ES2327677T3 - Derivados de isoquinolina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de isoquinolina que tiene la Fórmula general I **(Ver fórmula)** en la cual X es O, S o NH; Y es OH o NH2; m es 0, 1 ó 2; n es 1 ó 2; R1 es H, cuando Y es NH2; o R1 es H, alquilo(C1-4) o halógeno cuando Y es OH; R2 y R3 son independientemente H, alquilo(C1-4) o halógeno; R es H o alquilo(C1-6) sustituido opcionalmente con OH, alquil(C1-4)oxi, alquil(C1-4)oxicarbonilo, cicloalquilo (c3-7), que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y S, arilo(C6-10), aril(C6-10)oxi o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando cada grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), alquil(C1-4)oxi, alquil(C1-4)sulfonilo y halógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de isoquinolina.
Esta invención se refiere a derivados de
isoquinolina, a composiciones farmacéuticas que contienen los
mismos, así como a la utilización de estos derivados en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con ROCK-I.
La inmensa mayoría de las rutas de transmisión
de señales están controladas por la fosforilación reversible de
proteínas. Actualmente existen 500 proteína quinasas conocidas
aproximadamente, que son responsables de la fosforilación de
proteínas y por tanto del control de los acontecimientos de
generación de señales celulares. Muchas enfermedades están
asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por
acontecimientos mediados por proteína quinasas y se ha hecho un
sustancial esfuerzo en la química médica para encontrar inhibidores
de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. La
familia de proteína quinasas se clasifica en tirosina quinasas y
serina/treonina quinasas, sobre la base del residuo de aminoácido
que fosforilan. Recientemente, se han descubierto también histidina
quinasas (que fosforilan el nitrógeno del imidazol del residuo de
histidina).
La subfamilia AGC de quinasas pertenece a la
familia de quinasas de serina y treonina y participa en una variedad
de procesos de generación de señales. Esta subfamilia incluye la
proteína quinasa formadora de espirales enrollada asociada a Rho
(ROCK). Se han descrito dos isoformas de ROCK:
ROCK-I/ROK\beta/p160ROCK y
ROCK-II/ROK\alpha/Rho-quinasa.
Estas dos proteínas comparten un 65% de similitud a nivel de
aminoácidos y un 92% en sus dominios quinasa.
ROCK-I y ROCK-II estaban entre los
primeros efectores de las GTPasas pequeñas de la familia Rho que
fueron descubiertos. La ruta de generación de señales de
Rho-ROCK controla la adhesión de las formas
celulares, la contractilidad, la motilidad y la invasión celular.
Los inhibidores de primera generación Y-27632 y
Fasudil han sido utilizados ampliamente para elucidar las funciones
biológicas de ROCK-I y ROCK-II en
diferentes enfermedades y/o trastornos. Como resultado, se ha
sugerido que los inhibidores de ROCK tienen un valor terapéutico en
el asma bronquial, en el vasoespasmo cerebral, en el vasoespasmo
coronario, en la disfunción eréctil, el glaucoma, el parto
prematuro, la proliferación de músculo liso vascular, la hipertrofia
miocárdica, el malignoma, el daño inducido por
isquemia/reperfusión, la disfunción endotelial, la enfermedad y la
colitis de Crohn, el sobrecrecimiento de neuritas, la Enfermedad de
Raynaud, la angina, la enfermedad de Alzheimer, la hiperplasia
prostática benigna, el cáncer, el dolor neuropático, la hipertensión
y la aterosclerosis (Mueller, B.K. y col., Nature Reviews Drug
Discovery 4, 387-398 (2005); Hirooka Y. y Shimokawa
H., Am. J. Cardiovasc. Drugs 5(1), 31-39
(2005); Hu, E. y Lee, D., Current Opinion Ther. Targets 9(4),
715-736 (2005)).
Derivados 5-sustituidos de
isoquinolina han sido descritos como inhibidores de la ruta Rho/Rho
quinasas en la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/00955 (EP
1541559; Asahi Kasei Pharma Corporation). Derivados
N-sustituidos de 5-isoquinolilamina fueron
descritos como inhibidores de Rho quinasas en la Solicitud de
Patente Internacional WO 2004/024717 (EP 1550660; Kirin Brewerey
Kabashiki Kaisha). Permanece la necesidad de compuestos adicionales
útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por Rho quinasas
tales como la hipertensión, la aterosclerosis y el glaucoma.
Con ese objetivo la presente invención
proporciona derivados de isoquinolina que tienen la Fórmula general
I
en la
cual
X es O, S o NH;
Y es OH o NH_{2};
m es 0, 1 ó 2;
n es 1 ó 2;
R_{1} es H, cuando Y es NH_{2}; o R_{1} es
H, alquilo(C_{1-4}) o halógeno cuando Y es
OH;
R_{2} y R_{3} son independientemente H,
alquilo(C_{1-4}) o halógeno;
R es H o
alquilo(C_{1-6}) sustituido opcionalmente
con OH, alquil(C_{1-4})oxi,
alquil(C_{1-4})oxicarbonilo,
cicloalquilo(c_{3-7}), que puede contener
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y S,
arilo(C_{6-10}),
aril(C_{6-10})oxi o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando
cada grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
de alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})oxi,
alquil(C_{1-4})sulfonilo y
halógeno;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, que pueden ser utilizados en el tratamiento de
enfermedades mediadas por Rho quinasas tales como la hipertensión,
la aterosclerosis y el glaucoma.
El término
alquilo(C_{1-6}), según se utiliza en la
definición de la Fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o
no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, tal
como hexilo, pentilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
El término
alquilo(C_{1-4}), según se utiliza en la
definición de la Fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o
no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, tal
como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo,
etilo y metilo.
El término
cicloalquilo(C_{3-7}) significa un grupo
cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, tal
como cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y
ciclopropilo. El grupo
cicloalquilo(C_{3-7}) puede contener
además un heteroátomo seleccionado de O y S, según está
ejemplificado en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo.
En los términos
alquil(C_{1-4})oxi,
alquil(C_{1-4})oxicarbonilo y
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4}) tiene el significado
definido anteriormente.
El término halógeno significa F, Cl, Br o I.
El término
arilo(C_{6-10}) significa fenilo o
naftilo.
En la definición de la Fórmula I, el grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, está
ejemplificado por pirrolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo. Grupos heteroarilo de 5 ó 6
miembros especificados son 2-furilo,
3-furilo,
oxazol-2-ilo,
oxazol-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo,
isoxazol-3-ilo,
isoxazol-4-ilo,
isoxazol-5-ilo,
1,2,3-oxadiazol-4-ilo,
1,2,3-oxadiazol-5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
y
1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
En una realización de la invención, se
proporcionan derivados de isoquinolina que tienen la Fórmula general
I
en la
cual
X es O, S o NH;
Y es OH o NH_{2};
R_{1} y R_{2} son H;
R_{3} es H o
alquilo(C_{1-4});
m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
R es H o
alquilo(C_{1-4}), sustituido opcionalmente
con cicloalquilo(C_{3-7}), que puede
contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y S,
arilo(C_{6-10}) o un grupo heteroarilo de 5
ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, estando cada grupo
arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
de alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})oxi y halógeno; o
una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Existe preferencia por los derivados de
isoquinolida de Fórmula I en los que Y es OH.
Compuestos preferidos adicionales de Fórmula I
son aquellos en los que X es O.
En los compuestos más preferidos de la invención
de Fórmula I, R_{3} es independientemente H, metilo o halógeno,
R_{1} y R_{2} son H. En compuestos preferidos adicionales de la
invención R representa H, alquilo(C_{1-4}),
sustituido opcionalmente con fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros que contiene 1-3 heteroátomos
seleccionados de O, N y S, estando el grupo fenilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes
seleccionados de alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})oxi y uno o más
halógenos.
Los más preferidos son los derivados de
isoquinolina de Fórmula I en los que Y es OH, m es 1, n es 1 ó 2 y R
es H.
Derivados de isoquinolina de la invención
específicamente preferidos son:
-
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-7-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(perhidroazepin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-6-[1-(4-metilbencil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(R)-6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(3S)-6-[1-(1-feniletil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(R)-6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(4-fluorobencil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-4-bromo-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(4-metoxibencil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-furan-3-ilmetil-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-fenetilpiperidin-3-iloxi]isoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(1H-pirrol-3-ilmetil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-6-[1-(2-oxo-2-feniletil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(1-ciclohexilmetilpiperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(1-furan-2-ilmetilpiperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(R)-6-(pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-4-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-(pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(R)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-7-metilisoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-(3-hidroxipropil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(R)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(3-metilbencil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
7-metil-6-[1-(4-metilbencil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-5-bromo-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(4-metoxibencil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser
preparados a partir de un compuesto de Fórmula II, en el que Y, X,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y m tienen el significado previamente
definido, cualquier grupo reactivo en Y y X llevando opcionalmente
un grupo protector, y Pg es un grupo N-protector, mediante la
eliminación de dicho grupo N-protector (Pg) y la
N-alquilación posterior con un haluro apropiado de Fórmula
R-Hal, o aminación reductora con un aldehído
apropiado derivado del grupo R, después de lo cual se elimina
cualquier grupo protector remanente.
El término grupo N-protector significa un
grupo utilizado comúnmente para la protección de un grupo amino,
como el grupo aloxicarbonilo (Alloc), el grupo
ter-butiloxicarbonilo (Boc), el grupo benciloxicarbonilo (Z)
o el grupo
9-fluorenil-metiloxicarbonilo
(Fmoc). La eliminación de los grupos protectores puede tener lugar
de diferentes maneras, dependiendo de la naturaleza de esos grupos
protectores. Una visión general de los grupos protectores de amino
y de métodos para su eliminación está presentada en T.W. Greene y
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición,
1991, John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de Fórmula I y II en los que X es
O o S pueden ser preparados a partir del acoplamiento de un
compuesto de Fórmula III, en el que Y, X, R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen el significado previamente definido, con un compuesto de
Fórmula IV, en el que n, m y R tienen el significado previamente
definido, o de Fórmula V en el que m, n y Pg tienen el significado
previamente definido y en el que L es OH, utilizando las
condiciones estándar de Mitsunobu (R.L. Elliot, H. Kopecka, D.E.
Gunn, H.N. Lin y D.S. Garvey, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2283
(1996); K. Wisniewski, A.S. Koldziejczyk y B. Falkiewicz, J. Pept.
Sc., 4, 1 (1998).
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Alternativamente, puede emplearse también el
desplazamiento de Williamson mediado por S_{N}2 de un grupo
saliente adecuado de Fórmula IV o de Fórmula V (donde L = OMs, OTs,
I, Br o Cl) utilizando fenoles o tioles de Fórmula III (donde X = O
o S) y una base apropiada.
Los compuestos de Fórmula I en los que X = S,
son preparados mediante el desplazamiento de Williamson mediado por
S_{N}2 de un grupo saliente adecuado de Fórmula IV o de Fórmula V
(donde L = OMs, OTs, I, Br o Cl) utilizando una base apropiada. Los
tioles de Fórmula III (en los que X = S) fueron preparados tratando
el fenol de Fórmula III (donde X = O e Y = OH o un grupo amino
protegido como un uretano tal como Alloc, ftaloilo o una amida tal
como un benzoilo) con cloruro de dimetiltiocarbamoilo para dar el
O-éster correspondiente. La conversión de
Newman-Karnes (Newman, M.S. y Karnes, H.A., J. Org.
Chem., 1966, 31, 3980) del O-éster en el S-éster fue
llevada a cabo utilizando irradiación con microondas. La hidrólisis
posterior del S-éster produjo tioles de Fórmula III (en los
que X = S e Y = OH o un grupo amino protegido como un uretano tal
como Alloc, ftaloilo o amida tal como un benzoilo).
Los compuestos de Fórmula I en los que X = NH
pueden ser preparados mediante la conversión del OH fenólico de los
compuestos de Fórmula III en el bromuro correspondiente, que es
posteriormente acoplado a un derivado amina de Fórmula V (L =
NH_{2}) mediante una reacción de aminación catalizada por paladio
(Wolfe, J.P., Tomori, H., Sadighi, J.P., Yin, J. y Buchwald, S.L.,
J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174).
La desmetilación de los metil aril éteres de
Fórmula VI (en los que Y = OH o NH_{2}) para dar los compuestos
fenólicos correspondientes de Fórmula III (en los que X = O e Y = OH
o NH_{2}) puede ser llevada a cabo mediante reacción con
BBr_{3} [J.F.W. McOmie y D.E. West, Org. Synth., Collect. Vol. V,
412 (1973)] o con EtSNa [A.S. Kende y J.P. Rizzi, Tetrahedron
Lett., 22, 1779 (1981)] o con HBr.
Un compuesto de Fórmula VIII es un material de
partida adecuado para preparar compuestos de Fórmula VII. El grupo
cloro del compuesto VII puede ser transformado directamente en un
grupo amina mediante calentamiento del primero con amonio bajo
presión. Alternativamente, el grupo cloro del compuesto VII puede
ser convertido en un grupo fenoxi mediante reacción con fenol bajo
condiciones alcalinas. El tratamiento del derivado fenoxi
(compuesto VI en el que Y = OPh) con acetato de amonio produce el
derivado amina de Fórmula VI (Y = NH_{2}). El compuesto VI (Y =
NH_{2}) puede ser también obtenido mediante tratamiento del
compuesto VII con azida de sodio y la reducción posterior de la
azida de arilo con PPh_{3}.
El compuesto VII puede ser obtenido a partir del
compuesto VIII mediante tratamiento con oxicloruro fosforoso. El
compuesto VII puede ser preparado también convirtiendo la
6-metoxiisoquinolina (Hendrickson, J.B., Rodriguez,
C., J. Org. Chem., 1983, 48, 3344-3346) en la sal de
N-óxido, por ejemplo con un perácido, tal como ácido
m-cloroperbenzoico, seguido por tratamiento con HCl, y la
reacción posterior de esta sal de N-óxido con un reactivo de
cloración, tal como cloruro de fosforilo (J. Robinson, J. Am. Chem.
Soc., 69, 1941, 1939).
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La
1-amino-6-bromoisoquinolina
utilizada en la preparación de los compuestos de Fórmula II en los
que X = NH, Y = NH_{2} y R_{1}-R_{3} son H,
es preparada mediante condensación de Knoevenagel de
3-bromobenzaldehído para producir el ácido
3-bromocinnámico. El ácido es convertido en el
cloruro de acilo y transformado posteriormente en la azida de
acilo, que experimenta reordenación de Curtius bajo calentamiento
para producir el isocianato intermedio. El isocianato intermedio es
calentado adicionalmente, teniendo como resultado el cierre del
anillo intramolecular para dar
6-bromoisoquinolinona. La formación de la
1-amino-6-bromoisoquinolina
puede ser conseguida utilizando los mismos procedimientos descritos
para el compuesto VI (en el que Y = NH_{2}), utilizando
1-cloro-6-bromoisoquinolina,
que es generada mediante el tratamiento de
6-bromoisoquinolinona con POCl_{3}.
Además, la preparación de los compuestos de
Fórmula II en los que X = O, Y = NH_{2} y R_{3} = metilo,
requiere la
6-metoxi-7-metil-isoquinolin-1-ilamina
que es preparada utilizando procedimientos similares a los del
protocolo anterior para la
1-amino-6-bromoisoquinolina.
En general, los compuestos de Fórmula VI, en los que Y es OH,
pueden ser preparados a partir de los ácidos cinnámicos
correspondientes de Fórmula IX. Los ácidos son convertidos en los
cloruros de acilo que son posteriormente transformados en las azidas
de acilo de Fórmula X, que experimentan reordenación de Curtius
tras calentamiento para producir isocianatos intermedios, en los
cuales tras un calentamiento adicional tiene como resultado una
reacción de cierre del anillo intramolecular para dar lugar a una
isoquinolinona de Fórmula VI.
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Además, los compuestos de Fórmula I y II (en los
que Y = OH) pueden ser convertidos en compuestos de Fórmula I y II
(en los que Y = NH_{2}) mediante tratamiento con POCl_{3}
seguido por un tratamiento adicional con amonio.
Además, los compuestos de Fórmula II en los que
Y es OH, R_{2} y R_{3} son H y R_{1} es halógeno pueden ser
preparados mediante halogenación con la N-halosuccinamida
apropiada. Alternativamente, los compuestos de Fórmula III en los
que Y es OH, X es O, R_{3} y R_{2} son H y R_{1} es halógeno,
pueden ser preparados mediante halogenación bajo condiciones ácidas
con el dihalógeno apropiado (por ejemplo, Br_{2}).
Además, los compuestos de Fórmula VI, en los que
Y es H, R_{1} y R_{3} son H y R_{2} es Br, pueden ser
preparados a partir de 6-metoxiisoquinolina de
acuerdo con P. Chen y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13 (2003)
1345-1348. El bromuro correspondiente puede ser
convertido en el derivado metilo mediante transmetilación y la
reacción posterior con un electrófilo adecuado tal como yodometano.
Alternativamente, puede formarse el derivado formilo o ceto a
partir del electrófilo adecuado y ser reducido posteriormente para
dar el alquil derivado apropiado. Alternativamente, puede emplearse
el acoplamiento cruzado, catalizado por paladio, con
organoestannanos.
\newpage
Se comprende que los compuestos de la invención
en los que Y es OH pueden presentarse también en la forma O
de la amida tautomérica y por tanto pueden ser descritos también
como
2H-isoquinolin-1-onas.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de isoquinolina de Fórmula I y sus
sales pueden contener al menos un centro de quiralidad y existen
por tanto como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y
diastereómeros. La presente invención incluye los estereoisómeros
anteriormente mencionados dentro de su ámbito y cada uno de los
enantiómeros R y S individuales de los compuestos de Fórmula I y
sus sales, sustancialmente libres, esto es asociados con menos de un
5%, preferiblemente menos de un 2%, en particular menos de un 1%,
del otro enantiómero, y mezclas de tales enantiómeros en cualquier
proporción incluyendo las mezclas racémicas que contienen
sustancialmente cantidades iguales de los dos enantiómeros.
Los métodos para la síntesis asimétrica o la
separación quiral mediante los cuales se obtienen los
estereoisómeros puros, son bien conocidos en la técnica, por
ejemplo la síntesis con inducción quiral o partiendo de sustratos
quirales comercialmente disponibles, o la separación de los
estereoisómeros utilizando por ejemplo cromatografía en medio
quiral, o mediante cristalización con un contraión quiral.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
derivado de isoquinolina de la invención pueden ser obtenidas
tratando una base libre de un compuesto de Fórmula I con un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico y ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como por
ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido
glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido
metanosulfónico.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma no solvatada así como en forma solvatada con solventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, etcétera. En
general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas para los fines de la invención.
Se ha encontrado que los derivados de
isoquinolina de la presente invención poseían actividad inhibidora
sobre ROCK-1 humana recombinante in vitro, y
como tales son potencialmente útiles en el tratamiento de
enfermedades mediadas por ROCK-1 tales como
hipertensión, aterosclerosis y glaucoma.
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de
isoquinolina de acuerdo con la Fórmula general I, o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con otros agentes
terapéuticos. El término "aceptable" significa que es
compatible con los demás ingredientes de la composición y que no es
nocivo para los receptores de la misma.
Las composiciones incluyen, por ejemplo,
aquellas que son adecuadas para administración oral, sublingual,
subcutánea, intravenosa, epidural, intratecal, intramuscular,
transdérmica, pulmonar, local o rectal, etcétera, todas ellas en
formas de dosificación unidad para la administración. Una vía de
administración preferida es la vía oral.
Para la administración oral, el ingrediente
activo puede ser presentado como unidades discretas tales como
tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones,
etcétera.
Para la administración parenteral, las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse en
recipientes de dosis unidad o de múltiples dosis, por ejemplo
líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo
en viales y ampollas cerrados herméticamente, y pueden ser también
almacenadas en condiciones de desecación-congelación
(liofilización) requiriéndose únicamente la adición de un vehículo
líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su utilización.
Mezclado con tales agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo según se describe en la
referencia estándar, Gennaro, A.R. y col., Remington: The Science
and Practice of Pharmacy (20ª Edición, Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, ver especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing), el agente activo puede ser comprimido para formar
unidades de dosificación sólidas tales como píldoras, tabletas, o
puede ser procesado para formar cápsulas, supositorios o parches.
Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo
puede ser aplicado como una composición fluida, por ejemplo como
una preparación para inyección, en forma de solución, suspensión,
emulsión, o como un nebulizador, por ejemplo un nebulizador
nasal.
Para la preparación de unidades de dosificación
sólidas, se contempla la utilización de aditivos convencionales
tales como agentes de carga, colorantes, aglutinantes poliméricos,
etcétera. En general, puede utilizarse cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos activos. Vehículos adecuados con los cuales el agente
activo de la invención puede ser administrado como una composición
sólida incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa, etcétera, o
mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para
administración parenteral, pueden utilizarse suspensiones acuosas,
soluciones en suero salino isotónico y soluciones inyectables
estériles, que contengan agentes dispersantes y/o agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables tales como propilén glicol
o butilén glicol.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, según se ha descrito anteriormente en la presente, en
combinación con un material de envasado adecuado para dicha
composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones
para el empleo de la composición para los usos descritos en la
presente anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados a humanos en cantidad suficiente y durante un tiempo
suficiente para aliviar los síntomas. De forma ilustrativa, los
niveles de dosificación para humanos pueden estar en el rango de
0,001-50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente
una dosificación de 0,01-20 mg por kg de peso
corporal.
La invención está ilustrada por los ejemplos
siguientes.
Se utilizan las abreviaturas siguientes:
- \quad
- Eluyente: x-y% de solvente A en solvente B, significa que se utilizó un gradiente del eluyente del x% (v/v) del solvente A en el solvente B hasta el y% (v/v) del solvente A en el solvente B.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-amino-6-hidroxiisoquinolina
(50 mg, 0,312 mmoles), preparada según está descrito en WO 00/24718
(Akzo Nobel, N.V.) y
2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
en poliestireno (284 mg, -2,2 mmoles\cdotg^{-1}, \sim0,624
mmoles) a temperatura ambiente en acetonitrilo (4 ml) durante 15
minutos. Se añadió el éster
1-bencilpirrolidin-3-il
del ácido (R)-metanosulfónico (0,312 mmoles)
y la mezcla se calentó a 110ºC y se agitó durante 60 horas. La
mezcla fue filtrada y el precipitado lavado con acetonitrilo. El
filtrado fue concentrado y purificado posteriormente mediante HPLC
preparativa para dar
(S)-6-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(40 mg), EI-MS: m/z = 320,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado a partir del éster
1-bencilpirrolidin-3-il
del ácido (S)-metanosulfónico y
1-amino-6-hidroxiisoquinolina
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, para dar el
producto
(R)-6-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 320,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de di-ter-butilo
(8,7 g, 11,6 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de
(R)-3-hidroxipiperidina (5,0
g, 40,0 mmoles) e hidrógeno carbonato de sodio (24,2 g, 29,0 mmoles)
en metanol (70 ml). Después de la adición, la reacción fue sonicada
a temperatura ambiente durante 1,5 horas, tiempo durante el cual la
temperatura alcanzó los 40ºC. El solvente fue eliminado bajo
presión reducida y el material bruto repartido entre acetato de
etilo (200 ml) y agua (200 ml). Después de la separación de las
capas, la capa orgánica fue lavada secuencialmente con hidrógeno
carbonato de sodio (100 ml), agua (100 ml), solución acuosa saturada
de cloruro de sodio (100 ml) y agua (100 ml), antes de ser secada
con sulfato de magnesio y evaporada hasta sequedad bajo presión
reducida. El éster ter-
butílico del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-carboxílico fue obtenido como un aceite incoloro que solificaba al reposar.
butílico del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-carboxílico fue obtenido como un aceite incoloro que solificaba al reposar.
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,73 mg,
22,5 mmoles) a una solución enfriada (baño de hielo,
0-4ºC), agitada, del éster ter-butílico del
ácido
(R)-3-hidroxi-piperidin-carboxílico
(3,0 g, 15 mmoles) y trietilamina (3,12 ml, 22,5 mmoles) en
diclorometano (30 ml). Después de la adición la reacción fue agitada
a esta temperatura durante 30 minutos, antes de dejarla templar
hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, se añadió hidrógeno carbonato de sodio
acuoso (50 ml), seguido por agitación vigorosa durante 30 minutos.
La reacción fue diluida con diclorometano (300 ml) e hidrógeno
carbonato de sodio acuoso (300 ml), y después del reparto la fase
orgánica fue lavada con agua (200 ml), secada con sulfato de
magnesio y evaporada hasta sequedad bajo presión reducida para
producir el éster ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
como un sólido semicristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster ter-butílico del
ácido
(R)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico
(209 mg, 1,04 mmoles), trifenilfosfina (300 mg, 1,249 mmoles),
1-amino-isoquinolin-6-ol
(200 mg, 1,249 mmoles) en THF (4 ml) y DMF (394 \mul) a 0ºC, bajo
argón, se añadió gota a gota durante 5 minutos
dietilazodicarboxilato (197 ml). La mezcla fue posteriormente
templada hasta temperatura ambiente y agitada durante 48 horas.
Posteriormente se añadió agua y la mezcla se hizo básica con NaOH
diluido. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (X3), secada
(sulfato de sodio), filtrada y evaporada bajo presión reducida para
dar lugar a un residuo. La cromatografía instantánea del residuo en
sílice (eluyente:metanol 2-10% en diclorometano con
amonio acuoso al 1%) produjo el éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(1-amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(72 mg), EI-MS: m/z = 344,1 [M+H]^{+}.
En un procedimiento alternativo para la
preparación del éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(1-amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico,
una suspensión de
1-amino-6-hidroxiisoquinolina
(0,8 g, 5,0 mmoles), éster ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
(1,76 g) y
2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
sobre poliestireno (3,4 g, \sim2,2 mmoles/g de carga) en
acetonitrilo (10 ml), fue calentada a 160ºC durante un periodo de 15
minutos utilizando el microondas. El exceso de reactivo soportado
fue eliminado por filtración, lavando con acetonitrilo seguido por
metanol, y el filtrado fue evaporado hasta sequedad bajo presión
reducida. La purificación fue llevada a cabo mediante cromatografía
en sílice (eluyente: metanol 2-10% en acetato de
etilo) para producir el éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(1-amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(72 mg), EI-MS: m/z = 344,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster ter-butílico del
ácido
(S)-3-(1-amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(72 mg) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) fue
agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla fue
concentrada in vacuo y posteriormente la cromatografía
instantánea del residuo (eluyente: metanol 2-10% en
diclorometano con amonio acuoso al 1%) produjo
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 244,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado a partir del éster
ter-butílico del ácido
4-hidroxipiperidin-1-carboxílico
(455 mg, 2,26 mmoles) y
1-amino-6-hidroxiisoquinolina
(435 mg, 2,71 mmoles) mediante el procedimiento de Mitsunobu
descrito en 3C. La desprotección posterior de Boc según el
procedimiento descrito en 3D produjo
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(140 mg), EI-MS: m/z = 244,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado a partir del éster
ter-butílico del ácido
3-hidroxipiperidin-1-carboxílico
racémico (207 mg, 1,02 mmoles) y
1-amino-6-hidroxiisoquinolina
(198 mg, 1,23 mmoles) mediante el procedimiento de Mitsunobu
descrito en 3C. La desprotección posterior de Boc de acuerdo con el
procedimiento descrito en 3D produjo
6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
racémica (30 mg), EI-MS: m/z = 244,4
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado a partir del éster
ter-butílico del ácido
(S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxílico
(195 mg, 1,04 mmoles) y
1-amino-6-hidroxiquinolina
(200 mg, 1,25 mmoles) mediante el procedimiento de Mitsunobu
descrito en 3C. La desprotección posterior de Boc según el
procedimiento descrito en 3D produjo
(S)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 230,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster ter-butílico del
ácido
(R)-3-metanosulfoniloxipirrolidin-1-carboxílico
(2,95 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) fue añadida gota a
gota a una solución agitada de
1-amino-6-hidroxiisoquinolina
(1,2 g, 7,4 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,02 g, 7,4 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 100ºC. La mezcla fue agitada
durante 1 hora, se enfrió posteriormente y se añadió agua a la
misma. La mezcla fue acidificada con ácido acético glacial y
posteriormente diluida con metanol. La mezcla fue cargada en una
columna SCX preacidificada utilizando metanol y eluida con amonio 2
M en metanol para dar lugar a
(S)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
bruta, que fue purificada mediante cromatografía instantánea en
sílice (eluyente: metanol al 10% en DCM con hidróxido de amonio al
1%), EI-MS: m/z = 230,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster ter-butílico del
ácido
(S)-3-(1-amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(380 mg, 1,11 mmoles) y trietilamina (1,5 ml, 11,1 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml), se añadió dicloruro de ftaloilo
(170 \mul, 1,16 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 2 horas y vertida posteriormente en agua con
agitación rápida. La mezcla fue extraída con diclorometano (3 x 50
ml) y concentrada in vacuo para dar lugar a un residuo. La
cromatografía instantánea del residuo en sílice (eluyente: acetato
de etilo al 0-100% en heptano) produjo el éster
ter-butílico del ácido
(S)-3-[1-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(390 mg), EI-MS: m/z = 474,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster ter-butílico del
ácido
(S)-3-[1-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(340 mg) en diclorometano (14 ml) y ácido trifluoroacético (2,8 ml)
fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue
concentrada in vacuo y posteriormente la cromatografía
instantánea del residuo en sílice (eluyente: metanol
2-10% en diclorometano) produjo
(S)-2-[(6-piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-il]-isoindol-1,3-diona
(310 mg), EI-MS: m/z = 374,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(S)-2-[(6-piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-il]-isoindol-1,3-diona
(30 mg, 62 \mumoles) en DMF (3 ml) se añadió carbonato de potasio
(10 mg, 74 \mumoles) y bromuro de bencilo (9 \mul, 74
\mumoles). La mezcla fue agitada durante 4 horas a temperatura
ambiente, posteriormente el solvente fue eliminado in vacuo
y se añadió agua. La mezcla fue extraída con diclorometano, secada
(sulfato de magnesio) y concentrada in vacuo para dar lugar
a un residuo. La cromatografía instantánea del residuo en sílice
(eluyente: acetato de etilo 0-100% en heptano)
produjo
(S)-2-[6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
EI-MS: m/z = 464,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
(S)-2-[6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-il]-isoindol-1,3-diona
anterior (20 mg, 43 \mumoles) en etanol (2 ml) se añadió
hidrazina monohidrato (\sim3 \mul, 65 \mumoles). La mezcla
fue calentada a 50ºC durante 2 horas y concentrada posteriormente
in vacuo para dar lugar a un residuo. El residuo fue
purificado mediante HPLC preparativa para dar lugar a
(S)-6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 334,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió un par de gotas de ácido acético
glacial a una solución de
6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
racémica (52 mg, 0,214 mmoles) y benzaldehído (26 ml, 0,256 mmoles)
en acetonitrilo (2 ml). La mezcla fue agitada durante 20 minutos y
posteriormente se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio
(68 mg, 0,321 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 20 horas y posteriormente concentrada in vacuo. La
mezcla fue luego repartida entre diclorometano e hidrogenocarbonato
de sodio acuoso saturado. La capa orgánica fue separada y
concentrada posteriormente in vacuo para dar lugar a un
residuo. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa para
dar lugar a
6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(73 mg), EI-MS: m/z = 334,3 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito en 7E, utilizando el aldehído
apropiado y
6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
o
6-(pirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
racémica o enantiopura:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1H-Pirrol-2-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 323,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
Tiofen-2-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 340,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
4-Fluorobenzaldehído: EI-MS: m/z =
352,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de Fenilacetaldehído:
EI-MS: m/z = 348,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
Furan-3-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 324,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1H-Pirrol-2-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 323,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1H-Pirrol-3-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 323,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 3-Metilbenzaldehído:
EI-MS: m/z = 334,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
3-Fluorobenzaldehído: EI-MS: m/z =
338,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
4-Metanosulfonilbenzaldehído: EI-MS:
m/z = 398,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 1-Benzaldehído:
EI-MS: m/z = 320,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
A través de
3-Metoxibenzaldehído: EI-MS: m/z =
350,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1H-Pirrol-3-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 309,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
Furan-2-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 324,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
Tetrahidro-piran-4-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 341,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 4-ter-Butilbenzaldehído:
EI-MS: m/z = 390,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 1-Benzaldehído:
EI-MS: m/z = 334,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante los procedimientos descritos en 7C y 7D utilizando el
bromuro de bencilo sustituido apropiadamente:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de Bromuro de
3,4-diclorobencilo: EI-MS: m/z =
402,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de Bromuro de
4-metilbencilo: EI-MS: m/z = 384,5
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado mediante el
procedimiento descrito en 7C y 7D utilizando bromuro de
3-fenilpropilo. EI-MS: m/z = 362,5
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron tres gotas de ácido acético glacial
a una solución de
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(35 mg, 0,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml), seguido
por la adición de formaldehído (solución acuosa al 37%, 200 ml). Se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (150 mg) a la mezcla, que fue
agitada durante 72 horas. Se añadió hidrógeno carbonato de sodio
acuoso saturado y posteriormente se acidificó la mezcla con ácido
acético. La mezcla fue cargada en una columna SCX preacidificada,
lavada con metanol y eluida posteriormente con amonio 2 M en
metanol. El producto bruto fue aislado y purificado posteriormente
utilizando HPLC preparativa para dar lugar a
6-(metilpiperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(19 mg), EI-MS: m/z = 258,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-(1-etilpiperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
fue preparada igual que anteriormente utilizando acetaldehído,
EI-MS: m/z = 272,6 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió una gota de ácido acético glacial a
una solución de
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(20 mg, 0,082 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml),
seguido por la adición de benzaldehído (20 ml). La mezcla fue
tratada posteriormente con triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg) y
agitada durante 2 horas. Se añadió agua (0,5 ml), se agitó la
mezcla durante una noche y se purificó posteriormente mediante HPLC
preparativa para dar lugar a
6-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(28 mg), EI-MS: m/z = 334,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido benzoico (10,27 g) a una
solución de
1-aminoisoquinolin-6-ol
(3,312 g) en piridina (53 ml) a temperatura ambiente. La mezcla fue
calentada a 125ºC durante 1 hora, la piridina fue eliminada bajo
presión reducida y el exceso de piridina fue eliminado mediante
azeotropización con tolueno (x2). Se añadió agua y se extrajo la
mezcla con diclorometano (x3), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró in vacuo para dar lugar a un precipitado sólido.
La recristalización con diclorometano-éter dietílico produjo el
éster
1-bencilaminoisoquinolin-6-ílico del
ácido benzoico (6 g), EI-MS: m/z = 369,1
[M+H]^{+}.
Una solución de NaOH (981 mg) en agua H_{2}O
(65 ml) fue añadida a una solución del éster
1-bencilaminoisoquinolin-6-ílico
del ácido benzoico (6 g) en metanol (65 ml) y tetrahidrofurano (65
ml). La mezcla fue agitada durante 1,5 horas a temperatura ambiente
y posteriormente los compuestos orgánicos fueron eliminados in
vacuo. La mezcla fue diluida con agua y extraída posteriormente
con acetato de etilo (x1). La fase acuosa fue luego acidificada con
ácido clorhídrico diluido (pH \sim 3,5). La adición de acetato de
etilo tuvo como resultado un precipitado sólido que fue filtrado y
lavado con MeOH frío y luego con heptano para producir
N-(6-hidroxiisoquinolin-1-il)-benzamida
(3,6 g), EI-MS: m/z = 265,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(6-hidroxiisoquinolin-1-il)-benzamida
(100 mg, 0,379 mmoles), trietilamina (105 ml, 0,758 mmoles) y
piridina (306 ml, 3,79 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se
añadió cloruro de N,N-dimetiltiocar-
bamoilo (70 mg, 0,568 mmoles) a 0ºC, bajo nitrógeno. La mezcla fue calentada a 65ºC y agitada durante 48 horas. Los compuestos orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida y el exceso de piridina fue eliminado mediante azeotropización con tolueno (x2). Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo la mezcla con diclorometano (x2), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para dar lugar a un residuo. La cromatografía instantánea del residuo (eluyente: acetato de etilo 5-50% en heptano) produjo el éster O-(1-benzoilaminoisoquinolin-6-ílico) del ácido dimetiltiocarbámico (70 mg), EI-MS: m/z = 352,7 [M+H]^{+}.
bamoilo (70 mg, 0,568 mmoles) a 0ºC, bajo nitrógeno. La mezcla fue calentada a 65ºC y agitada durante 48 horas. Los compuestos orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida y el exceso de piridina fue eliminado mediante azeotropización con tolueno (x2). Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo la mezcla con diclorometano (x2), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para dar lugar a un residuo. La cromatografía instantánea del residuo (eluyente: acetato de etilo 5-50% en heptano) produjo el éster O-(1-benzoilaminoisoquinolin-6-ílico) del ácido dimetiltiocarbámico (70 mg), EI-MS: m/z = 352,7 [M+H]^{+}.
Una solución del éster
O-(1-benzoilaminoisoquinolin-6-ílico)
del ácido dimetiltiocarbámico (70 mg) en
o-diclorobenceno (3 ml) fue irradiada en un
microondas a 230ºC durante 30 minutos. La cromatografía instantánea
de la mezcla (eluyente: acetato de etilo 5-50% en
heptano) produjo el éster
S-(1-benzoilaminoisoquinolin-6-ílico)
del ácido dimetiltiocarbámico (70 mg), EI-MS: m/z =
352,7 [M+H]^{+}.
Una solución de NaOH (92 mg) en agua H_{2}O (1
ml) fue añadida a una solución del éster
S-(1-benzoilaminoisoquinolin-6-ílico)
del ácido dimetiltiocarbámico (70 mg) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml).
La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y
posteriormente durante 1 hora adicional a 56ºC. Los compuestos
orgánicos fueron eliminados in vacuo y posteriormente la
mezcla fue diluida con agua y acidificada con ácido clorhídrico
diluido (pH \sim 3,5). La mezcla fue extraída con acetato de
etilo (x3), secada (sulfato de sodio) y concentrada in vacuo
para dar lugar a un residuo. La cromatografía instantánea del
residuo (eluyente: acetato de etilo 1-5% en
heptano) produjo
N-(6-mercaptoisoquinolin-1-il)-benzamida
como un residuo amarillo (30 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de potasio (44 mg, 0,32
mmoles) y éster ter-butílico del ácido
3-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
(70 mg, 0,264 mmoles) a una solución del residuo de
N-(6-mercaptoisoquinolin-1-il)-benzamida
anterior en DMF (2 ml). La mezcla fue irradiada en un microondas a
160ºC durante 600 segundos y concentrada posteriormente in
vacuo para dar lugar a un residuo. El residuo fue purificado
mediante HPLC preparativa para dar el éster ter-butílico del
ácido
3-(1-benzoilamonoisoquinolin-6-il-sulfanil)-piperidin-1-carboxílico
(18 mg), EI-MS:
m/z = 464,3 [M+H]^{+} y m/z = 486,5 [M+Na]^{+}.
m/z = 464,3 [M+H]^{+} y m/z = 486,5 [M+Na]^{+}.
\newpage
Se añadieron ácido acético glacial (2 ml) y
ácido clorhídrico 6 M (4,25 ml) al éster ter-butílico del
ácido
3-(1-benzoilamonoisoquinolin-6-il-sulfanil)-piperidin-1-carboxílico
(18 mg, 0,039 mmoles) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 24
horas. La mezcla fue posteriormente concentrada in vacuo para
dar lugar a un residuo. El residuo fue cargado en una columna SCX
preacidificada utilizando metanol y eluida posteriormente con
amonio 2 M en metanol para producir
6-(piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina
que fue posteriormente purificada utilizando HPLC preparativa,
EI-MS: m/z = 260,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado mediante el
procedimiento descrito en 12C utilizando el éster
ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1-carboxílico
para dar
(S)-6-(pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 246,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado mediante el
procedimiento descrito en 12C utilizando el éster
ter-butílico del ácido
(S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1-carboxílico
para dar
(R)-6-(pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 246,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado mediante el
procedimiento descrito en 12C utilizando el éster
ter-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
para dar
6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 260,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de
1-amino-6-bromoisoquinolina
(554 mg), preparada según está descrito en WO 98/47876 (Akzo Nobel,
N.V.), éster ter-butílico del ácido
3-aminopiperidin-1-carboxílico
(823 mg), 2-(di-ter-butil-
fosfino)-bifenilo y ter-butóxido de sodio (367 mg) en dioxano (10 ml) bajo argón, se añadió tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0). La mezcla fue desgasificada adicionalmente con argón y calentada posteriormente a 120ºC durante 90 minutos. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y luego diluida con metanol. La mezcla bruta fue cargada en una columna SCX preacidificada y los productos básicos eluidos con amonio 2 M en metanol para dar lugar a un residuo bruto (700 mg). El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa para producir el éster ter-butílico del ácido 3-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-piperidin-1-carboxílico. Una mezcla del éster ter-butílico del ácido 3-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-piperidin-1-carboxílico en diclorometano (6 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue concentrada y purificada posteriormente mediante HPLC preparativa seguido por la carga en una columna SCX preacidificada, y la base libre fue eluida con amonio 2 M en metanol para dar 6-(piperidin-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamina, EI-MS: m/z = 243,7 [M+H]^{+}.
fosfino)-bifenilo y ter-butóxido de sodio (367 mg) en dioxano (10 ml) bajo argón, se añadió tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0). La mezcla fue desgasificada adicionalmente con argón y calentada posteriormente a 120ºC durante 90 minutos. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y luego diluida con metanol. La mezcla bruta fue cargada en una columna SCX preacidificada y los productos básicos eluidos con amonio 2 M en metanol para dar lugar a un residuo bruto (700 mg). El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa para producir el éster ter-butílico del ácido 3-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-piperidin-1-carboxílico. Una mezcla del éster ter-butílico del ácido 3-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-piperidin-1-carboxílico en diclorometano (6 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue concentrada y purificada posteriormente mediante HPLC preparativa seguido por la carga en una columna SCX preacidificada, y la base libre fue eluida con amonio 2 M en metanol para dar 6-(piperidin-3-ilamino)-isoquinolin-1-ilamina, EI-MS: m/z = 243,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-metoxi-4-metilbenzaldehído
(19,3 g, 0,129 moles), carbometoxi metileno trifenilfosforano (51
g) en tolueno (250 ml) fue sometida a reflujo durante 24 horas. La
mezcla fue amortiguada con cloruro de amonio acuoso y extraída con
acetato de etilo y concentrada in vacuo para dar lugar a un
residuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía
instantánea utilizando acetato de etilo-heptano
(1:1) para producir el éster metílico del ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(27 g, 0,126 moles). Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(27 g), hidróxido de sodio (14 g), agua (70 ml), metanol (140 ml) y
tetrahidrofurano (70 ml) fue sometida a reflujo a 50ºC durante 1
hora. La mezcla fue concentrada in vacuo y posteriormente se
añadió agua. La mezcla fue filtrada y se añadió HCl 5 M hasta que
tuvo lugar la precipitación. La mezcla fue filtrada y el
precipitado sólido lavado con agua y secado in vacuo para dar
ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(23,5 g, 0,122 moles). Se añadieron posteriormente tolueno (750 ml)
y cloruro de tionilo (11 ml) al ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(20 g, 0,104 moles) a temperatura ambiente. La suspensión fue
sometida a reflujo durante 2 horas a la vez que se agitaba
vigorosamente para dar lugar a una solución transparente
ligeramente amarilla. La mezcla de reacción fue concentrada in
vacuo, posteriormente se añadió tolueno y la mezcla fue
reconcentrada in vacuo para dar cloruro de
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acriloilo
para ser utilizado en la etapa siguiente. El cloruro de
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acriloilo
fue disuelto en acetona (800 ml). La solución resultante fue
añadida lentamente (15 minutos) a 0ºC a una mezcla de azida de
sodio (13 g) en agua (100 ml) y acetona (100 ml) mientras se agitaba
vigorosamente y se refrigeraba con un baño de hielo. Una vez que la
adición fue completa, la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC
durante 90 minutos con agitación vigorosa. La mezcla de reacción
fue vertida posteriormente sobre agua de hielo fundente (300 ml).
Después de agitar durante 15 minutos la mezcla fue filtrada y el
residuo sólido lavado con un exceso de agua. El residuo sólido
remanente fue disuelto en diclorometano (45 ml). El agua liberada
fue eliminada con un embudo de separación. La capa de diclorometano
fue secada con Na_{2}SO_{4} y filtrada para dar una solución en
diclorometano de azida de
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acriloilo
para uso inmediato en la etapa siguiente. La solución de azida en
diclorometano fue añadida en porciones (¡con cuidado!) utilizando
un embudo de grifo a éter difenílico (50 ml) precalentado a 150ºC,
mientras se agitaba suavemente, en un matraz de fondo redondo de
tres bocas equipado con una trampa de Dean-Stark.
Durante la adición tiene lugar el desprendimiento de gas nitrógeno
bajo la formación del isocianato. El diclorometano añadido es
evaporado y recogido con la trampa de Dean-Stark.
Una vez que la adición fue completa (\sim30 minutos) y no se
observaba el desprendimiento de gas, la mezcla fue calentada a
reflujo (\sim250ºC) a la vez que se agitaba (a \sim200ºC no se
evaporaba más diclorometano y la trampa de
Dean-Stark se retiró rápidamente). La mezcla de
reacción es mantenida a \sim250ºC durante 1 hora, enfriada
posteriormente hasta 125ºC y vertida en una mezcla de acetona y
heptano (1:10). Precipitó un sólido y el mismo fue filtrado y
secado in vacuo para dar
6-metoxi-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(12 g, 63,49 mmoles). Una suspensión de
6-metoxi-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(5 g, 26,45 mmoles) fue tratada a temperatura ambiente con
oxicloruro de fósforo (22 ml). La mezcla fue calentada a 100ºC
durante 1 hora con agitación y posteriormente concentrada in
vacuo para dar lugar a un residuo. Se añadió tolueno al residuo
que fue concentrado adicionalmente in vacuo para dar lugar a
un residuo que fue recogido en tolueno y añadido lentamente a
carbonato de sodio acuoso saturado. Posteriormente se separó la capa
de tolueno. La capa acuosa fue mezclada adicionalmente y extraída
con tolueno. Las capas de tolueno combinadas fueron secadas
(MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar lugar a un
residuo. El residuo fue triturado con éter dietílico, filtrado
posteriormente y secado in vacuo para dar
1-cloro-6-metoxi-7-metil-isoquinolina
(4 g, 19,32 mmoles). Una mezcla de
1-cloro-6-metoxi-7-metil-isoquinolina
(9 g, 43,48 moles), fenol (16,3 g), hidróxido de potasio (9,45 g) y
xileno (100 ml) fue sometida a reflujo durante 4 días. La mezcla de
reacción fue vertida en hidróxido de sodio acuoso (4 M) y se separó
la capa de xileno. La capa acuosa fue extraída dos veces con
tolueno. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas
(Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo para dar lugar a
un residuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía
instantánea utilizando diclorometano para dar
6-metoxi-7-metil-1-fenoxi-isoquinolina
(9 g, 33,96 mmoles). Una mezcla de la
6-metoxi-7-metil-1-fenoxi-isoquinolina
bruta (9 g, 33,96 mmoles) y acetato de amonio (26 g) fue fundida
con agitación a 170ºC durante 5 horas. La mezcla fue repartida
entre hidróxido de sodio acuoso (2 M) y acetato de etilo. Las fases
fueron separadas y la fase orgánica extraída con ácido clorhídrico
acuoso diluido. La fase acuosa ácida fue neutralizada hasta pH 12
utilizando hidróxido de sodio (2 M), extraída con acetato de etilo,
secada (MgSO_{4}) y secada posteriormente in vacuo para
dar
6-metoxi-7-metil-isoquinolin-1-ilamina
(5,11 g, 27,18 mmoles). Una mezcla de
6-metoxi-7-metil-isoquinolin-1-ilamina
(5,11 g, 27,18 mmoles) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (150 ml)
fue calentada a 125ºC durante 2 días. La mezcla fue concentrada
in vacuo y triturada con éter dietílico, secada in
vacuo para dar bromhidrato de
1-amino-7-metil-isoquinolin-6-ol
(5 g), EI-MS: m/z = 175,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster ter-butílico del
ácido
3-hidroxipiperidin-1-carboxílico
(231 mg, 1,1 mmoles), trifenilfosfina (301 mg, 1,15 mmoles),
1-amino-7-metil-isoquinolin-6-ol
(200 mg, 1,15 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC, bajo argón, se añadió
gota a gota dietilazodicarboxilato (181 \mul, 1,15 mmoles). La
mezcla fue posteriormente templada hasta temperatura ambiente y
agitada durante 24 horas. Se añadió metanol y la mezcla fue cargada
en una columna SCX preacidificada, lavada con metanol y eluida
posteriormente con amonio 2 M en metanol. El producto bruto fue
aislado y purificado posteriormente utilizando HPLC preparativa para
dar el éster ter-butílico del ácido
3-(1-amino-7-metilisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster ter-butílico del ácido
3-(1-amino-7-metilisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) fue
agitada a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla fue
concentrada in vacuo para dar lugar a un residuo. El residuo
fue cargado en una columna SCX preacidificada, lavado con metanol y
eluido posteriormente con amonio 2 M en metanol. El producto bruto
fue aislado y purificado posteriormente utilizando HPLC preparativa
para dar
7-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina,
EI-MS: m/z = 258,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
1-amino-7-metilisoquinolin-6-ol
(430 mg, 2,4 mmoles), éster ter-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
(1,0 g) y K_{2}CO_{3} (510 mg, 3,7 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) fue sometida a microondas
a 100ºC durante 10 minutos. Se añadió un equivalente adicional del
éster ter-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
en N,N-dimetilformamida (4 ml) y la mezcla fue sometida a
microondas a 100ºC durante 10 minutos adicionales. La mezcla fue
diluida con agua, acidificada con ácido acético y diluida
adicionalmente con metanol. La mezcla fue cargada en una columna
SCX preacidificada, lavada con metanol y eluida posteriormente con
amonio 2 M en metanol. El producto bruto fue aislado y purificado
posteriormente utilizando cromatografía instantánea en sílice
(eluyente: dicilometano:metanol:hidróxido de amonio, 9:1:0,1) para
producir el éster ter-butílico del ácido
4-(1-amino-7-metilisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(327 mg). Una mezcla del éster ter-butílico del ácido
4-(1-amino-7-metilisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) fue agitada
durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada
in vacuo para dar lugar a un residuo. El residuo fue cargado
en una columna SCX preacidificada, lavado con metanol y eluido
posteriormente con amonio 2 M en metanol para dar lugar a
7-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(270 mg), EI-MS: m/z = 258,4
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 utilizando el
éster ter-butílico del ácido (R)- o
(S)-3-metanosulfoniloxipirrolidin-1-carboxílico:
\vskip1.000000\baselineskip
EI-MS: m/z = 244,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
EI-MS: m/z = 244,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió un par de gotas de ácido acético
glacial a una solución de
7-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(30 mg, 0,117 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml),
seguido por la adición de benzaldehído (50 \mul). La mezcla fue
tratada posteriormente con triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg) y
agitada durante 2 horas. Se añadió agua (1 ml), se agitó la mezcla
durante 30 minutos y se purificó posteriormente mediante HPLC
preparativa para dar
6-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-7-metilisoquinolin-1-ilamina
(24 mg), EI-MS: m/z = 348,3 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el
aldehído apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de formaldehído: EI-MS:
m/z = 272,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 4-clorobenzaldehído:
EI-MS: m/z = 381,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 4-metilbenzaldehído:
EI-MS: m/z = 362,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes fueron preparados de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 utilizando
7-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
y el aldehído apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 1-benzaldehído:
EI-MS: m/z = 348,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 4-benzaldehído:
EI-MS: m/z = 362,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes fueron preparados de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 utilizando
(R)- o
(S)-7-metil-6-(pirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
y benzaldehído:
\vskip1.000000\baselineskip
EI-MS: m/z = 334,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
EI-MS: m/z = 334,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
(30 mg, 123 \mumoles) en DMF (1 ml) se añadió carbonato de
potasio (18 mg, 129 \mumoles) seguido por una solución de
(2-bromoetoxi)benceno (26 mg, 129
\mumoles) en acetonitrilo (0,5 ml). La mezcla fue agitada durante
16 horas a temperatura ambiente, posteriormente se eliminó el
solvente in vacuo y se añadió hidrógeno carbonato de sodio
acuoso. La mezcla fue extraída con cloroformo/isopropanol (3:1),
secada (sulfato de magnesio) y concentrada in vacuo para dar
lugar a un residuo. El residuo fue purificado mediante HPLC
preparativa para dar
6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina
(12,5 mg), EI-MS:
m/z = 364,8 [M+H]^{+}.
m/z = 364,8 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el
bromuro o cloruro apropiado y
6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
o
6-(pirrolidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
enantiopura o racémica:
\vskip1.000000\baselineskip
21A:
(S)-6-[1-(2-Fenoxietil)-piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina
fue preparada a partir del procedimiento anterior utilizando
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina.
EI-MS: m/z = 364,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
3-bromo-propan-1-ol:
EI-MS: m/z = 302,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1-bromo-2-metoxietano:
EI-MS: m/z = 302,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de éster metílico del ácido
bromo-acético: EI-MS: m/z = 316,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 2-bromoetanol:
EI-MS: m/z = 288,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 4-clorometiltiazol:
EI-MS: m/z = 341,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
(1-bromoetil)benceno: EI-MS:
m/z = 348,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 2-bromoetanol:
EI-MS: m/z = 274,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-cloro-6-metoxiisoquinolina
fue preparada según está descrito en WO 00/24718 (Akzo Nobel N.V.).
Alternativamente, puede ser preparada a partir de
3-metoxibenzaldehído utilizando el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 15A (para la síntesis de
1-cloro-6-metoxi-7-metil-isoquinolina).
La
1-cloro-6-metoxiisoquinolina
es desmetilada de acuerdo con el procedimiento descrito en WO
00/24718 para producir
1-cloro-6-hidroxiisoquinolina.
Una suspensión de
1-cloro-6-hidroxiisoquinolina
(0,18 g, 1 mmol), éster ter-butílico del ácido
3-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
(336 mg, 1,2 mmoles) y
2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
sobre poliestireno (500 mg, \sim2,2 mmoles/g de carga) en
acetonitrilo (4 ml) fue calentada a 120ºC durante un periodo de 900
segundos utilizando un microondas. El reactivo soportado en exceso
fue eliminado por filtración, lavando con metanol, y el filtrado
evaporado hasta sequedad bajo presión reducida. Como la reacción no
había sido completada, se repitió el procedimiento anterior. La
purificación del material bruto se llevó a cabo mediante
cromatografía en sílice (eluyente: acetato de etilo
0-25% en heptano) para producir el éster
ter-butílico del ácido
3-(1-cloroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(106 mg), EI-MS: m/z = 363,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5 M, 2 ml) a
un matraz que contenía el éster ter-butílico del ácido
3-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(20 mg, 0,055 mmoles) y la solución resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla fue sometida a
reflujo durante 2 días, enfriada posteriormente hasta temperatura
ambiente y cargada directamente en una columna de intercambio iónico
(SCX, 500 mg), siguiendo procedimientos estándar para eluir el
producto deseado como una base libre. El producto fue purificado
adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar
6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
(15,5 mg), EI-MS: m/z = 245,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido trifluoroacético (1 ml) y
diclorometano (5 ml) a éster ter-butílico del ácido
3-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(370 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla fue concentrada in vacuo, cargada
posteriormente en una columna SCX preacidificada utilizando metanol
y eluida con amonio 2 M en metanol para producir
1-cloro-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolina
(180 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (100
mg, 3,9 equivalentes molares) a una solución de
1-cloro-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolina
(40 mg), ácido acético (1 gota) y benzaldehído (40 \mul) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y se agitó durante 17 horas.
Las reacciones fueron amortiguadas con agua (0,5 ml) y agitadas
durante 1 hora, posteriormente cargadas en una columna SCX
preacidificada utilizando metanol y eluidas con amonio 2 M en
metanol. El producto fue concentrado in vacuo para dar lugar
a un residuo que fue tratado con ácido clorhídrico acuoso 5 M y
calentado en el microondas a 180ºC durante 60 minutos. La mezcla fue
concentrada in vacuo para dar lugar a un residuo que fue
purificado mediante HPLC preparativa para dar
6-(1-bencil-piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS:
m/z = 335,7 [M+H]^{+}.
m/z = 335,7 [M+H]^{+}.
\newpage
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando los
aldehídos apropiados:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
4-Fluorobenzaldehído: EI-MS: m/z =
353,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
4-Metoxibenzaldehído: EI-MS: m/z =
365,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
1-cloroisoquinolin-6-ol
(5 g, 27,84 mmoles) con ácido clorhídrico (5 M, 40 ml) y se calentó
a 180ºC durante 40 minutos bajo condiciones de microondas. La
mezcla se dejó enfriar y posteriormente se filtró. El sólido marrón
fue lavado con éter dietílico y secado in vacuo a 50ºC para
dar
6-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona,
4,45 g (98%), EI-MS: m/z = 162,4
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster ter-butílico del
ácido
(R)-3-hidroxipiperidin-1-carboxílico
(6,51 g, 32,3 mmoles) y trietilamina (6,8 ml, 1,5 equivalentes
molares) en diclorometano (70 ml) a 0ºC, se añadió una solución de
cloruro de metanosulfonilo (3,73 ml, 1,5 moles) en diclorometano (30
ml) durante 30 minutos. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2
horas. Se añadió lentamente hidrógeno carbonato de sodio saturado
(100 ml). La fase orgánica fue separada, lavada con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y secada sobre sulfato de magnesio. La
evaporación bajo presión reducida produjo éster ter-butílico
del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico,
9,03 g (100%). RMN (CDCl_{3} 7,27 d) m 4,73d(1H), m
3,63d(2H), m 3,44d(1H), m 3,32d(1H), s
3,05d(3H), m 1,95d(2H), m 1,83d(1H), m
1,54d(1H), s 1,46d(9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
6-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona
(2 g, 12,41 mmoles) y carbonato de potasio (3,43 g, 2 moles) con
N,N-dimetilformamida (40 ml) a 100ºC. Se añadió gota a gota
durante 15 minutos una solución del éster ter-butílico del
ácido
(R)-3-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
(5,2 g, 1,5 moles) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla fue
agitada a 100ºC durante 3,5 horas y se dejó enfriar. El material
bruto fue repartido entre acetato de etilo y agua. La capa de
acetato de etilo fue separada y lavada con hidróxido de sodio (2
M), posteriormente con solución acuosa saturada de cloruro de sodio
y secada sobre sulfato de magnesio. El residuo fue purificado
mediante cromatografía instantánea en sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo 0-100% seguido por amonio
2 M al 5% en metanol/acetato de etilo) para dar el éster
ter-butílico del ácido
(S)-3-(oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(1,25 g, 29%), EI-MS: m/z = 345,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló el éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)piperidin-1-carboxílico
(1,25 g, 3,6 mmoles) con diclorometano (30 ml) y ácido
trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Los productos volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el
exceso de ácido trifluoroacético fue azeotropado con tolueno. El
residuo fue disuelto en metanol y purificado utilizando un cartucho
SCX. La concentración dio lugar a
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
(450 mg, 51%), EI-MS: m/z = 245,4
[M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el
mesilato apropiadamente sintetizado.
\vskip1.000000\baselineskip
A través del éster ter-butílico del ácido
(S)-3-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico.
EI-MS: m/z = 245,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través del éster ter-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico.
EI-MS: m/z = 245,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través del éster ter-butílico del ácido
(S)-3-metanosulfoniloxipirrolidin-1-carboxílico.
EI-MS: m/z = 231,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través del éster ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxipirrolidin-1-carboxílico.
EI-MS: m/z = 231,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través del éster ter-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxiperhidroazepin-1-carboxílico.
EI-MS: m/z = 259,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona
(500 mg, 3,10 mmoles), trietilamina (860 \mul, 6,2 mmoles) y
piridina (2,5 ml, 31 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (16 ml) se
añadió cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo (573 mg, 4,65
mmoles) a 0ºC. La mezcla fue calentada a 65ºC y agitada durante 24
horas. La mezcla fue concentrada in vacuo con la adición de
tolueno. Al residuo se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la
mezcla fue extraída con acetato de etilo (x3), secada
(Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo para dar lugar a un
residuo. La cromatografía instantánea del residuo utilizando
acetato de etilo-heptano (acetato de etilo 5% a
100%) produjo un producto colateral no deseado (280 mg), seguido
por el éster
1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-ílico
del ácido dimetiltiocarbámico (300 mg). Una solución del éster
1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-ílico
del ácido dimetiltiocarbámico en o-diclorobenceno
(2,5 ml) fue calentada bajo condiciones de microondas a 230ºC
durante 60 minutos. La mezcla fue cargada directamente en una
columna y se llevó a cabo cromatografía instantánea utilizando
acetato de etilo:heptano (1:9 a 99:1) para dar el éster
S-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ílico)
del ácido dimetil-tiocarbámico (140 mg). Al éster
S-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ílico)
del ácido dimetil-tiocarbámico (140 mg) se
añadieron metanol (7 ml) e hidróxido de potasio (86 mg) y la mezcla
fue sometida a reflujo, bajo nitrógeno, durante 2 horas a 80ºC. La
mezcla fue posteriormente enfriada y concentrada in vacuo
para dar lugar a un residuo. Se añadió agua y se extrajo la mezcla
con acetato de etilo (x2). La fase acuosa fue acidificada (pH
\sim2) utilizando ácido clorhídrico diluido y la mezcla fue
extraída con acetato de etilo (x3). Los compuestos orgánicos
combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados in
vacuo para dar
6-mercapto-2H-isoquinolin-1-ona
bruta (104 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-mercapto-2H-isoquinolin-1-ona
(50 mg, 0,28 mmoles), éster ter-butílico del ácido
4-metano-sulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
(117 mg, 42 mmoles) y K_{2}CO_{3} (64 mg, 0,46 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) fue calentada a 50ºC y dejada
posteriormente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió
hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla, que fue
extraída con acetato de etilo (x3). Los compuestos orgánicos
combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados in
vacuo para dar lugar a un residuo. La cromatografía instantánea
del residuo utilizando acetato de etilo:heptano (1:9 a 99:1) produjo
el éster ter-butílico del ácido
4-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1-carboxílico
(15 mg). Una solución de diclorometano:ácido trifluoroacético (7:3,
5 ml) fue añadida al éster ter-butílico del ácido
4-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1-carboxílico
y la mezcla fue agitada durante 2 horas y concentrada
posteriormente in vacuo para dar lugar a un residuo. El
residuo fue cargado en una columna SCX preacidificada utilizando
metanol y eluido con amonio 2 M en metanol para producir
6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H-isoquinolin-1-ona
bruta, que fue purificada mediante HPLC preparativa (2 mg),
EI-MS: m/z = 261,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-metoxi-4-metilbenzaldehído
(19,3 g, 0,129 moles), carbometoxi metileno trifenilfosforano (51
g) en tolueno (250 ml) fue sometida a reflujo durante 24 horas. La
mezcla fue amortiguada con cloruro de amonio acuoso y extraída con
acetato de etilo y concentrada in vacuo para dar lugar a un
residuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía
instantánea utilizando acetato de etilo-heptano
(1:1) para producir el éster metílico del ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(27 g, 0,126 moles). Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(27 g), hidróxido de sodio (14 g), agua (70 ml), metanol (140 ml) y
tetrahidrofurano (70 ml) fue sometida a reflujo a 50ºC durante 1
hora. La mezcla fue concentrada in vacuo y posteriormente se
añadió agua. La mezcla fue filtrada y se añadió HCl 5 M hasta que
tuvo lugar la precipitación. La mezcla fue filtrada y el
precipitado sólido lavado con agua y secado in vacuo para dar
ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(23,5 g, 0,122 moles).
Se añadieron posteriormente tolueno (750 ml) y
cloruro de tionilo (11 ml) al ácido
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acrílico
(20 g, 0,104 moles) a temperatura ambiente. La suspensión fue
sometida a reflujo durante 2 horas a la vez que se agitaba
vigorosamente para dar lugar a una solución transparente ligeramente
amarilla. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo,
posteriormente se añadió tolueno y la mezcla fue reconcentrada in
vacuo para dar cloruro de
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acriloilo
para ser utilizado en la etapa siguiente.
El cloruro de
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acriloilo
fue disuelto en acetona (800 ml). La solución resultante fue
añadida lentamente (15 minutos) a 0ºC a una mezcla de azida de sodio
(13 g) en agua (100 ml) y acetona (100 ml) mientras se agitaba
vigorosamente y se refrigeraba con un baño de hielo. Una vez que la
adición fue completa, la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC
durante 90 minutos con agitación vigorosa. La mezcla de reacción
fue vertida posteriormente sobre agua de hielo fundente (300 ml).
Después de agitar durante 15 minutos la mezcla fue filtrada y el
residuo sólido lavado con un exceso de agua. El residuo sólido
remanente fue disuelto en diclorometano (45 ml). El agua liberada
fue eliminada con un embudo de separación. La capa de diclorometano
fue secada con Na_{2}SO_{4} y filtrada para dar una solución en
diclorometano de azida de
3-(3-metoxi-4-metilfenil)acriloilo
para uso inmediato en la etapa siguiente.
La solución de azida en diclorometano fue
añadida en porciones (¡con cuidado!) utilizando un embudo de grifo
a éter difenílico (50 ml) precalentado a 150ºC, mientras se agitaba
suavemente, en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado
con una trampa de Dean-Stark. Durante la adición
tiene lugar el desprendimiento de gas nitrógeno bajo la formación
del isocianato. El diclorometano añadido es evaporado y recogido con
la trampa de Dean-Stark. Una vez que la adición fue
completa (\sim30 minutos) y no se observaba el desprendimiento de
gas, la mezcla fue calentada a reflujo (\sim250ºC) a la vez que se
agitaba (a \sim200ºC no se evaporaba más diclorometano y la
trampa de Dean-Stark se retiró rápidamente). La
mezcla de reacción es mantenida a \sim250ºC durante 1 hora,
enfriada posteriormente hasta 125ºC y vertida en una mezcla de
acetona y heptano (1:10). Precipitó un sólido y el mismo fue
filtrado y secado in vacuo para dar
6-metoxi-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(12 g, 63,49 mmoles).
Una solución 1 M de tribromuro de boro (2,9 ml,
2,91 mmoles) fue añadida gota a gota a una suspensión agitada de
6-metoxi-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(100 mg, 0,53 mmoles) en 1 ml de diclorometano a
0-4ºC (baño de hielo). Después de agitar durante 1
día a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en
hielo y el pH fue ajustado a 9 mediante la adición de amonio acuoso
concentrado. El material precipitado fue recogido por filtración,
lavado con agua y secado in vacuo para dar
6-hidroxi-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(51 mg, 55%), EI-MS: m/z = 176,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el Ejemplo 24C y 24D utilizando
el éster ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
y
6-hidroxi-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
para producir
7-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 259,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster ter-butílico del
ácido
(S)-3-(oxo-1,2-dihodroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(1 g, 2,9 mmoles) y N-bromosuccinamida (516 mg, 2,9 mmoles)
en acetonitrilo fue agitada durante una noche a temperatura
ambiente. La mezcla fue absorbida sobre sílice y sometida a
cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo) para dar el
éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(4-bromo-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(700 mg). Se añadieron diclorometano y ácido trifluoroacético (3:1,
20 ml) al éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(4-bromo-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
y la mezcla se agitó durante 2 horas, posteriormente se concentró
in vacuo para dar lugar a un residuo. El residuo fue cargado
en una columna SCX preacidificada utilizando metanol y se eluyó con
amonio 2 M en etanol para producir
(S)-4-bromo-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
bruta (530 mg), que fue purificada mediante HPLC preparativa,
EI-MS: m/z = 325,5 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el
bloque constitutivo apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
EI-MS: m/z = 309,3 y 311,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
EI-MS: m/z = 309,3 y 311,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-Metoxifenil)etanona
(15 g, 0,1 mmoles) y acetato de
metil(trifenilfosforanilideno) (62 g, 0,186 mmoles) en
tolueno (75 ml) fueron calentados a 100ºC durante 2 días. Después de
dejar enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente fue eliminado
bajo presión reducida para dar lugar a un producto bruto. La
precipitación con EtOAc y heptano, seguido por cromatografía
instantánea en sílice de las aguas madre concentradas (eluyente:
EtOAc al 20% en heptano) produjo el producto como una mezcla de
isómeros geométricos (21,8 g, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el éster metílico del ácido
3-(3-metoxifenil)-but-2-enoico
(2 g, 7,9 mmoles) e hidróxido de sodio (0,78 g, 19,4 mmoles) en una
mezcla de agua (50 ml), metanol (50 ml) y THF (50 ml). La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y concentrada
posteriormente bajo presión reducida. La solución acuosa restante
fue diluida con agua y extraída con EtOAc dos veces. La fase acuosa
fue recogida y acidificada hasta pH 4 y extraída tres veces con
EtOAc. Los compuestos orgánicos fueron combinados, secados (sulfato
de magnesio) y concentrados in vacuo para dar ácido
3-(3-metoxifenil)-but-2-enoico
como un sólido cristalino blanco (1 g, 55%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-(3-metoxifenil)-but-2-enoico
(1,54 g, 7,8 mmoles), difenilfosforil azida (2,15 g) y trietilano
(1,1 ml) en tolueno fue agitada a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla fue filtrada a través de un tapón de sílice,
lavando con tolueno, y el filtrado fue concentrado bajo presión
reducida. El residuo fue disuelto en difenilmetano (6 ml) y
calentado a 200ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar hasta
temperatura ambiente, el precipitado sólido fue recogido por
filtración, lavado con tolueno y secado posteriormente para dar
6-metoxi-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona
como un sólido (0,22 g).
Una suspensión de
6-metoxi-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(215 mg, 1,1 mmoles) en ácido clorhídrico 5 N (1 ml) fue irradiada
en un microondas a 180ºC durante 40 minutos. Después de eliminar el
solvente in vacuo, el residuo bruto fue purificado mediante
cromatografía instantánea en sílice (eluyente: metanol al 1% en DCM)
para dar
6-hidroxi-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(130 mg, 67%), EI-MS: m/z = 174,3
[M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
6-hidroxi-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(60 mg, 0,34 mmoles) y carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmoles) en
DMF (2,5 ml) fue calentada a 110ºC y se añadió gota a gota una
solución de éster ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
(138 mg, 0,51 mmoles) en DMF (1,5 ml). Continuó el calentamiento a
110ºC durante 16 horas y el solvente fue eliminado in vacuo.
El residuo fue recogido en cloroformo/isopropanol (3:1) y lavado
con hidrógeno carbonato de sodio acuoso. Los compuestos orgánicos
fueron recogidos a través de una frita hidrofóbica y concentrados
para dar lugar al éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(4-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
bruto.
El éster ter-butílico del ácido
(S)-3-(4-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
bruto fue disuelto en 2 ml de DCM y se añadió un exceso de TFA (0,2
ml). Después de agitar durante 2 horas, el solvente fue eliminado
bajo presión reducida y el residuo disuelto en metanol y purificado
parcialmente mediante cromatografía de intercambio iónico. La
purificación adicional mediante HPLC preparativa produjo
(S)-4-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 259,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-metoxiisoquinolina (2,38 g, 14,9 mmoles) en
diclorometano (55 ml) se añadió AlCl_{3} (4,4 g, 33 mmoles) bajo
nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 30
minutos y posteriormente se añadió Br_{2} (0,92 ml, 18 mmoles) a
0ºC. La mezcla fue agitada durante 2 horas, vertida posteriormente
en agua y neutralizada con Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla fue
filtrada a través de celita y el filtrado extraído con
diclorometano y cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron
lavadas con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secadas
(Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo para dar lugar a
un residuo. La cromatografía instantánea del residuo en sílice
(eluyente: acetato de etilo 50-100% en heptano)
produjo
5-bromo-6-metoxiisoquinolina
(1,2 g, 34% de rendimiento).
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1,4
g, 75%) en porciones a una solución agitada de
5-bromo-6-metoxiisoquinolina
(1,2 g, 5,04 mmoles) en diclorometano (12 ml). La mezcla fue
agitada durante 1 hora, posteriormente se añadió más diclorometano
(10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió
metanol (12 ml) y la mezcla fue concentrada in vacuo hasta
\sim9 ml, añadiéndose posteriormente ácido clorhídrico 1 M en éter
dietílico (10 ml). La mezcla fue diluida con éter y filtrada. El
sólido precipitado fue lavado con éter dietílico y secado in
vacuo para dar clorhidrato de
5-bromo-6-metoxiisoquinolina-N-óxido
bruto (1,22 g).
Se añadió POCl_{3} (6,5 ml) al clorhidrato de
5-bromo-6-metoxiisoquinolina-N-óxido
(1,22 g) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 6 horas. El exceso
de POCl_{3} fue eliminado in vacuo y el sólido restante
fue lavado con agua, filtrado y secado in vacuo para dar
5-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina
(1,26 g).
Una solución de BBr_{3} 1 M en diclorometano
(25,5 ml) fue añadida gota a gota a una solución agitada de
5-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina
(1,26 g) en diclorometano a 10ºC. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 48 horas, vertida posteriormente en
agua de hielo fundente y el pH ajustado a 8 mediante la adición de
amonio acuoso concentrado. La mezcla fue extraída con acetato de
etilo (x2) y la fase acuosa acidificada posteriormente hasta pH
\sim4 utilizando ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa fue
extraída con acetato de etilo (x2), las fases orgánicas combinadas
fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo
para dar
5-bromo-1-cloro-6-hidroxiisoquinolina
(1,1 g), EI-MS: m/z = 257,9, 260,0 y 261,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
5-bromo-1-cloro-6-hidroxiisoquinolina
(108 mg, 0,42 mmoles) con ácido clorhídrico (5 M, 2 ml) y se
calentó bajo condiciones de microondas a 150ºC durante 40 minutos.
El residuo enfriado fue mezclado con metanol y azeotropado hasta
sequedad bajo presión reducida para dar
5-bromo-6-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 240 y 242 [M+H]^{+}.
La
5-bromo-6-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona
bruta (93 mg) fue mezclada con éster ter-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico
(500 mg, 4,3 equivalentes molares), carbonato de potasio (700 mg,
12 equivalentes molares) y N,N-dimetilformamida (2 ml). La
mezcla fue sometida a microondas a 150ºC durante 20 minutos. Se
añadió agua a la mezcla y se extrajo el producto bruto en acetato de
etilo. La fase orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y secada (MgSO_{4}). Los compuestos orgánicos
fueron concentrados in vacuo y purificados posteriormente
mediante HPLC preparativa. Se añadieron diclorometano y ácido
trifluoroacético (3:1, 2 ml), se agitó la mezcla durante 1 hora y se
concentró posteriormente in vacuo para dar lugar a un
residuo. El residuo fue cargado en una columna SCX preacidificada
utilizando metanol y eluido con amonio 2 M en metanol para producir
(S)-5-bromo-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona.
El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa (1,8 mg),
EI-MS: m/z = 323,5 y 323,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (100
mg, 3,9 equivalentes molares) a una solución de
6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
(30 mg, 0,12 mmoles), ácido acético (2 gotas) y
4-metilbenzaldehído (50 \mul o 50 mg) en
N,N-dimetilformamida (700 \mul) y se agitó durante 17
horas. La reacción fue amortiguada con agua y metanol y el producto
semipurificado utilizando un cartucho SCX. El producto fue
purificado adicionalmente mediante HPLC preparativa para producir
6-[1-(4-metilbencil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 349,4
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el
aldehído apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 3-metilbenzaldehído:
EI-MS: m/z = 349,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
4-metoxibenzaldehído: EI-MS: m/z =
365,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 3-cianobenzaldehído:
EI-MS: m/z = 360,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1-furan-2-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 325,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1-furan-3-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 325,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de formaldehído: EI-MS:
m/z = 259,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1H-pirrol-3-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 324,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de benzaldehído: EI-MS:
m/z = 335,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de
2-fenoxietilo (1 equivalente molar) a una suspensión
de
6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
(30 mg, 0,12 mmoles) y carbonato de potasio (50 mg, 3 moles) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agitó durante 17 horas. La
reacción fue amortiguada con ácido clorhídrico (2 M) y metanol y se
pasó por un cartucho SCX. El producto fue purificado mediante HPLC
preparativa bajo condiciones básicas. El producto limpio fue
aislado por evaporación bajo presión reducida para producir
6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 365,1 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando los
bromuros apropiados:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de bromuro de
2-metoxietilo: EI-MS: m/z = 303,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de bromuro de
3-hidroxipropilo: EI-MS: m/z = 303,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de (bromometil)ciclopropilo:
EI-MS: m/z = 299,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 3-bromoetanol:
EI-MS: m/z = 289,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
3-metoxibenzaldehído: EI-MS: m/z =
365,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
1H-pirrol-2-carbaldehído:
EI-MS: m/z = 324,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de
2-benciloxietilo (1 mol) a una suspensión de
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
(30 mg, 0,12 mmoles) y carbonato potasio (70 mg, 4,2 moles) en
N,N-dimetilformamida (500 \mul) y se agitó durante 17
horas. La reacción fue amortiguada con ácido clorhídrico (2 M) y
metanol y se pasó por un cartucho SCX. Los productos fueron
purificados mediante HPLC preparativa bajo condiciones básicas. Los
productos limpios fueron aislados por evaporación bajo presión
reducida para producir
(S)-6-[1-(2-benciloxietil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 379,4 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando los
bromuros apropiados, (R)- o
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
y
(R)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de
2-bromuroacetofenona: EI-MS: m/z =
363,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de beta-bromofenetol:
EI-MS: m/z = 365,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de bromuro de
3-hidroxipropilo: EI-MS: m/z = 289,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de beta-bromofenetol:
EI-MS: m/z = 365,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg,
1,8 moles) a una solución de
6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
(30 mg, 0,12 mmoles), ácido acético (100 \mul) y acetaldehído (50
\mul o 50 mg) en N,N-dimetilformamida (500 \mul) y se
agitó durante 17 horas. La reacción fue amortiguada con agua y
metanol y pasada a través de un cartucho SCX. El producto fue
purificado mediante HPLC preparativa bajo condiciones básicas. Los
productos limpios fueron aislados mediante evaporación bajo presión
reducida para dar
6-(1-etilpiperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
EI-MS: m/z = 273,5 [M+H]^{+}.
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante el procedimiento anteriormente descrito utilizando el
aldehído apropiado,
(R)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
o racémica y
(R)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
A través de 2-etilbutiraldehído:
EI-MS: m/z = 329,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de ciclohexanocarboxaldehído:
EI-MS: m/z = 341,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de benzaldehído: EI-MS:
m/z = 335,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A través de formaldehído: EI-MS:
m/z = 245,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una placa de microvaloración de 384 pocillos
se añaden 5 \mul de una solución 250 \muM del compuesto de
ensayo en tampón de ensayo (Hepes 20 mM, pH 7,4, Tween 0,01%) con un
4% de dimetilsulfóxido (DMSO), más 5 \mul de una mezcla
conteniendo péptido marcado con fluoresceína 100 mM
(AKRRRLSSLRAK-fluoresceína procedente del Peptide
Institute, Japón), ATP 20 \muM, MgCl_{2} 10 mM diluida en tampón
de ensayo que contenía ditiotreitol 2 mM. Posteriormente se
añadieron a cada pocillo 10 \mul de una solución 0,1 ng/\mul de
ROCK-1 humana recombinante en tampón de ensayo que
contenía ditiotreitol 2 mM, dando lugar a una concentración final
del compuesto de ensayo de 10 \muM. Después de una incubación de
una hora a temperatura ambiente en oscuridad, se detecta la
actividad enzimática mediante la adición a cada pocillo de 60 \mul
de reactivo de unión IMAP (Molecular Devices). La placa se incuba
durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente en oscuridad
y se mide el cambio resultante de la polarización de fluorescencia
en el Analyst HT (Molecular Devices) a una longitud de onda de
excitación de 485 nm y a una longitud de onda de emisión de 530 nm.
Se calcula el porcentaje de actividad enzimática mediante
comparación de esta actividad con la de una solución que contenía
Y-27632 30 \muM de Tocris (produce una inhibición
máxima de la actividad de ROCK-1). Los compuestos
son sometidos posteriormente a un análisis de la curva
dosis-respuesta con el fin de determinar los valores
de la CI_{50} de los compuestos activos (donde la CI_{50} es la
concentración del compuesto de ensayo que produce un 50% de
inhibición de la actividad enzimática). Todos los compuestos
ejemplificados tienen valores de pCI_{50} mayores de 5,0. Los
compuestos preferidos de la invención se caracterizan por una
pCI_{50} >6,0. La Tabla 1 muestra los valores de pCI_{50}
obtenidos para algunos compuestos representativos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Células monocíticas humanas
(THP-1) fueron suspendidas en medio de migración
(RPMI 1640 conteniendo un 0,1% de BSA) a una concentración de
2x10^{6} células/ml en presencia y ausencia del compuesto de
ensayo inhibidor. La suspensión celular fue incubada posteriormente
durante 30 minutos a 37ºC. Una solución de Proteína Quimiotáctica
de Monocitos 1 (MCP-1) humana a una concentración de
10 ng/ml en medio de migración fue añadida posteriormente a la
cámara inferior del Kit de Migración Celular de 96 pocillos para
Quimiotaxis 5 QCMTM \muM (ECM512, Chemicon International).
Después de la introducción del inserto de migración y de una etapa
de preequilibrado de 10 minutos, se añadieron luego 100 \mul de
la suspensión celular a la cámara superior y se incubó el kit
durante 4 horas a 37ºC bajo un 5% de dióxido de carbono. Se
incluyeron también pocillos Blancos y de Migración Basal, que no
contenían células y no contenían MCP-1,
respectivamente. El número de células migratorias fue determinado
mediante la aplicación de un tampón de lisis y de un colorante
fluorescente sensible a ácidos nucleicos (colorante CyQuant GR,
Molecular Probes). Posteriormente se determinó la fluorescencia
utilizando el Lector de Placas FlexStation. El porcentaje de
inhibición de la migración fue calculado utilizando la ecuación
siguiente:
Inhibición de
la Migración Específica (%) = (1-{(Células migradas en presencia del
compuesto de ensayo - Células Migradas Basales) / (células
migradas en ausencia del compuesto de ensayo - Células
Migradas Basales)}) x
100
Claims (10)
1. Un derivado de isoquinolina que tiene la
Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
X es O, S o NH;
Y es OH o NH_{2};
m es 0, 1 ó 2;
n es 1 ó 2;
R_{1} es H, cuando Y es NH_{2}; o R_{1} es
H, alquilo(C_{1-4}) o halógeno cuando Y es
OH;
R_{2} y R_{3} son independientemente H,
alquilo(C_{1-4}) o halógeno;
R es H o
alquilo(C_{1-6}) sustituido opcionalmente
con OH, alquil(C_{1-4})oxi,
alquil(C_{1-4})oxicarbonilo,
cicloalquilo(c_{3-7}), que puede contener
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y S,
arilo(C_{6-10}),
aril(C_{6-10})oxi o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando
cada grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
de alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})oxi,
alquil(C_{1-4})sulfonilo y
halógeno;
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
2. El derivado de isoquinolina de la
reivindicación 1, en el cual
X es O, S o NH;
Y es OH o NH_{2};
R_{1} y R_{2} son H;
R_{3} es H o
alquilo(C_{1-4});
m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
R es H o
alquilo(C_{1-4}), sustituido opcionalmente
con cicloalquilo(C_{3-7}), que puede
contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y S,
arilo(C_{6-10}) o un grupo heteroarilo de 5
ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, estando cada grupo
arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
de alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})oxi y halógeno; o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El derivado de isoquinolina de la
reivindicación 1 ó 2, en el que Y es OH.
4. El derivado de isoquinolina de cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que X es O.
5. El derivado de isoquinolina de la
reivindicación 1, en el que R_{3} es independientemente H, metilo
o halógeno, R_{1} y R_{2} son H, y R es H, alquilo
(C_{1-4}), sustituido opcionalmente con fenilo o
un grupo heteroarilo (C_{2-5}) de 5 ó 6 miembros
que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N
y S, estando el grupo fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente
con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})oxi y uno o más
halógenos.
6. El derivado de isoquinolina de cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en el que Y es OH, m es 1,
n es 1 ó 2 y R es H.
7. El derivado de isoquinolina de la
reivindicación 1, que es seleccionado de
-
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-7-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(perhidroazepin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-6-[1-(4-metilbencil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(R)-6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(3S)-6-[1-(1-feniletil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(R)-6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(4-fluorobencil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-4-bromo-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(4-metoxibencil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-furan-3-ilmetil-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-fenetilpiperidin-3-iloxi]isoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(1H-pirrol-3-ilmetil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-6-[1-(2-oxo-2-feniletil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(1-ciclohexilmetilpiperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(1-furan-2-ilmetilpiperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(R)-6-(pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-4-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-(pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-(piperidin-3-iloxi)-isoquinolin-1-ilamina;
-
6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolin-1-ilamina;
-
(R)-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(S)-6-[1-(2-fenoxietil)-piperidin-3-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-7-metilisoquinolin-1-ilamina;
-
6-[1-(3-hidroxipropil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
(R)-6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(3-metilbencil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona;
-
7-metil-6-[1-(4-metilbencil)-piperidin-3-iloxi]-isoquinolin-1-ilamina;
-
(S)-5-bromo-6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;
-
6-[1-(4-metoxibencil)-piperidin-4-iloxi]-2H-isoquinolin-1-ona
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Un derivado de isoquinolina de cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 para ser utilizado en
terapia.
9. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de isoquinolina de cualquiera de las reivindicaciones
1-7, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, en mezcla con agentes auxiliares farmacéuticamente
aceptables.
10. Utilización del derivado de isoquinolina de
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con ROCK-I tales como hipertensión,
aterosclerosis y glaucoma.
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