ES2238560T3 - Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina 1. - Google Patents
Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina 1.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en donde R1 a) es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R1 que consiste en - halógeno, - trifluorometilo, -piperazinilo, opcionalmente sustituído por un alquilo C1-7, - morfolinilo, - NH-fenilo, - pirrolidinilo, - NH(CH2)n-O-alquilo C1-7, - NR2, - NH(CH2)n-cicloalquilo, - NH(CH2)n-NR2 o es b) morfolinilo, opcionalemente sustituído por uno o dos grupos alquilo C1-7, o es c) piperazinilo, no sustituido o sustituido en la posición -4 por el grupo R1¿ el cual es - alquilo C1-7, - cicloalquilo, - fenilo, - benzoxazolilo, - piridinilo, - pirimidinilo - pirazinilo, - (CH2)n -cicloalquilo, - (CH2)n -fenilo, - (CH2)n ¿hidroxilo, - (CH2)n - CF3, - (CH2)n ¿C(O)-morfolinilo, - (CH2)n- C(O)-N(R)-fenilo, en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por alquilo C1-7 o halógeno.
Description
Derivados de piperidina como antagonistas de
neuroquinina 1.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
R^{1}
a) es fenilo, no sustituido o sustituido por uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo R^{1} que consiste
en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por un
alquilo inferior
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior,
- NR_{2},
-
NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-NR_{2} o es
b) morfolinilo, opcionalmente sustituido por uno
o dos grupos alquilo inferiores, o es
c) piperazinilo, no sustituido o sustituido en la
posición -4 por el grupo R^{1''} el cual es
- alquilo inferior,
- cicloalquilo,
- fenilo,
- benzoxazolilo,
- piridinilo,
- pirimidinilo
- pirazinilo,
-
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
(CH_{2})_{n}-fenilo,
-
(CH_{2})_{n}-hidroxilo,
-
(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-morfolinilo
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-N(R)-fenilo,
en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por alquilo
inferior o halógeno,
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2}
- C(O)-fenilo, en donde el
anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por trifluorometilo,
-
C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo
- C(O)-NR_{2}
-
C(O)-NR-(CHR)_{n}-fenilo
- C(O)-alquilo
inferior
- C(O)-CF_{3}
- C(O)-cicloaquilo
- C(O)-morfolinilo
- C(O)O-alquilo
inferior
-
C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
-
S(O)_{2}-alquilo inferior, o es
d) pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por
uno o más grupos R^{1''} los cuales son
- halógeno,
- hidroxilo,
- =O,
- NR_{2},
- N(cicloalquilo)_{2},
-
N[(CH_{2})_{n}cicloaquilo]_{2},
-
NR-C(O)-cicloalquilo,
-
O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
e) piperidinilo, opcionalmente sustituido por uno
o más grupos R^{1''''} en la posición 3 ó 4 los cuales son
- hidroxilo,
- =O,
- halógeno,
- morfolinilo,
- NR_{2},
- NR-cicloalquilo,
-
NR-C(O)-cicloalquilo,
-
NR-C(O)-fenilo,
-
NR-C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-
O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
f) tiomorfolinilo,
1-oxo-tiomorfolinilo o
1,1-dioxotiomorfolinilo;
- R^{2}
- es independientemente de "m" hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, pirrolidinilo o morfolinilo;
R^{3}/R^{4} son
independientemente de cada otro trifluorometilo o
halógeno;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente del caso de R_{2};
- n
- es 1,2,3 ó 4;
- m
- es 0,1 ó 2;
y para sales ácidas
farmacéuticamente aceptables de la
misma.
En más detalle, los componentes de la presente
invención se refieren a las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 0,1 ó 2 y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se han descrito anteriormente, o
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es alquilo inferior, m
es 0,1 ó 2, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado
anteriormente, o
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
o
a
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1'''},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
o
a
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''''},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
o
a
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
se han descrito anteriormente y m es 0,1 ó
2.
Otros abarcados por la presente invención son
compuestos que tienen la fórmula
en
donde
R^{1} es fenilo, no sustituido o sustituido por
uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo R^{1'}, que
consiste en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por
alquilo inferior,
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior,
- NR_{2},
-
NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-NR_{2}, o es
morfolinilo, o es
piperazinilo, no sustituido o sustituido por el
grupo R^{1''}, que es
- alquilo inferior,
- cicloalquilo,
- C(O)-fenilo, en donde el
anillo fenilo es opcionalmente sustituido por
- trifluorometilo,
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2},
-
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
(CH_{2})_{n}-fenilo,
- C(O)-alquilo
inferior,
- C(O)-CF_{3}
- C(O)-cicloalquilo,
- C(O)-morfolinilo,
-
C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-N(R)-fenilo,
en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido por alquilo
inferior,
- pirazinilo, o es
pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por el
grupo R^{1'''}, que es
- hidroxi,
- =O,
-
O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
piperidinilo, opcionalmente sustituido por el
grupo R^{1''''}, que es
- hidroxi,
-
C-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- =O,
- halógeno, o es
tiomorfolinilo,
1-oxo-tiomorfolinilo o
1,1-dioxotio-morfolinilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, pirrolidinilo o morfolinilo;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente en el caso de R^{2}; y
- n
- es 1, 2, 3 ó 4;
y sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables de éstos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
caracterizan por tener propiedades terapéuticas valiosas.
Sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina
1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un
undecapéptido de aparición natural que pertenece a la familia de
péptidos taquiquinina, éstos últimos así llamados debido a su
acción contráctil puntual en el tejido de músculo liso
extravascular. El receptor para la sustancia P es un miembro de la
superfamilia de receptores acoplados a
proteína-G.
El receptor neuropéptido para la sustancia P
(NK-1) está ampliamente distribuido a lo largo del
sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios
espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodeno e yeyuno) y están implicados en la
regulación de diversos procesos biológicos.
Las acciones centrales y periféricas de la
sustancia P taquiquinina de mamíferos se han asociado con numerosas
condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide,
asma, enfermedad inflamatoria intestinal así como con la mediación
del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema
nervioso central (SNC) tales como enfermedad de Parkinson
(Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can.
J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science,
1998, 281, 1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas
del receptor de taquiquinina en el dolor, cefalea, especialmente
migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación
del síndrome de abstinencia a la morfina, cambios cardiovasculares,
edema, tal como edema causado por lesiones térmicas, enfermedades
inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide,
asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias
incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del
intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión
ocular y enfermedades oculares inflamatorias se revisa en
"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J.
Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la
Neuroquinina 1 han sido desarrollados para el tratamiento de un
número de trastornos psicológicos asociados a un exceso o
desequilibrio de taquiquinina, en particular la sustancia P.
Ejemplos de trastornos en los que la sustancia P ha estado
implicada incluyen trastornos del sistema nervioso central tales
como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO
95/23798).
Los antagonistas del receptor de la Neuroquinina
1 son también útiles para el tratamiento de cinetosis y para el
tratamiento del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine,
vol. 340, No. 3 190-195, 1999 se ha descrito la
reducción de la emésis inducida por cis-platino por
un antagonista selectivo del
receptor-neuroquinina-1.
Además, US 5,972,938 describe un método para
tratar un trastorno psicoinmunológico o psicosomático por
administración de un receptor de taquiquinina, tal como el
antagonista del receptor NK-1.
La utilidad de antagonistas del receptor
neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de
incontinencia urinaria está además descrita en "Neuropeptides,
32(1), 1-49, (1998)" y "Eur. J.
Pharmacol., 383(3), 297-303,
(1999)".
Los compuestos de fórmula I también pueden ser
utilizados en forma de sus profármacos. Ejemplos son ésteres;
N-óxidos, ésteres fosfatos, ésteres de glicoamidas, conjugados
glicéridos y similares. Los profármacos pueden añadir al valor de
los presentes compuestos ventajas en adsorción, farmacocinética en
distribución y transporte al cerebro.
También se ha descrito un efecto beneficioso de
los antagonistas del receptor NK1 en la terapia de lesión cerebral
traumática (divulgación oral por el Prof. Nimmo en la Conferencia
Internacional de Taquiquinina 2000 en La Grande Motte, Francia,
Octubre 17-20, 2000 con el título "Neurokinin
1(NK-1) Receptor Antagonists Improve the
Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Autores:
A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink).
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de
éstos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente,
medicamentos que los contengan y su elaboración así como el uso de
los compuestos anteriormente mencionados en el control o prevención
de enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos del tipo
referido anteriormente o en la elaboración de los correspondientes
medicamentos.
Objetos de la presente invención son todos los
compuestos racémicos de la fórmula I, incluyendo sus
correspondientes enantiómeros. La mayoría de los enantiómeros se
han separado de sus correspondientes compuestos racémicos. Se ha
demostrado que los correspondientes enantiómeros son más activos en
el ensayo de unión NK-1 como se describe
posteriormente.
La posición estereoquímica preferida es la
posición cis.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la
presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención
de ciertos trastornos depresivos o emesis por administración de
antagonistas de receptor NK-1. Un episodio depresivo
mayor se ha descrito como un período de mínimo dos semanas durante
el cual, durante la mayor parte del día y casi diariamente, se está
con un estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o placer en
todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción son aplicables sin
tener en cuenta si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que contiene 1-7 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferiores preferidos son
grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son como se define
anteriormente, y que se une vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de
carbono.
El término "sales ácidas de adición
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Ejemplarmente preferidos son los compuestos de la
fórmula 1A, en donde R^{1'} es hidrógeno, bromo, morfolinilo,
4-metil-piperazinilo
o-NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, por
ejemplo los siguientes compuestos:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona.
Aún más preferidos son los compuestos de la
fórmula IB, en donde R^{2} es hidrógeno, fluoro o cloro. Ejemplos
de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-morfolin-4-il-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
Aún más preferidos son los compuestos de la
fórmula IC, en dónde R^{1''} es hidrógeno, metilo,
-C(O)CF_{3},-(CH_{2})_{2}
OH, -CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, CH_{2}-ciclopropilo, bencilo, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-morfolinilo, pirazinilo, ciclopropilo o-CH_{2}CONHC_{6}H_{3}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CONHC_{6}H_{4}F, -C(O)CH_{2}-fenilo, y R_{2} es hidrógeno, metilo, cloro o fluoro. Ejemplos de tales compuestos son:
OH, -CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, CH_{2}-ciclopropilo, bencilo, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-morfolinilo, pirazinilo, ciclopropilo o-CH_{2}CONHC_{6}H_{3}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CONHC_{6}H_{4}F, -C(O)CH_{2}-fenilo, y R_{2} es hidrógeno, metilo, cloro o fluoro. Ejemplos de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il),
-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-2{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-morfolin-4-il-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
\newpage
rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(+)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il]-2-fenil-etanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-i1o]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-piperidin-1-il}-metanona,
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
o
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula
IE, en donde R^{''''} es fluoro, hidroxi,
-NHC(O)-ciclopropilo,
-NHC(O)CH_{2}-fenilo, -NH-ciclopropilo, -N(CH_{2})_{2}, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno, cloro o flúor. Ejemplos de tales compuestos son:
-NHC(O)CH_{2}-fenilo, -NH-ciclopropilo, -N(CH_{2})_{2}, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno, cloro o flúor. Ejemplos de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4,4-difluoro-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-ciclopropilmetoxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-4-ona,
rac-cis(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilmetoxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona,
Amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-ciclopropancarboxílico
[1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-3-il],
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-N-[1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-2-fenil-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula
ID, en donde R^{1'''} es hidrógeno, hidroxi, amino,
-OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno,
cloro o flúor. Ejemplos de tales compuestos son:
(3R,3'R,4R)- y
(3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(3R,3'R,4R)- y
(3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
o
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula
IF, en donde m es 0, 1 ó 2 y R^{2} es hidrógeno. Ejemplos de tales
compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1-oxo-1]4-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos a
continuación, los cuales abarcan
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{l} es fenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen el significado dado anteriormente, hal es halógeno y m es
0,1 ó 2,
o
b) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmulas
desbencilando, y luego acilando con
un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de
fórmulas
en donde R, R^{2}, R^{3},
R^{4} y m tiene el significado dado anteriormente,
o
en donde R^{1''}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente,
o
en donde R^{1'''}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente,
o
en donde R^{1''''}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}
y m tienen el significado dado anteriormente,
o
c) aminación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de amina de
fórmula
VIR^{1'}H
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{1'} es piperazinilo,
opcionalmente sustituido por alquilo inferior, morfolinilo,
-NH-fenilo, pirrolidinilo,
-NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, -NR_{2},
-NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o
-NH (CH_{2})n-NR_{2}, y las
definiciones de R^{2}, R^{3} y R^{4} dadas anteriormente,
o
\newpage
d) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
VIIR^{1''}hal
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las definiciones de los
sustituyentes se han dado anteriormente,
o
e) oxidación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
oxone®
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 1 ó 2 y R^{2},
R^{3} y R^{4} se han descrito anteriormente,
o
f) alquilación de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
VIIIR^{5}hal
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{5} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y m se han descrito anteriormente,
o
g) oxidación de un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}
y m se han descrito anteriormente,
o
\newpage
h) halogenación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes esquemas 1-8 y
ejemplos específicos de 1 a 130 describen los procesos para la
preparación de compuestos de fórmula I con más detalle. La materia
prima son compuestos conocidos y pueden ser preparados de acuerdo
con métodos conocidos en el campo.
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido por
halógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} están descritos anteriormente,
m es 0, 1 ó 2 y hal es cloro o bromo.
La materia prima de la fórmula II o sus sales
pueden obtenerse de acuerdo con procesos conocidos (pej. Petit, S.;
Nallet, J.P.; Guillard, M.; Dreux, J.; Chermat, R.; Poncelet, M.;
Bulach, C.; Simon, P.; Fontaine, C.; et al, Eur. J. Med.
Chem. 1991, 26,19-32).
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener por
acilación de un compuesto de fórmula II con un cloruro de ácido de
fórmula III con la presencia de una base, como trietilamina, en un
solvente inerte como cloruro de metileno.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} está descrito anteriormente, m es 0, 1 ó
2 y R^{1} es piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo
inferior, o es morfolinilo, -NH-fenilo,
pirrolidinilo,
-NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, -NR_{2},
-NH(CH_{2})_{n}-cicloalcilo o
-NH(CH_{2})_{n}-NR_{2}.
Hal es bromo o cloro y m es 0, 1 ó 2.
Compuestos de fórmula 1A1 pueden obtenerse por
aminación de cloruros o bromuros aromáticos de fórmula V usando una
amina de fórmula VI, como morfolina o
N-metilpiperazina, y terc-butóxido
sódico, un catalizador como
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un
ligando como
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
o
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
en un solvente inerte como tolueno. El método está descrito en
detalle en S. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc. 1996,
118, 7215-7218 y J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,
9722-9723.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Los materiales de partida de la fórmula IV se
puede obtener de acuerdo con los procedimientos de la literatura
(pej. Lindenmann, Adolf; Suess, Rudolf., CH 545288).
Compuestos de las fórmulas IB, IC, ID, IE y IF se
pueden obtener por la siguiente secuencia de reacciones:
1. Aminación reductiva de una cetona de la
fórmula IV usando la amina cíclica terciaria como se describió en
el esquema 3, un agente activante como isopropóxido de titanio (IV)
y un agente reductor, como cianoborohidruro sódico, en un
disolvente prótico como metanol o etanol, seguido por hidrólisis de
la cianoamida intermediaria, usando hidróxido sódico en
etilenglicol para la preparación de compuestos de fórmula IC1.
2. Protección del átomo de hidrógeno en la amina
cíclica usando ácido trifluoroacético anhidro,
4-dimetilaminopiridina y piridina en cloruro de
metileno (sólo para la preparación de compuestos de la fórmula
IC1).
3. Debencilación con cantidades catalíticas de
Pd/C 10% con hidrógeno a 1 atm en metanol a pH ácido, o
debencilación usando cloroformato de 1-cloroetilo en
cloruro de metileno seguida por reflujo con metanol.
4. Acilación con un cloruro de ácido de fórmula
III en presencia de una base como trietilamina en un solvente
inerte como cloruro de metileno.
5. Desprotección de la trifluoroacetamida usando
carbonato potásico en una mezcla de metanol y agua (para la
preparación de compuestos de fórmula IC1 solamente).
Esquema
4
R^{1''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y m tienen
el significado dado anteriormente y hal es cloro o bromo. Los
compuestos de fórmula IC pueden obtenerse por
- alquilación de un compuesto de fórmula IC1 con
un cloruro de alquilo o bromuro de alquilo de fórmula VII en un
disolvente inerte como N,N-dimetilforamida en
presencia de una base como carbonato potásico, o
- acilación de un compuesto de formula IC1 con un
cloruro de ácido de fórmula R^{1''} en un disolvente inerte como
cloruro de metileno en presencia de una base como trietilamina,
o
- tratamiento de un compuesto de fórmula IC1 con
un bromuro o cloruro aromático de fórmula VII a una temperatura
elevada sin ningún disolvente.
Esquema
5
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado
dado anteriormente y m es 1 ó 2.
Sulfóxidos de fórmula IF (m = 1) se pueden
obtener tratando un tiomorfolino de fórmula IF1 con 0,6 eq de
peroximonosulfato de potasio (Oxone). Sulfonas de fórmula IF (m =
2) se pueden obtener tratando un tiomorfolino de fórmula IF1 con un
exceso de peroximonosulfato de potasio(Oxone).
Esquema
6
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado
dado anteriormente y R^{5} puede ser, por ejemplo,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo. Hal es cloro
o bromo.
Éteres de IE2 se pueden obtener tratando un
alcohol de formula IE1 con una base como hidruro sódico y un agente
alquilante como bromuro o cloruro de alquilo de fórmula VIII en un
solvente inerte como dimetilformamida.
Esquema
7
R^{''''} es morfolinilo, -NR_{2},
-NR-cicloalquilo,
-NR-C(O)-cicloalquilo,
-NR-C(O)-fenilo o
-NR-C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
R, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado
anteriormente y hal es preferiblemente flúor.
Los derivados cetona de fórmula IE3 se pueden
obtener por oxidación Swern de un alcohol de fórmula IE1 por
métodos conocidos en el campo.
Compuestos de fórmula IE4 se pueden obtener
tratando una cetona de fórmula IE3 con, por ejemplo,
dietilaminosulfurtrifluoruro, en un disolvente inerte tal como
cloruro de metileno.
Compuestos de fórmula IE5 se pueden obtener por
aminación reductiva tratando una cetona de formula IE3 con, por
ejemplo, isopropóxido de titanio (IV) y una mezcla de cloruro de
amonio y trietilamina o una amina primaria o secundaria y
consecutivamente con borohidruro de sodio o cianoborohidruro de
sodio o por sustitución de un alcohol IE1 con la secuencia (a)
reacción con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en
diclorometano, (b) tratamiento con ázida sódica en dimetilformamida
(c), reducción del intermediario ázida con hidrógeno y un
catalizador de paladio (d) alquilación o acilación de la amina
libre.
Esquema
8
La preparación de los compuestos mostrados en el
esquema 8 se lleva a cabo de acuerdo con la preparación de los
compuestos mostrados en el esquema 7.
R^{'''} es NR^{2},
-N(cicloalquilo)_{2},
-N[(CH_{2})_{n}-cicloalquilo]_{2}
o
-NR-C(O)-cicloalquilo,
R, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado
anteriormente y hal es preferiblemente flúor.
La formación de la sal es efectuada a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per se y
que resultan familiares a cualquiera de las personas con
conocimientos en el campo. No sólo se consideraron sales con ácidos
inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Clorhidratos,
bromohidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metano-sulfonatos,
p-toluenosulfonatos y similares son ejemplos de
tales sales.
Como se menciona anteriormente, los compuestos de
fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables
poseen propiedades farmacológicas valuosas. Se ha hallado que los
compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor
de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los
tests dados aquí más adelante.
La afinidad de los compuestos del test para el
receptor NK_{1} se evaluó en receptores NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (utilizando
el sistema de expresión virus Semliki) y radiomarcados con
[^{3}H] sustancia P (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de
unión se realizaron con un tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) que
contiene BSA (0,04%) leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2}(3
mM) y fosforamidona (2 \muM). Los ensayos de unión consistieron
en 250 \mul de suspensión de membrana (1,25 x 10^{5}
células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente
deslizante y 125 \mul de [^{3}H] sustancia P. Se determinaron
las curvas de desplazamiento como mínimo con siete concentraciones
del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron 60 min a
temperatura ambiente después de tal tiempo el contenido del tubo
fue rápidamente filtrado al vacío con filtros GF/C sumidos de
antemano durante 60 min con PEI (0,3%) con lavados con tampón HEPES
de 2 x 2 ml (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los
filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se
realizaron por triplicado en como mínimo 2 experimentos por
separado.
La afinidad para el receptor
NK-1, dada como pKi, es en el rango de
6,70-9,44 para los compuestos de fórmula I de la
presente invención. Los compuestos preferidos con un pKi >8,5 se
muestran en la tabla siguiente:
Además, se ha demostrado que los compuestos de
fórmula I tienen una buena solubilidad en agua como se muestra en
la tabla siguiente. Esta ventaja de los compuestos de fórmula I por
encima de otros compuestos relacionados con NK-1
extiende la practibilidad en la administración considerando ciertas
formas de aplicación.
Los compuestos de fórmula I así como sus sales
ácidas de adición farmacéuticamente utilizables se pueden usar como
medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas se pueden administrar vía oral, p.ej.
en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas
duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones.
La administración no obstante, puede efectuarse vía rectal, p.ej.
en forma de supositorios, o vía parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales ácidas de
adición farmacéuticamente utilizables se pueden procesar con
excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para
la elaboración de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas duras de gelatina. Lactosa, almidón de maíz o derivados de
éste, talco, ácido esteárico o sus sales etc. se pueden utilizar
como tales excipientes p.ej. en comprimidos, grageas y cápsulas
duras de gelatina.
Excipientes adecuados para cápsulas blandas de
gelatina son p.ej. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables
son p.ej. agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales
etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.ej.
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones,
agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener
otras sustancias terapéuticamente valuosas.
La dosis puede variar dentro de unos límites
amplios y estará, por supuesto, adaptada a los requerimientos
individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de
administración oral una dosis diaria de 10 a 1000 mg por persona de
compuesto de fórmula general I debería ser apropiada, aunque el
límite superior anterior puede también ser excedido en caso que sea
necesario.
Los Ejemplos siguientes ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
A una suspensión de clorhidrato de
rac-cis-4-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-piperidina
(200 mg, 0,58 mmol) en 20 mL diclorometano se añadió trietilamina
(0,35 mL, 2,5 mmol) y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,11
mL, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche y luego se diluyó con 20 mL de agua. La fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron. La recristalización del
producto en bruto a partir de diisopropileter y hexanos proporcionó
el producto deseado (268 mg, 84%) en forma de cristales blancos,
MS: m/e = 546,1 (M^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e= 478,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del
ejemplo 1 a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
rac-cis-3,4-difenilpiperidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
1 a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-4-(o-clorofenil)-3-fenilpiridina.
El compuesto del título, MS: m/e = 546,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
1 a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-3-fenil-4-(3-trifluorometilfenil)-piperidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1
a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-3-(2-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
1 a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 556,0
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1
a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1
a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2
(M^{+}),se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1
a partir de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y
clorhidrato de
rac-cis-3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina.
A una solución de
rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
(500 mg, 0,899 mmol) en 5 mL de tolueno seco se añadió
1-metilpiperazina (0,123 mL, 1,08 mmol),
terc-butóxido sódico (125 mg, 1,26 mmol),
paladio bis(dibencilidenacetona) (2,1 mg, 0,002 mmol) y
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(4,3 mg, 0,007 mmol) y es sometido a reflujo toda la noche. La
mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de agua y se extrajo tres
veces con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se
juntaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La
cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de
etilo/trietilamina 10:10:1 proporcionó el producto deseado (196 mg,
38%), MS: m/e = 576,1 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 563,3
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y morfolina.
El compuesto del título, MS: m/e = 569,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y anilina.
El compuesto del título, MS: m/e = 547,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromofenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y pirrolidina.
El compuesto del título, MS: m/e = 551,1
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y 2-metoxi etilamina.
El compuesto del título, MS; m/e = 549,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y dietilamina.
El compuesto del título, MS: m/e = 547,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y aminometilciclopropano.
El compuesto del título, MS: m/e = 563,3
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
morfolina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e 576,1 (M^{+}),
se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir
de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
N-metil-piperazina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e = 547,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
pirrolidina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e = 551,1
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
2-metoxi-etilamina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e = 565,4
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
3-metoxi-propilamina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e = 547,4
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
pirrolidina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e = 551,1
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(2-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
2-metoxi-etilamina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
El compuesto del título, MS: m/e = 564,3
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(2-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
N,N-dimetil-etilendiamina y
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-morfilin-4-il-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 563,3
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
10 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
morfolino y
bifenilo-2-il-diciclohexil-fosfano
como ligando.
A una mezcla de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona
(2,07 g, 7,78 mmol) y morfolina (678 mg, 7,78 mmol) se añadió
tetraisopropilo-ortotitanato (2,97 mL, 9,73 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol
(8,0 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (369 mg, 5,37 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y
se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se filtró y
se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se purificó por
cromatografia flash en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo
6:1 para dar
rac-cis-4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-morfolina
(1,42 g, 54%) en forma de un sólido amarillo, MS: m/e 337,3
(M+H^{+}).
Rac-cis-4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-morfolina
(1,3 g, 3,86 mmol) se disolvió con metanol (50 mL) y ácido
clorhídrico concentrado (0,2 mL) y se añadió paladio en carbón
vegetal (10%, 200 mg). Después de remover en una atmósfera de
hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante toda la noche la
mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El intermediario en
bruto se disolvió con diclorometano (20 mL) y trietilamina (2,69 mL,
19,3 mmol) y se añadió cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,91
mL, 5,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche
a temperatura ambiente y luego se diluyó con 20 mL de agua. La fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía Flash en gel de
sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 80:20:1 dió el
producto deseado (1,57 g, 83%) en forma de cristales
blancos-crema, MS: m/e = 487,3 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 500,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
N-metil-piperazina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e =501,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-o-tolil-piperidin-4-ona,
morfolina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e =514,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-o-tolil-piperidin-4-ona,
N-metil-piperazina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 521,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(2-cloro-fenil)-piperidin-4-ona,
morfolina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 534,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir
1-bencil-3-(2-cloro-fenil)-piperidin-4-ona,
N-metil-piperazina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
A una mezcla de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona
(10,0 g, 37,7 mmol) y piperazina (13,0 g,151 mmol) se añadió
tetraisopropil-ortotitanato (42,8 mL,151 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol
(300 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (10,5 g,151 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y
se diluyó con agua (10 mL). El precipitado anorgánico se filtró y se
lavó con etanol. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en
etilenglicol (130 mL) y se añadió hidróxido sódico (13,6 g, 37,7
mmol. La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 15 min. Después
de que se enfriara se añadió agua (200 mL) y la mezcla se extrajo
dos veces con 200 mL de dietiléter. La fases orgánicas se
combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
Cromatografía flash en gel de sílice con cloruro de
metileno/trietilamina 99:1 dió
rac-cis-1-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazina
(4,63 g, 36%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 336,3
(M+H^{+}).
Rac-cis-1-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazina
(4,62 g, 13,8 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se
añadió 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0,14 mmol). La
mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadieron
secuencialmente piridina (2,78 mL, 34,4 mmol) y ácido
trifluoroacético anhidro (2,68 mL, 19,3 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió agua (100
mL). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos
veces con 100 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de
etilo/trietilamina 90:10:1 dió
rac-cis-1-[4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
(4,64 g, 78%) en forma de un aceite amarillo claro, MS: m/e = 432,5
(M+H^{+}).
Rac-cis-1-[4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona(4,60
g, 10,7 mmol) se disolvieron con metanol (200 mL) y ácido
clorhídrico concentrado (1,0 mL) y se añadió paladio sobre carbón
vegetal (10%, 700 mg). Después de agitar en una atmósfera de
hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante toda la noche la
mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El intermediario en
bruto se disolvió con diclorometano (100 mL) y trietilamina (7,25
mL, 51,7 mmol) y se añadió cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo (2,06
mL, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche
a temperatura ambiente y luego se diluyó con 100 mL de agua. La fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 100 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de
sílice con hexano/aceatato de etilo/trietilamina 90:10:1 dió el
producto deseado (5,26 g, 87%) en forma de espuma blanca, MS: m/e =
582,0 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 726,1
(M+H^{+}) se preparó como un subproducto de
rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(ejemplo 32).
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(4,15 g, 7,14 mmol) se disolvió con metanol (25 mL). Se añadieron
agua (1 mL) y carbonato potásico (2,96 g, 21,4 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua
(100 mL) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 200 mL de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron
con sulfato magnésico. La evaporación del disolvente dió el
compuesto del título (3,4 g, 98%) en forma de una espuma blanca la
cual se usó sin purificar, MS: m/e = 486,3 (M+H^{+}).
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
(200 mg, 0,41 mmol) se disolvió en
N,N-dimetilforamida (5 mL). Se añadió carbonato de
potasio (171 mg, 1,24 mmol) y
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(0,042 mL, 0,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla
de reacción se extrajo dos veces con 100 mL de aceatato de etilo.
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico
y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol/trietilamina 90:10:1 dió el producto deseado (200
mg, 85%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e
= 571,1 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 540,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y bromometilo ciclopropano.
El compuesto del título, MS: m/e = 576,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y bencilbromuro.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
(200 mg, 0,41 mmol) se disolvió con cloruro de metileno (5 mL). Se
añadieron trietilamina (0,173 mL, 1,24 mmol) y cloruro de acetilo
(0,035 mL, 0,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y
cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/trietilamina
99:1 dió el producto deseado (122 mg, 56%) en forma de una espuma
amarilla clara, MS: m/e = 528,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 554,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y cloruro de ácido ciclopropanoico.
El compuesto del título, MS: m/e = 590,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y cloruro de benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 599,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y cloruro de 4-morfolina.
El compuesto del título, MS: m/e 601,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y
N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina.
El compuesto del título, MS: m/e = 526,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
N-ciclopropil-piperazina y cloruro
de
3,5-bistrifluorometilo-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 501,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
4-hidroxi-piperidina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 518,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
N-metil-piperazina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 505,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
morfolina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 647,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y
N-cloroacetil-2,6-dimetilanilina.
Una mezcla de los compuestos del título, MS: m/e
= 487,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del
ejemplo 26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
(R)-3-hidroxipirrolidina y cloruro
de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 503,2
(M+H^{+}, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
tiomorfolina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona
(190 mg, 0,38 mmol) se disolvió con metanol (5 mL). Se añadió
peroximonosulfato de potasio (Oxone) (140 mg, 0,23 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Las
sales se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó.
Cromatografía en gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 proporcionó el producto deseado
(163 mg, 83%) en forma de un producto sólido
blanco-crema, MS: m/e =519,2 (M+H^{+}).
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorpolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona
(200 mg, 0,40 mmol) se disolvió con metanol (5 mL). Se añadió
peroximonosulfato de potasio (Oxone) (540 mg, 0,88 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Se
añadió a la mezcla solución de hidrogenosulfito de sodio (40%, 5 mL)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se
añadió solución de bicarbonato sódico (2N, 20 mL) y la mezcla se
extrajo tres veces con cloruro de metileno (30 mL). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se
evaporaron. Cromatografia flash en gel de sílice con hexano/acetato
de etilo/trietilamina 10:90:1 dió el producto deseado (204 mg, 96%)
en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 535,2 (M+H^{+}).
A una mezcla de
1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona
(1,0 g, 3,34 mmol) y morfolino (1,16 mL, 13,3 mmol) se añadió
tetraisopropil-ortotitanato (3,95 mL, 13,3 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol
(30,0 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (930 mg, 13,3 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24h y
se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se separó por
filtración y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato
de etilo/trietilamina 40:10:1 para dar
rac-cis-4-[1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-morfolino
(650 mg, 52%) en forma de un sólido amarillo, MS: m/e = 371,3
(M+H^{+}).
Rac-cis-4-[1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-morfolin
(650 mg, 1,75mmol) se disolvió con diclorometano (15 mL) y
1-cloroetilo-cloroformato (0,575 mL,
5,27 mmol) se añadieron a 0ºC. La mezcla de reacción fue sometida a
reflujo durante toda la noche. Se añadió metanol (1,5 mL) y se
continuó con el reflujo durante 3 h. Los disolventes se evaporaron.
El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (30 mL) y
trietilamina (1,22 mL, 8,75 mmol) y se añadió cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,35
mL, 1,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche y luego se diluyó con 50 mL de agua. La fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografia flash en gel de
sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 20:10.1 dió el
producto deseado (820 mg, 90%) en forma de un sólido amarillo, MS:
m/e = 521,1 (M+H^{+}).
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
(100 mg, 0,20 mmol) se disolvió con dimetilformamida (2 mL). Se
añadieron hidruro sódico (17 mg, 55%, 0,40 mmol) y ciclopropano de
bromoetilo (0,038 mL, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (5 mL) y la
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mL). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se
evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 dió el producto deseado (95 mg,
85%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e =
555,1 (M+H^{+}).
Una mezcla de los compuestos del título, MS: m/e
= 541,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del
ejemplo 53 a partir de (3R,3'R,4R)- y
(3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
y ciclopropano bromometilo.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
(1,02 g, 2,04 mmol) se disolvió con cloruro de metileno (10 mL). Se
añadieron cloruro de oxalilo (0,21 mL, 2,45 mmol) y
dimetilosulfóxido (0,29 mL, 4,07 mmol) a -78ºC y la
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3h. Se añadió
trietilamina (1,14 mL, 8,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó
lentamente hasta temperatura ambiente.
Se continuó con la agitación a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla
se extrajo tres veces con cloruro de metileno (20 mL). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se
evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato
de etilo/trietilamina 70:30:1 dió el producto deseado (584 mg, 57%)
en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 499,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 485,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
55 a partir de (3R,3'R,4R)- y
(3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
Rac-cis-1'-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-4-ona
(183 mg, 0,367 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL). Se
añadió sulfotrifluoruro de dietilamino (0,062 mL, 0,50 mmol) a
-78º. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 3 h entonces calentada lentamente hasta temperatura ambiente
y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la
noche. El disolvente se evaporó y la cromatografía en gel de sílice
con hexano/acetato de etilo/trietilamina 10:10:1 dió el producto
deseado (83 mg, 43%) en forma de un sólido
blanco-crema, MS: m/e = 521,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 519,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
(rac)-3-hidroxi-piperidina
y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
(300 mg, 0,62 mmol) y 2-cloropirimidina (71 mg,
0,68) se agitaron a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción se
recogió en 1 mL de cloruro de metileno y se hizo la cromatografía en
gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 90:10:1.
El producto deseado (181 mg, 47%) era un sólido amarillo pálido,
MS: m/e = 564,3 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 564,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
59 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y 2-cloropirazina.
El compuesto del título, MS: m/e = 507,5
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
57 a partir de
rac-cis-1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona.
El compuesto del título, MS: m/e = 489,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
pirrolidina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
A una mezcla de
1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona
(3,32 g, 11,1 mmol) y
4-hidroxi-piperidina (1,23 g, 12,2
mmol) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (3,94 g,
13,8 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura
ambiente toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol
(30,0 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (905 mg, 14,4 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y
se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se separó
por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice con
diclorometano/metanol/amoníaco 100:4:0,4 para dar
rac-cis-1'-bencil-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-4-ol
(2,25 g, 53%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e =
385,3(M+H^{+}).
Rac-cis-1'-bencil-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-4-ol
(2,17 g, 5,64 mmol) se disolvió con dimetilformamida (8 mL) e
imidazol (1,15 g, 16,9 mmol) y se añadió cloruro de
terc-butil-dimetil-sililo
(1,70 g, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC toda la
noche y luego se diluyó con 50 mL de agua. La mezcla se extrajo tres
veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron.
Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de
etilo/trietilamina 80:10:1 dió
rac-cis-1'-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo
(2,80 g, 99%) en forma de un aceite incoloro, MS: m/e = 499,3
(M^{+}).
Se disolvió
Rac-cis-1'-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo
(2,80 g, 5,60 mmol) con diclorometano (45 mL) y se añadió
1-cloroetil-cloroformato (1,83 mL,
16,8 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante
toda la noche. Se añadió metanol (40 mL) y el reflujo continuó
durante 3h. Los disolventes se evaporaron. El intermediario bruto se
disolvió con diclorometano (100 mL) y trietilamina (3,9 mL, 28 mmol)
y se añadió cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo (1,1
mL, 6,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 50 mL de agua. La
fase orgánica se separó y las capas acuosas se extrajeron dos veces
con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se
secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash
en gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 140:10:1 dió el
producto deseado (1,57 g, 83%) en forma de una espuma blanca, MS:
m/e = 535,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 584,2
(M+H^{+}), se separó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y cloruro de dietilcarbonilo.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropancarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
se separó en chiralpac AD con 10% de etanol en heptano. La segunda
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = +18,18 (c = 0,9679, metanol).
El compuesto del título, MS: m/e = 589,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
53 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-
[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
y ciclopropano de bromometilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 533,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
55 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-
[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
El compuesto del título, MS: m/e = 637,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y
\alpha-cloro-4-fluoroacetamida.
El compuesto del título, MS: m/e = 613,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y 4-(2-cloroacetil)-morfolina.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
se separó en chiralpac AD con 15% de etanol en heptano. La segunda
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = -48.61 (c = 0,5678,
metanol).
El compuesto del título, MS: m/e = 604,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y cloruro de fenilacetilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 505,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
52 a partir de
1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona,
pirrolidina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Una mezcla de los compuestos del título, MS: m/e
505,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del
ejemplo 26 a partir de
1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
(R)-3-hidroxipirrolidina y cloruro
de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 603,0
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
59 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y 2-clorobenzoxazol.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
(204 mg, 0,42 mmol) se disolvió con cloruro de metileno (5 mL). Se
añadió
(R)-alfa-metilbencil-isocianato
(0,066 mL, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda
la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el
producto (256 mg, 96%) se obtuvo en forma de una espuma
blanca-crema, MS: m/e = 633,1 (M+H^{+}).
Rac-cis-1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona
(767 mg, 1,58 mmol) se disolvió con etanol (15 mL). Se añadieron
clorhidrato de metilamina (139 mg, 2,06 mmol), trietilamina (417 mg,
4,12 mmol) y tetraisopropil-ortotitanato (675 mg,
2,38 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente se añadió
borohidruro sódico (102 mg, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con agua (2,0
mL). El precipitado anorgánico se filtró y se lavó con etanol. El
filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash en gel de
sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 para dar
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
(174 mg, 22%) en forma de una espuma marrón que no se caracterizó
más.
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
reaccionó con cloruro de ácido ciclopropano carboxílico como se
describe en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del título, MS:
m/e = 568,2 (M+H^{+}).
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4']
bipiperidinilo-1'-il]-metanona
(1,39 g, 2,68 mmol) se disolvió con diclorometano (15 mL) y se
añadieron trietilamina (0,934 mL, 6,70 mmol) y cloruro de
metansulfonilo (0,292 mL, 3,75 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y
luego se diluyó con 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la
capa acuosa se extrajo dos veces con 30 mL de diclorometano. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se
evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 90:10:1 dió
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-cloro-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
(765 mg, 53%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 537,2
(M+H^{+}).
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-cloro-3'-(4-fluoro-fenil)-
[1,4']
bipiperidinil-1'-il]-metanona
(696 mg, 1,30 mmol) se disolvieron con
N,N-dimetilformamida (15 mL) y se añadió azida
sódica (505 mg, 7,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a 95ºC durante toda la noche y se diluyó con 50 mL
de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de
terc-butil-metil-éter. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se
evaporaron. La azida bruta (704 mg, 100%) se usó para los próximos
pasos sin más purificación.
La azida intermediaria (704 mg, 1,30 mmol) se
disolvió con metanol (50 mL) y se añadió paladio en carbón vegetal
(10%,138 mg). Después de agitar en una atmósfera de hidrógeno (1
bar) a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla se
filtró y el disolvente se evaporó. La amina bruta (490 mg, 73%) se
usó para el siguiente paso sin más purificación.
La amina intermediaria (163 mg, 0.315 mmol) se
disolvió en diclorometano (5 mL) y se añadieron trietilamina (0,132
mL, 0,945 mmol) y cloruro de ácido ciclopropancarboxílico (0,035 mL,
0,373 mmol) a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y
cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de
etilo/trietilamina 10:10:1 dió
[1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-3-il]-amida
del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,43R)-ciclopropancarboxílico (95 mg, 52%)
en forma de una espuma amarilla clara, MS: m/e = 586,1
(M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 622,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
77 a partir de la amina intermediaria en bruto y el cloruro de
benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 636,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
77 a partir de la amina intermediaria en bruto y cloruro de
fenilacetilo.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-il]-metanona
se separó en chiralpac AD con 5% de etanol en heptano.
La segunda fracción contenía el enantiómero más
activo, [\alpha]_{589}^{20} = -42,97,
[\alpha]_{546}^{20} = -51.90,
[\alpha]_{436}^{20} = -100,61,
[\alpha]_{365}^{20} = -189,94 (sal de HCl, c = 0,4702, metanol).
[\alpha]_{365}^{20} = -189,94 (sal de HCl, c = 0,4702, metanol).
El compuesto del título, MS: m/e = 600,0
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
32 a partir de
1-bencilo-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
piperazina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El título del compuesto, MS: m/e = 504,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
34 a partir de
rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona.
El compuesto del título, MS: m/e = 586,1
(M+H^{+}), se obtuvo como un producto de
rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(ejemplo 81).
El compuesto del título, MS: m/e = 572,1
(M+H^{+}),se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluorofenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
y cloruro de ácido ciclopropancarboxílico.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propancarbonilo-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
se separó en chiralpac AD 10% etanol en heptano. La segunda fracción
contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20}
= +14.52 (c = 0,4615, metanol).
El compuesto del título, MS: m/e=563,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
59 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y 2-cloropiridina.
El compuesto del título, MS: m/e = 555,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ona,
morfolina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 558,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluorofenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
y bromometilciclopropano.
El compuesto del título, MS: m/ e = 539,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona,
morfolino y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
se separó en chiralpac AD con isopropanol 5% en heptano. La primera
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = -11,70 (c = 0,3846, cloroformo).
[\alpha]_{589}^{20} = -11,70 (c = 0,3846, cloroformo).
El compuesto del título, MS: m/e = 537,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona,
tiomorfolino y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Rac-cis)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
se separó en chiralpac AD con isopropanol 4% en heptano. La primera
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = -11,55 (c = 0,3291,
cloroformo).
El compuesto del título, MS: m/e = 555,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
57 a partir de
rac-cis-1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-
[1,4']bipiperidinil-4-ona y
sulfo-trifluoruro de dietilamina.
El compuesto del título, MS: m/e = 569,1
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
51 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
y peroximonosulfato de potasio (Oxone).
El compuesto del título, MS: m/e = 571,0
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ona,
tiomorfolino y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 517,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ona,
tiomorfolino y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 602,1
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
51 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
y peroximonosulfato de potasio (Oxone).
El compuesto del título, MS: m/e = 549,2
(M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
51 a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-metil-fenil)4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
y peroximonosulfato de potasio (Oxone).
El compuesto del título, MS: m/e = 529,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ona,
cis-2,6-dimetil-morfolino
y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Rac-cis-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(preparada de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir
de
1-bencil-3-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ona,
piperazina y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo se
separó en chiralpac AD con isopropanol 10% en heptano. La primera
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{689}^{20} = -6.63,
[\alpha]_{546}^{20} = -8,10,
[\alpha]_{436}^{20} = -22,10,
[\alpha]_{365}^{20} = -61,87 (c = 0,1358,
metanol).
Rac-cis-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-terc-butilato
(preparada a partir de
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
y
di-terc-butil-carbonato)
se preparó en chiralpac AD con isopropanol 6% en heptano. La
primera fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = -2,23 (c = 0,6740,
cloroformo).
(-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil}-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(245 mg, 0,411 mmol) se disolvió con metanol (1,5 mL). Se añadió
agua (0,15 mL) y carbonato de potasio (170 mg, 123 mmol) y la mezcla
de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas.
Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron.
La piperazina libre intermediaria se disolvió con
N,N-dimetilformamida (10 mL) y se añadió carbonato
de potasio (166 mg, 1,20 mmol) y bromometilciclopropano (0,043 mL,
0,440 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (30 mL) y la
mezcla se extrajo tres veces con 50 mL
terc-butil-metiléter. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y
se evaporaron. Cromatografía flash en silica gel con
ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 30:10:1 dió el compuesto
del título (171 mg, 77%) en forma de un sólido
blanco-crema, MS: m/e = 554,3 (M+H^{+}),
[\alpha]_{589}^{20} = -19,81 (c = 0,4089,
cloroformo).
El compuesto del título, MS: m/e = 568,3
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -6,48 (c
= 0,4012, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general
del ejemplo 102 (parte 1) y ejemplo 38 a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
y cloruro de ciclopropilcarbonilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 613,2
(M+H^{+}), [\alpha]_{539}^{20} = -10,99 (c
= 0,4369, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general
del ejemplo 102 (parte 1) y del ejemplo 38 a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y cloruro de 4-morfolincarbonilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 578,1
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = 19,14 (c = 0,4545,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
102 (parte 1) y del ejemplo 38 a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y cloruro de metansulfonilo.
A la mezcla de
1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona
(15,2 g, 38,5 mmol) y piperazina (6,78 g, 77,1 mmol) en etanol (6
mL) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (22,8 mL,
77,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 3 días la mezcla de reacción se diluyó con etanol
(250 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (5,10 g, 77,1 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y
se diluyó con agua (30 mL). El precipitado inorgánico se separó por
filtración y se lavó con etanol y diclorometano. El disolvente se
evaporó y el residuo se obtuvo con etilenglicol (100 mL) y se añadió
hidróxido sódico (3,08 g, 77,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a 130ºC durante 15 min. Después se añadió agua fría (200 mL) y la
mezcla se extrajo cuatro veces con 200 mL de
terc-butil-metil-éter. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y
se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 dió
rac-cis-1-[1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina
(9,54 g, 67%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 336,3
(M+H^{+}).
Rac-cis-1-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina
(2,00 g, 5,41 mmol) se disolvió en diclorometano (130 mL) y se
añadió 9-fluorenilmetil-cloroformato
(1,71 g, 6,49 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se
diluyó con solución de bicarbonato sódico sat (100 mL). La fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 150 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de
sílice con ciclohexano/acetato de etilo 6:1 dió ácido
rac-cis-4-[1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster
(1,75 g, 55%) en forma de un sólido amarillo pálido, MS: m/e =
592,3 (M^{+}).
Ácido
rac-cis-4-[1-Benzilo-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster
(1,68 g, 2,84 mmol) se disolvió con tolueno (60 mL) y se añadió
1-cloroetil-cloroformato (0,348 mL,
3,13 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la
noche. Se añadió metanol (55 mL) y se continuó con el reflujo
durante 4 h. Los disolventes se evaporaron. El intermediario en
bruto se disolvió con diclorometano (50 mL) y se añadió trietilamina
(1,99 mL, 14,2 mmol) y cloruro de
3,5-bistrifluorometil-benzoilo
(0,643 mL, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche y luego se diluyó con 50 mL de agua. La fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 mL
de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de
sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 dió ácido
rac-cis-4-[1-(3,5-bis-trifluoxometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster
(1,84 g, 87%) en forma de un sólido blanco-crema,
MS: m/e = 742,3 (M+H^{+}).
Ácido
rac-cis-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster
(1,79 g, 2,42 mmol) se disolvió con diclorometano (24 mL). Se añadió
piperidina (2,4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. El disolvente y la piperidina se evaporaron.
El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (25 mL). Se
añadió 4-dimetiloamino-piridina (6
mg, 0,05 mmol), piridina (0,488 mL, 6,04 mmol) y ácido
trifluoroacético anhídrido (2,6 mL, 18,2 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se
diluyó con una solución de hidróxido sódico 1N (25 mL). La fase
orgánica fue separada y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50
mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel
de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:2 proporcionó
rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(730 mg, 49%) en forma de un sólido blanco-crema,
MS: m/e = 616,2 (M+H^{+}).
A una solución 2M de dimetilamina en metanol
(0,38 mL, 0,75 mmol) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,11
mL, 0,38 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 min. una
solución de
1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-4-ona
(0,10 g, 0,19 mmol) en 1 mL de metanol se añadió a la suspensión
resultante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h. Se añadió borohidruro sódico (7,0 mg, 0,19 mmol), y se
continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche.
Después de aplacar con agua (0,5 mL) y dilución con metanol (1 mL)
se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y la lechada
resultante se trituró con varias cantidades de diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se concentraron. Cromatografía flash en
columna proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco-crema (58 mg, 55%), MS: m/e = 562
(M+H^{+}).
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
se separó en chiralpac AD con isopropanol 8% en heptano. La primera
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = -19,32 (c = 0,5020,
cloroformo).
A una solución de morfolina (0,065 mL, 0,75 mmol)
en 1 mL de metanol se añadió isopropoxuro de titanio (IV) (0,11 mL,
0,38 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 min.
1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-4-ona
(0,10 g, 0,19 mmol) se añadió a la suspensión resultante. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió
borohidruro sódico (7,0 mg, 0,19 mmol), y se continuó agitando
durante toda la noche. Después de aplacar con agua (0,5 mL) la
suspensión se trituró con varias cantidades de diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se filtraron y se concentraron.
Cromatografía flash en columna proporcionó el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (72 mg, 64%), MS: m/e = 604
(M+H^{+}).
(-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(245 mg, 0.411 mmol) se disolvió con metanol (1,5 mL). Se añadieron
agua (0,15 mL) y carbonato potásico (170 mg, 123 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato magnésico y se evaporaron.
La piperazina intermediaria libre se disolvió en
metanol (10 mL) y se añadieron ácido acético (0,109 mL, 1,90 mmol),
tamiz molecular de polvos (1 espátula pequeña),
[(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano
(0,152 mL, 0,761 mmol) y cianoborohidruro sódico (36 mg, 0,571
mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas,
se enfrió y se filtró. Se añadió una solución de hidróxido sódico 2N
(20 mL) al filtrado y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de
acetato de etilo. La fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice
con diclorometano/trietilamina 99:1 dió el compuesto del título (160
mg, 72%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 540,3 (M+H^{+}),
[\alpha]_{539}^{20} = -11,02,
[\alpha]_{546}^{20} = -13,78,
[\alpha]_{436}^{20} = -36.66,
[\alpha]_{365}^{20} = -94.73 (c = 0,4719,
cloroformo).
El compuesto del título, MS: m/e = 514,4
(M+H^{+}), [\alpha]_{539}^{20} = -25,92,
[\alpha]_{546}^{20} = -32,60,
[\alpha]_{436}^{20} = -71,06,
[\alpha]_{365}^{20} = -152,15 (c = 0,1196,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
102 a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y yoduro de metilo.
Una solución de ciclopropilamina (0,014 mL, 0,21
mmol),
1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-4-ona
(0,10 g, 0,19 mmol) y 1 gota de una solución acuosa concentrada de
ácido clorhídrico en 2 mL de etanol se calentó a reflujo durante dos
horas. Después de enfriarlo hasta 0ºC se añadió borohidruro sódico
(9,0 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente durante la noche. Después de aplacar con agua
(0,5 mL) la mezcla se concentró. La disolución del residuo de
diclorometano fue seguida por un lavado con tres raciones de agua,
secado con sulfato sódico y concentración. Cromatografía flash en
columna proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (22 mg, 21%), MS: m/e = 574 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 574,1
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -18.46,
[\alpha]_{546}^{20} = -27.04, (c = 0,3846,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
102 a partir de (-)-1-{4-[
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperadin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y ciclopropilmetilobromuro.
Ácido
(-)-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
terc-butil-éster (244 mg, 0,417 mmol) se disolvió
con diclorometano (10 mL). El ácido trifluoroacético (0,638 mL, 8.33
mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Una solución saturada de bicarbonato
sódico se añadió hasta pH 8 y la mezcla se extrajo tres veces con 30
mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
con sulfato magnésico y se evaporaron.
La piperazina intermediaria libre se disolvió con
N,N-dimetilformamida (10 mL) y se añadieron
carbonato potásico (1,66 mg, 1,20 mmol) y bromometilciclopropano
(0,043 mL, 0,440 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (30
mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 54 mL de
terc-butil-metil-éter. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se
evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 20:10:1 proporcionó el
compuesto del título (100 mg, 44%) en forma de un sólido blanco, MS:
m/e = 540,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} =
-7,50, [\alpha]_{346}^{20} =
-9,69,
[\alpha]_{436}^{20} = -28,60, [\alpha]_{365}^{20} = -78,71 (c = 0,4231, cloroformo).
[\alpha]_{436}^{20} = -28,60, [\alpha]_{365}^{20} = -78,71 (c = 0,4231, cloroformo).
El compuesto del título, MS: m/e = 530,3
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -8,02,
[\alpha]_{546}^{20} = -5,61,
[\alpha]_{436}^{20} = -20,05,
[\alpha]_{365}^{20} = -59,35 (c = 0,1247,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
114 a partir de ácido
(-)-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico terc-butil-éster y 2-aminoetanol.
(-)-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico terc-butil-éster y 2-aminoetanol.
El compuesto del título, MS: m/e = 432,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
N-metil-piperazina y cloruro de
3,5-dicloro-benzoilo.
(-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(245 mg, 0,411 mmol) se disolvió con metanol (1,5 mL). Se añadieron
agua (0.15 mL) y carbonato potásico (170 mg, 123 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20mL de
diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
sulfato magnésico y se evaporaron.
La piperazina intermediaria libre se disolvió en
tolueno (5 mL) y bromobenzeno (0,084 mL, 0,80 mmol), se añadieron
terc-butilato sódico (54 mg, 0,561 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (4 mg, 0,004 mmol)
y
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(5 mg, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante
toda la noche. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo tres
veces con 20 mL de acetato de etilo. La fases orgánicas se
combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
Cromatografía en gel de sílice con diclorometano/trietilamina 99:1
dió el compuesto del título (128 mg, 54%) en forma de un aceite
amarillo, MS: m/e = 576,1 (M+H^{+}),
[\alpha]_{589}^{20} = -10,62,
[\alpha]_{546}^{20} = -9,66,
[\alpha]_{436}^{20} = -20,28 (c = 0,1035,
cloroformo).
El compuesto del título, MS: m/e = 504,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
77, paso 1-3, a partir de (3R,3'R,4S)- y
(3S,3'R,4R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona.
El centro estereogénico 3' se racemizó bajo condiciones de
reacción.
El compuesto del título, MS: m/e = 526,2
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -6,17,
[\alpha]_{436}^{20} = -23,81,
[\alpha]_{365}^{20} = -74,09 (c = 0,1134,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
114 (paso 1) y ejemplo 110 (paso 2) a partir del éster
terc-butilo del ácido (3S,4R) o
(3R,4S)-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
y
[(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetilsilano.
El compuesto del título, MS: m/e = 400,5
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
N-metil-piperazina y cloruro de
3,5-difluoro-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 572,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
38 a partir de (3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
y cloruro de ácido ciclopropano carboxílico.
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[ácido
ciclopropancar-boxílico{1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida
(155 mg, 0,271 mmol) se disolvió en
N,N-dimetilforamida (5 mL). Hidruro sódico (17 mg,
55% en aceite mineral, 0,407 mmol) y yoduro de metilo (0,021 mL,
0,339 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (30 mL) y
la mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de
terc-butilmetileter. Las fases orgánicas se
juntaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
Cromatografía en gel de sílice con hidruro de metileno/trietilamina
99:1 dió el producto deseado (30 mg, 19%) en forma de un aceite
incoloro, MS: m/e = 586,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 584,3
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
110 (paso 2) a partir de (3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
y
[(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetilsilano.
El compuesto del título, MS: m/e = 612,2
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
35 a partir de (3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin
y bromometilciclopropano.
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
(200 mg, 0,397 mmol) se disolvió en ácido fórmico (2 mL) y se añadió
formaldehído (0,094 mL, 36% solución en agua, 1,19 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 110ºC durante toda la noche. Se añadió
solución saturada de bicarbonato sódico hasta pH 9 y la mezcla se
extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se
evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con metanol en
cloruro de metileno (gradiente 0%-10%) proporcionó el producto del
título (150 mg, 71%) en forma de una espuma
blanca-crema, MS: m/e = 532,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 588,2
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -16,03,
[\alpha]_{546}^{20} = -20,15,
[\alpha]_{436}^{20} = -45,28,
[\alpha]_{365}^{20} = -102,27 (c = 0,4615,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
102 (parte 1) y ejemplo 38 a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y cloruro de ciclopropilcarbonilo.
Rac-cis-(3,5-Dicloro-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
se separó en chiralpac AD con isopropanol 10% en heptano. La primera
fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = +23,46,
[\alpha]_{546}^{20} = +27,81,
[\alpha]_{436}^{20} = +39,10,
[\alpha]_{365}^{20} =+38,23 (c = 0,1151, metanol).
El compuesto del título, MS: m/e = 450,5
(M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
26 a partir de
1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona,
N-metilo-piperazina y cloruro de
3-fluoro-5-trifluorometil-benzoilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 534,3
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -53,04,
[\alpha]_{546}^{20} = -65,78,
[\alpha]_{436}^{20} = -135,72,
[\alpha]_{365}^{20} = -277,94 (c = 0,3846,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
102 (parte 1) y del ejemplo 125 a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y formaldehído.
El compuesto del título, MS: m/e = 560,2
(M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -24,38,
[\alpha]_{546}^{20} = -30,39,
[\alpha]_{436}^{20} = -64,51 (c = 0,6154,
cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo
102 (paso 1) y del ejemplo 110 (paso 2) a partir de
(-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
y
[(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetil-silano.
Comprimidos de la siguiente composición son
elaborados de manera convencional:
| mg/comprimido | ||
| Principio activo | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estereato magnésico | 1 | |
| Peso del comprimido | 100 |
Cápsulas de la siguiente composición son
elaboradas:
| mg/cápsula | ||
| Principio activo | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 5 | |
| Peso del relleno de la cápsula | 200 |
El principio activo, lactosa y el almidón de maíz
se mezclan primero en una mezcladora y luego en una máquina
moledora. La mezcla se devuelve a la mezcladora, se añade el talco
a eso y se mezcla exhaustivamente. Las cápsulas de gelatina dura se
rellenan de la mezcla con una máquina.
Supositorios de la siguiente composición son
elaborados:
| mg/sup. | ||
| Principio activo | 15 | |
| Masa de supositorio | 1285 | |
| Total | 1300 |
La masa de supositorio se funde en un vaso o en
una vasija de acero, se mezcla exhasutivamente y se enfría a 45ºC.
Inmediatamente después, se añade a eso el principio activo
finamente polvoreado y se agita hasta que se dispersa
completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de
medida adecuada, se deja que se enfríe, los supositorios luego se
sacan de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de
cera o papel de aluminio.
Una solución inyectable puede tener la siguiente
composición y se elabora de manera convencional:
| Principio activo | 1,0 mg |
| 1 n HCl | 20,0 \mul |
| Ácido acético | 0,5 mg |
| NaCl | 8,0 mg |
| fenol | 10,0 mg |
| 1 n NaOH | c.s.p pH 5 |
| H_{2}O | c.s.p 1 ml |
Claims (24)
1. Compuestos de la fórmula general
en
donde
R^{1}
a) es fenilo, no sustituido o sustituido por uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo R^{1} que consiste
en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por un
alquilo C_{1-7},
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-7},
- NR_{2},
-
NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-NR_{2} o es
b) morfolinilo, opcionalmente sustituido por uno
o dos grupos alquilo C_{1-7}, o es
c) piperazinilo, no sustituido o sustituido en la
posición -4 por el grupo R^{1''} el cual es
- alquilo C_{1-7},
- cicloalquilo,
- fenilo,
- benzoxazolilo,
- piridinilo,
- pirimidinilo
- pirazinilo,
-
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
(CH_{2})_{n}-fenilo,
-
(CH_{2})_{n}-hidroxilo,
-
(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-morfolinilo,
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-N(R)-fenilo,
en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por alquilo
C_{1-7} o halógeno,
-
(CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2},
- C(O)-fenilo, en donde el
anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por trifluorometilo,
-
C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
- C(O)-NR_{2},
-
C(O)-NR-(CHR)_{n}-fenilo,
- C(O)-alquilo
C_{1-7},
- C(O)-CF_{3},
- C(O)-cicloaquilo,
- C(O)-morfolinilo,
- C(O)O-alquilo
C_{1-7},
-
C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
-
S(O)_{2}-alquilo
C_{1-7}, o es
d) pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por
uno o más grupos R^{1'''} los cuales son
- halógeno,
- hidroxilo,
- =O,
- NR_{2},
- N(cicloalquilo)_{2},
-
N[(CH_{2})_{n}cicloaquilo]_{2},
-
NR-C(O)-cicloalquilo,
-
O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
e) piperidinilo, opcionalmente sustituido por uno
o más grupos R^{1''''} en la posición 3 ó 4, los cuales son
- hidroxilo,
- =O,
- halógeno,
- morfolinilo,
- NR_{2},
- NR-cicloalquilo,
-
NR-C(O)-cicloalquilo,
-
NR-C(O)-fenilo,
-
NR-C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-
O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
f) tiomorfolinilo,
1-oxo-tiomorfolinilo o
1,1-dioxotiomorfolinilo;
R^{2} es independientemente de "m"
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7},
-NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-7}, pirrolidinilo o morfolinilo;
R^{3}/R^{4} son independientemente de cada
otro trifluorometilo o halógeno;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-7} y puede ser el mismo o diferente del caso
de R_{2};
n es 1, 2, 3 ó 4;
m es 0, 1 ó 2;
y para sales ácidas farmacéuticamente aceptables
de la misma.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
que tienen la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo R^{1'}, que consiste en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por un
alquilo C_{1-7},
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-7},
- NR_{2},
-
NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-
NH(CH_{2})_{n}-NR_{2}, o es
morfolinilo, o es
piperazinilo, no sustituido o sustituido por el
grupo R^{1''}, que es
- alquilo C_{1-7},
- cicloalquilo,
- C(O)-fenilo, en donde el
anillo fenilo es opcionalmente sustituido por
- trifluorometilo,
-
(CH_{2})-C(O)-NR_{2},
- (CH_{2})-cicloalquilo,
- (CH_{2})-fenilo,
- C(O)-alquilo
C_{1-7},
- C(O)-CF_{3},
- C(O)-cicloalquilo,
- C(O)-morfolinilo,
-
C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
-
(CH_{2})-C(O)-N(R)-fenilo,
en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido por un
-alquilo C_{1-7},
- pirazinilo, o es
pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por el
grupo R^{1'''}, que es
- hidroxi,
- =O,
-
O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
piperidinilo, opcionalmente sustituido por el
grupo R^{1''''}, que es
- hidroxi,
-
C-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- =O,
- halógeno, o es
tiomorfolinilo,
1-oxo-tiomorfolinilo o
1,1-dioxotiomorfolinilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7}, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, pirrolidinilo o morfolinilo
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7} y puede ser el mismo o diferente en el caso de R^{2}; y
- n
- es 1, 2, 3 ó 4;
y sales ácidas de adición
farmacéuticamente aceptables de
éstos.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 que tiene la fórmula
en donde m es 0, 1 ó 2 y R^{1'},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se describen en la reivindicación 1 ó
2.
4. Compuestos de fórmula 1A de acuerdo con la
reivindicación 3, en que R^{1'} es hidrógeno, bromomorfolinilo,
4-metil-piperazinilo o
-NH(CH_{2})_{2}OCH_{3} y R^{2} se
describe en la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula 1A de acuerdo con la
reivindicación 4, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona.
6. Compuestos de fórmula 1B de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
en donde R es un alquilo
C_{1-7}, m es 0,1 ó 2, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 ó
2.
7. Compuestos de fórmula 1B de acuerdo con la
reivindicación 6, en que R^{2} es hidrógeno, flúor o cloro.
8. Compuestos de fórmula 1B de acuerdo con la
reivindicación 7, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis,(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-morfolin-4-il-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
o
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
9. Compuestos de fórmula IC de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las
reivindicaciones 1 ó
2.
10. Compuestos de fórmula 1C de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde R^{1''} es hidrógeno, metilo,
-C(O)CF_{3}, -(CH_{2})_{2}OH,
-CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
CH_{2}-ciclopropilo, bencilo,
-C(O)-ciclopropilo,
-C(O)-morfolinilo, pirazinilo, ciclopropilo o
-CH_{2}CONHC_{6}H_{3}(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CONHC_{6}H_{4}F,
-C(O)CH_{2}-fenilo, y R_{2} es
hidrógeno, metilo, cloro o flúor.
11. Compuestos de fórmula 1C de acuerdo con la
reivindicación 10, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-ilo)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-2{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propilmetil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperi-din-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-panocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-morfolin-4-il-meta-nona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-pil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(+)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-panocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
Rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-i1o}-N-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-il}-2-fenil-etanona,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propilmetil-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-pilmetil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-piperidin-1-il}-metanona,
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-metilo-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
o
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
12. Compuestos de fórmula ID de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1'''},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las
reivindicaciones 1 ó
2.
\newpage
13. Compuestos de fórmula 1D de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R^{1'''} es hidrógeno, hidroxi,
amino, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es
hidrógeno, cloro o flúor.
14. Compuestos de fórmula 1D de acuerdo con la
reivindicación 13, que son
3R,3'R,4R)- y
(3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(3R,3'R,4R)- y
(3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
o
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona.
15. Compuestos de fórmula IE de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 que tienen la fórmula
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''''},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las
reivindicaciones 1 ó
2.
16. Compuestos de fórmula IE de acuerdo con la
reivindicación 15, en donde R^{1''''} es flúor, hidroxi,
-NHC(O)-ciclopropilo,
-NHC(O)CH_{2}-fenilo,
-NH-ciclopropil, -N(CH_{2})_{2},
-OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno,
cloro o fluoro.
17. Compuestos de fórmula 1E de acuerdo con la
reivindicación 16, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4,4-difluoro-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil}-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinilo-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-ciclopropilmetoxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']bipiperidinilo-4-ona,
Rac-cis(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilmetoxi-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona,
Amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-ciclopropanocarboxílico[1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-il],
(3RS,3'RS,4SR)- y
(3RS,3'SR,4SR)-N-[1'-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-
[1,4']bipiperidinil-3-il]-2-fenil-acetamida,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona
o
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilamino-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona.
18. Compuestos de fórmula IF de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
se describen en las reivindicaciones 1 ó 2 y m es 0, 1 ó
2.
19. Compuestos de fórmula 1F de acuerdo con la
reivindicación 18, en donde m es 0,1 ó 2 y R^{2} es hidrógeno.
20. Compuestos de fórmula 1F de acuerdo con la
reivindicación 19, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometilo-fenil)-[4-(1-oxo-114-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
21. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-20 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 21 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con antagonistas del receptor NK-1.
23. Un proceso para preparar un componente de la
fórmula I como se define en la reivindicación 1, el cual
comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{l} es fenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen el significado dado anteriormente hal es halógeno y m es 0,1
ó 2,
o
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
desbencilando, y luego acilando con
un compuesto de la fórmula
III
para dar un compuesto de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R^{2}, R^{3},
R^{4} y m tienen los significados dados en la reivindicación 1,
o
en donde R^{1''}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la
reivindicación 1,
o
en donde R^{1'''}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la
reivindicación 1,
o
en donde R^{1''''}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la
reivindicación 1,
o
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}
y m tienen los significados dados en la reivindicación 1,
o
c) aminación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de amina de
fórmula
VIR^{1'}H
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1'} es piperazinilo,
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-7},
morfolinilo, -NH-fenilo, pirrolidinilo,
-NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-7}, -NR_{2},
-NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o
-NH(CH_{2})n-NR_{2}, y
las definiciones de R^{2}, R^{3} y R^{4} son dadas en la
reivindicación 1,
o
d) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
VIIR^{1''}hal
a un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de los
sustituyentes se dan en la reivindicación 1,
o
e) oxidación de un compuesto de fórmula
con
oxone®
a un compuesto de fórmula
en donde m es 1 ó 2 y R^{2},
R^{3} y R^{4} se han descrito en la reivindicación 1,
o
f) alquilación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
VIIIR^{5}hal
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y m se han descrito en la reivindicación,
o
g) oxidación de un compuesto de fórmula
\newpage
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}
y m se han descrito anteriormente,
o
h) halogenación de un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
y
si se desea, conversión del compuesto obtenido en
una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
24. El uso de un compuesto en cualquiera de las
reivindicaciones 1-20 para la elaboración de
medicamentos que contienen uno o más compuestos de la fórmula I para
el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del
receptor NK-1.
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