ES2327764T3 - Compuestos heterociclicos antiviricos. - Google Patents
Compuestos heterociclicos antiviricos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2327764T3 ES2327764T3 ES05777382T ES05777382T ES2327764T3 ES 2327764 T3 ES2327764 T3 ES 2327764T3 ES 05777382 T ES05777382 T ES 05777382T ES 05777382 T ES05777382 T ES 05777382T ES 2327764 T3 ES2327764 T3 ES 2327764T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dihydro
- fluor
- benzo
- thiazin
- dioxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un compuesto según la fórmula I ** ver fórmula** en donde: A se elige entre el grupo formado por A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7 y A-8; X es CH o N; Y es H, un metal alcalino o NH4 +; X6 es -O-, -NR6- o X6 está ausente; R1 es halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -NHCCO- alquilo C1-6, NHCONH-alquilo C1-6, -CH2NH2, CH2O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -O-bencilo, -O(CH2)rCONRa0Rb0 , -NR6SO2R7; R2 es alquilo C1-6, piridinilmetilo, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, o fenil-alquilo C1-3; dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-6; 66 R3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno; R4 es alquilo C1-6, cicloalquil C3-7; R5 es hidroxilo, alcoxil C1-6, NRaRb, fenilo o heteroaloxi C1-6; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R7 es alquilo C1-6, fenilo, -CH2-fenilo, -NRaRb, ** ver fórmula** Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o (CH2)q; Ra'' y Rb'' son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o (CH2)q; m es un número de cero a tres; n es un número de cero a dos; o es un número de uno a seis; r es un número de 1 a 3 p es un número de cero a dos; q es un número de cuatro a siete; y, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Compuestos heterocíclicos antivíricos.
La presente invención proporciona compuestos no
nucleósidos y ciertos derivados de los mismos como inhibidores de
la polimerasa vírica de RNA dependiente de RNA. Estos compuestos son
inhibidores de la replicación vírica del RNA dependiente del RNA y
son útiles para el tratamiento de infecciones víricas de RNA
dependientes de RNA. Son útiles en particular como inhibidores la
polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV), como inhibidores
de la replicación del HCV y para el tratamiento de la infección de
la hepatitis C.
La invención se refiere a derivados no
nucleósidos como inhibidores de la replicación del RNA replicón de
HCV. La invención se refiere en particular al uso de compuestos
heterocíclicos como inhibidores de la replicación del RNA del HCV
subgenómico y composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos.
El virus de la hepatitis C es la principal causa
de las enfermedades hepáticas del mundo (Boyer, N. y col., J.
Hepatol. 32, 98-112, 2000). Los pacientes
infectados con el HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis
hepática y el consiguiente carcinoma hepatocelular y por ello el HCV
es la principal indicación del trasplante de hígado.
El HCV se ha clasificado como miembro del grupo
de virus Flaviviridae que abarca los géneros flavivirus,
pestivirus y hapaceivirus que incluye los virus de la hepatitis C
(Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their
replication; en: Fields Virology, coordinadores: B. N. Fields, D. M.
Knipe y P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers,
Philadelphia, Pa., capítulo 30, 931-959, 1996). El
HCV es un virus envuelto que contiene un genoma de RNA monohélice
de sentido positivo que tiene aproximadamente 9,4 kb. El genoma
vírico consta de una región 5' no traducida (UTR), un marco largo
de lectura abierta que codifica un compuesto previo de poliproteína
de aproximadamente 3011 aminoácidos y una región corta 3' UTR. La
región 5' UTR es la parte mejor conservada del genoma del HCV y es
importante para la iniciación y el control de la traducción de la
poliproteína.
El análisis genético del HCV ha permitido
identificar seis genotipos principales, que difieren en más del 30%
de la secuencia del DNA. Se han diferenciado más de 30 subtipos. En
EE.UU. aproximadamente el 70% de los individuos infectados tienen
la infección de tipo 1a y 1b. En Asia predomina el subtipo 1b (X.
Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3,
693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis.
15, 41-63, 1995). Por desgracia, las
infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los
genotipos de los tipos 2 ó 3 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.
13, 223-235, 2000).
Las proteínas de estructura vírica incluyen una
proteína de núcleo nucleocápsido (C) y dos glicoproteínas de forro,
la E1 y la E2. El HCV codifica además a dos proteasas, una
metaloproteinasa dependiente del cinc, codificada por la región
NS2-NS3 y una proteasa de serina codificada por la
región NS3. Estas proteasas son necesarias para la rotura de las
regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis dando
lugar a péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína no
estructural 5, la NS5B, contiene la RNA-polimerasa
dependiente del RNA. La función de las proteínas no estructurales
restantes, la NS4A y la NS4B y la de la NS5A (el resto terminal
amino de la proteína no estructural 5) continúan sin conocerse. Se
cree que la mayoría de proteínas no estructurales codificadas por
el genoma de RNA del HCV intervienen en la replicación del RNA.
Actualmente existe un número limitado de
terapias aprobadas, disponibles para el tratamiento de la infección
del HCV. Las estrategias terapéuticas nuevas y las ya existentes
para el tratamiento del HCV y para la inhibición de la polimerasa
NS5B del HCV han sido objeto de recopilación: R. G. Gish, Sem. Liver
Dis. 19, 5, 1999; Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R.,
Scientific American, 80-85, octubre de 1999; G.
Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic
Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis.
3(3), 247-253, 2003; P. Hoffmann y col.,
Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus
infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents
13(11), 1707-1723, 2003; M. P. Walker y col.,
Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp.
Opin. investing. Drugs 12(8), 1269-1280,
2003; S.-L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics: Current Status
and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1,
867-881, 2002; J. Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B
RNA-Dependent RNA Polymerase for
Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ.
- Infect. Dis.
3(3):207-219, 2003.
La ribavirina (amida del ácido
1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico;
Virazole®) es un análogo sintético de nucleósido antivírico de
amplio espectro, que no induce la interferona. La ribavirina tiene
actividad "in vitro" contra diversos virus de DNA y RNA,
incluidas las Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology
118, pp. 104-114, 2000). A pesar de que en la
monoterapia la ribavirina reduce los niveles de aminotransferasa en
el suero hasta valores normales en el 40% de los pacientes, no
reduce los niveles de HCV-RNA en suero. La
ribavirina presenta por tanto una toxicidad significativa y se sabe
que induce la anemia. La viramidina es un profármaco de la
ribavirina que sufre la conversión por acción de los
hepatoci-
tos.
tos.
Las interferonas (IFN) se han destinado al
tratamiento de la hepatitis crónica casi durante una década. Las
IFN son glicoproteínas producidas por células inmunes en respuesta a
la infección vírica. Se han reconocido dos tipos distintos de
interferonas: el tipo 1 influye diversas interferonas alfa y una
interferona \beta; el tipo 2 incluye a la interferona \gamma.
Las interferonas de tipo 1 se producen principalmente en células
infectadas y protegen las células vecinas de una nueva infección Las
IFN inhiben la replicación de muchos virus, incluido el HCV y,
cuando se utiliza como tratamiento único contra la infección de
hepatitis C, la IFN suprime el HCV-RNA en suero
hasta niveles indetectables. Además, la IFN normaliza los niveles de
aminotransferasa en suero. Por desgracia, los efectos de la IFN son
pasajeros. Cuando se interrumpe la terapia se observa una cuota de
recaídas del 70% y solamente el 10-15% presenta una
respuesta virológica persistente con niveles normales de
alanina-transferasa en suero (Davis,
Luke-Bakaar, lugar
citado).
citado).
Una limitación de la primitiva terapia con IFN
era la rápida eliminación de la proteína de la sangre. La
derivatización química de la IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado
lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas sustancialmente
mejores. PEGASYS® es una interferona conjugada
\alpha-2a y el mono-metoxi PEG
ramificado de 40 kda y PEG-INTRON® es un conjugado
de interferona \alpha-2b y de
mono-metoxi PEG de 12 kda (B. A. Luxon y col., Clin.
Therap. 24(9), 1363-1383, 2002; A. Kozlowski
y J. M. Harris, J. Control. Release 72,
217-224,
2001).
2001).
La terapia de combinación contra el HCV con
ribavirina e interferona-\alpha es actualmente la
mejor terapia contra el HCV. La combinación de la ribavirina y la
PEG-IFN (ver más bajo) se traduce en una respuesta
antivírica sostenida en el 54-56% de los pacientes.
La supervivencia (SVR) se acerca al 80% para el HCV de los tipos 2
y 3 (Walker, lugar citado). Por desgracia, la terapia de combinación
produce también efectos secundarios que plantean retos clínicos. La
depresión, síntomas de tipo gripal y reacciones cutáneas son
reacciones asociadas con la administración subcutánea de la
IFN-\alpha y la anemia hemolítica está asociada
con el tratamiento persistente con la ribavirina.
Ahora se ha identificado gran número de dianas
moleculares potenciales del desarrollo farmacológico y de la
terapéutica anti-HCV incluidas, pero sin limitarse a
ellas: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la
helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La
RNA-polimerasa dependiente del RAN es absolutamente
esencial para la replicación del genoma de RNA monohebra de sentido
positivo. Esta enzima ha despertado un gran interés entre los
químicos médicos.
Los inhibidores nucleósidos pueden actuar como
terminadores de cadena o bien como inhibidores competidores que
interfieren la fijación del nucleótido sobre la polimerasa. Para
funcionar como terminador de cadena, el análogo nucleósido tiene
que absorberse en la célula y convertirse "in vivo" en
un trifosfato para competir con el sitio de fijación del nucleótido
de la polimerasa. Esta conversión en trifosfato está mediada
habitualmente por quinasas celulares que imparten limitaciones
estructurales adicionales a cualquier nucleósido. Además, esto
limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de
la replicación del HCV en ensayos de base celular.
Los inhibidores alostéricos no nucleósidos de la
transcriptasa inversa del VIH han demostrado ser terapéuticos
eficaces administrados solos o en combinación con inhibidores
nucleósidos y con inhibidores de proteasa. Se han descrito diversas
clases de inhibidores NS5B no nucleósidos del HCV y actualmente se
hallan en diversas fases de desarrollo, incluyendo: los
bencimidazoles, (H. Hashimoto y col., WO 01/47833, H. Hashimoto y
col., WO 03/000254, P. L. Beaulieu y col., WO 03/020240 A2; P.L.
Beaulieu y col., US 6,448,281 B1; P.L. Beaulieu y col., WO
03/007945 A1); los indoles, (P.L. Beaulieu y col., WO 03/0010141
A2); las benzotiadiazinas, p.ej., 1, (D. Dhanak y col., WO 01/85172
A1; D. Dhanak y col., WO 03/037262 A2; K.J. Duffy y col.,
WO03/099801 A1, D. Chai y col., WO 2004052312, D. Chai y col.,
WO2004052313, D. Chai y col., WO02/098424, J.K. Pratt y col., WO
2004/041818 A1; J.K. Pratt y col., WO 2004/087577 A1), los tiofenos,
p. ej., 2, (C.K. Chan y col., WO 02/100851 A2); los benzotiofenos
(D.C. Young y T.R. Bailey WO 00/18231); los
\beta-cetopiruvatos (S. Attamura y col., US
6,492,423 B1, A. Attamura y col., WO 00/06529); las pirimidinas (C.
Gardelli y col., WO 02/06246 A1); las pirimidinadionas (T.R. Bailey
y D.C. Young WO 00/13708); las triazinas (K.-H. Chung y col., WO
02/079187 A1); los derivados de rodanina (T.R. Bailey y D.C. Young,
WO 00/10573, J.C. Jean y col., WO 01/77091 A2); los
2,4-dioxopiranos (R.A. Love y col., EP 256628 A2);
los derivados de fenilalanina (M. Wang y col., J. Biol. Chem. 278,
2489-2495,
2003).
2003).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un objeto de la presente invención es (i) un
compuesto según la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- A
- se elige entre el grupo formado por A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7 y A-8;
- X
- es CH o N;
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+};
- X^{6}
- es -O-, -NR^{6}- o X^{6} está ausente;
- R^{1}
- es en cada incidencia independientemente, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -NHCCO- alquilo C_{1-6}, NHCONH-alquilo C_{1-6}, -CH_{2}NH_{2}, CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-bencilo, -O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b'}, -NR^{6}SO_{2}R^{7};
- R^{2}
- es independientemente alquilo C_{1-6}, piridinilmetilo, cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, o fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido cvon uno a tres grupos independientemente elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- en cada incidencia es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halógeno;
- R^{4}
- es alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6}, -NR^{a}R^{b}, fenilo, -CH_{2}-fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{10}
- es fenilo o piridinilo; dicho fenilo y dicho piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, halógeno, NR^{a}R^{b}, ciano y nitro;
R^{a} y R^{b} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
tomados juntos son
(CH_{2})_{q};
R^{a'} y R^{b'} con
independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{a'} y R^{b'} juntos son
(CH_{2})_{q};
- m
- es un número de cero a tres;
- n
- es un número de uno a dos;
- q
- es un número de cuatro a siete; y,
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(ii). Un compuesto según los apartados (i) o
(ii), definido por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es halógeno, nitro, ciano, amino, hidroxilo, -NHCOO-alquilo C_{1-6}, -NHCONH-alquilo C_{1-6}, -CH_{2}NH_{2}, CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-bencilo, -O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b'}, -NR^{6}SO_{2}R^{7};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, piridinilmetilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, o fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, halógeno o alcoxi C_{1-6};
- X
- es CH o N;
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+};
- m
- es un número de 0 a 3;
- n
- es un número de 0 a 2;
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6}, fenilo, -CH_{2}-fenilo, -NR^{a}R^{b},
R^{a} y R^{b} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{a'} y R^{b'} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
- r
- es un número de 1 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
(iii). Un compuesto según el apartado (ii), en
el que
- R^{1}
- es H, 6-cloro, bromo, 7-NO_{2}, 6-CN, 6-CH_{2}NH_{2}, 7-OH, 7-OBn, 7-OCH2CONH_{2}, 7-NH_{2}, 7-NHAc, 7-NHSO_{2}Me, 7-NHSO_{2}-n-Pr, 7-OMe, 7-OCH_{2}CO_{2}Me, 7-NHSO_{2}Et, 7-NHSO_{2}-c-C_{3}H_{5}, 7-OCH_{2}CONMe_{2}, 7-N(Me)SO_{2}Me,
-
6 7-NHSO_{2}Ph, 7-NHC(=O)NHMe, 7-O(CH_{2})_{2}CONH_{2}, -NHSO_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CONH Me, -NHSO_{2}-n-C_{3}H_{9}, 7-NHSO_{2}-c-C_{3}H_{5}-NHSO_{2}CH_{2}Ph,
-
7 7-NHSO_{2}-i-Pr, 7-NHSO_{2}-n-C_{4}H_{9}, 7-NHSO_{2}NMe_{2}, 7-NHSO_{2}NH-Boc,
-
8 o 7-CH_{2}OMe;
- R^{2}
- es metilo, iso-amilo, -(CH_{2})_{2}-c-C_{3}H_{5}, -CH_{2}-o-C_{6}H_{4}F, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F, 3,4-di-F-C_{6}H_{3}CH_{2}, 3,4-di-F-C_{6}H_{3}CH_{2}, 3-CN-C_{6}H_{4}CH_{2}, CH_{2}-(4-F-3-Me-C_{6}H_{3}), pirid-3-ilmetilo, piridin-2-il-metilo, -CH_{2}-c-C_{6}H_{11}, CH_{2}-(3,4-di-F-C_{6}H_{3}), o CH_{2}-(4-F-3-CF_{3}-C_{6}H_{3}),
- R^{3}
- es H, 6-F, 6-Cl, 6-Me, 6-OMe o 6,7-di-F;
- X
- es CH o N;
- Y
- es H o Na.
\vskip1.000000\baselineskip
(iv). Un compuesto según el apartado (i),
definido por la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es amino o -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- R^{6}
- es H o alquilo C_{1-6};
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+}; y
- m
- es un número de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(v). Un compuesto según el apartado (v), en el
que
- R^{1}
- amino o 7-NHSO_{2}Me;
- R^{2}
- -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F;
- R^{6}
- es H, metilo o etilo; e
- Y
- es H;
\vskip1.000000\baselineskip
(vi). Un compuesto según el apartado (i),
definido por la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{2}
- es fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+}; y
- m
- es un número de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(vii). Un compuesto según el apartado (vi), en
el que
- R^{1}
- es 7-NHSO_{2}Me;
- R^{2}
- es -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F; y
- Y
- es H.
\vskip1.000000\baselineskip
(viii). Un compuesto según el apartado (i),
definido por la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, nitro, amino o -NHSO_{2}NH_{2};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4} o fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno;
- R^{4}
- es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; y
- m
- es un número de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(ix). Un compuesto según el apartado (viii), en
el que
- R^{1}
- es H, 7-NHSO_{2}Me, 7-NO_{2}, 7-NH_{2} o 7-NHSO_{2}NH_{2};
- R^{2}
- es (CH_{2})2CMe_{2}, CH_{2}Ph, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F, 4-F-3-Me-C_{6}H_{3}CH_{2}-, 4-F-3-MeO-C_{6}H_{3}CH_{2}-, 4-F-3-Cl-C_{6}H_{3}CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-c-C_{3}H_{5;}
- R^{4}
- es t-Bu, c-C_{6}H_{11,} CHMe(Et) o CH_{2}CHMe_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
(x). Un compuesto según el apartado (i),
definido por la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es H;
- R^{2}
- es fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- R^{4}
- es alquilo C_{1-6};
- m
- es un número de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(xi). Un compuesto según el apartado (x), en el
que
- R^{1}
- es H;
- R^{2}
- -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F;
- R^{4}
- es t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(xii). Un compuesto según el apartado (i),
definido por la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es H;
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6};
- R^{3}
- es H o alquilo C_{1-6};
- R^{6}
- es H o alquilo C_{1-6};
- m
- es un número de 0 a 3; y
- n
- es un número de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(xiii). Un compuesto según el apartado (xiii),
en el que
- R^{1}
- es H;
- R^{2}
- es (CH_{2})_{2}CMe_{2};
- R^{3}
- es H; y
- R^{6}
- es metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(xiv). Un compuesto según el apartado (i),
definido por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es H o halógeno;
- R^{2}
- es fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- R^{3}
- es H o halógeno; y
- R^{6}
- es H o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
(xvi). Un compuesto según el apartado (xv), en
el que
- R^{1}
- es H o cloro;
- R^{2}
- es -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F;
- R^{3}
- es H o flúor; y
- R^{6}
- es H o metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(xvi). Un compuesto según uno cualquiera de los
apartados de (i) a (xv), dicho compuesto es:
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
6-cloro-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metoxi-1H-quinolin-2-ona;
6-cloro-1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(6-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-3-(7-nitro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(6-ciano-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
3-(6-aminometil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(7-benciloxi-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-acetamida;
3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-acetamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,
sal sódica;
1-(3,4-difluor-bencil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
1-(3,4-difluor-bencil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
3-[3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetil]-benzonitrilo;
3-[3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetil]-benzonitrilo,
sal sódica;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,
sal sódica;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico, sal
sódica;
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-metoxi-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-acetato
de metilo;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido etanosulfónico;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido ciclopropanosulfónico;
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-N,N-dimetil-acetamida;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-N-metil-metanosulfonamida;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-bencenosulfonamida;
1-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-3-metil-urea;
3-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-propionamida;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-sulfamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido pirrolidina-1-sulfónico
(I-65);
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-N-metil-acetamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido etanosulfónico;
N-[3-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
N-{3-[1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-N-metil-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[1-(3-cloro-4-fluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-[3-(6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[3-(1-ciclohexilmetil-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido ciclopropanosulfónico;
N-{3-[1-(3,4-difluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-3-trifluormetil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-C-fenil-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido
2-oxo-oxazolidina-3-sulfónico;
N-{3-[1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-cloro-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-2-sulfónico;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido butano-1-sulfónico;
N-{3-[1-(4-fluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-sulfamida;
1-{3-[1-(4-fluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-3,3-dimetil-sulfamida;
N-{3-[6,7-difluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-[3-(6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1-piridin-4-ilmetil-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
compuesto con ácido trifluor-acético;
N-{3-[7-cloro-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-metoximetil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
5-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-metil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
N-{3-[7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
(S)-5-tert-butil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-((S)-sec-butil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-1-bencil-5-((S)-sec-butil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-5-isobutil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
sal sódica;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-3-metoxi-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfohidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-nitro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-sulfamida;
(S)-3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-5-tert-butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
1-tert-butil-4-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-2-(4-fluor-bencil)-5-hidroxi-1,2-dihidro-pirazol-3-ona;
N-{3-[4-(4-fluor-bencil)-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-6-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
y
N-{3-[2-etil-7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
(xvii). Un compuesto según uno cualquiera de los
apartados de (i) a (xvi) para el uso como medicamento.
(xviii). Uso de un compuesto según uno
cualquiera de los apartados de (i) a (xvii) para la fabricación de
un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada
por el virus de la hepatitis C (HCV).
(xix). Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según uno
cualquiera de los apartados de (i) a (xvii), mezclado por lo menos
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
(xx). Un proceso para la obtención de un
compuesto según uno cualquiera de los apartados de (i) a (xvii), en
el que A es A-1, A-2 o
A-7, que consta de los pasos de:
- (i)
- poner en contacto un éster de alquilo del ácido (1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acético, eventualmente sustituido, con una base cuyo pK_{b} sea lo suficientemente grande para sustraer un protón en condiciones suficientes para convertir V en la correspondiente base conjugada Va;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- poner en contacto Va con una 3H-[1,3]-oxazina-2,6-diona VI sustituida en posición 3 y de anillo opcionalmente fusionado en condiciones suficientes para producir la condensación con Va y la ciclación para obtener VII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(xxi). Un proceso para la obtención
de un compuesto según el apartado (i) en el que A es
A-3 y consiste en los pasos
de:
- (i)
- poner en contacto un derivado de ácido (1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acético opcionalmente sustituido V en el que R es OH, Cl, O-alquilo C_{1-6}, con un éster de aminoácido VIII en el que R'' es alquilo C_{1-6} y R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 en condiciones suficientes para promover la formación del enlace amida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (ii)
- poner en contacto IX con una base cuyo pK_{b} es suficiente para sustraer un protón del metileno unido al anillo tiazina en condiciones suficientes para convertir IX en la base conjugada correspondiente e inducir la ciclación intramolecular, obteniéndose el compuesto X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en donde los
símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1, A-2, A-3 o
A-4; X es N, CH, o CR^{3}; X^{6} está
ausente;
R^{1} es halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, hidroxilo, -NHCOO-alquilo
C_{1-6}, -NHCONH-alquilo
C_{1-6},
-CH_{2}NH_{2}, CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-bencilo, -O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b'}, -NR^{6}SO_{2}R^{7};
-CH_{2}NH_{2}, CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-bencilo, -O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b'}, -NR^{6}SO_{2}R^{7};
R^{2} es alquilo C_{1-6},
piridinilmetilo, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, o fenil-alquilo
C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia
entre sí entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}; R^{3} es alquilo
C_{1-6}, halógeno o alcoxi
C_{1-6}; R^{4} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}; R^{7} es alquilo
C_{1-6}, fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-NR^{a}R^{b},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
tomados juntos son (CH_{2})_{q}; m es de cero a tres; n
es de uno a dos; q es de cuatro a siete; r es de cero a 3; y, sus
sales farmaceuticamente aceptables.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1-A-5 o
A-7; X^{6} está ausente; R^{1} en cada aparición
se elige con independencia entre el grupo formado por halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino, -NHCOO-alquilo
C_{1-6}, -NHCONH- alquilo
C_{1-6}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}-O- alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-O-bencilo,
-O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b',}
NR^{6}SO_{2}R^{7}; R^{2} es alquilo
C_{1-6}, piridinilmetilo o
fenil-alquilo C_{1-3}, estando
dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos elegidos
independientemente entre halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}; R^{3}
es halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}; y m y n son independientemente cero o
dos.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1; y los símbolos tienen los significados
definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; R^{1} con
independencia de cada aparición es hidroxilo, halógeno,
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, o nitro; R^{2} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; R^{1} con
independencia de cada aparición es
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, nitro, halógeno o hidroxilo;
R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; m es el
número uno o dos y están sustituidas las posiciones siete y/u ocho;
R^{1} con independencia de cada aparición es
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, halógeno, nitro o hidroxilo;
R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; m es el
número uno o dos y está(n) sustituida(s) la(s)
posición(es) 7 y/u 8; R^{1} con independencia de cada
aparición es -NR^{6}SO_{2}R^{7}, nitro, halógeno o
hidroxilo; R^{2} es alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; m es el
número uno y está sustituida la posición siete; R^{1}
es-NR^{6}SO_{2}R^{7}, halógeno, nitro o
hidroxilo; R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; m es el
número uno y está sustituida la posición siete; R^{1}
es-NR^{6}SO_{2}R^{7}, nitro, NR^{a}R^{b},
halógeno o hidroxilo; R^{2} es alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-1; X es CH; X^{6} está ausente; m es el
número uno y está sustituida la posición siete; R^{1}
es-NR^{6}SO_{2}R^{7}, nitro, R^{2} es
alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{3} con
independencia de cada aparición es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-3; y los símbolos tienen los significados
definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-3; R^{1} con independencia de cada aparición
se elige entre el grupo formado por
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, halógeno, nitro e hidroxilo;
R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; X^{6} está
ausente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-3; R^{1} con independencia de cada aparición
se elige entre el grupo formado por NR^{6}SO_{2}R^{7},
halógeno, nitro e hidroxilo; R^{2} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; R^{4} es
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7}; X^{6} está ausente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-3; m es el número uno o dos y está(n)
sustituida(s) las posición(es) siete y/u ocho; R^{1}
con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado
por -NR^{6}SO_{2}R^{7}, halógeno, nitro e
hidroxilo; R^{2} es alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; X^{6} está
ausente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-3; m es el número uno o dos y está(n)
sustituida(s) la(s) posición(es) siete y/u
ocho; R^{1} con independencia de su aparición se elige entre el
grupo formado por -NR^{6}SO_{2}R^{7}, nitro,
halógeno o hidroxilo; R^{2} es alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; X^{6} está
ausente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-3; m es uno, está sustituida la posición siete;
R^{1} es -NR^{6}SO_{2}R^{7}, o nitro; R^{2} es
alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; X^{6} está
ausente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-2; R^{10} es fenilo opcionalmente sustituido
de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia
entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, halógeno, NR^{a}R^{b},
ciano y nitro.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-2; R^{1} con independencia de su aparición se
elige entre el grupo formado por
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, nitro, halógeno e hidroxilo;
R^{2} es alquilo C_{1-6},
fenil-alquilo C_{1-4} o
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-4}; R^{10} es fenilo opcionalmente
sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con
independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, halógeno, NR^{a}R^{b},
ciano y nitro.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-4; y los símbolos tienen los significados
definidos anteriormente.
\newpage
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-4; R^{1} con independencia de su aparición se
elige entre el grupo formado por
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, halógeno e hidroxilo; R^{2}
es alquilo C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-4} o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-4}.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-5; y los símbolos tienen los significados
definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-5; R^{1} con independencia de su aparición se
elige entre el grupo formado por
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, halógeno, nitro e hidroxilo;
R^{2} es alquilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-4}; R^{3} es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halógeno o ciano; X^{1} es O; X^{6} está ausente; y los
símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; y los símbolos tienen
los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; X^{6} está ausente;
R^{1} con independencia de su aparición es hidroxilo, halógeno,
-NR^{6}SO_{2}R^{7}, o nitro; R^{2} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; X^{6} está ausente;
R^{1} con independencia de su aparición es hidroxilo, halógeno, o
nitro; R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; X^{1} es O; X^{6}
está ausente; m es el número uno o dos y está(n)
sustituida(s) la(s) posición(es) siete y/u
ocho; R^{1} con independencia de su aparición es hidroxilo,
halógeno, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, o nitro; R^{2} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; X^{1} es O; X^{6}
está ausente; m es el número uno o dos y está(n)
sustituida(s) la(s) posición(es) siete y/u
ocho; R^{1} con independencia de su aparición es hidroxilo,
halógeno, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, o nitro; R^{2} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; X^{1} es O; X^{6}
está ausente; m es el número uno y está sustituida la posición
siete; R^{1} es hidroxilo, halógeno, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, o
nitro; R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
es A-7 o A-8; X^{1} es O; X^{6}
está ausente; m es el número uno y está sustituida la posición
siete; R^{1} es hidroxilo, halógeno, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, o
nitro; R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A
es A-7 o A-8; X^{1} es O; X^{6}
está ausente; m es el número uno y está sustituida la posición
siete; R^{1} es -NR^{6}SO_{2}R^{7}, o nitro;
R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido; y los símbolos
tienen los significados definidos anteriormente.
La frase "un" o "una" entidad
utilizada en esta descripción indica una o varias entidades; por
ejemplo, un compuesto significa uno o varios compuestos y por lo
menos un compuesto. En este sentido, los términos "un" (o
"una"), "uno o varios" y "por lo menos uno" pueden
utilizarse indistintamente.
La frase "tienen el significado definido
anteriormente" alude a la primera definición de cada grupo que se
establece en el resumen de la invención.
Los términos "opcional" u
"opcionalmente" utilizados en la descripción indican que el
acontecimiento o circunstancia descritos pueden ocurrir o no y que
la descripción incluye los casos en los que dicho acontecimiento o
circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre. Por ejemplo,
"fenilo opcionalmente sustituido" significa que el fenilo
puede estar sustituido o no y que la descripción abarca tanto al
fenilo sin sustituir como al fenilo que lleva una sustitución.
Se contempla que las definiciones descritas
pueden anexarse para formar combinaciones químicamente importantes,
tales como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo",
"arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo",
"alcoxialquilo" y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos situados en los sustituyentes unidos al
armazón heterocíclico, lo cual da lugar a enantiómeros o
diastereoisómeros. Están contemplados todos los estereoisómeros de
los compuestos de la presente invención, ya sea en forma de mezclas,
ya sea en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los
compuestos según la invención abarca tanto los isómeros enantiómeros
ópticos aislados como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
El isómero ópticamente puro puede obtenerse mediante una síntesis
estereoespecífica o por resolución de la forma racémica por métodos
físicos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales
diastereoisómeras, por separación o cristalización de derivados
diastereoisómeros o por separación mediante cromatografía en columna
quiral.
El término "alquilo" utilizado en esta
descripción denota un resto hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono. El término
"alquilo inferior" denota un resto hidrocarburo lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos
alquilo inferior representativos incluyen el metilo, etilo,
propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo o pentilo.
Cuando el término "alquilo" se emplea como
sufijo después de otro término, como ocurre en "fenilalquilo" o
"hidroxialquilo", es para indicar un grupo alquilo, ya
definido antes, que está sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre el segundo grupo nombrado específicamente. Por
ejemplo, "fenilalquilo" significa un grupo alquilo que tiene
uno o dos sustituyentes fenilo y, por lo tanto, incluye al bencilo,
feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo
alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. El
"hidroxialquilo" incluye al 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo),
3-hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, cuando
se utiliza en la descripción, el término "hidroxialquilo"
define un subgrupo de restos heteroalquilo definidos a
continuación.
El término "acilamino" utilizado en la
descripción denota un resto de la fórmula
-NHC(=O)R, en la que R es hidrógeno o alquilo
inferior, ya definido.
Los términos "alquilsulfonilamino",
"cicloalquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino"
utilizados en la descripción denotan un resto de la fórmula
-NR'S(=O)_{2}R, en la que R es alquilo,
cicloalquilo y arilo, respectivamente, R' es hidrógeno o alquilo
C_{1-3} y alquilo, cicloalquilo y arilo tienen los
significados definidos en la descripción.
El término "haloalquilo" empleado en la
descripción denota un resto alquilo de cadena lineal o ramificada,
ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se
han sustituido por un halógeno. Son ejemplos de ello el
1-fluormetilo, 1-clorometilo,
1-bromometilo, 1-yodometilo,
trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo,
1-fluoretilo, 1-cloroetilo,
1-bromoetilo, 1-yodoetilo,
2-fluoretilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo y
2,2,2-trifluoretilo.
El término "cicloalquilo" utilizado en la
descripción denota un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a
8 átomos de carbono, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "cicloalquilalquilo" utilizado
en la descripción denota un resto R'R''-, en el que R' es un resto
cicloalquilo ya definido y R'' es un resto alquileno ya definido,
dando por supuesto que el punto de unión del resto
cicloalquilalquilo estará situado en el resto alquileno. Los
ejemplos de restos cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan
a: ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo. El resto
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} significa el resto radical R'R'', en el
que R' es C_{3-7} ciclolalquilo y R'' es
C_{1-3} alquileno, ya definidos.
El término "alcoxi" utilizado en la
descripción denota un resto alquiloxi de cadena lineal o ramificada,
sin sustituir, cuya porción "alquilo" tiene el significado
definido antes, por ejemplo el metoxi, etoxi,
n-propiloxi, i-propiloxi,
n-butiloxi, i-butiloxi,
t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi,
incluidos sus isómeros. El término "alcoxi inferior" empleado
en la descripción denota un resto alcoxi con un grupo "alquilo"
ya definido anteriormente.
El término "alquiltio" o "tioalquilo"
empleado en la descripción denota un resto
(alquil)S- de cadena lineal o ramificada, cuya
porción "alquilo" tiene el significado ya definido. Son
ejemplos de ello el metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio,
i-butiltio o t-butiltio.
El término "alcoxialquilo" empleado en la
descripción denota un grupo alcoxi ya definido que está unido a un
resto alquilo definido anteriormente. Son ejemplos de ello el
metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo,
etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo,
propiloxibutilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo,
metoxipentilo, etoxipentilo y propiloxipentilo, incluidos sus
isómeros.
El término "hidroxialquilo" empleado en la
descripción denota un resto alquilo de cadena lineal o ramificada,
ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se
han sustituido por un grupo hidroxi. Son ejemplos de ello el
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
hidroxiisopropilo, hidroxibutilo y similares.
El término "heteroalquilo" empleado en la
descripción significa un resto alquilo ya definido antes, en el que
uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un
sustituyen elegido con independencia entre el grupo formado por
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un
número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión
del resto heteroalquilo se halla en un átomo de carbono, en el que
R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí
son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y
cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino.
Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a:
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
El término "heteroalcoxi" utilizado en la
descripción indica un resto -O-(heteroalquilo), cuyo
resto heteroalquilo ya se ha definido. El resto "heteroalcoxi
C_{1}-_{10}" empleado en la descripción
indica un -O-(heteroalquilo), cuyo heteroalquilo es
C_{1-10}. Los ejemplos representativos incluyen,
pero no se limitan a: 2-dimetilaminoetoxi y
3-sulfonamido-1-propoxi.
El término "arilo" empleado en la
descripción denota un resto aromático monocíclico o policíclico,
opcionalmente sustituido, formado por átomos de carbono y de
hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo idóneos incluyen, pero no
se limitan a: fenilo y naftilo (e. g. 1-naftilo o
2-naftilo). Los ejemplos de sustituyentes idóneos
del arilo incluyen, pero no se limitan a: alquilo, alquenilo,
alquinilo, ariloxi, cicloalquilo, acilo, acilamino, alcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, halógeno, haloalquilo, hidroxi, nitro y
ciano. El término "(het)arilo" o
"(hetero)arilo" significa un resto que puede ser un
grupo arilo o un grupo heteroarilo.
El término "arilheteroalquilo" empleado en
la descripción denota el resto R'R''-, en el que R' es un resto
arilo ya definido y R'' es un resto heteroalquileno. Un resto
heteroalquileno es un resto alquileno ya definido antes, en el que
uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un
sustituyente elegido con independencia entre el grupo formado por
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d}, en los que
R^{a}-R^{d} tienen los significados definidos
para el grupo heteroalquilo.
El término "sulfamida" empleado en la
descripción indica una diamida del ácido sulfúrico,
RRNSO_{2}NR'R', en la que R y R' se eligen con independencia
entre sí. Por lo tanto,
Et-NH-SO_{2}-NH-Me
debería nombrarse como
N-etil-N'-metilsulfamida
o
1-etil-3-metil-sulfamida.
Los términos piridinilmetilo e
imidazolinilmetilo empleados en la descripción se refieren a los
sustituyentes (i) e (ii), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término "anhídrido isatoico" empleado en
la descripción indica un compuesto
3H-[1,3]oxazina-2,6-diona de
la fórmula (iii) en la que las posiciones 4 y 5 están opcionalmente
fusionadas con un anillo arilo o a heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término "arilalquilo" o "aralquilo"
empleado en la descripción denota el resto R'R''-, en el que R' es
un resto arilo ya definido y R'' es un resto alquileno ya definido,
dando por supuesto que el punto de unión del resto arilalquilo se
halla en el resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo
incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo y
3-fenilpropilo.
El término "ariloxi" empleado en la
descripción denota un grupo O-arilo, en el que arilo
tiene el significado ya definido. Un grupo ariloxi puede estar sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes idóneos. El
término "fenoxi" indica un grupo ariloxi, en el que el resto
arilo es un anillo fenilo.
El término "aril-alcoxi"
empleado en la descripción denota un grupo alcoxi ya definido antes,
en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por sustituyentes
arilo opcionalmente sustituidos, en los que arilo tiene el
significado ya definido.
El término "acilo" ("alquilcarbonilo")
empleado en la descripción denota un resto de la fórmula
C(=O)R, en la que R es hidrógeno, alquilo lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilo.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor, cloro o bromo.
El término "combinación" empleado en la
descripción en relación con la administración de una pluralidad de
fármacos en un régimen terapéutico por administración concurrente o
secuencial de dichos fármacos al mismo tiempo o en tiempos
diferentes.
El término "interferona derivatizada
químicamente" empleado en la descripción indica una molécula de
interferona unida mediante enlace covalente a un polímero que
altera las propiedades físicas y/o farmacocinéticas de la
interferona. Una lista no limitante de tales polímeros incluye los
homopolímeros del poli(óxido de etileno), por ejemplo el
polietilenglicol (PEG) o el polipropilenglicol (PPG), los polioles
polioxietilenados, los copolímeros de los mismos y los copolímeros
de bloques de los mismos, dando por supuesto que se conserva la
solubilidad en agua de los copolímeros de bloques. Los expertos en
la materia son conscientes de los numerosos intentos de unir
polímeros a la interferona (véase, por ejemplo, A. Kozlowski y J. M.
Harris: J. Control. Release 72(1-3),
217-24, 2001). Una lista no limitadora de
IFN\alpha derivatizadas químicamente, contempladas en la patente
presente incluye la
peginterferon-\alpha-2a (PEGASYS®)
y la peginterferon-\alpha-2b
(PEGINTRON®).
Los compuestos de la fórmula I presentan
tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en forma de
dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos
resultante de la migración de de un átomo de hidrógeno unido con
enlace covalente entre dos átomos. Por lo general, los tautómeros
existen en equilibrio y los intentos de aislar un tautómero
individual suelen producir una mezcla, cuyas propiedades químicas y
físicas son consistentes con las de una mezcla de compuestos. La
posición de equilibrio dependerá de las características químicas de
la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos,
tales como el acetaldehído, suele predominar la forma ceto; en los
fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos
habituales incluyen los tautómeros ceto/enol
(-C(=O)-CH- \leftrightarrow
-C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico
(-C(=O)-NH- \leftrightarrow
-C(-OH)=N-) y amidina
(-C(=NR)-NH- \leftrightarrow
-C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos. El anillo tiazina I es capaz de existir en forma de tautómero Ia y los grupos heterocíclicos A^{1}-A^{6} pueden existir en una forma ceto tautómera.
-C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos. El anillo tiazina I es capaz de existir en forma de tautómero Ia y los grupos heterocíclicos A^{1}-A^{6} pueden existir en una forma ceto tautómera.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I, en la que A es
CH_{2}CO_{2}R y R es alquilo, pueden existir en una forma
tautómera adicional, correspondiente a (iv) y cualquier referencia a
una de estas formas tautómeras se hace para indicar que puede estar
presente cualquiera de las formas tautómeras interconvertibles.
El término "solvato" empleado en la
descripción indica un compuesto de la invención o una sal del mismo,
que incluye además una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica de un disolvente unido mediante fuerzas
intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son
volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres
humanos en cantidades mínimas (trazas).
El término "hidrato" empleado en la
descripción indica un compuesto de la invención o una sal del mismo,
que incluye además una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica de agua fijada mediante fuerzas intermoleculares no
covalentes.
El término "clatrato" empleado en la
descripción indica un compuesto de la invención o una sal del mismo
en forma de red cristalina que contiene espacios (p.ej. canales)
que alberga una molécula huésped (p.ej. un disolvente o agua)
atrapada en ellos.
Las abreviaturas empleadas en esta solicitud
incluyen: acetilo (Ac), ácido acético (HOAc),
azo-bis-isobutironitrilo (AIBN),
1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT),
atmósferas (atm), cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC),
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN o BBN), metilo (Me),
tert-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN),
pirocarbonato de di-tert-butilo o
anhídrido boc (BOC_{2}O), clorhidrato de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI), bencilo (Bn), ácido m-cloroperbenzoico
(MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbonilo (cbz o Z),
punto de fusión (p.f.), carbonil-diimidazol (CDI),
MeSO_{2}- (mesilo o Ms),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO), espectro de masas (EM), trifluoruro de dietilaminoazufre
(DAST), éter de metilo y t-butilo (MTBE),
dibencilidenoacetona (Dba), N-carboxianhídrido
(NCA), N-metil-morfolina (NMM),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), N-bromosuccinimida (NBS),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), N-metilpirrolidona (NMP),
1,2-dicloroetano (DCE), dicromato de piridinio
(PDC), clorocromato de piridinio (PCC),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), diclorometano
(DCM), propilo (Pr), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), fenilo
(Ph), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), libras por pulgada
cuadrada (psi), dietil-isopropilamina (DIPEA),
piridina (pir), hidruro de
di-iso-butil-aluminio
(DIBAL-H), temperatura ambiente (t.a.),
N,N-dimetil-acetamida (DMA),
tert-butildimetilsililo o
t-BuMe_{2}Si (TBDMS),
4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP),
trietilamina (Et_{3}N o TEA), N,N-dimetilformamida
(DMF), triflato o CF_{3}SO_{2}- (Tf), sulfóxido de
dimetilo (DMSO), ácido trifluoracético (TFA),
1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe),
2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona
(TMHD), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno
(dppf), cromatografía de capa fina (CCF), acetato de etilo (EtOAc),
tetrahidrofurano (THF), éter de dietilo (Et_{2}O), trimetilsililo
o Me_{3}Si (TMS), etilo (Et), ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH),
hexametil-disilazano de litio (LiHMDS),
4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2}-
o tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr),
N-uretano-N-carboxianhídrido
(UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional incluye los
prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (tert-)
y neo que tienen sus significados habituales cuando se refieren a un
resto alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic
Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford).
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por una gran variedad de métodos representados y
descritos en los esquemas ilustrativos de reacciones de síntesis que
siguen. Los materiales de partida y los reactivos empleados para la
obtención de estos compuestos son por lo general productos
comerciales suministrados p.ej. por la empresa Aldrich Chemical
Co., o pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia
ya conocen por ajustarse a procedimientos descritos en los manuales
de referencia, como son Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes
1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic
Transformations, 2ª edición Wiley-VCH, Nueva York
1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming
(coord.), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991;
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C.W. Rees
(coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C.W. Rees
(coord.) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic
Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes
1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de
síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten
sintetizar los compuestos de la presente invención y en estos
esquemas de reacciones de síntesis se pueden introducir varias
modificaciones que los expertos en la materia comprenderán
fácilmente en relación con la descripción contenida en esta
solicitud.
solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden
aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnicas
convencionales, que incluyen, pero no se limitan a: filtración,
destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos
materiales pueden caracterizarse empleando medios convencionales,
incluidas las constantes físicas y además incluyendo pero sin
limitarse a ellas: la espectrometría de masas, la espectroscopía de
resonancia magnética nuclear y la espectroscopía infrarroja.
A menos que se indique lo contrario, las
reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera
de gas inerte, a presión atmosférica, a una temperatura de reacción
comprendida entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia
entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente a
temperatura ambiente, p.ej. en torno a 20ºC. Los expertos en la
materia sabrán identificar las condiciones óptimas de reacción para
cada una de las transformaciones sin necesidad de experimentaciones
inútiles.
Los siguientes esquemas representan a menudo
compuestos concretos; pero las condiciones de reacción son
ejemplares y pueden adaptarse con facilidad a otros reactivos. Son
también conocidas las condiciones alternativas. Con las secuencias
de reacciones de los ejemplos siguientes no se pretende limitar el
alcance de la invención que se define en las reivindicaciones.
En las siguientes tablas se recogen ejemplos de
compuestos representativos contemplados por la presente invención e
incluidos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y
obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos en
la materia una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente
invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la
invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la
misma.
En general, la nomenclatura utilizada en esta
solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v. 4.0, un sistema
computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura
sistemática de la IUPAC. Si se observara alguna discrepancia entre
la estructura representada y el nombre atribuido a dicha estructura,
entonces se concederá prioridad a la estructura representada.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención de las
4-hidroxi-1-alquil-3-aril-1H-quinolin-2-onas
por condensación de anhídridos del ácido isatoico con ésteres de
arilo del ácido acético se ha publicado en G. M. Coppola (Synth.
Commun. 15(2), 135-139, 1985). Los
compuestos
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
3 (ver tabla 1) de la presente invención se obtienen por
condensación de un
[1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-(3E)-ilideno]-acetato
de etilo opcionalmente sustituido 4 con un anhídrido isatoico
(sustituido) 5 del modo representado en el esquema 1. En los
esquemas en cuestión pueden utilizarse indistintamente ésteres
distintos a los ésteres de etilo. El
(1,1-dioxo-1,4-dihidro-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acetato
de etilo 4 se obtiene por alquilación y ciclación del
2-aminotiofenol (6) y
3-cloroacetoacetato de etilo (7), obteniéndose el
[4H-benzo[1,4]tiazin-(3E)-ilideno]-acetato
de etilo (8). La alquilación de tioles y aminas se lleva a cabo
opcionalmente en un disolvente o en una mezcla de disolventes,
tales como DCM, DMF, PhH, tolueno, clorobenceno, THF, PhH/THF,
dioxano, MeCN o sulfolano, con un agente alquilante, por ejemplo un
3-cloroacetoacetato de alquilo, opcionalmente en
presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base
inorgánica, de modo conveniente a temperaturas comprendidas entre 0
y 150ºC, con preferencia a una temperatura entre 0 y 100ºC. Por
ciclación del compuesto intermedio aminocetona se obtiene el
compuesto 8. Por protección de la amina, oxidación del sulfuro en la
sulfona correspondiente y desprotección aplicando métodos estándar
se obtiene el compuesto 4. Las
orto-aminotiopiridinas (M. H. Norman y col., J.
Med. Chem. 39(24), 4692-4703, 1996) permiten
obtener los correspondientes compuestos en los que la tiazina se ha
fusionado sobre un resto piridina. En los ejemplos 20 y 21 se
representan compuesto del tipo
2-amino-tiofeno-3-
tiol.
tiol.
Los anhídridos isatoicos sustituidos sobre N son
accesibles por alquilación del anhídrido isatoico o por ciclación
de un ácido antranílico sustituido sobre N con fosgeno o con un
equivalente del fosgeno. Los ácidos antranílicos sustituidos sobre
N pueden obtenerse por desplazamiento o por adición de ácido
2-clorobenzoico con aminas o por aminación
reductora del ácido antranílico (G.E. Hardtmann y col., J.
Heterocyclic Chem. 12, 565, 1975). Los ácidos isatoicos sustituidos
por arilo son productos comerciales o pueden obtenerse partiendo de
derivados sustituidos de ácidos antranílicos. Las
1H-pirido[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-dionas
son útiles para la obtención de compuestos de la fórmula
I-A-1, en la que X es nitrógeno
aplicando procedimientos ya conocidos (véase, p.ej., G.M. Coppola y
col., J. Het. Chem. 22, 193-206, 1985; o D.J.
LaCount y D.J. Dewsbury, Synthesis 972,
1982).
1982).
\newpage
Algunas formas de ejecución de la presente
invención están sustituidas sobre el resto
benzo[1,4]tiazinilo. En el ejemplo 7 se presenta un
método para la introducción de un grupo funcional nitrogenado en las
posiciones 5, 6, 7 ú 8 del resto orto-fenileno. Los
pasos de síntesis son paralelos a los representados en el esquema
1, al que se añade un paso que permite introducir un sustituyente
4-nitro. El experto en la materia sabrá apreciar
que los 2-amino-bencenotioles son
accesibles a partir de un gran número de compuestos previos de
síntesis que son útiles para la obtención de los compuestos de la
presente invención.
El ácido
etil-(7-nitro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acético
(27d) es un producto intermedio particularmente versátil para la
síntesis, que puede obtenerse a partir del compuesto 27a (ejemplo
7) mediante una secuencia de tres pasos que consiste en la
protección del grupo amino secundario contenido en el anillo
tiazina, la oxidación del átomo de azufre y la desprotección de la
sulfona resultante. En pasos 2-4 del ejemplo 1 se
representan ejemplos de esta secuencia.
Existe una flexibilidad considerable en la
sucesión de pasos seguidos para obtener los compuestos de la
presente invención. Por ejemplo, la sucesión descrita en el ejemplo
7 introduce un sustituyente amino-metilsulfonamida
de la formación del enlace entre la tiazina y los anillos de la
hidroxiquinolona. El enlace puede introducirse también con la
tiazina 27d, obteniéndose un compuesto sustituido por nitro, que es
un producto intermedio adelantado versátil para la obtención de
compuestos de la presente invención por reducción del grupo nitro y
posterior transformación de la amina resultante (p.ej. alquilación,
acilación, sulfonilación y adición de Michael, véase, p.ej. el
ejemplo
20).
20).
De modo similar, en el ejemplo 6 se ilustra la
obtención de un compuesto 7-hidroxi de la presente
invención. Esta secuencia parte de una anilina sustituida simple e
introduce el tiol requerido a través de un
2-cloro-2\lambda^{4}-benzo[1,2,3]ditiazol
19 que se descompone en condiciones de reducción básica,
obteniéndose el orto-amino-tiol que
se cicla sin necesidad de aislarlo. La reacción proporciona
igualmente una vía general para la introducción de uno o varios
sustituyentes en el fragmento
1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-ilo.
La posterior transformación del grupo hidroxi por alquilación del
átomo de oxígeno permite obtener otros compuestos de la
presente
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las
4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-onas
(I-A-3; tabla 2) de la presente
invención pueden obtenerse por ciclación intramolecular catalizada
por una base de ésteres de ácidos
2-(alquil-(hetero)aril-acetilamino)-alcanoicos.
La ciclación puede utilizarse para la síntesis en fase sólida de
ácidos tetrámicos (J. Matthews y R.A. Rivero, J. Org. Chem.
63(14), 4808-4810, 1998). Las amidas 12 se
obtienen por condensación de los compuestos 4a o 4b con un éster de
\alpha-aminoácido sustituido sobre N. El experto
en la materia observará que los aminoácidos con diversos
sustituyentes en la posición \alpha son fácilmente accesibles y
pueden utilizarse para la obtención de compuestos dentro del
alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
La acilación de 11b se lleva a cabo por una
metodología estándar. Tales acilaciones se realizan de modo
conveniente con un haluro de acilo o un anhídrido de ácido
correspondiente, en un disolvente, por ejemplo cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, THF, dioxano, benceno,
tolueno, MeCN, DMF, una solución acuosa de hidróxido sódico o
sulfolano opcionalmente en presencia de una base inorgánica u
orgánica, a una temperatura comprendida entre -20 y
200ºC, con preferencia a una temperatura comprendida entre
-10 y 160ºC. Las bases orgánicas típicas son, p.ej. las
aminas terciaria, e incluyen, pero no se limitan a: TEA y piridina.
Las bases inorgánicas típicas incluyen, pero no se limitan a:
K_{2}CO_{3} y NaHCO_{3}.
Sin embargo, la acilación puede efectuarse
también con el ácido libre, opcionalmente en presencia de un agente
activador de ácido o un agente deshidratante, p.ej. en presencia de
cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo,
trimetilclorosilano, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, DCC, DCC/HOBt o HOBt,
N,N'-carbonildiimidazol, tetrafluorborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio/NMM,
tetrafluorborato del
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio/DIPEA,
N,N'-tionildiimidazol o Ph_{3}P/CCl_{4}, a una
temperatura comprendida entre -20 y 200ºC, pero con
preferencia a una temperatura comprendida entre -10 y
160ºC.
El sustituyente N puede introducirse por
alquilación o alquilación reductora. Estos procesos proporcionan
una flexibilidad significativa en la selección y la introducción del
sustituyente N. La aminación reductora se lleva a cabo combinando
una amina y un compuesto carbonilo en presencia de un hidruro
metálico complejo, por ejemplo borhidruro sódico, borhidruro de
litio, cianoborhidruro sódico, borhidruro de cinc,
triacetoxiborhidruro sódico o borano/piridina, de modo conveniente
a un pH de 1 a 7, opcionalmente en presencia de un agente
deshidratante, como son los tamices moleculares o el
Ti(IV)(O-i-Pr)_{4}
para facilitar la formación del compuesto intermedio imina a
temperatura ambiente. Como alternativa, la formación de la imina se
efectúa en presencia de hidrógeno y un catalizador de
hidrogenación, p.ej. en presencia de paladio/carbón, con una presión
de hidrógeno de 1 a 5 bar, con preferencia a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
empleado. Puede ser ventajoso además proteger los grupos reactivos
durante la reacción, bloqueándolos con grupos protectores
convencionales que, una vez finalizada la reacción, se eliminan de
nuevo por métodos convencionales. Los procedimientos de aminación
reductora se han revisado: R.M. Hutchings y M.K. Hutchings,
Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides, en: Comprehensive
Organic Synthesis, col. 8, I. Fleming (coord.), Pergamon, Oxford
1991, pp.
47-54.
47-54.
La ciclación intramolecular de 12 inducida por
el tert-butóxido sódico proporciona la
4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
(13). La ciclación se ejemplifica en este caso con
tert-butóxido sódico, pero en su lugar pueden
utilizarse indistintamente un gran número de bases fuertes,
incluido el tert-butóxido potásico, la
diisopropilamida de litio (y otras dialquilamidas de litio), el
hexametildisilazano de litio y el hidruro sódico. La reacción se
lleva a cabo por lo general en disolventes etéreos, tales como el
THF, dioxano o DME. Los alcóxidos sódico o potásico en disolventes
alcohólicos pueden utilizarse también para la ciclación. La reacción
se efectúa entre -70 y 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de piridona (15, tabla 3) de la
presente invención se obtienen por condensación de 2 con una
1,3-oxazina-2,5-diona
14 de modo similar al descrito para la obtención de las preparación
de
4-hidroxi-1-alquil-3-aril-1H-quinolin-2-onas
partiendo de un anhídrido isatoico. La síntesis de las
oxazinadionas se ha descrito en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
E.M. Beccalli y col., J. Org. Che.
52(15), 3426-3434, 1987; Tetrahedron Lett.
27(5), 627-630, 1986; y en J.H. MacMillan y
S.S. Washburn, J. Het. Chem. 12, 1215-1220,
1975.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de isoquinolina (tabla 4) de la
presente invención se obtienen del modo representado en el esquema
3. El paso clave de la obtención es la condensación de la
metilsulfonil-anilina
orto-sustituida 34 y un
(4-(ar)alquil)-4-metoxiisoquinolina-3-carboxilato
de alquilo 33 y la posterior condensación intermolecular de la
aminocetona resultante, obteniéndose el anillo
1,1-dióxido de
4H-benzo[1,4]tiazina. La
desprotonación de la sulfona se lleva a cabo con un
alquil-litio en un disolvente no prótico. Los
disolventes etéreos, tales como el THF, éter de dietilo, DME y
dioxano, son los que se utilizan habitualmente para este fin; sin
embargo pueden utilizarse también indistintamente otros
disolventes, en los que sea soluble la sulfona litiada y que no
reaccionen con el alquil-litio. Además del
alquil-litio pueden utilizarse también bases
dialquilamida no nucleófilas, p.ej. la diisopropilamida de litio y
el hexametil-disilazano de litio, el hidruro sódico
y el potásico.
Los compuestos previos de síntesis requeridos,
los
(4-(ar)alquil)-4-metoxiisoquinolina-3-carboxilatos
de alquilo, se obtienen a partir de las
4-hidroxi-3-carbometoxi-1(2H)-isoquinolonas
oportunamente sustituidas (31). Las isoquinolonas pueden obtenerse
por un reordenamiento de Gabriel-Colman de ácidos
ftalimidoacéticos (Gabriel y Colman, Chem.
\newpage
Esquema
3
Ber. 35, 2421, 1902; L.R. Caswell y P.C.
Atkinson; J. Heterocyclic Chem. 3, 328-332, 1966; W.
Gensler, Isoquinolina, en: Heterocyclic Compounds, R.C. Elderfield,
coord., John Wiley & Sons, NY 1952, pp.
376-379). La cloración del resto
1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolina
se realiza con facilidad utilizando POCl_{3} o PCl_{5}. La
protección del fenol en forma de éter de alquilo se realiza con
facilidad tratando el fenol con un agente alquilante en presencia
de una base capaz de desprotonar el fenol. Como agentes alquilantes
se utilizan habitualmente haluros de alquilo, sulfatos de dialquilo
y ésteres sulfonato de alcoholes, mientras que las sales de metales
alcalinos, p.ej. K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o
Cs_{2}CO_{3}, los alcóxidos o los hidruros de metales alcalinos
son bases convenientes. La desprotección del éter metílico se
realiza con tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} manteniendo la
mezcla a 0ºC. En la técnica se conocen numerosos grupos protectores
alternativos y métodos alternativos de alquilación y desalquilación
que pueden emplearse para obtener los compuestos de la presente
invención. Los reactivos y métodos para la desprotección se
describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, Wiley & Sons, Nueva York 1999.
La introducción del sustituyente de la posición
1 (esquema 3; paso 3) se realiza utilizando una adición catalizada
con paladio. La adición de Negishi de haluros de organocinc o
dialquil-cinc con haloarenos y triflatos de arilo
es un medio eficaz para fijar el grupo alquilo sobre un areno. La
reacción se cataliza con paladio Pd(0) y el paladio se halla
con preferencia ligado a un ligando bidentado, incluidos el
Pd(dppf)Cl_{2} y el Pd(dppe)Cl_{2}
(J.M. Herbert, Tetrahedron Lett. 45, 817-819,
2004). La reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente
inerte aprótico y para ello son adecuados los disolventes etéreos
habituales del tipo dioxano, DME y THF. La reacción se efectúa por
lo general a temperatura elevada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la
administración oral y de excipientes. La administración oral puede
realizarse en forma de de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes
o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son
eficaces cuando se administran por otras vías de administración,
incluida la administración continua (goteo intravenoso), tópica,
parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica
(que puede incluir un agente intensificador de penetración), bucal,
nasal, por inhalación y mediante supositorio, entre otras vías de
administración. El modo preferido de administración es generalmente
el oral, utilizando un régimen conveniente de dosificación diaria,
que puede ajustarse en función del grado de dolor y de la respuesta
del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto
con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales,
pueden incorporarse a las formas de las composiciones farmacéuticas
y unidades de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y las
formas unitarias de dosificación pueden estar formadas por
ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o
sin compuestos o principios activos adicionales y las formulas
unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz
idónea del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosis
diarias que se pretende aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación
persistente o de líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en
forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral.
Una preparación típica contendrá del 5% al 95% de compuesto o
compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma
de dosificación" se pretende que incluya tanto las formulaciones
sólidas como las líquidas del compuesto activo y el experto en la
materia comprenderá fácilmente que el ingrediente activo puede
presentarse en diferentes preparaciones en función del órgano o
tejido diana y de la dosis y parámetros farmacocinéticos
deseados.
El término "excipiente" utilizado en esta
descripción se refiere a un compuesto que es útil para fabricar una
composición farmacéutica, es seguro en general, no tóxico y no
presenta efectos molestos en sentido biológico ni en otros sentidos
e incluye los excipientes que son aceptables para el uso veterinario
y también para el uso farmacéutico humano. El término
"excipiente" utilizado en esta descripción incluye tanto un
excipiente como varios excipientes.
La frase "farmacéuticamente aceptable"
empleada en esta descripción significa que es útil para la
fabricación de una composición farmacéutica que es en general
segura, no tóxica y no molesta en sentido biológico ni en ningún
otro sentido para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente
aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también,
inicialmente, una propiedad farmacocinética deseable para el
ingrediente activo, que está ausente de la forma no sal, y que
puede afectar positivamente la farmacodinámica del ingrediente
activo en lo que respecta a su actividad en el cuerpo. La frase
"sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa a
sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad
farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen:
(1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos,
por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos
orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido
lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido
mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón
ácido existente en el compuesto original se reemplaza por un ion
metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal
alcalinotérreo o un ion aluminio; o se coordina con una base
orgánica, por ejemplo la etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y
similares. Se da por supuesto que todas las referencias a sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de
disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas),
definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de
ácido.
Las preparaciones en forma sólida incluyen los
polvos, tabletas, píldoras, sellos, supositorios y gránulos
dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o varias sustancias
que pueden actuar además como diluyentes, agentes saborizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material
encapsulante. En los polvos, el excipiente es por lo general un
sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente
activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se
mezcla por lo general con el excipiente que tiene la necesaria
capacidad de aglutinación, en proporciones idóneas, y compactado en
la forma y tamaño deseados. Los excipientes idóneos incluyen, pero
no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco,
azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, un cera de bajo punto de
fusión, manteca de cacao y similares. Las preparaciones en forma
sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes,
aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y
naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y
similares.
Las formulaciones líquidas son también idóneas
para la administración oral e incluyen emulsiones, jarabes,
elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas últimas
incluyen aquellas preparaciones de forma sólida que se convierten
en preparaciones de forma líquida poco antes del uso. Las emulsiones
pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas
de propilenglicol o pueden contener agentes emulsiones, por ejemplo
la lecitina, el monooleato de sorbita o la acacia. Las soluciones
acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua
y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y
espesantes idóneos. Las suspensiones pueden prepararse dispersando
el componente activo finamente dividido en agua junto con un
material viscoso, por ejemplo gomas naturales y sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de
suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p.ej. mediante
inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y
pueden presentarse en formas unitarias de dosificación en ampollas,
jeringuillas preenvasadas, recipientes de infusión de volumen
pequeño o contenedores multidosis, que llevan añadido el
conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos
aceitosos y no acuosos incluyen el propilenglicol,
polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden
contener auxiliares de formulación, por ejemplo agentes
conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede adoptar la forma pulverulenta, obtenida por
aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una
solución que se reconstituye antes del uso con un vehículo idóneo,
p.ej. agua esterilizada y libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones
bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos
p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que
puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo
subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los
implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p.ej. ácido
poliláctico.
poliláctico.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E.W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Un
farmacéutico experto en formulaciones podrá modificar las
formulaciones dentro de las enseñanzas de esta especificación para
obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía de
administración particular sin convertir en inestables las
composiciones de la presente invención y sin mermar su actividad
terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para
conferirles una mayor solubilidad en agua o en otro vehículo, por
ejemplo, puede conseguirse fácilmente mediante modificaciones
menores (formulación de la sal, esterificación, etc.), que son bien
conocidas de los expertos en la materia. Forma parte también de la
habilidad técnica habitual la modificación de la vía de
administración y del régimen de dosificación de un compuesto
concreto con el fin de regular la farmacocinética de los compuestos
presentes para obtener de ellos el máximo efecto beneficioso en
los
pacientes.
pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" utilizado en esta descripción significa la cantidad
requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un
individuo. La dosis se ajustará a los requisitos individuales de
cada caso particular. Que la dosificación pueda variar dentro de
amplios límites dependerá de numerosos factores, por ejemplo la
gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de
salud del paciente, de otros medicamentos con los que se esté
tratando al paciente, de la vía y forma de administración y de las
preferencias y de la experiencia del facultativo médico que atiende
al paciente. Para la administración oral podría ser apropiada una
dosis diaria comprendida entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al
día en caso de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una
dosificación diaria preferida se sitúa entre 0,1 y 500 mg/kg de
peso corporal, la preferida en especial se sitúa entre 0,1 y 100
mg/kg de peso corporal y la preferida en forma muy especial entre
1,0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la
administración a una persona de 70 kg, la dosis se situará entre 7
mg y 0,7 g por día. La dosificación diaria puede administrarse en
forma de dosis única o puede subdividirse en varias dosis, por
ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se
inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del
compuesto. A continuación se incrementa la dosis en pequeñas
cantidades, hasta alcanzar el efecto óptimo en un paciente
individual. El experto en tratar las enfermedades descritas en esta
solicitud será capaz, sin necesidad de una experimentación
superflua y sobre la base de sus conocimientos personales, de su
experiencia y de las enseñanzas de esta solicitud, de hallar la
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad y paciente
concretos.
concretos.
En formas de ejecución de la invención, el
compuesto activo o una sal del mismo puede administrarse en
combinación con otro agente antivírico, por ejemplo la ribavirina,
un inhibidor nucleósido de la polimerasa del HCV, otro inhibidor no
nucleósido de la polimerasa del HCV o un inhibidor de la proteasa
del HCV. Cuando se administra el compuesto activo o su derivado o
su sal en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede
resultar mayor, que la del compuesto original. Cuando el
tratamiento es una terapia de combinación, tal administración puede
ser concurrente o sucesiva con respecto a la de los derivados
nucleósidos. La "administración concurrente" utilizada en esta
descripción incluye por tanto la administración de los agentes al
mismo tiempo o en tiempos diferentes. La administración de dos o
más agentes al mismo tiempo puede efectuarse mediante una
formulación única que contenga dos o más ingredientes activos o
mediante una administración esencialmente simultánea de dos o
varias formas de dosificación con un agente activo único.
Se da por supuesto que las referencias actuales
al tratamiento se extienden a la profilaxis y también al tratamiento
de estados patológicos actuales. Además, el término
"tratamiento" de una infección de HCV, utilizado en esta
descripción, incluye además el tratamiento o la profilaxis de una
enfermedad o estado patológico asociado con o mediado por una
infección de HCV o los síntomas clínicos de los mismos.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas unitarias de dosificación. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma unitaria de dosificación
puede ser una preparación envasada, dicho envase contiene cantidades
discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas,
cápsulas y polvos en viales o en ampollas. La forma unitaria de
dosificación puede ser además una cápsula, una tableta, un sello,
una pastilla o puede ser el número adecuado de estas presentaciones
en forma envasada.
Los ejemplos de obtención y de ensayo de los
compuestos representativos contemplados por la presente invención e
incluidos dentro del alcance de la invención se presentan en los
ejemplos siguientes. Estos ejemplos y obtención que siguen se
facilitan para permitir al experto en la materia una mejor
comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben
considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino que
son meramente ilustrativos y representativos de la misma.
\newpage
Ejemplo
1
Paso
1
A una solución de
2-aminotiofenol (4,96 g, 39,6 mmoles) en MeOH (200
ml) se le añade el 4-cloroacetoacetato de etilo
(6,2 g, 38 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante
2 h se elimina el MeOH a presión reducida. Se disuelve el residuo
en Et_{2}O y se lava con HCl (1N), una solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se
filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtiene el
producto de un mínimo de EtOH, resultando 5,0 g (54%) del compuesto
8: EM-LC tiempo de retención = 3,7 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de 8 (1,0 g, 4,3 mmoles) en THF
(50 ml) se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (1,86 g, 8,5 mmoles)
y DMAP (1,0 g, 8,5 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 1 h, se
elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en
DCM y se lava con 1N HCl. Se concentra la fase orgánica y se
purifica el producto por cromatografía de columna a través de
SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 1,4
g (985) de 9: EM-LC tiempo de retención = 3,7 min,
M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se disuelve la tiazina protegida con BOC 9 (1,4
g, 4,2 mmoles) en DCM (50 ml) y se le añade MCPBA (4,8 g, 21
mmoles). Se agita vigorosamente esta mezcla durante 1 h a t.a. Se le
añade una solución acuosa de tiosulfato sódico (1 eq.) y se
continúa la agitación durante 15 minutos. Se separa la fase orgánica
y se lava con NaOH (1N), HCl (1N), una solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se
filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose
1,3 g de 10: EM-LC tiempo de retención = 3,27 min,
M+H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se agita una solución del
1,1-dióxido de BOC-tiazina 10 (1 g,
2,7 mmoles) en TFA al 50% en DCM durante 18 h y se elimina el TFA a
presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se
lava sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se
elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,7 g (97%)
del compuesto 4: EM-LC tiempo de retención = 2,07
min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se disuelven la tiazina 4 (0,20 g, 0,75 mmoles)
y el anhídrido 1-isoamil-isatoico
(5, 0,17 g, 0,75 mmoles) en EtOAc (2 ml) y THF (2 ml). A esta
mezcla se le añade el DBU (0,23 g, 1,5 mmoles). Se mantiene la
mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 30 minutos.
Después de enfriar a t.a. se añaden sucesivamente ácido acético (1
ml), HCl 1N (5 ml) y agua y se extrae el producto con EtOAc. Se lava
la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se
elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto
por cromatografía de columna a través de SiO_{2} eluyendo con
EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 0,08 g (26%) de
I-1: EM-LC tiempo de retención =
3,86 min, M+H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(2-ciclopropiletil)-6-fluor-isatoico
en el paso final se obtienen 0,032 g (9%) de la
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-2): EM-LC tiempo de retención =
3,69 min, M+H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-isoamil-6-cloro-isatoico
en el paso final se obtienen 0,104 g (31%) de
1-isoamil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-cloro-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-3): EM-LC tiempo de retención =
4,13 min, M+H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(2-ciclopropiletil)-6-metil-isatoico
en el paso final se obtienen 0,040 g (36%) de
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-metil-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-4): EM-LC tiempo de retención =
2,90 min,
M-H.
M-H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(2-ciclopropiletil)-6-metoxi-isatoico
en el paso final se obtienen 0,055 g (22%) de
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-metoxi-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-5): EM-LC tiempo de retención =
3,61 min, M+H.
\newpage
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(2-ciclopropiletil)-6-cloro-isatoico
en el paso final se obtienen 0,028 g (6%) de
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-cloro-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-6): EM-LC tiempo de retención =
2,67 min, M-H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(2-fluorbencil)-6-isatoico
en el paso final se obtienen 0,070 g (17%) de
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(2-fluorbencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-8): EM-LC tiempo de retención =
2,49 min, M+H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(4-fluorbencil)-6-isatoico
en el paso final se obtienen 0,018 g (7%) de
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluorbencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-9): EM-LC tiempo de retención =
2,45 min, M-H. Se obtiene la sal sódica
I-9a por suspensión de la I-9 (22
mg, 0,05 mmoles) en MeCN (1 ml) y adición de NaOH 0,1N (490 \mul).
Se agita la mezcla resultante durante 5 minutos para obtener una
solución homogénea. Se liofiliza la mezcla, obteniéndose 23 mg
(100%) de I-9a en forma de sólido ligeramente
amarillo: EM-LC tiempo de retención = 2,37 min,
M-H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
8-aza-1-(2-ciclopropiletil)-isatoico
en el paso final se obtienen 0,083 g (31%) de la
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
(I-10): EM-LC tiempo de retención =
3,59 min, M+H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
8-aza-1-isoamil-isatoico
en el paso final se obtienen 0,080 g (30%) de
1-isoamil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
(I-11): EM-LC tiempo de retención =
2,39 min, M-H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
8-aza-6-fluor-1-isoamil-isatoico
en el paso final se obtienen 0,150 g (49%) de la
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
(I-12): EM-LC tiempo de retención =
3,94 min, M+H.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
6-fluor-1-(3,4-difluorbencil-isatoico
en el paso final se obtienen 0,120 g (51%) de la
1-(3,4-difluor-bencil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-25): EM [M-H] = 483,3. Se
obtiene la sal sódica I-25a del modo descrito antes
para la I-9a.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil-isatoico
en el paso final se obtienen 0,065 g (27,3%) de la
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(I-26): EM [M-H] = 479,3. Se
obtiene la sal sódica I-26a del modo descrito antes
para la I-9a.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
6-fluor-1-(3-ciano-bencil-isatoico
en el paso final se obtienen 0,140 g (58,5%) del
3-[3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetil]-benzonitrilo
(I-27): EM [M-H] = 472,3. Se
obtiene la sal sódica I-27a del modo descrito para
la I-9a.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución del éster del ácido
tiazina-acético 4 (0,20 g, 0,69 mmoles) en THF se le
añade el NaH (0,11 g, al 60% en aceite, 2,8 mmoles). Pasados 10 min
se añade el anhídrido
1-(4-fluorbencil)-6-fluor-isatoico
(22). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante 30 min y después se enfría a t.a. Se añade HOAc (1 ml) y se
calienta de nuevo la mezcla a reflujo durante 30 min. Se elimina el
disolvente a presión reducida y al residuo se le añade HCl 1N (10
ml). Se extrae la mezcla con Et_{2}O. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera y se secan (MgSO_{4}), se filtran
y se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el
residuo en DCM y después se concentra a presión reducida. Se repite
este proceso. Se seca el sólido resultante con vacío. Se tritura el
producto con Et_{2}O, lo cual requiere la aplicación de
ultrasonidos y se recoge el precipitado resultante por filtración y
se seca con vacío, obteniéndose 200 mg (62%) de
I-13: EM-LC tiempo de retención =
2,46 min, M-H.
Se obtiene la
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica (I-13a) aplicando un procedimiento
similar al descrito para la I-8a. Se liofiliza la
mezcla, obteniéndose 31 mg (100%) de I-13a en forma
de sólido ligeramente amarillo: EM-LC tiempo de
retención = 2,50 min, M-H.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 2, pero
sustituyendo el anhídrido
1-isoamil-isatoico por anhídrido
1-(4-fluorbencil)-6-metil-isatoico
se obtienen 0,186 g (57%) de
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
(I-14): EM-LC tiempo de retención =
2,48 min, M-H. Se obtiene la sal sódica
I-14a del modo descrito para la
I-9a (ver más arriba), resultando 0,031 g (100%):
EM-LC tiempo de retención = 2,48 min,
M-H.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 2, pero
sustituyendo el benzotiazina-acetato de etilo por
6-clorobenzotiazina-acetato de
etilo se obtienen 0,050 g (33%) de la
3-(6-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona
(I-7): EM-LC tiempo de retención =
2,7 min, M-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se introducen en un tubo el I-7
(0,400 g, 0,9 mmoles), Zn(CN)_{2} (63 mg, 0,54
mmoles), DPPF (100 mg, 0,18 mmoles), cinc en polvo (35 mg, 0,54
mmoles) y Pd_{2}(dba)_{3} (82 mg, 0,89 mmoles). Se
purga el tubo con N_{2}, se sella y se calienta a 120ºC durante
3,5 h. Después de enfriar se vierte la mezcla sobre una solución
acuosa de NH_{4}OH al 10%. Se lava la solución con éter. Se extrae
el producto con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera y se
seca con MgSO_{4}. Se purifica el producto por cromatografía de
columna a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/MeOH, de este modo
se obtienen 0,115 g (29%) de I-16:
EM-LC tiempo de retención = 2,65 min,
M-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disuelve el nitrilo I-16 (110
mg, 0,25 mmoles) del ejemplo 3 en MeOH (5 ml). Se añade el
CoCl_{2} (120 mg, 0,5 mmoles). Se agita la suspensión resultante
a t.a. hasta que se disuelve el CoCl_{2}. Se enfría la mezcla a
0ºC y se le añade el NaBH_{4} (95 mg, 2,5 mmoles). Una vez
finalizada la adición, la mezcla se vuelve negra y se observa
desprendimiento de gas. Se agita la mezcla reaccionante a t.a.
durante 30 min y después se enfría a 0ºC. Se ajusta el pH a 2
mediante la adición de HCl 1N. Se agita la solución resultante a
0ºC durante 30 min y después se neutraliza con una solución saturada
de NaHCO_{3}. Se lava la solución con éter y se basifica con una
solución de Na_{2}CO_{3} y se extrae la mezcla resultante con
EtOAc, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose
0,11 g (10%) de I-17: EM-LC tiempo
de retención = 2,62 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Paso
1
Se disuelve el éster 4a (250 mg, 0,93 mmoles) en
una solución de etanol al 50% que contiene un 50% de NaOH 1N
(volumen total = 3 ml) y se calienta a 80ºC. Pasados 15 min se
enfría la mezcla reaccionante a t.a. y se lava con Et_{2}O. Se
acidifica la solución acuosa con HCl 1N y se extrae con éter. Se
reúnen los extractos en Et_{2}O, se lavan con salmuera y se secan
(MgSO_{4}) y se eliminan los disolventes a presión reducida,
obteniéndose 0,120 g (54%) de 4b: EM-LC tiempo de
retención = 1,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
O(t-Bu)-t-butilglicina
HCl (11a, 2 g, 8,9 mmoles) en MeOH que contiene un 10% de ácido
acético se le añade el
3-metil-butiraldehído (1,5 g, 18
mmoles) y NaCNBH_{3} (1,1 g, 18 mmoles). Se agita esta mezcla a
temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre NaOH 1N. Se extrae el producto con EtOAc. Se lava la fase
orgánica con HCl 1N y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se eliminan
los disolventes volátiles a presión reducida, obteniéndose 2,0 g
(87%) de 11b: EM-LC tiempo de retención = 2,49 min,
M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de 4b (120 mg, 0,5 mmoles) en DCM
(5 ml) y DMF (1 ml) se le añade el 11b (130 mg, 0,5 mmoles). A esta
mezcla se le añade el DCC (63 mg, 0,5 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a t.a. durante 30 min, se diluye con DCM y se lava con
NaOH 1N y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
(MgSO_{4}) y se eliminan los disolventes volátiles a presión
reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de
columna a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este
modo se obtienen 0,100 g (41%) de 12: EM-LC tiempo
de retención = 3,81, 4,03 min, M+H.
\newpage
Paso
4
Se agita una mezcla de 12 (100 mg, 0,21 mmoles)
y t-BuONa (50 mg, 0,52 mmoles) en IPA (5 ml) a t.a.
durante 2 h. Se interrumpe la reacción por adición de HCl 1 N (10
ml). Se extrae el producto con DCM y se lava la fase orgánica con
salmuera y se seca (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente a presión
reducida y se purifica el producto por cromatografía de columna a
través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se
obtienen 0,045 g (54%) de 13 (II-1):
EM-LC tiempo de retención = 3,82 min, M+H.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 6, pero
sustituyendo el
O(t-Bu)-t-butilglicina
HCl del paso 2 por la
O(t-Bu)-ciclohexil-glicina
se obtienen 0,085 g (32%) de
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-isobutil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
(II-2): EM-LC tiempo de retención =
3,08 min, M-H.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 6, pero
sustituyendo
O(t-Bu)-t-butilglicina
HCl en el paso 2 por la
O(t-Bu)-isoleucina se
obtienen 0,135 g (53%) de
(S)-5-((S)-sec-butil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-isobutil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
(II-3): EM-LC tiempo de retención =
2,89 min, M-H.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 6, pero
sustituyendo el
O(t-Bu)-t-butilglicina
HCl del paso 2 por la
O(t-Bu)-isoleucina y el
3-metil-butiraldehído por
benzaldehído se obtienen 0,354 g (56%) de
1-bencil-5-sec-butil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
(II-4): EM-LC tiempo de retención =
2,60 min, M-H.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 6, pero
sustituyendo el
O(t-Bu)-t-butilglicina
HCl del paso 2 por O(t-Bu)leucina y
el 3-metil-butiraldehído por
4-fluor-benzaldehído se obtiene la
(S)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-5-isobutil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
(II-5).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 6, pero
sustituyendo el
O(t-Bu)-t-butilglicina
HCl del paso 2 por la
O(t-Bu)ciclohexilglicina y el
3-metil-butiraldehído por
4-fluor-benzaldehído se obtiene la
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
(II-6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución de
4-benciloxianilina (18, 10,0 g, 50 mmoles) en HOAc
(50 ml) se le añade monocloruro de azufre (16,9 g, 125 mmoles).
Después de agitar a t.a. durante 1 h se calienta la mezcla a 75ºC
durante 2 h. Se enfría la mezcla a t.a. y se le añade tolueno (150
ml). Se recoge el sólido rojo resultante, se lava con tolueno y se
seca a presión reducida, obteniéndose 12 g (81%) de 19:
EM-LC tiempo de retención = 3,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una suspensión de 19 (9,0 g, 30 mmoles) en
agua (50 ml) se le añade el Na_{2}S_{2}O_{4} (8,1 g, 40
mmoles). Se ajusta la mezcla a pH 12 por adición de NaOH 1N. Se
agita la mezcla a 50ºC durante 2 h. Se añaden sucesivamente dioxano
(50 ml) y cloroacetoacetato (10 g, 61 mmoles) y se mantiene la
temperatura a 50ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a t.a. y se
elimina el dioxano con vacío. Se extrae la fase acuosa con EtOAc,
se reúnen las fases acuosas, se lavan con salmuera y se secan con
MgSO_{4}. Se purifica el producto por cromatografía de columna a
través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se
obtienen 1,7 g (16%) de 20a: EM-LC tiempo de
retención = 4,44 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se convierte el 20a en el 20b del modo descrito
en el paso 2 del ejemplo 1. Se utiliza el producto en el paso
siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se convierte el 20b en el 21a del modo descrito
en el paso 3 del ejemplo 1. Se utiliza el producto en el paso
siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se convierte el 21a en el 21b (0,420 g, 43% de
los tres pasos anteriores, EM-LC tiempo de retención
= 2,09 min, M+H) del modo descrito en el paso 4 del ejemplo 1. Se
utiliza el producto en el paso siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Se efectúa la condensación del éster del ácido
tiazina-acético 21b (0,20 g, 0,69 mmoles) y el
anhídrido
1-(4-fluorbencil)-6-fluor-isatoico
(22) del modo descrito en el ejemplo 2, excepto que la tiazina 4 se
sustituye por 21b, obteniéndose 0,310 g (68%) de 23
(I-19): EM-LC tiempo de retención =
2,56 min, M-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
A una solución de 23 (220 mg, 0,38 mmoles) en
DCM (10 ml) se le añade a 0ºC la N,N-dimetilanilina
(280 mg, 2,3 mmoles) y AlCl_{3} (410 mg, 3,1 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min. Se vierte la mezcla sobre
NaOH 1N (50 ml). Se lava la fase acuosa con EtOAc. Se acidifica la
fase acuosa con HCl 1N y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y
se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 0,159 g (81%) de
24a (I-18): EM-LC tiempo de
retención = 2,51 min, M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
8
A una solución de 24a (0,054 g, 0,112 mmoles) en
acetona (10 ml) se le añade la 2-bromoacetamida
(0,046 g, 0,336 mmoles) y el K_{2}CO_{3} (0,309 g, 3,2 mmoles).
Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se vierte
la mezcla sobre agua (50 ml). Se extrae el producto con EtOAc. Se
reúnen los extractos, se lavan con HCl 1N y salmuera, se secan
(MgSO_{4}) y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose
0,035 g (58%) de 24b (I-20): EM-LC
tiempo de retención = 2,37 min, M-H.
Utilizando el procedimiento del paso 8, pero
sustituyendo la 2-bromoacetamida por la
N-metil-2-cloroacetamida
se obtienen 0,070 g (30,5%) de
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-N-metil-acetamida
(I-42): EM [M-H] = 552,2.
Utilizando el procedimiento del paso 8, pero
sustituyendo la 2-bromoacetamida por la
N,N-dimetil-2-bromoacetamida
se obtienen 0,160 g (90,7%) de
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-N,N-di-metil-acetamida
(I-34): EM [M-H] = 566,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Paso
1
A una solución de
6-nitro-benzotiazol (25, 2,0 g, 11
mmoles) en EtOH (20 ml) se le añade hidrazina monohidratada (5,0
ml, 161 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 3 h se elimina el
EtOH a presión reducida. Se disuelve el sólido rojo resultante en
EtOAc y se lava con una solución 0,1 M de HCl. Se lava la fase
orgánica con salmuera y se seca con MgSO_{4}. Se tritura el
sólido con Et_{2}O y se seca a presión reducida, obteniéndose 1,8
g (94%) de 26: RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 8,35 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,9 (ancha,
2H), 3,0 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de 26 (0,50 g, 2,9 mmoles) en THF
(30 ml) se le añade la TEA (0,82 ml, 5,9 mmoles). Se añade
cloroacetoacetato de etilo (7, 0,52 g, 3,2 mmoles) y se agita la
mezcla a t.a. durante 12 h. Se elimina el disolvente a presión
reducida y se disuelve el residuo en EtOAc. Se calienta la mezcla a
80ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a t.a., se lava con salmuera
y se seca (MgSO_{4}). Se tritura el producto con Et_{2}O y se
seca a presión reducida, obteniéndose 0,61 g (70%) del compuesto
27a: EM-LC tiempo de retención = 3,48 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de 27a (2,00 g, 7,1 mmoles) en
EtOH (25 ml) se le añade cloruro de estaño (II) (6,8 g, 36 mmoles)
y HCl 1N (1 ml). Se calienta la mezcla a 100ºC durante 3 h. Se
enfría la mezcla a t.a. y se elimina el EtOH a presión reducida.
Se disuelve el residuo en EtOAc y se le añade NaOH 6N (30 ml). Se
filtra la mezcla y se lava el sólido con una cantidad abundante de
EtOAc. Se lava el líquido filtrado con salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se purifica el producto por cromatografía de
columna a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este
modo se obtienen 1,7 g (80%) de 27b: EM-LC tiempo de
retención = 2,84 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se enfría a 0ºC una solución de 27b (0,50 g, 1,9
mmoles) en DCM (20 ml) y TEA (1 ml, 6,2 mmoles). Se le añade por
goteo durante 30 min cloruro de metanosulfonilo (0,22 g, 1,9 mmoles)
y se agita la mezcla resultante a t.a. durante 30 min más. Se
elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo
en EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente con vacío. Se
purifica el producto por cromatografía de columna a través de
SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen
0,591 g (90%) del compuesto 27c: EM-LC tiempo de
retención = 2,87 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5-Paso
7
Se protege el átomo de nitrógeno (paso 5), se
oxida el sulfuro (paso 6) y se desprotege el nitrógeno (paso 7) del
modo descrito en el ejemplo 1, pasos 2-4,
obteniéndose 29b sin purificación de los productos intermedios,
obteniéndose 0,420 g (rendimiento total: 78%) de 29b:
EM-LC tiempo de retención = 1,81 min,
M-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
8
La condensación del éster del ácido
tiazina-acético 29b (0,20 g, 0,69 mmoles) y
anhídrido
1-(4-fluorbencil)-6-fluor-isatoico
22 se lleva a cabo del modo descrito en el ejemplo 2, excepto que
la tiazina 4 se sustituye por el compuesto 29b, obteniéndose 0,090
g (29%) de 30 (I-24): EM-LC tiempo
de retención = 2,55 min, M-H.
Con arreglo al método descrito en el ejemplo 7
se obtienen los compuestos I-69
(6,7-difluor-1-(4-fluor-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
I-44
(1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
I-45
(6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
I-48
(6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona,
I-49
(1-(3-cloro-4-fluor-bencil)-6-fluor-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona,
I-50
(6-fluor-1-piridin-3-ilmetil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
I-51
(1-ciclohexilmetil-6-fluor-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
I-52
(6-fluor-1-(3-metil-butil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona,
I-54
(1-(3,4-difluor-bencil)-6-fluor-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona,
I-55
(6-fluor-1-(4-fluor-3-trifluormetil-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona,
I-58
(1-(4-fluor-bencil)-6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona,
I-59
(6-cloro-1-(4-fluor-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
I-66
(6-fluor-1-piridin-4-ilmetil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona)
y I-67
(7-cloro-1-(4-fluor-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona),
excepto en el paso 8, en el que se reemplaza el anhídrido
1-(4-fluorbencil)-6-fluorisatoico
22 por la
1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
1-sustituida apropiada, que se indica entre
paréntesis. Los métodos de la obtención de la
1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
1-sustituida (anhídridos isatoicos) se describen en
el ejemplo 24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Paso
1
Se introduce oxicloruro de fósforo (40 ml) a un
matraz que contiene
4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolina-3-carboxilato
de metilo (31, 5,00 g, 22,8 mmoles). Después de agitar a 70ºC
durante 3 h se elimina el POCl_{3} a presión reducida y se añade
agua al residuo. Se recoge el sólido resultante por filtración y se
sigue lavando el sólido con agua y hexanos, después se disuelve en
diclorometano. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y
se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 5,10 g, (94% del
rendimiento teórico) del compuesto 32a: EM-LC
tiempo de retención = 3,6 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una suspensión del fenol 32a (1,20 g, 5,05
mmoles) en DMF (15 ml) se le añade el Cs_{2}CO_{3} (1,97 g,
6,06 mmoles) y después yoduro de metilo (1,57 ml, 25,5 mmoles).
Después de agitar a t.a. durante 20 h se diluye la mezcla
reaccionante con EtOAc y se lava con agua (2x) y salmuera (2x). Se
secan los extractos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se elimina
el disolvente con vacío, obteniéndose 1,25 g (98% del rendimiento
teórico) de 32b; EM-LC tiempo de retención = 3,0
min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se disuelve el éster metílico 32b (0,500 g, 1,99
mmoles) en THF (5 ml) y se le añaden sucesivamente
Pd(PPh_{3})_{4}
(0,230 g, 0,200 mmoles) y bromuro de 4-fluorbencil-cinc (4,8 ml, solución 0,5 M en THF, 2,38 mmoles). Se agita vigorosamente esta mezcla durante 18 h a 60ºC y se interrumpe la reacción añadiendo una solución acuosa de NH_{4}Cl. Se extrae el producto dos veces con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 0,400 g, (62% del rendimiento teórico) del compuesto 33: EM-LC tiempo de retención = 3,7 min, M+H.
(0,230 g, 0,200 mmoles) y bromuro de 4-fluorbencil-cinc (4,8 ml, solución 0,5 M en THF, 2,38 mmoles). Se agita vigorosamente esta mezcla durante 18 h a 60ºC y se interrumpe la reacción añadiendo una solución acuosa de NH_{4}Cl. Se extrae el producto dos veces con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 0,400 g, (62% del rendimiento teórico) del compuesto 33: EM-LC tiempo de retención = 3,7 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de clorhidrato de la
2-(metilsulfonil)bencenamina (34, 182 mg, 1,66 mmoles) en THF
(2 ml) enfriada a -78ºC se le añade el
n-BuLi (1,8 ml, 2,9 mmoles; solución 1,6M en
hexanos). Se agita la mezcla reaccionante amarilla a
-78ºC durante 1 h y se le añade una solución del éster 33
(190 mg, 0,58 mmoles) en THF (1,5 ml). Se deja calentar lentamente
la mezcla reaccionante a t.a. durante una noche y se diluye la
mezcla reaccionante oscura con EtOAc. Se lava la fase orgánica
sucesivamente con HCl del 10%, agua y salmuera. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se elimina el
disolvente con vacío. La mezcla en bruto, que contiene el compuesto
35a, se utiliza directamente para el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución del producto en bruto del paso 4
en DCM (1 ml) enfriada a 0ºC se le añade una solución 1,0M de
BBr_{3} en DCM (6,0 ml, 6,0 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a t.a. durante 18 h, después se concentra con vacío.
Se añade agua al residuo y se recoge el sólido resultante por
filtración y se lava con agua. Se purifica el producto por
cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de
este modo se obtienen 4 mg (20% del rendimiento teórico) de 35b
(IV-1): EM-LC tiempo de retención =
4,0 min, M+H.
De modo similar se obtiene el
1-(4-fluor-bencil)-3-(4-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-isoquinolin-4-ol,
excepto que en el paso 4 se emplea el clorhidrato de la
N-metil-2-(metilsulfonil)bencenamina
en lugar de la 2-(metilsulfonil)bencenamina, obteniéndose 70
mg (24% del rendimiento teórico) de IV-2:
EM-LC tiempo de retención = 3,6 min, M+H.
De modo similar se obtiene el
3-(7-cloro-4-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-isoquinolin-4-ol
excepto que en el paso 3 se emplea el
1-cloro-6-fluor-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato
de metilo en lugar del
1-cloro-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato
de metilo y en el paso 4 se emplea la
4-cloro-N-metil-2-(metilsulfonil)bencenamina
en lugar del clorhidrato de la 2-(metilsulfonil)bencenamina,
obteniéndose 7 mg (14% del rendimiento teórico) de
IV-4: EM-LC tiempo de retención =
1,6 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-(5-cloro-2-metilamino-bencenosulfonil)-1-[1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-isoquinolin-3-il]-etanona
(36a) a partir del
1-(4-fluor-bencil)-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato
de metilo y
(4-cloro-2-metanosulfonil-fenil)-metil-amina
de la forma descrita en los pasos 1-4 del ejemplo
8.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución del éter 36a (50 mg, 0,073
mmoles) en DCM (1 ml) enfriada a 0ºC se le añade una solución 1,0M
de BBr_{3} en DCM (1,0 ml, 1,0 mmol). Se agita la mezcla
reaccionante a t.a. durante 18 h, después se concentra con vacío.
Se añade agua al residuo y se recoge el sólido resultante por
filtración y se lava con agua y hexanos. El material en bruto, que
contiene el compuesto 36b, se utiliza directamente para el paso
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una suspensión del producto en bruto del paso
1 en EtOH (1 ml) se le añade H_{2}SO_{4} (0,041 ml, 0,80
mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante 2,5 h, después se concentra con vacío. Se añade agua al
residuo, se recoge el sólido resultante por filtración y se lava
sucesivamente con agua, hexanos y éter, obteniéndose 25 mg (65% del
rendimiento teórico) del compuesto 37: EM-LC tiempo
de retención = 4,4 min, M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añade hidruro sódico (0,054 g, 2,25 mmol, al
60% en aceite mineral) a una solución agitada de
(4-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acetato
de etilo (4, 0,20 g, 0,750 mmoles) en dioxano (50 ml) en atmósfera
de Ar. Una vez termina el desprendimiento de hidrógeno se agita la
solución durante 5 min más, se añade el isocianato de
3-metilbutilo (0,241 g, 2,43 mmoles) y se calienta
la mezcla reflujo durante 2 h, se enfría y se vierte sobre 20 ml de
HCl 1 N y 25 ml de hielo. Se filtra el sólido precipitado y se
purifica por cromatografía flash a través de SiO_{2}, obteniéndose
el compuesto 38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Paso
1
A una solución de 40a (0,320 g, 1,28 mmoles),
DIPEA (0,455 ml, 2,56 mmoles) y DCM (15 ml) se le añade TFAA (1,28
ml, 1,28 mmol, 1,0 M en DCM). Se agita la mezcla reaccionante a t.a.
durante 30 min. La HPLC indica que sigue habiendo algo de material
de partida y se añaden otras 2 gotas de TFAA. Se agita la mezcla
reaccionante durante varios minutos y se eliminan los disolventes
volátiles con vacío. Se cromatografía el producto en bruto a través
de un cartucho de SiO_{2} con EtOAc al 25% en hexano, se evaporan
los disolventes y se usa la trifluoracetamida 40b directamente en
el paso 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de 40b (0,420 g, 1,21 mmoles) y
DMF (12 ml) se le añade el K_{2}CO_{3} (0,251 g, 1,82 mmoles) e
yoduro de metilo (0,091 ml, 1,46 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante durante 8 h. Se diluye la mezcla reaccionante con 50
ml de agua y se extrae con Et_{2}O. Se reúnen los extractos, se
lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran,
obteniéndose el compuesto 40c.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se disuelve la trifluoracetamida 40c (0,430 g,
1,19 mmoles) en MeOH (50 ml) y agua (20 ml). A esta solución se le
añade el K_{2}CO_{3} (1,10 g, 7,95 mmoles) y se agita la
solución resultante a t.a. durante 1 h. Se eliminan los disolventes
volátiles con vacío, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se
reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}),
se filtran y se concentran, obteniéndose 0,260 g del compuesto
40d.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de 40d (0,260 g 0,984 mmoles),
DIPEA (0,343 ml, 1,97 mmoles) y DCM (20 ml) enfriada a 0ºC se le
añade una solución de cloruro de mesilo (0,113 g, 0,984 mmoles) y
DCM. Pasados 5 min no se observa la presencia de material de
partida y se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con
EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía a través de un cartucho de SiO_{2}
eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 25 al 50% de EtOAc),
obteniéndose 0,310 g de 40e.
\vskip1.000000\baselineskip
Pasos de 5 a
7
Los pasos 5-7 del presente
ejemplo se llevan a cabo de la forma descrita en los pasos
2-4 del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
8
Aplicando el procedimiento descrito en el paso 5
del ejemplo 1, pero sustituyendo el 4 por
[7-(metanosulfonil-metil-amino)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il]-acetato
de etilo (43b), se obtiene la
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-N-metil-metanosulfonamida
(I-35: p.f. = 208-212ºC, EM = [M+H]
= 534,1.
Se obtiene la
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-N-metil-metanosulfonamida
(I-47) del modo descrito anteriormente, excepto en
el paso 8, en el que sustituye la
1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
por la
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A una solución de 46 (0,078 g, 0,276 mmoles) y
THF anhidro (10 ml) se le añade el NaH (0,0265 g, 1,11 mmoles). Una
vez ha finalizado el desprendimiento de gas se añade el anhídrido
isatoico 45 (0,0639 g, 0,276 mmoles) y se mantiene la mezcla
reaccionante en ebullición a reflujo. Pasadas 5 h se da la reacción
por finalizada y se añaden varias gotas de HOAc para destruir el
NaH residual e inducir la ciclación del aducto. Se reparte la
mezcla reaccionante entre agua y EtOAc. Se reúnen los extractos, se
lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con
EtOAc/hexano (1:1), de este modo se obtienen 0,080 g de
I-21 en forma de polvo amarillo: p.f. = >250ºC;
EM [M+H]^{+}
= 424,1.
= 424,1.
A una solución de I-21 (0,027 g,
0,0612 mmoles), DCM (2 ml) y DMF (0,5 ml) se le añade isocianato de
metilo (MIC, 67,3 \mul, 0,0673 mmol, solución 1M en DCM). Se
agita la solución resultante en un tubo sellado y se hace el
seguimiento del progreso de la reacción por cromatografía HPLC.
Pasadas varias horas parece que la reacción progresa lentamente, se
añade otra parte alícuota de MIC y se continúa la agitación. Se
reparte la mezcla reaccionante entre Et_{2}O y agua y se lavan
los extractos de Et_{2}O con HCl dil. El análisis de los
extractos orgánicos indica la presencia tanto de material de partida
como de producto. De la fase acuosa precipita un sólido que se
recoge, se lava con Et_{2}O y se seca, obteniéndose el
I-38: p.f. = 220ºC (descomp.), [M+H] = 499,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A la tiazina 47 (0,300 g, 0,925 mmoles) y THF
anhidro (10 ml) se les añade el NaH (0,185 g, 4,62 mmoles). Se
calienta la mezcla reaccionante a 75ºC durante 15 min para producir
una solución homogénea. Se añade el anhídrido isatoico 22 (0,265 g,
0,925 mmoles) y se continúa el calentamiento durante 1,5 h. Se
enfría la mezcla reaccionante a t.a. y se le añade HOAc (1 ml) y se
calienta de nuevo a 75ºC durante 15 min. Se diluye la mezcla
reaccionante con HCl 1N y se extrae con EtOAc. Se reúnen los
extractos, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran con
vacío. Se tritura el producto en bruto con tolueno y se concentra
de nuevo. Se tritura el residuo con Et_{2}O, obteniéndose 0,150
g (31%) de I-23: p.f. = >250ºC; EM
[M-H] = 522,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se calienta a reflujo una solución de
I-23 (0,050 g, 0,0955 mmoles) en EtOH (10 ml) y NaOH
5N (10 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a t.a. y se concentra
con vacío. Se neutraliza el residuo con HCl 1N y se extrae con
Et_{2}O. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran con vacío. Se tritura el
residuo con Et_{2}O, se filtra y se seca con vacío, obteniéndose
0,045 g del compuesto I-22: p.f. = > 250ºC; EM
[M-H] = 480,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de I-22 (0,100 g,
0,208 mmoles) en DCM (15 ml) se le añade sucesivamente la DIPEA
(0,2684 g, 2,077 mmoles) y el cloruro de mesilo (0,0476 g, 0,415
mmoles). Se hace el seguimiento de la reacción por cromatografía
CCF, que presenta una mancha dominante y varios componentes menores.
Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte entre
EtOAc y HCl 1 N. Se lava el extracto de EtOAc con salmuera, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc.
Se sigue purificando el producto recuperado por cromatografía CCF
preparativa, obteniéndose el I-24:
[M-H] = 558,2 (en el ejemplo 7 se indica una vía
alternativa de obtención del I-24). Se obtiene la
sal sódica I-24a del modo descrito antes para la
I-9a en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del 29b (0,128 g, 0,3552 mmoles)
en THF (15 ml) se le añade el NaH (0,0511 g, 2,13 mmoles). Después
de agitar durante 5 min a t.a. se añade el 45 (0,097 g, 0,39 mmoles)
y se calienta la solución resultante a reflujo durante 3 h. Se
interrumpe la reacción con HOAc y se reparte la mezcla reaccionante
entre agua y EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera,
se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran con vacío.
Se tritura el producto en bruto con Et_{2}O, se filtra y se
cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos
(1:1), de este modo se obtiene el I-28 en forma de
sólido amarillo. Se disuelve el sólido en MeCN, se le añade 1
equivalente de NaOH 0,1M y se agita la mezcla reaccionante durante 1
h. Se aísla la sal sódica por liofilización de la solución acuosa,
obteniéndose el compuesto I-28a: EM [M+H] =
520,1.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el 29b por el
[1,1-dioxo-7-(propano-1-sulfonilamino)-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il]-acetato
de etilo se obtienen 0,124 mg (62,8%) de la
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico
(I-29): p.f. = 145-150ºC, EM = [M+H]
= 548,1. La sal sódica correspondiente I-29a puede
obtenerse del modo descrito anteriormente.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el 29b por el
(7-etanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acetato
de etilo se obtienen 0,0891 g (41,7%) de la
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido etanosulfónico (I-32): p.f. =
140-142ºC, EM = [M+H] = 534,1.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el 29b por el
(7-ciclopropanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,
4]tiazin-3-il)-acetato
de etilo se obtienen 0,123 g (58,1%) de la
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido ciclopropano-1-sulfónico
(I-33): p.f. = 145-155ºC, EM = [M+H]
= 546,1.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el 29b por el
[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il]-acetato
de etilo se obtienen 0,013 g (9,64%) de la
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico
(I-36): p.f. = 150-157ºC, EM = [M+H]
= 601,1.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el 29b por el
(7-bencenosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acetato
de etilo se obtiene la
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-bencenosulfonamida
(I-37): p.f. = >200ºC, EM = [M+H] = 582,1.
\newpage
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del I-18 (0,15 g,
0,311 mmoles) en acetona (10 ml) se le añade el K_{2}CO_{3}
(0,86 g, 6,2 mmoles) y el MeI (0,078 ml, 1,24 mmoles) y se agita la
mezcla resultante a t.a. durante una noche. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se reparte el residuo resultante entre agua
y EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO_{4}),
se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de
DCM/EtOAc (del 0 al 10% de EtOAc), obteniéndose 0,060 g del
I-30 en forma de sólido: p.f. = >250ºC, EM =
[M+H] = 497,1.
Aplicando el mismo procedimiento, pero
sustituyendo el yoduro de metilo por el bromoacetato de metilo se
obtienen 90 mg (39%) del
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-acetato
de metilo (I-31: p.f. = 200-207ºC,
EM = [M+H] = 555,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la tiazina 47 del modo descrito para
el I-18 en el ejemplo 6, excepto que en el paso 6 se
sustituye el compuesto 22 por la
1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona.
A una solución del 47 (0,13 g, 0,59 mmoles) en
THF se le añade el NaH (0,026 g, 0,65 mmoles) y se agita la
solución durante 20 min a t.a. A la solución de la sal fenolato
sódico se le añade la acrilamida (0,042 g, 0,59 mmoles) y se agita
la solución a t.a. durante una noche. Se concentra la solución con
vacío y se reparte el residuo entre HCl 1N y EtOAc. Se seca la fase
orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra y se purifica el
residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con MeOH al
4% en DCM, de este modo se obtiene el I-39 que
tiene una pureza aproximada del 90%: EM [M+H] = 514,1.
\newpage
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del 48 (0,200 g, 0,45 mmoles) en
DCM (50 ml) se le añade por goteo a t.a. una solución de
clorosulfonilcarbamato de
N-tert-butilo (0,12 g, 0,54 mmoles)
en DCM. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a t.a., se
elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto
por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente
de acetona/hexano que contiene un 0,5% de HCO_{2}H (del 10 al 50%
de acetona). Se disuelve el material purificado en DCM/MeOH (3:1) y
le añade el TFA (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.a.
durante una noche, se le añaden 0,1 ml de agua y se agita la mezcla
reaccionante a 50ºC durante 4 h. Se concentra la mezcla
reaccionante y se le añade DCM (50 ml). Se trata la suspensión con
ultrasonidos, se filtra el sólido y se seca con aire, obteniéndose
52 mg del compuesto I-40:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
(7-nitro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acetato
de etilo (49) del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 7, excepto
que el cloroacetocetato de etilo se sustituye por el
cloroacetatoacetato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una mezcla de acetona (250 ml) y THF (50 ml)
se le añade el 49 (5 g, 16,4 mmoles) y HCO_{2}H (7,6 g, 164
mmoles). Se enfría la mezcla a 2ºC utilizando un baño de hielo y con
agitación vigorosa se le añade el KMnO_{4} (6,5 g, 41 mmoles). No
se observa reacción exotérmica. Se calienta la mezcla reaccionante
a 10ºC y se mantiene en este punto con un baño de agua de 8ºC. Se
observa una reacción ligeramente exotérmica durante aproximadamente
30 min. Se calienta la mezcla reaccionante a t.a. durante 1h y se
agita durante 2 h más. Se elimina la acetona y el ácido fórmico a
presión reducida. Se añaden agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Se
filtra la mezcla y se lava el sólido con agua y EtOAc. Se vierte el
líquido filtrado en un embudo de decantación y se separan las
capas. Se lava la fase orgánica con HCl 1M, una solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
concentra. Se purifica el producto por cromatografía de columna a
través de SiO_{2} eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen
2,75 g (50%) del 50a: EM-LC tiempo de retención =
2,26 min, [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se agita una solución del 50a (2,75 g, 9,22
mmoles) en MeOH (28 ml) y NaOH 1N (28 ml) a t.a. durante 30 min. Se
elimina el metanol a presión reducida y se acidifica cuidadosamente
la mezcla. Se recoge el sólido resultante, se lava con agua y EtOAc
y se seca, obteniéndose 1,75 g (67%) del 50b: EM-LC
tiempo de retención = 2,11 min, no se ioniza.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución del 52a (1,0 g, 4,5 mmoles) en
DCM (50 ml) que contiene un 5% de HOAc se le añade el
4-fluorbenzaldehído (0,83 g, 6,7 mmoles). Se agita
la mezcla a t.a. durante 4 h. Se le añade el
NaBH(OAc)_{3} (1,89 g, 8,94 mmoles) y se agita la
mezcla a t.a. durante 1 h más. Se concentra la mezcla reaccionante y
se disuelve en EtOAc (100 ml). Se lava la fase orgánica con NaOH 1N
(100 ml), salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4})_{.} Se
elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,73 g (55%)
del 52b: EM-LC tiempo de retención = 2,75 min,
[M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución del 50b (0,104 mg, 0,35 mmoles) y
52b (0,100 mg, 0,35 mmoles) en DMF (20 ml) se le añade DCC (0,044
mg, 0,35 mmoles). Se agita la mezcla a t.a. durante 1h, se vierte
sobre HCl 1N (50 ml) y se extrae con EtOAc (100 ml). Se lava la
fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
concentra, obteniéndose 0,20 g (100%) del 53: EM-LC
tiempo de retención = 3,66 min, [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una suspensión del 53 (0,20 mg, 0,35 mmoles)
en IPA (10 ml) se le añade tert-butóxido sódico
(0,84 mg, 0,88 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.a.
durante una noche y se vierte sobre HCl 1N (20 ml). Se recoge el
sólido resultante, se lava con DCM y se recogen las aguas madres. Se
lava la fase orgánica con salmuera ácida, se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se recoge
un sólido del DCM/hexano, obteniéndose 0,085 g (45%) del 54a:
EM-LC tiempo de retención = 2,68 min,
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Se disuelve el compuesto nitro 54a (0,51 g, 1,05
mmoles) en EtOH absoluto (45 ml) y se le añade níquel Raney
activado (1 ml, suspensión en agua). Se purga el matraz tres veces
con nitrógeno. Se añade hidrógeno y se elimina, tres veces. Se
agita la mezcla con rapidez durante 30 min en un globo de hidrógeno.
Se filtra la mezcla y se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose 0,41 g (85%) del 54b: EM-LC tiempo de
retención = 2,52 min, [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Se enfría a 0ºC una solución del 54b (0,200 g,
0,44 mmoles) en piridina (20 ml). Se añade cloruro de
metanosulfonilo (0,100 g, 0,87 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC
durante 1 h. Se acidifica la mezcla con HCl 1N y se extrae el
producto con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se
purifica el producto por cromatografía de columna a través de
SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos y después se vuelve a purificar
en una columna de SiO_{2} eluyendo con DCM/MeOH, obteniéndose 70
mg (55%) del II-8: EM-LC tiempo de
retención = 2,39 min, [M-H].
Se obtiene por un procedimiento similar la
N-{3-[5-tert-butil-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,
excepto que se sustituye el
4-fluor-benzaldehído por el
4-fluor-3-metil-benzaldehído,
obteniéndose el II-9.
Se obtiene por un procedimiento similar la
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-3-metoxi-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida
excepto que se sustituye el
4-fluor-benzaldehído por el
4-fluor-3-metoxi-benzaldehído,
obteniéndose el II-10.
Se obtiene por un procedimiento similar la
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,
excepto que se sustituye el
4-fluor-benzaldehído por el
3-cloro-4-fluor-benzaldehído,
obteniéndose el II-11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una suspensión de clorhidrato de la
1-tert-butilhidrazina (5,0 g, 40
mmoles) en éter (200 ml) se le añade la TEA (5,6 ml, 40 mmoles) y
4-fluorbenzaldehído (5,0 g, 40 mmoles). Después de
agitar a t.a. durante 30 min se añade el MgSO_{4} (5,8 g, 48
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a t.a. durante
2 días y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión
reducida, obteniéndose 7,0 g (90%) del 56b que se utiliza
directamente para el paso
siguiente.
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de la hidrazona 56b (3,97 g, 20,5
mmoles) en EtOAc (100 ml) se le añade piridina (1,6 g, 20,5 mmoles)
y después cloroformiato de etilo (1,96 ml, 20,5 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a t.a. durante 1 h, después se filtra. Se
concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 5,2
g (96%) del 56c que se utiliza directamente en el paso siguiente:
EM-LC tiempo de retención = 3,8 min,
M-(tert-butilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de la hidrazona 56c (2,0 g, 7,5
mmoles) en MeOH (50 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (80 mg, 0,75
mmoles). Se hidrogena la mezcla reaccionante a t.a. durante 2 h con
1 atm de hidrógeno. Se separa el hidruro de paladio por filtración
y se elimina el MeOH a presión reducida. Se recoge el aceite
amarillo resultante en EtOAc, se lava con agua, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se elimina el disolvente a presión
reducida. Se purifica el producto por cromatografía de columna a
través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se
obtienen 1,6 g (80%) del 57: EM-LC tiempo de
retención = 3,8 min, [M+H].
\newpage
Paso
4
A una solución del ácido
(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acético
(55, 240 mg, 1,0 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM:DMF (5 ml) se le
añade DCC (210 mg, 1,0 mmoles) y después la hidrazina 57 (228 mg,
0,85 mmoles). Después de agitar durante 2 h a t.a. se separa el
subproducto urea por filtración y se concentra el líquido filtrado
a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía de
columna a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos, de este
modo se obtienen 0,052 g (12%) de 58: EM-LC tiempo
de retención = 3,5 min,
[M-H].
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución de 58 (100 mg, 0,20 mmoles) en
THF (1 ml) se le añade NaH (25 mg, 0,61 mmoles). Se mantiene la
mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 30 min, se
interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y se extrae con EtOAc (2x). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se purifica el producto por
cromatografía de columna en fase inversa, eluyendo con MeCN/agua, de
este modo se obtienen 55 mg (61%) de II-17:
EM-LC tiempo de retención = 2,2 min,
[M-H].
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml,
equipado con varilla agitadora, se introduce el
2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxilato
de metilo (60a, 5,0 g, 29,2 mmoles) y se suspende en 100 ml de una
mezcla 3:2:1 de THF, MeOH y agua. Se disuelve el hidróxido de litio
monohidratado en 85 ml de agua y se carga en el matraz con
agitación. Se coloca un condensador sobre el matraz y se calienta
la mezcla a 85ºC durante 2 h. Se enfría, se evaporan el THF y el
MeOH, se añade EtOAc y se separan las fases orgánica y acuosa. Se
acidifica la fase acuosa a pH 4 con HCl 1M y se extrae con EtOAc.
Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra, obteniéndose 4,0 g (87%) del ácido
2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico
(60b) que se utiliza sin más purificación: EM
[M-H]=156.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se enfría a 5ºC una suspensión de 60b (4,0 g,
25,5 mmoles) en dioxano (65 ml). A través de un septo se añade por
goteo fosgeno (22,5 ml de una solución al 20% en tolueno, 45,9
mmoles). Se coloca un condensador sobre el matraz y se mantiene la
mezcla en reflujo durante 4 h. Después de enfriar se evaporan los
disolventes con vacío, obteniéndose 5,0 g (100%) de la
6-metil-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona
(61a) que se utiliza sin más purificación: EM [M-H]
= 182.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
En un matraz de fondo redondo de 250 ml,
equipado con varilla agitadora se suspende hidruro sódico (1,5 g de
una dispersión al 60% en aceite mineral, 37,5 mmoles) en DMF (50
ml), se enfría a 0ºC y se mantiene en atmósfera de nitrógeno. A
través de septo se añade por goteo una solución del 61a (4,6 g, 25
mmoles) en DMF (50 ml). Se retira el baño de hielo que enfriaba el
matraz y se agita la mezcla a t.a. durante 30 m. Se enfría la
mezcla reaccionante a 10ºC y a través de un septo se añade el
1-bromometil-4-fluor-benceno
(3,74 ml, 30 mmoles). Se retira el baño de hielo que enfriaba el
matraz y se agita la mezcla a t.a. durante 2 h. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre hielo y HCl 1N, se extrae dos veces con EtOAc, se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Del EtOAc
precipita un sólido por adición de Et_{2}O y hexanos, obteniéndose
3,0 g (41%) de la
1-(4-fluor-bencil)-6-metil-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona
(61b): EM 2[M+Na] = 605.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargan
el 50a (387 mg, 1,3 mmoles) y el THF (15 ml). Se purga el matraz
con argón, se enfría la solución a 0ºC y se añade el
t-butóxido potásico (1,6 ml de una solución 1M en
THF). Se agita la mezcla a t.a. durante 10 min. A la solución en THF
se le añade la
1-(4-fluor-bencil)-6-metil-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona
sólida (416 mg, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.a.
durante una noche en atmósfera de argón. Se interrumpe la reacción
añadiendo HCO_{2}H (0,5 ml) y se añade Et_{2}O (13 ml). Se
filtra el precipitado resultante y se lava con Et_{2}O. Se
concentran las aguas madres, se filtra de nuevo el sólido
precipitado y se lava con Et_{2}O. Se repite este proceso otra
vez, obteniéndose 637 mg (95%) del 62 que se utiliza sin más
purificación: EM [M-H] = 512.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una suspensión del 62 (636 mg, 1,24 mmoles) y
EtOH absoluto (10 ml) se le añade el Sn(II)Cl_{2}
(1,17 g, 6,2 mmoles) y HCl 1M (0,5 ml) y se calienta la mezcla
resultante a reflujo durante 3 h. Se enfría, se evapora el EtOH y
se añaden al matraz 10 ml de EtOAc y otros 10 ml de TEA. Se agita la
mezcla a t.a. durante varios min, se filtra a través de CELITE® y
se lava el lecho con varias porciones de EtOAc. Se concentra el
líquido filtrado, se disuelve de nuevo en EtOAc y se vuelve a
filtrar a través de CELITE®. Se lava el líquido filtrado con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Se secan
los extractos (Na_{2}SO_{4}), se concentran y se trituran con
éter de dietilo, obteniéndose 208 mg (35%) del I-73
que se utiliza sin más purificación: EM [M-H] =
482.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una suspensión del I-73 (208
mg, 0,43 mmoles) en piridina (2 ml) enfriada a 0ºC se le añade por
goteo a través de un septo la DMAP sólida (53 mg, 0,43 mmoles) y
MeSO_{2}Cl (67 \mul, 0,86 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a 0ºC durante 30 min. Se evapora la piridina y se
reparte el residuo entre EtOAc y HCl 1M. Se lava la fase orgánica
con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra. Se eluyen las placas de CCF preparativa con MeOH al 10%
en DCM para eliminar un producto secundario de peso molecular más
elevado, que es molesto. Se extrae el material restante de las
placas de gel de sílice con MeOH al 10% en DCM y se concentra la
solución. Se disuelve el residuo en THF (2 ml) y se añade una
solución de NaOH (40 mg en 1 ml de H_{2}O) para hidrolizar una
porción de la mezcla reaccionante que estaba
bis-sulfonilada. Se agita la solución a t.a.
durante 2 h, se acidifica con HCl 1M, se extrae con EtOAc, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se tritura el residuo
con éter de dietilo, obteniéndose 30 mg (12%) de la
N-{3-[7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida
(I-74) en forma de polvo amarillo: EM [M+H]
=
562.
562.
Se obtienen los compuestos I-43,
I-46, I-53, I-56,
I-60 e I-61 del modo descrito en el
ejemplo 20, excepto que en el paso 4, se sustituye el 61b por la
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
y en paso 7 se sustituye el cloruro de metanosulfonilo por el
cloruro de etilsulfonilo, cloruro de
n-propilsulfonilo, cloruro de ciclopropilsulfonilo,
cloruro de bencilsulfonilo, cloruro de isopropilsulfonilo y cloruro
de n-butilsulfonilo, respectivamente.
\newpage
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona
del modo descrito en Tetrahedron 54,
10789-10800, 1998, resultando 1,08 g (64%) del 64a
que se utiliza sin más purificación: EM [M-H]= 168.
Se obtiene la
1-(4-fluor-bencil)-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona
del modo descrito en Tetrahedron 55, 6167-7174,
1999, excepto que se reemplaza el bromuro de bencilo por el
1-bromometil-4-fluor-benceno,
obteniéndose 850 mg (47%) del 64b que se utiliza sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se
introducen el 50a (0,500 g, 1,68 mmoles) y el THF (17 ml). Se purga
el matraz con argón y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo una
solución de t-butóxido potásico en THF (2,0 ml de
una solución 1M). Se agita la mezcla a t.a. durante 30 min. A la
solución resultante se le añade el 64b (464 mg, 1,68 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a t.a. en atmósfera de argón durante 24
h. Se interrumpe la reacción con 0,1 ml de ácido fórmico y se
añaden 20 ml de Et_{2}O. Se filtra el precipitado formado y se
lava con Et_{2}O, obteniéndose 415 mg (50%) del 65a: EM
[M-H] = 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se introducen en un matraz el 65a (400 mg, 0,8
mmoles) y amoníaco 2,0M en MeOH (8 ml). Se purga el matraz a fondo
con argón. Con una pipeta se añade una cantidad de níquel Raney al
matraz y se purga el matraz con hidrógeno tres veces. Se agita la
mezcla reaccionante a t.a. en un globo de hidrógeno durante una
noche. Se purga el matraz con argón, se filtra la mezcla
reaccionante a través de un papel de filtro y se lava con MeOH y
agua. Se evaporan los disolventes y se añade HCl 1M y EtOAc. Se
separan las fases, se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
concentra y se tritura con Et_{2}O, obteniéndose 75 mg (20%) del
65b que se utiliza sin más purificación: EM [M-H]
=
468.
468.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una suspensión del 65b (0,069 g, 0,15 mmoles)
en MeCN (1,5 ml) se le añade el anhídrido metanosulfónico (64 mg,
0,36 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante
2 h, después se agita a t.a. durante una noche. Se reparte la
mezcla entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. Se
seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra.
Se eluyen las placas de CCF preparativa con MeOH al 10% en DCM. Se
extrae el producto del gel de sílice con MeOH al 10% en DCM, se
concentra y se tritura con Et_{2}O, obteniéndose 13 mg (16%) del
I-75: EM [M-H]=546.
\newpage
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución del isocianato de sulfonilo (1,35
g, 9,7 mmoles) en MeCN (10 ml) enfriada a 0ºC se le añade
cloroetanol (0,65 ml, 9,74 mmoles) en una porción. Se agita la
mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min, después a t.a. durante 1
h más. Se utiliza la solución del 69 en MeCN para la reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del I-22 (0,7 g,
1,5 mmoles) en MeCN (100 ml) se le añade la solución del 69 del paso
1 (1,5 ml) y después la
N-metil-morfolina (0,44 g, 4,4
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 1 h y se
calienta a 50ºC durante 4 h. Se diluye la mezcla reaccionante con
EtOAc y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4})
y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto por
cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con
acetona/HCO_{2}H/hexanos, de este modo se obtienen 0,57 g (62%)
del I-57: EM-LC tiempo de retención
= 2,92 min, [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución del I-57 (0,050
g, 0,08 mmoles) en THF (20 ml) se le añade una solución de
dimetilamina (0,4 ml, 0,8 mmoles) en THF. Se calienta la mezcla
reaccionante a 140ºC en un tubo sellado durante 16 h, se enfría y
entonces se eliminan los disolventes a presión reducida. Se purifica
la mezcla en bruto por HPLC (Horizon): en primer lugar con una
columna C_{18} y un gradiente lineal de acetonitrilo del 5 al 80%
en agua (tamponado con TFA) y después con una columna de gel de
sílice y un gradiente lineal de MeOH del 0 al 10% en DCM,
obteniéndose 4,6 mg (9,8%) del I-62:
EM-LC tiempo de retención = 2,93 min,
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se obtiene el I-65 por el método
descrito en el paso 2, excepto que se sustituye la dimetilamina por
pirrolidina, obteniéndose 0,6 mg (1,23%) del I-65:
EM-LC tiempo de retención = 3,08 min,
[M-H].
\newpage
Ejemplo
23
Paso
1
Se disuelve el ácido
benzotiazol-6-carboxílico (71a, 5,0
g, 27,93 mmoles) en DCM (96 ml) y MeOH (32 ml) y se enfría a 0ºC.
Se le añade por goteo una solución de
trimetilsilil-diazometano (28 ml, 2,0M en hexano),
se calienta gradualmente la solución resultante a t.a. y se agita
durante una noche. Se interrumpe lentamente la reacción mediante la
adición cuidadosa de HOAc (2 ml) y se agita durante 30 min. Se
concentra la solución, se diluye con EtOAc y se lava con una
solución saturada de NaHCO_{3}. Se secan los extractos orgánicos
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran con vacío. Se
purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de SiO_{2}
eluyendo con EtOAc al 15% en hexano, de este modo se obtienen 4,44
g (82%) del 71b en forma de sólido blanco:
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 9,15
(s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del 71b (194 mg, 1,01 mmoles) en
DCM (4 ml) enfriada a -78ºC se le añade por goteo el
DIBAL-H (3,0 ml, 1,0M en DCM), se calienta
gradualmente la solución resultante a t.a. y se agita durante una
noche. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se interrumpe la
reacción cuidadosamente con una solución saturada de tartrato
sódico-potásico y se agita durante 1 h. Se extrae la
solución tres veces con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se
secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran con vacío. Se
cromatografía el residuo en bruto a través de SiO_{2} eluyendo
con EtOAc al 35% en hexano, de este modo se obtienen 100 mg (61%)
del 71c en forma de aceite amarillo (61%):
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,95
(s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J =
8,4, 1,7 Hz), 4,84 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución enfriada con hielo del 71c (607
mg, 3,68 mmoles), CBr_{4} (1,33 g, 4,02 mmoles) en DCM (4 ml) se
le añade por goteo una solución de trifenilfosfina (1,05 g, 4,01
mmoles) en DCM (4 ml). Se calienta gradualmente la solución
resultante a t.a. y se agita durante una noche. Se concentra la
mezcla reaccionante en bruto y se cromatografía a través de
SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 15%
de EtOAc), de este modo se obtienen 430 mg (51%) del 71d en forma de
sólido blanco: RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 9,02 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,8 Hz), 4,65 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se enfría a 0ºC una solución del 71d (430 mg,
1,89 mmoles) en MeOH (7,5 ml) y se le añade por goteo una solución
de metóxido sódico (7,5 ml, 0,5M en metanol). Se agita la solución
resultante durante una noche a t.a. Se concentra la mezcla
reaccionante, se diluye con EtOAc y se neutraliza con HCl 1N. Se
separa la fase orgánica, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra con vacío, obteniéndose 308 mg (91%) del 71e en forma de
aceite marrón: RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 8,99 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (m, 1H),
7,47 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución del 71e (308 mg, 1,676 mmoles) en
EtOH (5 ml) se le añade KOH recién pulverizado (228 mg, 4,071
mmoles). Se calienta la solución a reflujo durante una noche. Se
enfría la solución a 0ºC y con una jeringuilla se le añade por
goteo el 4-cloro-acetoacetato de
metilo (220 \mul, 1,900 mmoles). Se calienta gradualmente la
solución resultante a t.a. y se agita durante una noche. Se
concentra la mezcla reaccionante, se diluye con EtOAc y se lava con
HCl 1N y salmuera. Se secan los extractos orgánicos
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran con vacío. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo
con un gradiente de EtOAc/hexano (del 1% al 5% de EtOAc), de este
modo se obtienen 266 mg (60%) del 72 en forma de aceite incoloro,
que solidifica en reposo (60%): RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}): \delta = 10,61 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, 1,9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
4,71 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,37 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Se oxida el éster de tiazina 72 con KMnO_{4}
del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 18, obteniéndose el 73:
EM [M+H] = 298, [M-H] = 296.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Se lleva a cabo la condensación del 22 y el 73
del modo descrito en el ejemplo 2, obteniéndose el
I-68: EM [M+H] = 511, [M-H] =
509.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Paso
1
Se cargan en un matraz de fondo redondo de 100
ml el compuesto 75 (2,5 g, 12,6 mmoles), el uretano (1,08 g, 12,1
mmoles) y POCl_{3} (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a
90ºC durante 2,5 h, después de lo cual el material de partida
resulta ya indetectable por CCF. Se eliminan los componentes
volátiles con vacío (temperatura de baño: 80ºC) y se reparte el
residuo púrpura entre tolueno (100 ml) y agua (100 ml) con
tratamiento de ultrasonidos. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x
100 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se concentran,
obteniéndose 1,715 g (70%) del 76a en forma de sólido ligeramente
amarillo: EM-LC tiempo de retención = 1,95 min,
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
En un matraz de 1 boca de 50 ml se pesa la
oxazina-2,6-diona 76a (406 mg, 2
mmoles) y se disuelve en DMA (20 ml). Se mantiene la solución en
atmósfera de N_{2} y se añade en una porción el NaH (80 mg, 2
mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). Se agita la mezcla
reaccionante durante 20 min, a continuación se añade bromuro de
isoamilo (302 mg, 2 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a
80ºC durante una noche. Se interrumpe la reacción con agua (2 ml),
se agita durante 20 minutos a t.a., después se introduce
directamente en una columna de SiO_{2} y se eluye con EtOAc al
20% en hexanos, obteniéndose 398 mg (73%) del 76b en forma de
aceite amarillo: EM-LC tiempo de retención = 3,21
min, [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución del 76b (91 mg, 0,33 mmoles), el
4 (89 mg, 0,33 mmoles) y THF (3,5 ml) se le añade en una porción el
NaH (26 mg, 0,66 mmoles). Una vez finaliza el desprendimiento de
N_{2} se coloca sobre el matraz un condensador de reflujo y se
calienta a 80ºC en atmósfera de N_{2}. El seguimiento de la
reacción se hace por EM-LC. Cuando por HPLC ya no
se detecta la presencia del 76b, se enfría la mezcla reaccionante a
t.a. y se le añaden sucesivamente HOAc glacial (500 ml) y HCl 1 N
(5,0 ml). Se extrae la fase acuosa con Et_{2}O (3 x 50 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran
y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía
a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano
(del 25 al 40% de EtOAc), obteniéndose 61 mg (41%) del
III-1 en forma de semisólido amarillo:
EM-LC tiempo de retención = 2,34 min,
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución agitada del 78a (5 g, 22,8
mmoles) en THF (47 ml) mantenida en atmósfera de N_{2} se le
añade el K_{2}CO_{3} (9,4 g, 68,4 mmoles), CuBr (0,25 g, 1,14
mmoles) y p-fluorbencilamina (3 g, 24 mmoles) y se
agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se enfría la mezcla
reaccionante en un baño de hielo y se añade por goteo mediante un
embudo de decantación una solución de EDTA.2H_{2}O (0,604 g) y
agua (22 ml). Se agita la mezcla a t.a. durante 0,5 h más, después
de lo cual se evapora el THF. Se enfría la solución acuosa residual
a 0ºC y se le añade por goteo con agitación vigorosa el HCl 6N (29
ml). Se agita la mezcla heterogénea resultante durante una noche,
se filtra el sólido y se lava con una cantidad copiosa de H_{2}O,
después con isooctano. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose
5,05 g (84%) del compuesto 78b.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del 78 (0,5 g, 1,9 mmoles) en
dioxano (5 ml) en atmósfera de N_{2} y enfriada a 0ºC se le añade
por goteo fosgeno (5 ml, solución al 20% en tolueno). Se mantiene la
solución en agitación a t.a. durante una noche. Se evapora el
fosgeno y se añade con agitación vigorosa EtOAc/hexano (10 ml, 1:4).
Se continúa la agitación durante una noche y se filtra el sólido
resultante, se lava con hexano, se seca con aire y se recristaliza
en hexano/EtOAc, obteniéndose 0,467 g (85%) del 22.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el anhídrido
6-fluorisatoico (79, 0,6 g, 3,3 mmoles) en
N,N-dimetilacetamida anhidra (16 ml). Se agita la
solución en atmósfera de N_{2} y se le añade NaH (0,146 g, 3,64
mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). Se agita la mezcla
durante 10 min y después se le añade el bromuro de
4-fluor-3-metilbencilo
(0,74 g, 3,64 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC
durante 2 h, se enfría a t.a. y después en un baño de hielo. Se
vierte la mezcla reaccionante fría sobre una solución acuosa
saturada y fría de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrae dos veces con
Et_{2}O/EtOAc (100 ml). Se reúnen las soluciones etéreas, se lavan
con agua (30 ml), una solución saturada de NaCl y se secan
(Na_{2}SO_{4}). Se filtran los extractos, se concentran y se
tritura el sólido con Et_{2}O al 10% en hexanos y se seca con
vacío, obteniéndose 900 mg (90%) del 80: EM [M]^{+} = 303;
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}):
7,84 ppm (1H, dd, J = 7,4, 3 Hz); 7,37 ppm (1H, m); 7,1 ppm (3H,
m); 6,99 ppm (1H, dd, J\sim9 Hz); 5,22 ppm (2H, s); 2,26
ppm
(3H, s).
(3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el anhídrido
6-fluorisatoico (79, 0,3 g, 1,65 mmoles) en DMA
anhidra (8 ml). Se agita la solución en atmósfera de N_{2} y se
añade el NaH (0,073 g, 1,82 mmoles, dispersión al 60% en aceite
mineral). Se agita la mezcla durante 10 min y se añade más hidruro
sódico (0,066 g, 1,65 mmoles), después se añade una solución de
bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (0,46 g, 1,82 mmoles)
en DMA (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 3
h, se enfría a temperatura ambiente y finalmente en un baño de
hielo. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada
y fría de NH_{4}Cl (150 ml) y se extrae tres veces con EtOAc (75
ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (40 ml) y
salmuera. Se seca la solución (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra, obteniéndose un sólido que se seca con vacío y después se
tritura con Et_{2}O/hexano (1:2), obteniéndose 300 mg (66%) del
compuesto 81: EM [M+H]^{+} = 273.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se mide la actividad enzimática de la
NS5B570n-BK de HCV en forma de incorporación de
monofosfatos de nucleótidos radiomarcados a productos de RNA
insolubles en ácido. Se elimina el filtración el sustrato
radiomarcado sin incorporar y se añade un centelleante a la placa
de filtro lavada y seca que contiene el producto de RNA
radiomarcado. La luz emitida por el centelleante es proporcional a
la cantidad de producto de RNA generado por la
NS5B570n-BK en el punto final de la reacción.
La histidina de extremo N marcada con polimerasa
de HCV, derivada de la cepa BK de HCV, genotipo 1b
(NS5B570n-BK) contiene una deleción de 21
aminoácidos en el extremo C con respecto a la polimerasa de HCV de
longitud completa y se purifica a partir de la cepa M15 de E.
coli. Se inserta el constructo, que contiene la secuencia
codificadora de restos de aminoácidos 2421-2999 de
la cepa BK de HCV (número de acceso al GenBank = M58335) en sentido
descendente de un cassette de expresión de promotor Taq en
constructos de plásmidos. Se transforman los constructos de
plásmidos en E. coli y se inoculan las colonias y se cultivan
durante una noche en 10 l de caldo Terrific (Tartoff y Hobbs)
suplementado con 100 \mug/ml de ampicilina a 37ºC. Se induce la
expresión de proteína por adición de
isopropil-\beta-D-tiogalactopiranósido
(IPTG) 1 mM, cuando la densidad óptica se sitúa entre 1,5 y 3,5
OD_{600} y entonces se incuba el cultivo durante 16
- 18 h a 22ºC. Se purifica la
NS5B570n-BK hasta homogeneidad empleando un método
de tres pasos que incluye la posterior cromatografía de columna a
través de resinas Ni-NTA,
SP-Sepharose HP y Superdex 75.
Cada reacción enzimática de 50 \mul contiene
8:4 \mug/ml de polyA:oligo U_{16} (molde:cebador), 20 nM o 200
nM de enzima NS5B570n-BK, 1 \muCi de UTP tritiada
(Perkin Elmer, nº de catálogo: TRK-412; actividad
específica: de 30 a 60 Ci/mmol; concentración de la solución patrón:
de 7,5x10^{-5} M a 20,6x10^{-6} M), 40 mM
Tris-HCl, pH 8,0, de 2 a 40 mM NaCl, 4 mM DTT
(ditiotreitol), 4 mM MgCl_{2} y 5 \mul de compuesto
perteneciente a series de diluciones DMSO. Se reúnen las mezclas
reaccionantes en placas de filtro de 96 hoyos MADVN0B (Millipore
Co.) y se incuban a 30ºC durante 2 h. Se interrumpen las reacciones
por adición de ácido tricloroacético del 10% (v/v) y se incuban a
4ºC durante 40 min. Se filtran las mezclas reaccionantes, se lavan
con 8 volúmenes de reacción de ácido tricloroacético del 10% (v/v),
4 volúmenes de reacción de etanol del 70% (v/v), se secan con aire
y se añaden a cada hoyo de reacción 25 \mul de centelleante
(Microscint 20, Perkin-Elmer).
Se convierte la cantidad de luz emitida por cada
centelleante en cuentas por minutos (CPM) en un lector de placas
Topcount® (Perkin-Elmer, intervalo de energía: bajo,
modo de eficacia: normal, tiempo de recuento: 1 min, sustracción de
base: ninguna, reducción de diafonía: desactivada).
Se analizan los datos con GraphPad® Prism® y/o
Microsoft® Excel®. Se utiliza la reacción en ausencia de enzima
para determinar la señal de base, que se resta de las reacciones
enzimáticas. Las reacciones de control positivo se realiza en
ausencia de compuesto, a partir de ellas se coloca la actividad
corregida de base como actividad 100% de polimerasa. Todos los
datos se expresan en forma de porcentaje del control positivo. Se
calcula la concentración de compuesto en la que la proporción de la
síntesis de RNA catalizada por enzima queda reducida al 50%
(IC_{50}) ajustando la ecuación (i) a
los datos, en los que "Y"
corresponde a la actividad enzimática relativa (en %), "%Min"
es la actividad enzimática relativa residual en la concentración
saturadora de compuesto, "%Max" es la actividad enzimática
relativa máxima comparada con el control positivo, X corresponde a
la concentración del compuesto y "S" es el coeficiente de Hill
(o
pendiente).
Como alternativa, el ensayo puede llevarse a
cabo del modo recién descrito pero con las modificaciones
siguientes. Se sustituye el polyA:oligo U_{16} homopolimérico RNA
molde:cebador por el molde heteropolomérico cIRES RNA en
concentraciones de 20 nM o 200 nM. El molde cIRES RNA se deriva de
la secuencia complementaria del sitio denominado Internal Ribosome
Entry del genoma del HCV (nucleótido de 1 a 378 del extremo 5' de la
hélice negativa del genoma del HCV (número de acceso AJ238799 de la
base de datos EMBL). Se suplementa la mezcla reaccionante con 1
\muM ATP, CTP y GTP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Con este ensayo se mide la capacidad de los
compuestos de la fórmula I para inhibir la replicación del RNA del
HCV y por consiguiente su potencial utilidad para el tratamiento de
infecciones de HCV. El ensayo utiliza un informante (reporter) como
lectura simple del nivel intracelular del RNA replicón de HCV. Se
introduce el gen de luciferasa Renilla en el primer marco
abierto de lectura de un constructo de replicón NK5,1 (Krieger y
col., J. Virol. 75, 4614), inmediatamente después de la
secuencia del sitio denominado internal ribosome entry site (IRES)
y se fusiona con el gen de la fosfotransferasa neomicina (NPTII)
mediante un péptido autodestructor 2A obtenido a partir del virus
de la glosopeda (Ryan & Drew, EMBO vol. 13,
928-933). Después de la transcripción "in
vitro" se somete el RNA a electroporación en células Huh7 de
hepatoma humano y se aíslan y expanden colonias resistentes a G418.
La línea celular 2209-23 estable elegida contiene el
RNA subgenómico replicativo del HCV y la actividad de la luciferasa
de Renilla expresada por el replicón refleja su nivel de RNA
en las células. El ensayo se realiza en placas duplicadas, una en
blanco opaco y otra en transparente, con el fin de medir la
actividad antivírica y la citotoxicidad de un compuesto químico en
paralelo, asegurando que la actividad observada no se debe a una
proliferación celular disminuida.
Las células de replicón de HCV de luciferasa de
Renilla (2209-23) cultivadas en medio
Dulbecco's MEM (GibcoBRL, nº de catálogo:
31966-021) con un 5% de suero fetal bovino (FCS,
GibcoBRL, nº de catálogo: 10106-169) se introducen
en placas de 96 hoyos a razón de 5000 células por hoyo y se incuban
durante una noche. Veinticuatro horas después se añaden los
compuestos químicos en diferentes diluciones en el medio de cultivo
a las células, que a partir de este momento se incuban a 37ºC
durante tres días. Al término del período de incubación se
recolectan las células de las placas blancas y se mide la actividad
de luciferasa utilizando un sistema de ensayo llamado
Dual-Luciferase reporter assay system (Promega, nº
de catálogo: E1960). Todos los reactivos mencionados en el párrafo
siguiente se incluyen en el kit del fabricante y se siguen las
instrucciones del fabricante para preparar los reactivos. Se lavan
las células dos veces con 200 \mul de solución salina tamponada
con fosfato (pH 7,0) (PBS) por hoyo y se lisan con 25 \mul de 1x
tampón de lisis pasiva antes de la incubación a temperatura
ambiente durante 20 min. Se añaden a cada hoyo cien microlitros del
reactivo LAR II. A continuación se inserta la placa en un
luminómetro de microplacas LB 96V (MicroLumatPlus, Berthold) y se
inyectan en cada hoyo 100 \mul de reactivo Stop & Glo® y se
mide la señal utilizando un programa de demoras de 2 segundos y
mediciones de 10 segundos. La IC_{50}, la concentración de
fármaco requerida para reducir el nivel de replicón en un 50% con
respecto al valor de control celular no tratado, puede calcularse a
partir de la curva de la reducción de la actividad de la luciferasa
en porcentaje frente a la concentración de fármaco.
En el ensayo de citotoxicidad se emplea el
reactivo WST-1 de Roche Diagnostic (nº de catálogo:
1644807). Se añaden diez microlitros de reactivo
WST-1 a cada hoyo, incluidos los hoyos que solamente
contienen medio como hoyos en blanco. Después se incuban las
células a 37ºC durante 1 - 1,5 horas y se mide
el valor de la densidad óptica (OD) con un lector de placas de 96
hoyos a 450nm (filtro de referencia a 650 nm). A su vez, la
CC_{50}, la concentración de fármaco requerida para reducir la
proliferación celular en un 50% en relación con el valor de control
de células no tratadas, puede calcularse a partir de la curva de
reducción del valor de WST-1 en porcentaje frente a
la concentración de fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
En este ejemplo se describen las composiciones
farmacéuticas de los compuestos objeto de la invención para la
administración por diferentes vías.
Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene
aprox. la dosis diaria total.
Se mezclan los ingredientes y se granulan
empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se
seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen
aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para
la fabricación de las tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes para formar una
suspensión destinada a la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una porción
del agua para inyección. Se añade una cantidad suficiente de
cloruro sódico con agitación hasta conseguir una solución isotónica.
Se completa el peso de la solución con el resto de agua de para
inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras
y se envasa en condiciones
estériles.
estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden y se mezclan en un baño de vapor todos
los ingredientes a la vez y se vierte la masa fundida en moldes,
que contienen 2,5 g de peso total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan todos los ingredientes, menos el
agua, y se calientan a 60ºC con agitación. Entonces se añade una
cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para
emulsionar los ingredientes y después se añade la cantidad de agua
necesaria para completar 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Como formulaciones de nebulizador nasal se
preparan diversas suspensiones acuosas que contienen un
0,025-0,5 por ciento de compuesto activo. Las
formulaciones contienen opcionalmente ingredientes activos, por
ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica,
dextrosa y similares. Para ajustar el pH puede añadirse ácido
clorhídrico. Las formulaciones de nebulizador nasal pueden aplicarse
mediante una bomba calibrada de nebulización nasal, que entregue
por ejemplo 50-100 microlitros de formulación por
cada actuación. Un programa típico de dosificación consta de
2-4 nebulizaciones cada 4-12
horas.
Las características descritas en la descripción
precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus
formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la
función o método o proceso descritos para lograr el resultado
apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en
forma de cualquier combinación de dichas características,
utilizarse para la realización de la invención en las diversas
formas de la misma.
La invención precedente se ha descrito con algún
detalle a título ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle
claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la
materia que se pueden introducir cambios y modificaciones
manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por
lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una
finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención
viene determinado, pues, no con referencia a la descripción
anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones
anexas, junto con la totalidad de equivalentes contemplados en
dichas reivindicaciones.
Claims (16)
1. Un compuesto según la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- A
- se elige entre el grupo formado por A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7 y A-8;
- X
- es CH o N;
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+};
- X^{6}
- es -O-, -NR^{6}- o X^{6} está ausente;
- R^{1}
- es halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -NHCCO- alquilo C_{1-6}, NHCONH-alquilo C_{1-6}, -CH_{2}NH_{2}, CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-bencilo, -O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b'}, -NR^{6}SO_{2}R^{7};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, piridinilmetilo, cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, o fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halógeno;
- R^{4}
- es alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7};
- R^{5}
- es hidroxilo, alcoxil C_{1-6}, NR^{a}R^{b}, fenilo o heteroaloxi C_{1-6};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6}, fenilo, -CH_{2}-fenilo, -NR^{a}R^{b},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} y R^{b} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
(CH_{2})_{q};
R^{a'} y R^{b'} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
(CH_{2})_{q};
- m
- es un número de cero a tres;
- n
- es un número de cero a dos;
- o
- es un número de uno a seis;
- r
- es un número de 1 a 3
- p
- es un número de cero a dos;
- q
- es un número de cuatro a siete; y,
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
definido por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- es halógeno, nitro, ciano, amino, hidroxilo, -NHCOO-alquilo C_{1-6}, -NHCONH-alquilo C_{1-6}, -CH_{2}NH_{2}, CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-bencilo, -O(CH_{2})_{r}CONR^{a'}R^{b'}, -NR^{6}SO_{2}R^{7};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, piridinilmetilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, o fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, halógeno o alcoxi C_{1-6};
- X
- es CH o N;
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+};
- m
- es un número de 0 a 3;
- n
- es un número de 0 a 2;
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6}, fenilo, -CH_{2}-fenilo, -NR^{a}R^{b},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} y R^{b} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
(CH_{2})_{q};
R^{a'} y R^{b'} con
independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o
(CH_{2})_{q};
- r
- es un número de 1 a 3.
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
en donde
- R^{1}
- es H, 6-cloro, bromo, 7-NO_{2}, 6-CN, 6-CH_{2}NH_{2}, 7-OH, 7-OBn, 7-OCH2CONH_{2}, 7-NH_{2}, 7-NHAc, 7-NHSO_{2}Me, 7-NHSO_{2}-n-Pr, 7-OMe, 7-OCH_{2}CO_{2}Me, 7-NHSO_{2}Et, 7-NHSO_{2}-c-C_{3}H_{5}, 7-OCH_{2}CONMe_{2}, 7-N(Me)SO_{2}Me,
-
71 7-NHSO_{2}Ph, 7-NHC(=O)NHMe, 7-O(CH_{2})_{2}CONH_{2}, -NHSO_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CONH Me, -NHSO_{2}-n-C_{3}H_{9}, 7-NHSO_{2}-c-C_{3}H_{5}-NHSO_{2}CH_{2}Ph,
-
72 7-NHSO_{2}-i-Pr, 7-NHSO_{2}-n-C_{4}H_{9}, 7-NHSO_{2}NMe_{2}, 7-NHSO_{2}NH-Boc,
-
73 o 7-CH_{2}OMe;
- R^{2}
- es metilo, iso-amilo, -(CH_{2})_{2}-c-C_{3}H_{5}, -CH_{2}-o-C_{6}H_{4}F, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F, 3,4-di-F-C_{6}H_{3}CH_{2}, 3,4-di-F-C_{6}H_{3}CH_{2}, 3-CN-C_{6}H_{4}CH_{2}, CH_{2}-(4-F-3-Me-C_{6}H_{3}), pirid-3-ilmetilo, piridin-2-il-metilo, -CH_{2}-c-C_{6}H_{11}, CH_{2}-(3,4-di-F-C_{6}H_{3}), o CH_{2}-(4-F-3-CF_{3}-C_{6}H_{3}),
- R^{3}
- es H, 6-F, 6-Cl, 6-Me, 6-OMe o 6,7-di-F;
- X
- es CH o N;
- Y
- es H o Na.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
definido por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es amino o -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- R^{6}
- es H o alquilo C_{1-6};
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+}; y
- m
- es un número de 0 a 3.
5. Un compuesto según la reivindicación 4,
en donde
- R^{1}
- amino o 7-NHSO_{2}Me;
- R^{2}
- es -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F;
- R^{6}
- es H, metilo o etilo; e
- Y
- es H.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
definido por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{2}
- es fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- Y
- es H, un metal alcalino o NH_{4}^{+}; y
- m
- es un número de 0 a 3.
7. Un compuesto según la reivindicación 6,
en donde
- R^{1}
- es 7-NHSO_{2}Me;
- R^{2}
- es -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F; e
- Y
- es H.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
definido por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- R^{1}
- es -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, nitro, amino o -NHSO_{2}NH_{2};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4} o fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno;
- R^{4}
- es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; y
- m
- es un número de 0 a 3.
9. Un compuesto según la reivindicación 8,
en donde
- R^{1}
- es H, 7-NHSO_{2}Me, 7-NO_{2}, 7-NH_{2} o 7-NHSO_{2}NH_{2};
- R^{2}
- es (CH_{2})2CMe_{2}, CH_{2}Ph, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F, 4-F-3-Me-C_{6}H_{3}CH_{2}-, 4-F-3-MeO-C_{6}H_{3}CH_{2}-, 4-F-3-Cl-C_{6}H_{3}CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-c-C_{3}H_{5;}
- R^{4}
- es t-Bu, c-C_{6}H_{11,} CHMe(Et) o CH_{2}CHMe_{2}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
definido por la fórmula
en la
que:
- R^{1}
- es H o halógeno;
- R^{2}
- es fenil-alquilo C_{1-3}; dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre halógeno;
- R^{3}
- es H o halógeno; y
- R^{6}
- es H o alquilo C_{1-6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que
- R^{1}
- es H o cloro;
- R^{2}
- es CH_{2}-p-C_{6}H_{4}F;
- R^{3}
- es H o flúor; y
- R^{6}
- es H o metilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, cuyo compuesto es:
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
6-cloro-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metoxi-1H-quinolin-2-ona;
6-cloro-1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(6-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(2-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
1-(2-ciclopropil-etil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-3-(7-nitro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(6-ciano-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
3-(6-aminometil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1H-quinolin-2-ona;
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(7-benciloxi-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-acetamida;
3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-acetamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,
sal sódica;
1-(3,4-difluor-bencil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
1-(3,4-difluor-bencil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;
3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
sal sódica;
3-[3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetil]-benzonitrilo;
3-[3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetil]-benzonitrilo,
sal sódica;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,
sal sódica;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico, sal
sódica;
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-metoxi-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-acetato
de metilo;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]
tiazin-7-il}-amida
del ácido etanosulfónico;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido ciclopropanosulfónico;
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-N,N-dimetil-acetamida;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]-tiazin-7-il}-N-metil-metanosulfonamida;
{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo-[1,4]tiazin-7-il}-bencenosulfonamida;
\newpage
1-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo-[1,4]tiazin-7-il}-3-metil-urea;
3-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-propionamida;
N-{3-[1-(2-ciclopropil-etil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-sulfamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido pirrolidina-1-sulfónico
(I-65);
2-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-iloxi}-N-metil-acetamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido etanosulfónico;
N-[3-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
N-{3-[1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-1-sulfónico;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-N-metil-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[1-(3-cloro-4-fluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-[3-(6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[3-(1-ciclohexilmetil-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido ciclopropanosulfónico;
N-{3-[1-(3,4-difluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-3-trifluormetil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-C-fenil-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido
2-oxo-oxazolidina-3-sulfónico;
N-{3-[1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[6-cloro-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido propano-2-sulfónico;
{3-[6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida
del ácido butano-1-sulfónico;
N-{3-[1-(4-fluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-sulfamida;
1-{3-[1-(4-fluor-bencil)-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-3,3-dimetil-sulfamida;
N-{3-[6,7-difluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-[3-(6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-1-piridin-4-ilmetil-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida;
compuesto con ácido trifluor-acético;
N-{3-[7-cloro-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
6-fluor-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-metoximetil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1H-quinolin-2-ona;
5-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-metil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
N-{3-[7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
(S)-5-tert-butil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-((S)-sec-butil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-1-bencil-5-((S)-sec-butil)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-5-isobutil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-5-ciclohexil-3-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
sal sódica;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-3-metil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-3-metoxi-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfohidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-3-(7-nitro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
(S)-3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
\newpage
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-sulfamida;
(S)-3-(7-amino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-5-tert-butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-ona;
N-{3-[(S)-5-tert-butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
1-tert-butil-4-(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-2-(4-fluor-bencil)-5-hidroxi-1,2-dihidro-pirazol-3-ona;
N-{3-[4-(4-fluor-bencil)-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-6-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]-tiazin-7-il}-metanosulfonamida;
y
N-{3-[2-etil-7-(4-fluor-bencil)-4-hidroxi-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11 para el uso como medicamento.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de una enfermedad causada por el virus de
la hepatitis C (HCV).
15. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, mezclado por lo menos
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
16. Un proceso para la obtención de un compuesto
según la reivindicación de 1, en donde A es A-3, que
comprende los pasos de:
(i) poner en contacto un derivado de ácido
(1,1-dioxo-1,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acético
opcionalmente sustituido V en el que R es OH, Cl,
O-alquilo C_{1-6}, con un éster de
aminoácido VIII en el que R'' es alquilo C_{1-6}
y R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1 en condiciones suficientes para promover la
formación del enlace amida;
(ii) poner en contacto IX con una
base cuyo pK_{b} es suficiente para sustraer un protón del
metileno unido al anillo tiazina en condiciones suficientes para
convertir IX en la base conjugada correspondiente e inducir la
ciclación intramolecular, obteniéndose el compuesto
X.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60377104P | 2004-08-23 | 2004-08-23 | |
| US603771P | 2004-08-23 | ||
| US67771005P | 2005-05-04 | 2005-05-04 | |
| US677710P | 2005-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2327764T3 true ES2327764T3 (es) | 2009-11-03 |
Family
ID=35180855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05777382T Expired - Lifetime ES2327764T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-16 | Compuestos heterociclicos antiviricos. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479489B2 (es) |
| EP (1) | EP1786807B1 (es) |
| JP (1) | JP4624419B2 (es) |
| KR (1) | KR100847181B1 (es) |
| CN (1) | CN101048403B (es) |
| AR (1) | AR050703A1 (es) |
| AT (1) | ATE437875T1 (es) |
| AU (1) | AU2005276648A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0514591A (es) |
| CA (1) | CA2577528A1 (es) |
| DE (1) | DE602005015732D1 (es) |
| ES (1) | ES2327764T3 (es) |
| IL (1) | IL181219A0 (es) |
| MX (1) | MX2007002238A (es) |
| NO (1) | NO20071162L (es) |
| RU (1) | RU2007110531A (es) |
| SG (1) | SG137868A1 (es) |
| TW (1) | TWI296626B (es) |
| WO (1) | WO2006021340A1 (es) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2007004040A0 (en) | 2004-12-17 | 2007-06-30 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Pyridazinone compounds |
| JP2009526808A (ja) * | 2006-02-17 | 2009-07-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス性複素環化合物 |
| WO2008051637A2 (en) * | 2006-06-22 | 2008-05-02 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinone compounds |
| WO2007150001A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Pyrro[1,2-b]pyridazinone compounds |
| HRP20110193T1 (hr) | 2006-10-10 | 2011-05-31 | Medivir Ab | Inhibitor hcv nukleozida |
| WO2008073987A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Saturated fused [1,2-b] pyridazinone compounds |
| TW200840572A (en) | 2006-12-12 | 2008-10-16 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds |
| US20080188466A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-07 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinone compounds |
| US20080275032A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-11-06 | Yuefen Zhou | Pyridazinone compounds |
| US20080227774A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Frank Ruebsam | 5,5-disubstituted-indolizinone compounds |
| US7964580B2 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| UA100120C2 (en) * | 2007-04-03 | 2012-11-26 | Анадис Фармасьютикалз, Инк. | 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds |
| MX2009011930A (es) | 2007-05-04 | 2009-11-18 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c. |
| ITMI20071012A1 (it) * | 2007-05-18 | 2008-11-19 | St Microelectronics Srl | Dispositivo di memoria migliorato a veloce programmazione |
| US7834009B2 (en) * | 2007-08-27 | 2010-11-16 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 4-hydroxy-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds |
| US20090060872A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphadiazine hcv polymerase inhibitors v |
| GB0800855D0 (en) | 2008-01-17 | 2008-02-27 | Syngenta Ltd | Herbicidal compounds |
| CA2720846A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-11-05 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| TWI438206B (zh) | 2008-06-10 | 2014-05-21 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 〔１，２，４〕噻二１，１二氧化物化合物 |
| US8173621B2 (en) * | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| MX2011002846A (es) * | 2008-09-26 | 2011-04-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirina o pirazina para tratar el virus de la hepatitis c. |
| TW201026675A (en) * | 2008-10-09 | 2010-07-16 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds |
| WO2010042834A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds |
| EP2350074B1 (de) * | 2008-10-29 | 2013-03-06 | Basf Se | Substituierte pyridine mit herbizider wirkung |
| MX2011004133A (es) * | 2008-10-30 | 2011-05-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica. |
| KR20110094352A (ko) * | 2008-12-22 | 2011-08-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| MX2011006890A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-20 | Pharmasset Inc | Analogos de nucleosidos. |
| AR074897A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-23 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos |
| JP2012519661A (ja) | 2009-03-06 | 2012-08-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス性複素環化合物 |
| WO2010122082A1 (en) | 2009-04-25 | 2010-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| CN102803212A (zh) | 2009-06-24 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的杂环化合物 |
| CA2768924A1 (en) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
| KR20120092142A (ko) | 2009-10-28 | 2012-08-20 | 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 중수소화 5,6-다이하이드로-1ｈ-파이리딘-2-온 화합물 |
| TW201121968A (en) * | 2009-11-09 | 2011-07-01 | Intermune Inc | Novel inhibitors of hepatitis C virus replication |
| WO2011061243A1 (en) | 2009-11-21 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
| TW201136945A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-01 | Pharmasset Inc | Purine nucleoside phosphoramidate |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| AP2012006535A0 (en) | 2010-03-31 | 2012-10-31 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives |
| ES2716158T3 (es) | 2010-11-30 | 2019-06-10 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C |
| HRP20180237T4 (hr) | 2011-09-16 | 2020-12-11 | Gilead Pharmasset Llc | Metode za liječenje hcv-a |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| EP2950786B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-11-27 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| EA201690473A1 (ru) | 2013-08-27 | 2017-03-31 | ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи | Комбинированный состав двух противовирусных соединений |
| RU2626239C1 (ru) * | 2016-10-11 | 2017-07-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью |
| RU2627499C1 (ru) * | 2016-10-11 | 2017-08-08 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 4-арил(гетарил)метил-замещенные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие гипертензивным действием |
| CN110724102B (zh) * | 2019-10-25 | 2021-06-15 | 华南农业大学 | 一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用 |
| CN112510260B (zh) * | 2020-11-27 | 2022-11-04 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| FR2691459B1 (fr) * | 1992-05-25 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU3147500A (en) * | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use |
| AU6062600A (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Procter & Gamble Company, The | Devices |
| WO2001085172A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
| AR036081A1 (es) | 2001-06-07 | 2004-08-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos |
| WO2003037262A2 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anit-infectives |
| WO2003059356A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-24 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
| WO2003099801A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
| US20040097492A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-20 | Pratt John K | Anti-infective agents |
| US7902203B2 (en) * | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
| US20040162285A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-08-19 | Pratt John K. | Anti-infective agents |
| BR0315897A (pt) | 2002-11-01 | 2008-05-13 | Abbott Lab | agentes antiinfecciosos |
| US20050075331A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Pratt John K. | Anti-infective agents |
| WO2004052313A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-infectives |
| WO2004052312A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-infectives |
| WO2004058150A2 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-infectives |
| WO2005019191A2 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Abbott Laboratories | 1, 1-dioxido-4h-1,2,4-benzothiadiazine derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der hcv polymerase zur behandlung von hepatitis c |
-
2005
- 2005-08-16 WO PCT/EP2005/008855 patent/WO2006021340A1/en not_active Ceased
- 2005-08-16 SG SG200718130-8A patent/SG137868A1/en unknown
- 2005-08-16 ES ES05777382T patent/ES2327764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-16 KR KR1020077004165A patent/KR100847181B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-16 AT AT05777382T patent/ATE437875T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-08-16 EP EP05777382A patent/EP1786807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-16 AU AU2005276648A patent/AU2005276648A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-16 JP JP2007528687A patent/JP4624419B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-16 RU RU2007110531/04A patent/RU2007110531A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-08-16 CN CN2005800360576A patent/CN101048403B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-16 CA CA002577528A patent/CA2577528A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-16 DE DE602005015732T patent/DE602005015732D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-16 MX MX2007002238A patent/MX2007002238A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-16 BR BRPI0514591-0A patent/BRPI0514591A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-19 AR ARP050103479A patent/AR050703A1/es unknown
- 2005-08-22 TW TW094128556A patent/TWI296626B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-08-22 US US11/208,962 patent/US7479489B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-08 IL IL181219A patent/IL181219A0/en unknown
- 2007-03-01 NO NO20071162A patent/NO20071162L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006021340A1 (en) | 2006-03-02 |
| EP1786807A1 (en) | 2007-05-23 |
| KR100847181B1 (ko) | 2008-07-17 |
| US20060040927A1 (en) | 2006-02-23 |
| ATE437875T1 (de) | 2009-08-15 |
| AU2005276648A1 (en) | 2006-03-02 |
| CA2577528A1 (en) | 2006-03-02 |
| IL181219A0 (en) | 2007-07-04 |
| MX2007002238A (es) | 2007-04-20 |
| SG137868A1 (en) | 2007-12-28 |
| KR20070034637A (ko) | 2007-03-28 |
| US7479489B2 (en) | 2009-01-20 |
| TW200621761A (en) | 2006-07-01 |
| NO20071162L (no) | 2007-04-17 |
| CN101048403B (zh) | 2010-06-16 |
| BRPI0514591A (pt) | 2008-06-17 |
| JP4624419B2 (ja) | 2011-02-02 |
| EP1786807B1 (en) | 2009-07-29 |
| CN101048403A (zh) | 2007-10-03 |
| RU2007110531A (ru) | 2008-09-27 |
| JP2008510747A (ja) | 2008-04-10 |
| DE602005015732D1 (de) | 2009-09-10 |
| AR050703A1 (es) | 2006-11-15 |
| TWI296626B (en) | 2008-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4624419B2 (ja) | 抗ウイルス性へテロ環化合物 | |
| TWI543976B (zh) | Ｃ型肝炎病毒複製之新穎抑制劑 | |
| CN102427729B (zh) | 丙型肝炎病毒复制的抑制剂 | |
| JP5249344B2 (ja) | ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体およびその使用 | |
| JP5416708B2 (ja) | ３−アミノスルホニル置換インドール誘導体およびそれらの使用方法 | |
| MX2007013415A (es) | Compuestos antivirales heterociclicos. | |
| BRPI0714346A2 (pt) | agentes antivirais | |
| JP2013513584A (ja) | 複素環式抗ウイルス化合物 | |
| JP2012527420A (ja) | 抗ウイルス性複素環化合物 | |
| MX2010013630A (es) | Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos. | |
| JP5651239B2 (ja) | 複素環式抗ウイルス化合物 | |
| MX2011004133A (es) | Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica. | |
| JP2013505912A (ja) | 複素環式抗ウイルス化合物 | |
| ES2355945T3 (es) | Compuestos antivíricos heterocíclicos. | |
| ES2477342T3 (es) | Compuestos heteroc�clicos antivirales | |
| US20090197856A1 (en) | Antiviral compounds | |
| HK1183030B (en) | Heterocyclic antiviral compounds |