JP4276376B2 - 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は一般式（Ｉ）

〔式中、
Ｘ、Ｙはいずれも窒素原子、或いはいずれか一方が窒素原子で他方がＣ−Ｒ_７（Ｒ_７は水素原子又はハロゲン原子）を表し、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ_３はモルホリノ〔１〜２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノハロゲノメチル又は式−ＣＨ_２ＮＲ_８Ｒ_９（Ｒ_８は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ_９は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル又はベンジル）の基で置換されていてもよい〕、ピペリジノ（ヒドロキシ、アセトキシ、オキソ、エチレンジオキシ又はアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい）、ピペラジニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ベンズイミダゾリル、シアノ又は式−ＮＲ_１０Ｒ_１１（Ｒ_１０、Ｒ_１１は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はモルホリノＣ_１〜Ｃ_６アルキル）を表す。〕
で示されるｓ−トリアジン又はピリミジンにベンズイミダゾール及びモルホリンが置換した複素環式化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩、並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
背景技術
ｓ−トリアジン［１，３，５−トリアジン］誘導体、ピリミジン誘導体は、従来、合成樹脂、合成繊維、染料又は農薬の各分野で研究され、数多くの化合物が合成されている。また、医薬の分野では抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、鎮痙等の各領域で研究され、特に抗腫瘍剤トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ：ＴＥＭ）のアナログとして開発されたヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ：ＨＭＭ）が良く知られている［Ｂ．Ｌ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ．４２：２１５７−２１６１（１９７８）］。
ＴＥＭはアルキル化剤として公知であり、殺細胞作用に基づく抗腫瘍作用を持つｓ−トリアジン誘導体である。また、ＨＭＭは既に欧州において卵巣癌、肺小細胞癌に対する適応を持つ薬剤として市販されており、その固形癌に対する作用が注目されている。
更に、ｓ−トリアジン誘導体の中には、殺細胞作用と選択的アロマテース阻害作用を併せ持つイミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体があり、エストロジェン依存性疾患（予宮内膜症、多嚢胞性卵巣症、良性乳房症、子宮内膜癌、乳癌等）の治療剤として提案されている（ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９３／１７００９）。
しかしながら、ＨＭＭの固形癌に対する抗腫瘍スペクトルや抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されている。また、イミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体については、殺細胞作用に比べてアロマテース阻害作用が相当強く、エストロジェン依存性疾患以外の癌患者に応用した場合、エストロジェンの欠乏による月経異常等の副作用発現につながることも考えられその応用範囲が限定されることから、アロマテース阻害作用を持たずに固形癌に対して有効な薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、ＨＭＭの抗腫瘍スペクトル拡大や抗腫瘍作用の増強を目的としてｓ−トリアジンおよびピリミジン誘導体を鋭意研究した結果、驚くべきことに、ベンズイミダゾールおよびモルホリンの置換した一般式（Ｉ）で表される複素環式化合物がアロマテース阻害作用なしに従来のｓ−トリアジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有することを見出して本発明を完成した。
本発明の複素環式化合物は前記一般式（Ｉ）で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「Ｃ_１〜Ｃ_６」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にアミノ基が結合した基を意味する。
「ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
「モルホリノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にモルホリノ基が結合した基を意味する。
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・４，６−ジモルホリノ−２−（２，５，６−トリメチルベンズイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３．５−トリアジン
・４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルポリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−エチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−クロロメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−フルオロメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（２−トリフルオロメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ビス（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン
・４，６−ビス（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（２，５，６−トリメチルベンズイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノメチルモルホリノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−ヒトロキシピペリジノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（４−オキソピペリジノ）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピペリジノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（４−アセトキシピペリジノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）ピペリジノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−シアノ−６−モルホリノ−１，７３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２，４−ジ（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・４，６−ジモルホリノ−２−（２，５，６−トリメチルベンズイミダゾール−１−イル）−ピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−エチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−フルオロメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（２−トリフルオロメチルモルホリノ）ピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−オキソピペリジノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピペリジノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ビス（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−アミノメチルモルホリノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−２，６−ビス（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−４−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−４，６−ジモルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−２，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−ピペリジノピリミジン
・２−（４−アセトキシピペリジノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−シアノ−６−モルホリノピリミジン
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノピリミジン
・２，４−ジ（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・４，６−ジ（ベンズイミダゾール−１−イル）−２−モルホリノピリミジン
本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
又、本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとってもよい。適当な塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、スタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
［製造工程］
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記反応式に示されるように塩化シアヌル又は２，４，６−トリクロロピリミジン（化合物ＩＩ）を出発原料としてベンズイミダゾール（化合物Ｖ）、モルホリン（化合物ＶＩ）及びＨＲ（化合物ＶＩＩ）またはシアン化ナトリウムを順次反応させることにより製造することができる。
反応式

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘ、Ｙは前記定義に同じであり、Ｒは前記Ｒ_３の定義からシアノを除いたものである）
以下に各々の製造工程を説明する。
１）中間体ＩＩＩの製造工程（ｉ）

（式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、塩化シアヌル又は２，４，６−トリクロロピリミジン（化合物ＩＩ）とベンズイミダゾール（化合物Ｖ）を反応させることにより中間体ＩＩＩが得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。
この反応においては、化合物ＩＩＩモルに対して０．５〜１．２モルの化合物Ｖを０．５〜２モルの塩化水素捕捉剤の存在下で−１５℃〜−５℃の温度で０．５〜２時間、更に室温で５〜５０時間反応させる。
なお、化合物Ｖのベンズイミダゾールを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
２）中間体ＩＶの製造工程（ｉｉ）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、前記製造工程（ｉ）で得られた中間体ＩＩＩとモルホリン（化合物ＶＩ）を反応させることにより中間体ＩＶが得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程（ｉ）の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはＤＭＦ、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン等が挙げられる。
この反応においては、中間体ＩＩＩ１モルに対して０．５〜１．２モル化合物ＶＩを０．５〜３モルの塩化水素捕捉剤の存在下で−５℃〜０℃の温度で０．５〜３時間、更に室温で５〜５０時間反応させる。
なお、化合物ＶＩのモルホリンを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
３）化合物（Ｉ）の製造工程（ｉｉｉ）

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
溶媒中、前記製造工程（ｉｉ）で得られた中間体ＩＶにシアン化ナトリウムを反応させるか或いは塩化水素捕捉剤の存在下、ＨＲ（化合物ＶＩＩ）を反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程（ｉ）の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、ジクロロエタン等が挙げられる。特に、シアン化ナトリウムを反応させる場合の溶媒としては、ＤＭＳＯが好ましい。
この反応においては、中間体ＩＶ１モルに対して１〜５モルのＨＲ（化合物ＶＩＩ）あるいはシアン化ナトリウムを室温〜１４０℃で０．１〜１６時間反応させる。尚、塩化水素捕捉剤の存在下で反応させる場合は、中間体ＩＶ１モルに対して１〜５モルの塩化水素捕捉剤を用いる。
ただし、化合物（Ｉ）の製造に当たって化合物ＶＩと化合物ＶＩＩが同一の場合は、製造工程（ｉｉ）、（ｉｉｉ）を一段階で行い化合物（Ｉ）を得ることができる。その場合は、化合物ＩＩＩ１モルに対して２〜２．２モルの化合物ＶＩまたはＶＩＩを用いて−１０℃〜５℃で０．１〜５時間反応させ、さらに室温で３〜５０時間反応させる以外は前記製造工程（ｉｉ）の反応条件に従う。
また同様に、化合物Ｖと化合物ＶＩＩが同一の場合は、製造工程（ｉ）、（ｉｉｉ）の反応を一段階で行い対応する中間体を得ることもできる。その場合は中間体ＩＩ１モルに対して２〜４モルの化合物ＶまたはＶＩＩを用いて室温〜１２０℃で０．１〜５０時間反応させる以外は前記製造工程（ｉ）の反応条件に従う。
また、前記製造工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）は、順序が入れ替わることも可能であり、その際の反応条件の変更は当業者にとって自明な範囲で行うことができる。
なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の各種の方法によって製造することができる。用いる適当な酸としては、無機酸では例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等、有機酸では例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
次に、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の抗腫瘍効果を説明する。なお、試験１及び２における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。
また、比較化合物として以下のｓ−トリアジン系の抗腫瘍剤又はエストロジェン依存性疾患治療剤を用いた。
化合物Ａ：２−（−イミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
〔国際公開公報（ＷＯ９３／１７００９）記載の代表例〕
化合物Ｂ：ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）
化合物Ｃ：ヒドロキシメチルペンタメチルメラミン（ＨＭＰＭＭ：ＨＭＭの代謝活性型）
試験１
ＨＥＰＥＳ緩衝液（２５ｍＭ）及びカナマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を加えたＲＰＭＩ１６４０培地に１０％牛胎児血清を加えた培養液中で３７℃、５％炭酸ガスの条件下で継代維持したＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を試験に用いた。この細胞は培養液にトリプシン／ＥＤＴＡを加えて単細胞浮遊液とし、細胞数を１ｍｌ当たり４．０×１０^４個に調整した。また、被験化合物はＤＭＳＯまたはＲＰＭＩ１６４０培地に溶解又は懸濁して濃度を１．０×１０^−４〜１．０×１０^−９Ｍに調整した。
９６穴マイクロプレートに１ウェル当りこの細胞懸濁液０．１ｍｌと試料溶液又は懸濁液０．１ｍｌを入れ、５％炭酸ガス中、３７℃で７２時間培養した。
種々の試料濃度での増殖阻害度から５０％増殖阻害濃度（ＧＩ_５０μＭ）を算出し、その結果を下記表１に示す。

上記試験結果から、本発明の化合物はヒト乳癌細胞に対して、公知の比較化合物Ａ、Ｂ、Ｃに比べ明らかに優れた抗腫瘍作用を有することが判明した。なお、本発明の一般式（Ｉ）でＲ_１、Ｒ_２がいずれもメチル、Ｒ_３がモルホリノ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６がいずれも水素原子である化合物が、特に優れた活性を示した。
また、本発明の化合物はヒト非小細胞性肺癌細胞、ヒト結腸癌細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験においても有効であったため、各種ヒト固形癌治療への応用が期待される。
試験２
Ｃ５７ＢＬ／６雄性マウスの腹腔内にて継代したＭ５０７６マウス細網内皮腫細胞を冷ハンクス液にて希釈して、対照群一群１０匹、投与群一群７匹のＢＤＦ_１雄性マウス（６週齢、体重２５±２．５ｇ）の左胸部皮下にそれぞれ１．０×１０^６個移植し、被験化合物を１％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）にて懸濁し調製した検体を移植翌日から９日間腹腔内投与した。腫瘍移植後２１日目にマウスを屠殺して腫瘍を摘出し、各群の腫瘍重量を測定した。
検体の効果は、腫瘍増殖抑制率として下記式より算出した。
腫瘍増殖抑制率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００
Ｔ：検体投与群の腫瘍重量
Ｃ：対照群の腫瘍重量
その結果を表２に示す。

上記試験結果から、本発明の化合物はｉｎ ｖｉｖｏ試験においても顕著な癌細胞増殖抑制作用を示し、至適投与量の比較化合物Ａ、Ｂを投与した際の増殖抑制作用に比べても明らかに優れた効果を示すことが判明した。
また、上記試験で検体の投与経路を経口投与とした場合でも、本発明の化合物が顕著な癌細胞増殖抑制作用を示すことも判明した。
試験３
急性毒性はＢＤＦ_１雄性マウス（６週齢、体重２５±２．５ｇ）に本発明の化合物９又は２２を１％ヒドロキシプロピルセルロース添加の蒸留水にて調整して経口又は腹腔内投与し、１４日間観察してＬＤ_５０を求めた。その結果、ＬＤ_５０はいずれの化合物も４００〜８００ｍｇ／ｋｇであった。
次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけ人に適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量として２００〜２，０００ｍｇを２〜３回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１）
２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１）
（１）塩化シアヌル１０．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍｌ）を−５℃に冷却し、トリエチルアミン４．７ｍｌ（４９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、さらにモルホリン７．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この反応液を同温度で１時間撹拌したのち室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍｌ）を加え、析出した結晶を口取し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥すると、融点１５５℃〜１５７℃の２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンを無色結晶として９．７ｇ（収率：６９％）得た。
（２）得られた２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン６．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）を−５℃に冷却し、無水炭酸カリウム５ｇ（３６ｍｍｏｌ）及びベンズイミダゾール３．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、更に室温で１５時間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍｌ）を加え、析出した結晶を口取し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥すると、融点２０１℃〜２０３℃の２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンを無色結晶として５．２ｇ（収率：６４％）得た。
（３）得られた２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、炭酸カリウム４３０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）とｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンと水を加えて振りまぜ、分離した有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより題記化合物を無色結晶として３６０ｍｇ（収率：９０％）得た。
融点：１９５−１９７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（６Ｈ，ｍ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（８Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
実施例１）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２）
性状：無色結晶
融点：２２２−２２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８−４．０（１６Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ^＋）
・２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３）
性状：無色結晶
融点：２１８−２２０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９５（３Ｈ，ｓ），３．７−３．８（８Ｈ，ｍ），３．７−３．９（８Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−シアノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物４）
性状：無色結晶
融点：２７１−２７３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７−４．１（８Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３０７（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物５）
性状：無色結晶
融点：２０１−２０３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８−４．１（９Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ）７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（２−トリフルオロメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン（化合物６）
性状：無色結晶
融点：１４０−１４２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）３．６−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．１−４，３（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物７）
性状：無色結晶
融点：１７２−１７４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７−４．０（１１Ｈ，ｍ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン（化合物８）
性状：無色結晶
融点：２０４−２０６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２−１．５（１２Ｈ，ｍ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．６−４．０（５Ｈ，ｍ），４．４−４．８（４Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４２３（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物９）
性状：無色結晶
融点：１６６−１６８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．６−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン（化合物１０）
性状：無色結晶
融点：１８９−１９１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２−１．４（１２Ｈ，ｍ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３−５．８（４Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４２３（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１１）
性状：無色結晶
融点：１７２−１７３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），３．４−４．０（１４Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３−８．５（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−エチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１２）
性状：無色結晶
融点：１４０−１４２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．３（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１０Ｈ，ｍ），４．５−４．８（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−クロロメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１３）
性状：無色結晶
融点：１８１−１８３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．６−４．２（１３Ｈ，ｍ），４．５−４．９（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１４）
性状：無色結晶
融点：２１０−２１２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２−１．３（６Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７−４．１（１２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン（化合物１５）
性状：無色結晶
融点：１６０−１６２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５−１．８（６Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１６）
性状：無色結晶
融点：１５９−１６１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．３（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（化合物１７）
性状：無色結晶
融点：２０２−２０５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９６（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノ−１，３，５−ドリアジン（化合物１８）
性状：無色結晶
融点：１５５−１５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９６（Ｍ^＋）
・２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３０）
性状：無色結晶
融点：２００−２０２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８−４．１（１６Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３１）
性状：無色結晶
融点：１１２−１１８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２−２．４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５−４．８（１９Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５００（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−フルオロメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３２）
性状：無色結晶
融点：１９４−１９６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６−４．０（９Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４−４．８（５Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ^＋）
・４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３３）
性状：無色結晶
融点：１７３−１７５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３，５−４，０（１０Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ），８．１−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４０９（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３４）
性状：無色結晶
融点：２０７−２０９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．９−３．３（２Ｈ，ｍ），３．７−４．２（１３Ｈ，ｍ），４．５−４．８（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ^＋）
・４，６−ビス（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（２，５，６−トリメチルベンズイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン（化合物３５）
性状：無色結晶
融点：２０３−２０５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．５−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピペリジノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３６）
性状：無色結晶
融点：２２５−２２６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．５−４．２（１２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（４−オキソピペリジノ）−１，３，５−トリアジン（化合物３７）
性状：無色結晶
融点：２２０−２２２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（４Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ^＋）
・２−（４−アセトキシピペリジノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３８）
性状：無色結晶
融点：１５３−１５５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．６−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４２３（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３９）
性状：無色結晶
融点：２１０−２１２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４−２．６（４Ｈ，ｍ），３．７−４．１（１２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８０（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物４０）
性状：無色結晶
融点：１３５−１３７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７−４．０（８Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３２５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物４１）
性状：無色結晶
融点：１６２−１６５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８６５（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３５５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物４２）
性状：無色結晶
融点：２２０−２２２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７−４．０（１６Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物４８）
性状：無色結晶
融点：２１４−２１６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），３．７−４．１（１６Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．５（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４２３（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物４９）
性状：無色結晶
融点：１５８−１６２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２−１．４（３Ｈ，ｍ），２．５−２．７（７Ｈ，ｍ），３．６−３．９（１５Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ），８．９−９．０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボルアミノブチル）ピペリジノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物５０）
性状：無色結晶
融点：１４３−１４５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２−２．０（２２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．２（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（８Ｈ，ｍ），４．４−４．８（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．５（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３６（Ｍ^＋）
・４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物５１）
性状：無色結晶
融点：２１３−２１５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７−２．８（６Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４２５（Ｍ^＋）
実施例２）
２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物１９）
（１）２，４，６−トリクロロピリミジン３０．５ｇ（１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）を−５℃に冷却し、炭酸カリウム４０ｇおよびベンズイミダゾール１７．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。この反応溶液を更に室温で終夜撹拌した。反応溶液に水５００ｍｌを加え、析出した結晶を口取した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、融点１７３℃〜１７５℃の２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジクロロピリミジンを無色結晶として１２．８ｇ（収率：３２％）得た。
（２）得られた２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジクロロピリミジン２．０８ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）を−５℃に冷却し、無水炭酸カリウム３．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）およびモルホリン０．６８ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。この反応溶液を更に室温で終夜撹拌し、減圧下にて濃縮したのち、残渣に塩化メチレンと水を加えて振りまぜた。有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、融点１７８℃〜１８１℃の２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−クロロ−６−モルホリノピリミジンを１．９０ｇ（収率：７７％）得た。
（３）得られた２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−クロロ−６−モルホリノピリミジン３１８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（４：ｌ）溶液に水酸化ナトリウム１００ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）とｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン１２６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンと水を加えて振りまぜ、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、題記化合物を３４０ｍｇ（収率：８６％）得た。
性状：無色結晶
融点：１９６〜１９７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ^＋）
実施例２）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物２０）
性状：無色結晶
融点：１８５−１８７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），３．６−３．９（１０Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物２１）
性状：無色結晶
融点：１６３−１６５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−４．２（１３Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物２２）
性状：無色結晶
融点：１７９−１８１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｌ．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．６−４．３（１３Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノピリミジン（化合物２３）
性状：無色結晶
融点：２４２−２４４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．８−４．０（４Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物２４）
性状：無色結晶
融点：１９０−１９３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６−３．８（８Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノピリミシン（化合物２５）
性状：無色結晶
融点：１８３−１８５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（５Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｂｒ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９５（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４３）
性状：無色結晶
融点：２４７−２４９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．８（１６Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ^＋）
・２，４−ジ（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物４４）
性状：無色結晶
融点：２７６−２７８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７−４．０（８Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ^＋）
・４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４５）
性状：無色結晶
融点：２３１−２３３℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．８（１６Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ^＋）
・４，６−ジ（ベンズイミダゾール−１−イル）−２−モルホリノピリミジン（化合物４６）
性状：無色結晶
融点：３０１−３０３℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８−４．０（８Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ^＋）
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−４，６−ジモルホリノピリミシン（化合物４７）
性状：無色結晶
融点：１８１−１８５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６−３．７（８Ｈ，ｍ），３．８−３．９（８Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ^＋）
実施例３）
２−（２−アミノメチルモルホリノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン塩酸塩（化合物２６）
２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）モルホリノ］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１８）（１２５ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液２ｍｌ中、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、エーテルを５ｍｌ加え、析出した結晶を口取しエーテル１０ｍｌで洗浄し、題記化合物（９５ｍｇ，収率９０％）を得た。
性状：無色結晶
融点：＞２５０℃
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１１Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋１］^＋
実施例３）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン塩酸塩（化合物２７）
性状：無色結晶
融点：２６０−２６５℃
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（８Ｈ，ｍ），４．０−４．２（４Ｈ，ｍ），７．４−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ），９．４−９．６（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋１］^＋
・２−（２−アミノメチルモルホリノ）−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミシン塩酸塩（化合物２８）
性状：無色結晶
融点：９４−９６℃
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．３−３．８（９Ｈ，ｍ），３．８−４．２（４Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０−８．１（１Ｈ，ｂｒ），９．４４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋１］^＋
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン塩酸塩（化合物２９）
性状：無色結晶
融点：２６６−２７０℃
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：３．４−３．５（４Ｈ，ｍ），３．５−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（８Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋１］^＋
・２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン塩酸塩（化合物５２）
性状：無色結晶
融点：＞２５０℃
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），３．２−４．１（２０Ｈ，ｍ），４．７−４．８（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ），９．３−９．５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］^＋
・２−［３−（４−アミノブチル）ピペリジノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン塩酸塩（化合物５３）
性状：無色結晶
融点：＞２５０℃
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．２−２．０（１２Ｈ，ｍ），２．６−３．２（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０（８Ｈ，ｍ），４．５−４．８（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．５（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋１］^＋
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、アロマテース阻害作用なしに従来のｓ−トリアジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有し、固形癌の治療に応用できる。

Claims (10)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   〔式中、
   Ｘ、Ｙはいずれも窒素原子、或いはいずれか一方が窒素原子で他方がＣ−Ｒ_７（Ｒ_７は水素原子又はハロゲン原子）を表し、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、
   Ｒ_３はモルホリノ〔１〜２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノハロゲノメチル又は式−ＣＨ_２ＮＲ_８Ｒ_９（Ｒ_８は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ_９は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル又はベンジル）の基で置換されていてもよい〕、ピペリジノ（ヒドロキシ、アセトキシ、オキソ、エチレンジオキシ又はアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい）、ピペラジニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ベンズイミダゾリル、シアノ又は式−ＮＲ_１０Ｒ_１１（Ｒ_１０、Ｒ_１１は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はモルホリノＣ_１〜Ｃ_６アルキル）を表す。〕
   で示されるｓ−トリアジン又はピリミジンにベンズイミダゾール及びモルホリンが置換した複素環式化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
2. Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子で、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれもがメチルである請求の範囲第１項記載の化合物。
4. Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれもがメチルで、Ｒ_３がモルホリノである請求の範囲第１項記載の化合物。
5. Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれもがメチル、Ｒ_３がモルホリノで、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６がいずれも水素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
6. Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
7. Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子で、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれもがメチルである請求の範囲第１項記載の化合物。
8. Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれもがメチルで、Ｒ_３がモルホリノである請求の範囲第１項記載の化合物。
9. Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれもがメチル、Ｒ_３がモルホリノで、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８がいずれも水素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
10. 請求の範囲第１〜９項記載の少なくとも１つの化合物からなる抗腫瘍剤。