{3}-C_{5} interrumpido por un átomo de oxígeno, preferentemente un grupo -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{2} y R_{3} representan un grupo metilo en posición 2,6 en el anillo aromático.
4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, y de sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
36
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3},
R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH_{2}-, con un heterociclo nitrogenado de fórmula:
37
en la que
X representa CH o un átomo de nitrógeno,
p representa 2 ó 3,
A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo (si X no representa un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona,
B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, entendiéndose que, en caso de presencia de un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno está protegido por un grupo aminoprotector,
en un disolvente, en presencia de activadores, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente, durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula:
38
en la que R_{1}, R_{2}. R_{3}, R_{4}, R_{2}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
b) si fuera necesario, eliminar los grupos aminoprotectores,
o) si fuera necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1 y de sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
39 
\newpage
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3},
R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, o un grupo -CH_{2}-CO-NH-CH,
con un agente de cloración, para obtener el cloruro de ácido de fórmula:
40
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a} e Y tienen el mismo significado que en el compuesto de partida,
b) hacer reaccionar al cloruro de ácido de fórmula IIa con una amina de fórmula III tal como se ha definido en la reivindicación 4, para obtener el compuesto de fórmula I,
c) si fuera necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y de sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un compuesto ácido de fórmula
41
en la que
R_{a} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{5} saturado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y Z_{a} representa un grupo aminoprotector,
con un heterociclo nitrogenado de fórmula:
42
en la que
X representa CH o un átomo de nitrógeno,
p representa 2 ó 3,
\newpage
A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo metilo (si X no representa también un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno de C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, opcionalmente hidroxilado o del que uno de los átomos de carbono se oxida a una función cetona,
B representa un heterociclo nitrogenado o un grupo amina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, entendiéndose que, en caso de presencia de un átomo de nitrógeno no sustituido en dicho heterociclo nitrogenado, este átomo de nitrógeno está protegido por un grupo aminoprotector diferente del grupo aminoprotector utilizado por el compuesto ácido VII,
en un disolvente, en presencia de activadores, a una temperatura generalmente comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente, durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z_{a}, R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
b) eliminar el grupo amino protector Z_{a}, para obtener la amina secundaria de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en el compuesto anterior,
c) hacer reaccionar a esta amina secundaria IX con un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, CF_{3} u OCF_{3}, en un disolvente, en presencia de una base orgánica aprótica, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 50ºC, durante aproximadamente de 1 a 3 horas, para obtener la sulfonamida de fórmula:
46
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a}, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
d) si fuera necesario, eliminar los grupos aminoprotectores,
e) si fuera necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
7. Composición terapéutica, caracterizada porque contiene, en asociación con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptables.
8. Utilización de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 o de una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
9. Utilización de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 o de una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006071775A2 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
DE102006039003A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
EP2086935A1 (de) * 2006-10-16 2009-08-12 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
CN101821245B (zh) * 2007-08-14 2012-10-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 化合物
EP2025675A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2229395A1 (en) * 2008-01-17 2010-09-22 Grünenthal GmbH Substituted sulfonamide derivatives
TW200940523A (en) * 2008-03-17 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
EP2262791A2 (en) 2008-04-08 2010-12-22 Grünenthal GmbH Substituted sulfonamide derivatives
TW200948801A (en) 2008-04-08 2009-12-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte sulfonamid-derivate
TWI482629B (zh) * 2008-07-01 2015-05-01 Tobishi Pharmaceutical Co 下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑
US8207335B2 (en) * 2009-02-13 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity
WO2023028056A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. 3-amino piperidyl sodium channel inhibitors
EP4611902A1 (en) 2022-11-03 2025-09-10 Oric Pharmaceuticals, Inc. Malonate and glycolate salts of an egfr inhibitor
CN120035590A (zh) * 2022-11-03 2025-05-23 株式会社沃若诺伊 Egfr抑制剂的延胡索酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐和柠檬酸盐
MX2025012495A (es) 2023-05-05 2026-02-03 Oric Pharmaceuticals Inc Inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (egfr) para tratamiento de cánceres con mutaciones atípicas del factor de crecimiento epidérmico
WO2026080372A1 (en) 2024-10-07 2026-04-16 Oric Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers comprising egfr extracellular and transmembrane mutations

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT84170B (pt) 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
PT84171B (pt) 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados das n alfa-aril-sulfonilamiminoacil-p- -amidinofenil-alaninamidas, bem como dos seus derivados de sintese e das composicoes farmaceuticas que os contem
WO1992016549A1 (de) 1991-03-18 1992-10-01 Pentapharm Ag Para-substituierte phenylalanin-derivate
DE4206858A1 (de) 1992-03-05 1993-09-09 Behringwerke Ag Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2735128B1 (fr) 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
US5834431A (en) 1995-09-08 1998-11-10 Cortech, Inc. Des-Arg9 -BK antagonists
FR2743073B1 (fr) 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2751650B1 (fr) 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
WO1998007697A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
FR2756562B1 (fr) 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2766148B1 (fr) 1997-07-16 1999-09-17 Soc D Const De Materiel Metall Chariot comportant un dispositif de refroidissement pouvant etre mis en oeuvre a l'instant choisi par l'utilisateur et procede pour apporter un mets rechauffe
ATE250053T1 (de) 1999-07-15 2003-10-15 Pharmacopeia Inc Bradikinin b1 rezeptor antagonisten
SE9903930D0 (sv) 1999-10-29 1999-10-29 Astra Pharma Inc Novel compounds and a novel process for their preparation
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
AR033879A1 (es) * 2001-05-07 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto
AU2002346048A1 (en) 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists

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