ES2327783T3 - Composiciones que contienen tanaproget micronizado. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: un compuesto micronizado seleccionado de entre tanaproget, y los tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio, povidona, estearato de magnesio, e hidroxianisol butilado.
Description
Composiciones que contienen tanaproget
micronizado.
Se proporcionan tanaproget micronizado y
composiciones que lo contienen.
Los receptores intracelulares (IR) forman una
clase de reguladores génicos estructuralmente relacionados conocidos
como "factores de transcripción dependientes de ligandos". La
familia de receptores de esteroides es un subconjunto de la familia
de IR, que incluye el receptor de progesterona (PR), el receptor de
estrógenos (ER), el receptor de andrógenos (AR), el receptor de
glucocorticoides (GR), y el receptor de mineralocorticoides
(MR).
La hormona natural, o ligando, para el PR es el
esteroide progesterona, pero se han obtenido compuestos sintéticos,
tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, que
también sirven como ligandos. Una vez que un ligando está presente
en el fluido que rodea a una célula, éste pasa a través de la
membrana celular a través de difusión pasiva, y se une al IR para
crear un complejo de receptor/ligando. Este complejo se une a
promotores génicos específicos presentes en el ADN de la célula. Una
vez unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y la
proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que se une a un IR e imita la
acción de la hormona natural se denomina un agonista, mientras que
un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un
antagonista.
Se sabe que los agonistas del PR (naturales y
sintéticos) desempeñan un papel importante en la salud de las
mujeres. Los agonistas del PR se usan en composiciones
anticonceptivas, típicamente en presencia de un agonista del ER;
como alternativa se pueden usar conjuntamente con un antagonista del
PR. Los agonistas del ER se usan para tratar los síntomas de la
menopausia, pero se han asociado con un efecto proliferativo en el
útero, lo que puede condu-
cir a un aumento del riesgo de cánceres uterinos. La coadministración de un agonista del PR reduce/elimina ese riesgo.
cir a un aumento del riesgo de cánceres uterinos. La coadministración de un agonista del PR reduce/elimina ese riesgo.
El tanaproget,
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo,
es un modulador del receptor de progesterona, y es eficaz como
anticonceptivo, en la terapia de sustitución hormonal, y para
tratar carcinomas y adenocarcinomas, metrorragia funcional,
liomiomas uterinos, endometriosis, y poliquistosis ovárica.
Drugs of the Future
(2004.29,11.1119-1193) resume el estado del
desarrollo clínico de tanaproget, las dosis previstas y el tipo de
estudios iniciados. El documento WO2004000801 describe el efecto
antiandrogénico de tanaproget
(5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo).
En general, las vías preferibles de administración de análogos
estructurales/derivados de dicho agente activo son la oral o la
transdérmica. Los ingredientes inactivos usados en la formulación de
la presente Solicitud se pueden encontrar en los grupos de
adyuvantes (por ejemplo hidroxitolueno butilado, hidroxianisol
butilado), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona),
lubricantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio, estearato de
magnesio), agentes granulantes (por ejemplo celulosa
microcristalina) en D2.
Lo que se necesita en la técnica son
composiciones que contengan tanaproget para la administración a un
mamífero.
En un aspecto, se proporciona una composición
que contiene tanaproget micronizado, celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio, povidona, estearato de
magnesio, e hidroxianisol butilado.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para preparar composiciones que contienen tanaproget
micronizado.
En un aspecto adicional, se proporcionan kits
que incluyen una composición que contiene tanaproget
micronizado.
Otros aspectos y ventajas se describen
adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las formas
de realización preferidas de la misma.
Se proporcionan composiciones farmacéuticas
eficaces que contienen tanaproget micronizado. El tanaproget
micronizado se puede formular fácilmente en una unidad de
dosificación oral, y es particularmente muy adecuado para una
unidad directamente compresible. Se ha descubierto que los
comprimidos o comprimidos oblongos preparados mediante compresión
directa, o las cápsulas que contienen las composiciones de
tanaproget micronizado de la invención, muestran una liberación
rápida y completa del fármaco, según se compara con tanaproget no
micronizado. De este modo, las composiciones de la invención
proporcionan una liberación rápida del fármaco.
De forma breve, el tanaproget se microniza, en
una forma de realización, en nitrógeno y por medio de técnicas de
micronización convencionales, por ejemplo con un Trost o un molino
de chorro, aplicadas a tanaproget no micronizado. En la patente US
nº 6.436.929, y generalmente en la publicación de solicitud de
patente US nº 2005/0272702, publicada el 8 de diciembre de 2005, se
describe un método de preparación de tanaproget no micronizado. Sin
embargo, la invención no está limitada al método mediante el cual se
produce el tanaproget no micronizado.
En otra forma de realización, el tanaproget no
micronizado se purifica mediante recristalización. En una forma de
realización, el tanaproget se cristaliza en acetona y agua. En una
forma de realización adicional, el tanaproget se disuelve en
acetona, la disolución de acetona se calienta, se añade agua a la
disolución de acetona caliente, y la disolución de acetona/agua se
enfría para proporcionar tanaproget purificado. Esta purificación
incluye específicamente disolver tanaproget bruto en acetona y
calentar la disolución hasta aproximadamente 45 a aproximadamente
51ºC. Después de hacer circular la disolución caliente a través de
un filtro de carbón durante por lo menos aproximadamente 4 horas,
la disolución filtrada se concentró usando procedimientos conocidos
por los expertos en la materia. Tras añadir agua a la disolución
concentrada, en una forma de realización a una velocidad que no
enfría la disolución de acetona a reflujo, la disolución de
acetona/agua se enfrió hasta aproximadamente -6 a aproximadamente
0ºC. En una forma de realización, la disolución de acetona/agua se
enfrió a una velocidad inferior a aproximadamente 0,5ºC/minuto.
Tras mantener el lote a la temperatura reducida durante por lo menos
aproximadamente 3 horas, el tanaproget precipitado y purificado se
recoge usando filtración. El sólido recogido se lava con una mezcla
de agua/acetona; en una forma de realización se lava dos veces con
una mezcla 1:1 de agua/acetona. El tanaproget lavado y purificado
se secó entonces a menos de 35ºC durante aproximadamente 4 horas.
Se llevó a cabo un secado adicional a menos de aproximadamente 50ºC
para eliminar la acetona/agua residual, según se mide mediante
métodos espectroscópicos.
En una forma de realización, el tanaproget
micronizado preparado para el uso tiene un tamaño de partículas
inferior a 20 \mum, inferior a 5 \mum, o inferior a 10 \mum.
En una forma de realización adicional, el 90% de las partículas
tuvo un tamaño inferior o igual a 20 \mum, y el 50% tuvo un tamaño
inferior o igual a 15 \mum o 10 \mum, según se determina
mediante el método de Malvern, que es fácilmente comprensible por un
experto en la materia.
El tanaproget micronizado engloba formas
tautómeras de tanaproget y sales derivadas a partir de ácidos,
bases, metales alcalinos y metales alcalino-térreos
farmacéutica o fisiológicamente aceptables. También se incluyen
derivados de tanaproget, incluyendo, pero sin limitarse a, ésteres,
carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos y similares.
Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen
los derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. En la técnica se
conoce un número de ácidos inorgánicos, e incluyen ácidos
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y
fosfórico, entre otros. De forma similar, en la técnica se conoce
una variedad de ácidos orgánicos, e incluyen, sin carácter
limitativo, ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico,
propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico,
furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico,
malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico,
metanosulfónico, etanosulfónico, pantenoico, bencenosulfónico,
toluenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algíníco, y galacturónico,
entre otros.
Las bases fisiológicamente aceptables incluyen
las derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. En la técnica se
conoce un número de bases inorgánicas, e incluyen compuestos de
sulfato o fosfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio, y zinc, entre otros. En la técnica se conoce un número de
bases orgánicas, e incluyen, sin carácter limitativo,
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina, y procaína, entre
otras.
Las sales de metales alcalinos y sales de
metales alcalino-térreos fisiológicamente aceptables
pueden incluir, sin carácter limitativo, sales de sodio, potasio,
calcio y magnesio en forma de ésteres, y carbamatos.
Estas sales, así como el tanaproget no
micronizado y micronizado, pueden estar en forma de ésteres,
carbamatos y otras formas de "profármacos" convencionales que,
cuando se administran en dicha forma, se convierten in vivo
en el resto activo. En una forma de realización, los profármacos son
ésteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs
Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to
Ligand Design", Medicinal Research Reviews,
16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons
(1996).
El tanaproget micronizado citado en la presente
memoria también engloba "metabolitos" que son productos únicos
formados por el procesamiento de tanaproget por la célula o el
paciente. En una forma de realización, los metabolitos se forman
in vivo.
En una forma de realización, las composiciones
de la invención se prepararon mezclando en húmedo tanaproget
micronizado, basándose en el peso total de la dosis unitaria, con
los otros componentes de la composición.
Como se hace referencia en la presente memoria a
continuación, el término "peso/peso" se refiere al peso de un
componente basado en el peso total de la composición. En una forma
de realización, esta relación no incluye el peso de la cápsula, el
peso de cualquier carga utilizada en la cápsula, y el revestimiento
de cierre hermético, si se utiliza.
Las composiciones se formulan para proporcionar
una liberación rápida de tanaproget, mientras que simultáneamente
son estables en condiciones de almacenamiento. En una forma de
realización, la composición contiene tanaproget micronizado, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina
(MCC), croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio (SLS),
povidona, estearato de magnesio e hidroxilanisol butilado (BHA),
también conocido como hidroxianisol butilado.
En una forma de realización, el tanaproget
micronizado está presente en la composición de la invención en una
cantidad desde 0,01% peso/peso a 25% peso/peso de la composición.
Esta cantidad puede variar, dependiendo de la cantidad de
tanaproget micronizado que se va a suministrar a un paciente. En
otra forma de realización, se utiliza un exceso de tanaproget, por
ejemplo un exceso de 5%.
A la hora de formular una composición de la
invención, se puede tener en cuenta el régimen terapéutico deseado.
En un ejemplo, el tanaproget micronizado está presente en la
formulación en una cantidad de aproximadamente 0,01% peso/peso,
basada en el peso total de la dosis unitaria. En un ejemplo
adicional, el tanaproget micronizado está presente en la
formulación en una cantidad de aproximadamente 0,10% peso/peso,
basada en el peso total de la dosis unitaria. En otro ejemplo, el
tanaproget micronizado está presente en la composición en una
cantidad de aproximadamente 1% peso/peso, basada en el peso total
de la dosis unitaria. En un ejemplo adicional, el tanaproget
micronizado está presente en la composición en una cantidad de
aproximadamente 5% peso/peso, basada en el peso total de la dosis
unitaria. En aún otro ejemplo, el tanaproget micronizado está
presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25%
peso/peso, basada en el peso total de la dosis unitaria.
La composición de la invención también contiene
celulosa microcristalina (MCC). En una forma de realización, la MCC
asciende hasta 65% a 97% peso/peso, o 65% a 90% peso/peso de la
composición. En un ejemplo, la composición incluye aproximadamente
65% peso/peso de MCC. En un ejemplo adicional, la composición
incluye aproximadamente 85% peso/peso de MCC. En otro ejemplo, la
composición incluye aproximadamente 89% peso/peso de MCC. En aún un
ejemplo adicional, la composición incluye aproximadamente 90%
peso/peso de MCC. Todavía en otro ejemplo, la composición incluye
aproximadamente 97% peso/peso de MCC.
La composición de la invención incluye además
estearato de magnesio y, en una forma de realización, está presente
en una cantidad de aproximadamente 0,25% peso/peso de la
composición.
La croscarmelosa sódica también está presente en
la composición de la invención y, en una forma de realización, está
presente en una cantidad comprendida entre 2 y 7% peso/peso de la
composición. En un ejemplo, la composición incluye aproximadamente
2,4% peso/peso de croscarmelosa sódica. En otro ejemplo, la
composición incluye aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa
sódica.
Un componente adicional de la composición es
laurilsulfato de sodio, que está presente en una forma de
realización en una cantidad comprendida entre 0,1 y 3% peso/peso de
la composición. En un ejemplo, el laurilsulfato de sodio está
presente en una cantidad de aproximadamente 2% peso/peso de la
composición. En otro ejemplo, el laurilsulfato de sodio está
presente en una cantidad de aproximadamente 0,2% de la
composición.
Todavía otro componente de la composición
incluye povidona, que está presente en una forma de realización en
una cantidad comprendida entre 0,1 y 2% peso/peso de la composición.
En un ejemplo, la povidona está presente en una cantidad de
aproximadamente 1,5% peso/peso de la composición. En otro ejemplo,
la povidona está presente en una cantidad de aproximadamente 0,16%
peso/peso de la composición.
El hidroxianisol butilado es un componente
opcional de la composición de la invención y, en una forma de
realización, asciende hasta aproximadamente 0,10% peso/peso, o
aproximadamente 0,1% peso/peso, de la composi-
ción.
ción.
Sin carácter limitativo en cuanto al método de
preparación de una composición de la invención, en la Tabla 1 se
proporciona un ejemplo de una composición adecuada de tanaproget
micronizado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la Tabla 2 se proporciona un ejemplo
adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizado.
En la Tabla 3 se proporciona otro ejemplo de una
composición adecuada de tanaproget micronizado.
En la Tabla 4 se proporciona todavía un ejemplo
adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizado.
En la Tabla 5 se proporciona todavía otro
ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronizado.
\newpage
En la Tabla 6 se proporciona todavía otro
ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención se preparan
típicamente mezclando tanaproget micronizado, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio, povidona, estearato
de magnesio, y, en una forma de realización, hidroxianisol butilado.
En una forma de realización, la composición se prepara mezclando en
húmedo los componentes de la misma con agua. En una forma de
realización adicional, el laurilsulfato de sodio, el hidroxianisol
butilado y la povidona se combinan independientemente o juntos con
agua antes del uso en el método de la invención.
Dichas composiciones se pueden utilizar como se
describe en la presente memoria, o se pueden combinar con
excipientes adicionales, tales como celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica y/o estearato de magnesio, además de los
excipientes descritos a continuación, para uso. Los componentes
también pueden estar en formas extragranulares o intragranulares,
según se determina por un experto en la materia y como se determina
mediante los requisitos del procedimiento.
Para llevar a cabo el procedimiento de la
invención, se puede utilizar una variedad de aparatos, e incluyen
bolsas de tamaños pequeño, mediano y grande, tamices de tamaños
variables, y mezcladoras, entre otros.
El procedimiento también puede incluir compactar
o moler la composición, usando típicamente compactadores y molinos
seleccionados por un experto en la materia. La etapa de molienda se
lleva a cabo típicamente sobre partículas de tamaños variables, es
decir, partículas grandes, polvos, y polvos finos, para obtener un
tamaño de partículas preferido y más uniforme. La molienda puede
incluir varias etapas de separación, reciclado y cribado, para
obtener los tamaños de partículas deseados.
El secado se lleva a cabo generalmente usando un
instrumento de secado adecuado seleccionado por un experto en la
materia, tal como una secadora de lecho fluido.
En una forma de realización adicional, las
composiciones se preparan diluyendo las composiciones con
excipientes. Los excipientes útiles para dilución incluyen los
expuestos a continuación, e incluyen preferentemente MCC,
croscarmelosa sódica, y estearato de magnesio.
Por ejemplo, las composiciones que contienen
menores cantidades de tanaproget se preparan diluyendo composiciones
que contienen mayores cantidades de tanaproget. Por ejemplo, se
pueden preparar composiciones que contienen 0,01 mg, 1 mg, o 5 mg
de tanaproget. En una forma de realización, una composición de la
invención que contiene 0,01 mg de tanaproget se prepara diluyendo
una composición de la invención que contiene 0,10 mg, 1 mg, 5 mg, o
25 mg de tanaproget. En una forma de realización adicional, una
composición de la invención que contiene 0,01 mg de tanaproget se
prepara diluyendo una composición que contiene 0,10 mg. En otra
forma de realización, una composición de la invención que contiene
1 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene
5 mg o 25 mg de tanaproget. En aún una forma de realización
adicional, una composición de la invención que contiene 5 mg de
tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 25 mg
de tanaproget. En una forma de realización, las composiciones de la
invención preparadas diluyendo composiciones que contienen mayores
cantidades de tanaproget se diluyen con MCC, croscarmelosa sódica, y
estearato de magnesio.
Las composiciones preparadas según estas vías se
pueden encapsular en una cápsula, o se pueden comprimir en un
comprimido o comprimido oblongo, que opcionalmente se puede
encapsular en una cápsula. En una forma de realización, la cápsula
es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa).
Cuando se comprime en un comprimido o comprimido
oblongo, un experto en la materia será capaz fácilmente de
seleccionar una prensa adecuada para comprimidos para uso. Sin
embargo, un ejemplo de dicha prensa incluye la prensa para
comprimidos Stokes® B2, entre otras.
En una forma de realización, un comprimido
preparado se encapsula en una cápsula. En una forma de realización
adicional, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa
(hipromelosa). La cápsula se puede cerrar opcionalmente de forma
hermética con el comprimido en la misma, o se puede añadir una carga
a la cápsula que contiene el comprimido. En una forma de
realización, la carga incluye MCC, croscarmelosa sódica, y estearato
de magnesio. En otra forma de realización, el comprimido se coloca
en la cápsula antes de añadir la carga.
Si la composición se comprime en un comprimido o
comprimido oblongo, los comprimidos o comprimidos oblongos se
pueden revestir opcionalmente con una película. Dichos
revestimientos de películas son conocidos por los expertos en la
materia. Por ejemplo, el revestimiento de película se puede
seleccionar de entre polímeros adecuados tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, y
sus combinaciones. Otros revestimientos de películas adecuados se
pueden seleccionar fácilmente por un experto en la materia. En una
forma de realización, el comprimido o comprimido oblongo se reviste
con un revestimiento de cierre hermético Opadry®. Cuando se aplica,
el porcentaje en peso del revestimiento de película está
generalmente en el intervalo de 2% peso/peso a 6% peso/peso del
comprimido o comprimido oblongo.
Los comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas,
o comprimidos en cápsulas que contienen la composición liberan
aproximadamente 86 a aproximadamente 99% de tanaproget después de
aproximadamente 90 minutos. En una forma de realización adicional,
se libera 85% del tanaproget, o aproximadamente 90%, en
aproximadamente 15 minutos.
En una forma de realización, las composiciones
contienen partículas de un tamaño óptimo para permitir la disolución
de la composición, y, en una forma de realización adicional, las
partículas tienen un tamaño inferior o igual a aproximadamente 125
\mum, o, en aún una forma de realización adicional, tienen un
tamaño inferior a 125 \mum. Los tamaños de las partículas de la
composición se miden típicamente haciendo pasar la composición
sólida a través de tamices de tamaños variables. En una forma de
realización, aproximadamente 1% de las partículas son superiores o
iguales a aproximadamente 150 \mum; aproximadamente 19% de las
partículas son superiores o iguales a 74 \mum; y 65% de las
partículas son superiores o iguales a 44 \mum. En otra forma de
realización, aproximadamente 1% de las partículas son superiores o
iguales a 350 \mum; 1,7% de las partículas son superiores o
iguales a 180 \mum; aproximadamente 2% de las partículas son
superiores o iguales a 150 \mum; aproximadamente 21% de las
partículas son superiores o iguales a 75 \mum; y aproximadamente
66% de las partículas son superiores o iguales a 45 \mum. En una
forma de realización adicional, aproximadamente 9% de las partículas
son superiores o iguales a 350 \mum; aproximadamente 17% de las
partículas son superiores o iguales a 180 \mum; aproximadamente
20% de las partículas son superiores o iguales a 150 \mum;
aproximadamente 60% de las partículas son superiores o iguales a 75
\mum; y aproximadamente 90% de las partículas son superiores o
iguales a 45 \mum. En aún otra forma de realización,
aproximadamente 21% de las partículas son superiores o iguales a 350
\mum; aproximadamente 64% de las partículas son superiores o
iguales a 180 \mum; aproximadamente 74% de las partículas son
superiores o iguales a 150 \mum; aproximadamente 87% de las
partículas son superiores o iguales a 75 \mum; y aproximadamente
8% de las partículas son superiores o iguales a 45 \mum.
Si las partículas de la composiciones son
mayores que el tamaño óptimo, y si las mismas no se han encapsulado
aún en una cápsula, las mismas se pueden someter a etapas
adicionales de molienda y cribado, entre otras, para reducir el
tamaño de partículas.
Si la composición ya está encapsulada en una
cápsula, la composición se puede retirar manualmente de la cápsula
y someter a etapas adicionales de molienda y cribado para reducir
los tamaños de partículas de la composición. En una forma de
realización adicional, las cápsulas que contienen la composición se
pueden romper usando una o más hojas de cortar o cuchillos, la
composición se puede aislar, y la composición se puede someter a
etapas adicionales de molienda y cribado para reducir los tamaños
de partículas de la composición. Una vez que se ha obtenido el
tamaño óptimo de partículas, la composición se vuelve a encapsular
en una cápsula para uso.
Las composiciones son estables durante un
período de aproximadamente 1 mes para muestras almacenadas a
temperaturas y humedades variables. El término estable, como se usa
en la presente memoria, se refiere a las composiciones de la
invención que se degradan menos de 4%. Típicamente, el tanaproget es
el que se degrada en la composición. En una forma de realización,
la composición es estable a aproximadamente 20ºC/50% de humedad
relativa hasta aproximadamente 45ºC/75% de humedad relativa. En una
forma de realización, las composiciones de la invención se degradan
menos de aproximadamente 4% durante un período superior a 1 mes a
temperaturas de aproximadamente 25ºC y una humedad relativa superior
o igual a 60%.
En una forma de realización, las composiciones
de la invención se almacenaron a temperaturas reducidas, y, en una
forma de realización adicional, a temperaturas de aproximadamente
5ºC. Es deseable que las composiciones se almacenen en ausencia de
agua, aire, y humedad.
A las composiciones se pueden añadir otros
componentes adecuados, con la condición de que los mismos ya no
estén presentes, y será fácilmente manifiesto para un experto en la
materia. Típicamente, los componentes adicionales son inertes y no
interfieren con la función de los componentes requeridos de las
composiciones. Las composiciones pueden incluir adicionalmente de
ese modo otros adyuvantes, jarabes, elixires, diluyentes
aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, agentes granulantes,
agentes disgregantes, emolientes, quelantes metálicos, ajustadores
del pH, tensioactivos, cargas, disgregantes, y sus combinaciones,
entre otros.
Los adyuvantes pueden incluir, sin carácter
limitativo, agentes saborizantes, agentes colorantes, conservantes,
y antioxidantes suplementarios, que pueden incluir vitamina E, ácido
ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxanisol butilado
(BHA).
Los aglutinantes pueden incluir, sin carácter
limitativo, povidona, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica,
hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
celulosa no cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrilidona
(povidona, PVP), gelatina, goma arábiga, polietilenglicoles,
almidón, azúcares tales como sacarosa, caolín, dextrosa, y lactosa,
colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína,
lecitina (fosfátidos), alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico,
ésteres cetílicos, cera, dextratos, dextrina, monooleato de
glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de
glicerilo, polioxietinalquiléteres, derivados de aceite de ricino
polioxietilenados, estearatos de polioxietileno, alcohol
polivinílico, y gelatina, entre otros. En una forma de realización,
el aglutinante es povidona.
Los lubricantes pueden incluir ácido silícico
anhidro ligero, talco, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio,
estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio, entre otros. En
una forma de realización, el lubricante es estearato de
magnesio.
Los agentes granulantes pueden incluir, sin
carácter limitativo, dióxido de silicio, almidón, carbonato de
calcio, pectina, crospovidona, y polipasdona, entre otros.
Los agentes disgregantes o los disgregantes
pueden incluir almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa
sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de
calcio, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado o
crospovidona, entre otros.
Los emolientes pueden incluir, sin carácter
limitativo, alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico,
alcohol oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, aceite de
oliva, vaselina, ácido palmítico, ácido oleico, y miristato de
miristilo.
Los tensioactivos pueden incluir polisobatos,
ésteres de sorbitán, poloxámero, o laurilsulfato de sodio. En una
forma de realización, el tensioactivo es el laurilsulfato de
sodio.
Los quelantes metálicos pueden incluir agentes
quelantes fisiológicamente aceptables, incluyendo ácido edético,
ácido málico, o ácido fumárico. En una forma de realización, el
quelante metálico es ácido edético.
Los ajustadores del pH también se pueden
utilizar para ajustar el pH de una disolución que contiene
tanaproget hasta aproximadamente 4 a aproximadamente 6. En una
forma de realización, el pH de una disolución que contiene
tanaproget se ajusta hasta un pH de aproximadamente 4,6. Los
ajustadores del pH pueden incluir agentes fisiológicamente
aceptables, incluyendo ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido
fumárico, o ácido málico, y sus sales. En una forma de realización,
el ajustador del pH es ácido cítrico.
Las cargas adicionales que se pueden usar en la
composición incluyen manitol, fosfato de calcio, almidón
pregelatinizado, o sacarosa.
La invención proporciona además un método para
suministrar tanaproget a un paciente, método el cual incluye
administrar una unidad de dosificación de tanaproget micronizado
según la invención.
Los requisitos de la dosis de tanaproget pueden
variar basándose en la gravedad de los síntomas presentados y el
sujeto particular tratado. El tratamiento se puede iniciar con dosis
pequeñas, inferiores a la dosis óptima de tanaproget. Después, la
dosis se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo en las
circunstancias. Las dosis precisas se determinarán por el médico
que las administra basándose en la experiencia con el sujeto
individual tratado. En general, las composiciones de esta invención
se administran de forma más deseable a una concentración que
generalmente dará resultados eficaces sin provocar ningún efecto
secundario perjudicial o dañino inaceptable. Por ejemplo, una
cantidad eficaz de tanaproget micronizado es generalmente, por
ejemplo, 0,05 mg a 1 mg, 0,05 mg a 0,3 mg, aproximadamente 0,05 mg,
aproximadamente 0,075 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente
0,15 mg, aproximadamente 0,2 mg, o aproximadamente 0,3 mg.
Estas composiciones que contienen tanaproget
micronizado son útiles por lo tanto en la anticoncepción y en la
terapia de sustitución hormonal. Las composiciones también son
útiles en la anticoncepción y el tratamiento y/o prevención de
miomas uterinos, hipertrofia prostática benigna, neoplasia benigna y
maligna, metrorragia funcional, liomiomas uterinos, endometriosis,
poliquistosis ovárica, y carcinomas y adenocarcinomas de la
pituitaria, endometrio, riñón, ovario, mama, colon, y próstata, y
otros tumores dependientes de hormonas, y en la preparación de
medicamentos útiles para ellos. Los usos adicionales de las
composiciones incluyen la estimulación de la ingesta de
alimentos.
Las composiciones de la invención se forman en
una unidad de dosificación adecuada para el suministro a un
paciente. Las unidades de dosificación adecuadas incluyen unidades
de dosificación orales, tales como comprimidos directamente
compresibles, comprimidos oblongos, cápsulas, polvos, suspensiones,
microcápsulas, polvos dispersables, gránulos, suspensiones,
jarabes, elixires y aerosoles. En una forma de realización, las
composiciones se comprimen en un comprimido o comprimido oblongo,
que opcionalmente se añade a una cápsula, o las composiciones se
añaden directamente a una cápsula. Las composiciones de la
invención también se pueden formular para el suministro mediante
otras vías adecuadas. Estas unidades de dosificación se preparan
fácilmente usando los métodos descritos en la presente memoria y los
conocidos por los expertos en la materia.
Las formas sólidas, incluyendo comprimidos,
comprimidos oblongos, y cápsulas que contienen tanaproget
micronizado, se pueden formar mezclando en seco tanaproget con los
componentes descritos anteriormente. En una forma de realización,
las cápsulas utilizadas incluyen cápsula de
hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), o una cápsula de gelatina
de cubierta dura. En otra forma de realización, los comprimidos o
comprimidos oblongos que contienen tanaproget se revisten con una
película. Los revestimientos de película adecuados son conocidos por
los expertos en la materia. Por ejemplo, el revestimiento de
película se puede seleccionar de entre polímeros tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, y
sus combinaciones.
Una cantidad farmacéuticamente eficaz de
tanaproget puede variar dependiendo de los componentes de la
composición, modo de suministro, gravedad de la enfermedad tratada,
la edad y peso del paciente, y cualesquiera otros ingredientes
activos usados en la composición. El régimen de dosificación también
se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se pueden suministrar diariamente varias dosis divididas, por
ejemplo en dosis divididas 2 a 4 veces al día, o se puede
suministrar una única dosis. Sin embargo, la dosis se puede reducir
o incrementar proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de
la situación terapéutica. En una forma de realización, el
suministro es diario, semanal, o mensual. En otra forma de
realización, el suministro es un suministro diario. Las dosis
diarias también se pueden reducir o elevar basándose en el
suministro periódico.
Se contempla que cuando las composiciones de
esta invención se usen para la anticoncepción o la terapia de
sustitución hormonal, se pueden administrar conjuntamente con uno o
más agonistas de receptores de progesterona, agonistas de
receptores de estrógenos, antagonistas de receptores de
progesterona, y moduladores selectivos de receptores de estrógenos,
entre otros.
Cuando se utilicen para tratar neoplasias,
carcinomas y adenocarcinomas, se pueden administrar conjuntamente
con uno o más agentes quimioterapéuticos, los cuales se pueden
seleccionar fácilmente por un experto en la mate-
ria.
ria.
Se proporcionan kits o envases que contienen
tanaproget micronizado. Los kits pueden incluir tanaproget y un
vehículo adecuado para administración a un mamífero, como se expone
anteriormente. En una forma de realización, los comprimidos,
comprimidos oblongos, o cápsulas se envasan en envases de blister y,
en una forma de realización adicional, en envases de blister
Ultrx^{TM} 2000.
Los kits o envases que contienen las
composiciones se diseñan para uso en los regímenes descritos en la
presente memoria. En una forma de realización, estos kits se
diseñan para un suministro oral diario a lo largo de ciclos de 21
días, 28 días, 30 días, o 31 días, entre otros, o para un suministro
oral por día. Cuando las composiciones se van a suministrar
continuamente, un envase o kit puede incluir la composición en cada
comprimido o comprimido oblongo. Cuando las composiciones se van a
suministrar periódicamente descontinuadas, un envase o kit puede
incluir placebos en los días cuando no se suministra la
composición.
Se pueden coadministrar componentes adicionales
con las composiciones de la invención, e incluyen progestágenos,
estrógenos, y moduladores selectivos de receptores de
estrógenos.
En una forma de realización, los kits también se
organizan preferentemente para indicar una única formulación oral o
combinación de formulaciones orales para ser tomadas en cada día del
ciclo; en una forma de realización adicional incluyen comprimidos o
comprimidos oblongos orales para ser tomados en cada uno de los días
especificados; y en aún una forma de realización adicional un
comprimido o comprimido oblongo oral contendrá cada una de las dosis
diarias combinadas indicadas.
En una forma de realización, un kit puede
incluir una única fase de una dosis diaria de la composición de la
invención a lo largo de un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31
días. Como alternativa, un kit puede incluir una única fase de una
dosis diaria de la composición de la invención durante los primeros
21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Un kit también
puede incluir una única fase de una dosis diaria de la composición
de la invención durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días
o 31 días.
En una forma de realización adicional, un kit
puede incluir una única fase combinada de una dosis diaria de la
composición de la invención y un progestágeno durante un ciclo de 21
días, 28 días, 30 días, o 31 días. Como alternativa, un kit puede
incluir una única fase combinada de una dosis diaria de la
composición de la invención y un progestágeno a lo largo de los
primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Un kit
también puede incluir una única fase combinada de una dosis diaria
de la composición de la invención y un progestágeno a lo largo de
los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días.
En otra forma de realización, un kit de 28 días
puede incluir una primera fase de 14 a 28 unidades de dosificación
diarias de la composición de la invención; una segunda fase de 1 a
11 unidades de dosificación diarias de un progestágeno; y,
opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y
farmacéuticamente aceptable para los restantes días del ciclo.
En aún una forma de realización adicional, un
kit de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades
de dosificación diarias de la composición de la invención; una
segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diarias de un
progestágeno; y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral
y farmacéuticamente aceptable para los restantes días del ciclo.
En otra forma de realización, un kit de 28 días
puede incluir una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación
diarias de la composición de la invención; una segunda fase de 1 a 7
unidades de dosificación diarias de un progestágeno; y,
opcionalmente, un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para
cada uno de los restantes 0 a 9 días en el ciclo de 28 días.
En aún una forma de realización adicional, un
kit de 28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de
dosificación diarias de la composición de la invención; una segunda
fase de 3 unidades de dosificación diarias para los días 22 a 24 de
un progestágeno; y, opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades
diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada
uno de los días 25 a 28.
En otra forma de realización, un kit de 28 días
puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación
diarias de un progestágeno igual en actividad progestágena a
aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel;
una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diarias la
composición de la invención; y, opcionalmente, una tercera fase de
un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los restantes
días del ciclo, en los que no se administra antiprogestágeno,
progestágeno o estrógeno.
En una forma de realización adicional, un kit de
28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de
dosificación diarias de un progestágeno igual en actividad
progestágena a aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de
levonorgestrel; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación
diarias de la composición de la invención; y, opcionalmente, una
tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para
los restantes días del ciclo, en los que no se administra
antiprogestágeno, progestágeno o estrógeno.
En una forma de realización, la dosis diaria de
tanaproget permanece fija en cada fase particular en la que se
suministra. En una forma de realización adicional, las unidades de
dosificación diarias descritas se suministran en el orden descrito,
con la primera fase seguida en orden por las fases segunda y
tercera. Para ayudar a facilitar el cumplimiento con cada régimen,
los kits contienen en una forma de realización adicional el placebo
descrito para los días finales del ciclo.
En la técnica se conoce un número de envases o
kits para el uso en la dispensación de agentes farmacéuticos para
uso oral. En una forma de realización, el envase tiene indicadores
para cada día del ciclo de 28 días, y en una forma de realización
adicional es un envase de blister etiquetado, un envase dispensador
dial, o una botella.
El kit puede contener además instrucciones para
administrar las composiciones de tanaproget.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención, y no limitan su alcance. Un experto en la
materia apreciará que aunque en los siguientes ejemplos se indican
líneas generales de reactivos y condiciones específicos, se pueden
realizar modificaciones que están destinadas a estar englobadas por
el espíritu y alcance de la invención.
El tanaproget preparado según la Publicación de
Solicitud de patente US nº 2005/0272702, publicada el 8 de
diciembre de 2005, se molió usando un molino U-10
Comil, y de ese modo se micronizó usando un micronizador MC50
Jetpharma con un alimentador EZFH-1.4. El tamaño de
partículas se ensayó periódicamente en busca de un tamaño de
partículas inferior a aproximadamente 15 \mum, y deseablemente
inferior a aproximadamente 10 \mum, estando distribuido en un 50%
de la muestra. El tanaproget micronizado se envasó en tambores de
fibra con triple bolsa de plástico. Se insertó un secante entre las
bolsas más exteriores, y la atmósfera en las bolsas se sustituyó por
gas nitrógeno.
Este ejemplo proporciona un procedimiento de
granulación en húmedo para producir cápsulas que contienen 0,1 mg y
1,0 mg de tanaproget micronizado.
Se disolvieron SLS y BHA en agua pura. Se
disolvió povidona en agua pura. Una porción de celulosa
microcristalina (MCC) intragranular se hizo pasar a través de un
tamiz directamente en una mezcladora de alto cizallamiento. El
tanaproget micronizado se premezcló geométricamente con una porción
de la MCC intragranular, y la premezcla se hizo pasar a través de
un tamiz directamente en la mezcladora de alto cizallamiento. La MCC
intragranular restante y la croscarmelosa sódica intragranular se
hicieron pasar a través de un tamiz directamente en la mezcladora
de alto cizallamiento. La composición que contiene el tanaproget,
MCC, y croscarmelosa sódica se mezcló usando la disolución de
SLS/BHA y la disolución de povidona, seguido de agua pura. Se
utilizó agua pura adicional para alcanzar el punto final de la
granulación. Una vez que se alcanzó el punto final de la
granulación, la granulación se secó y se hizo pasar a través de un
tamiz. La MCC extragranular y la croscarmelosa sódica extragranular
se hicieron pasar a través de un tamiz y se mezclaron con la
granulación seca en una mezcladora. Se hizo pasar estearato de
magnesio a través de un tamiz, y se premezcló con una porción del
material que contiene la MCC extragranular, la croscarmelosa
extragranular, y la granulación seca. La premezcla se mezcló con la
porción restante del material que contiene la MCC extragranular, la
croscarmelosa extragranular, y la granulación seca, para formar la
mezcla final. La mezcla final se encapsuló entonces en una cápsula
de gel dura (HGC) #4 hasta un peso diana de llenado de 100 mg. Las
cápsulas llenas se almacenaron en un tambor poliforrado, bajo
refrigeración, en ausencia de luz y humedad.
Este ejemplo proporciona un procedimiento de
granulación en húmedo para producir cápsulas que contienen 0,01 mg
de tanaproget.
La mezcla final procedente del Ejemplo 2, que
contiene 0,10 mg de tanaproget, se combinó con celulosa
microcristalina, croscarmelosa y estearato de magnesio, y se
encapsuló en una cápsula HGC #4 hasta un peso diana de llenado de
100 mg. Véase la Tabla 7. Las cápsulas llenas se almacenaron en un
tambor poliforrado, bajo refrigeración, en ausencia de luz y
humedad.
Este ejemplo proporciona un procedimiento de
granulación en húmedo para producir cápsulas que contienen 5 mg y 25
mg de tanaproget.
Se disolvieron SLS y BHA en agua pura. Se
disolvió povidona en agua pura. El tanaproget micronizado, la MCC
intragranular, y la croscarmelosa sódica intragranular se hicieron
pasar a través de un tamiz y se mezclaron en una mezcladora de alto
cizallamiento. La mezcla que contiene tanaproget, MCC intragranular,
y croscarmelosa sódica intragranular se mezcló usando la disolución
de SLS/BHA y la disolución de povidona, y agua pura. Si es
necesario, se utilizó agua pura adicional para alcanzar el punto
final de la granulación. La mezcla húmeda se secó y se hizo pasar a
través de un tamiz. La MCC extragranular y la croscarmelosa sódica
extragranular se hicieron pasar a través de un tamiz y se mezclaron
en una mezcladora con la mezcla seca cribada.
Se hizo pasar estearato de magnesio a través de
un tamiz. El estearato de magnesio se premezcló con una porción de
la composición que contiene MCC extragranular, croscarmelosa sódica
extragranular y tanaproget, para formar una premezcla. La premezcla
se añadió entonces a la porción restante del material que contiene
MCC extragranular, croscarmelosa sódica extragranular y tanaproget,
y se mezcló en una mezcladora para formar una mezcla final. La
mezcla final se encapsuló en una cápsula HGC #4 hasta un peso diana
de llenado de 100 mg. Las cápsulas se almacenaron en un tambor
poliforrado, bajo refrigeración, en ausencia de luz y humedad.
Este ejemplo proporciona un procedimiento para
reducir el tamaño de las partículas de la composición preparada y
encapsulada en el Ejemplo 4.
Las cápsulas procedentes del ejemplo 4 se
hicieron pasar a través de un Fitzmil Modelo D6, con las cuchillas
de avance a una velocidad media (2482 revoluciones por minuto (RPM))
con un tamiz de malla 2\ring{A}. Esta mezcla se hizo pasar a
través de un tamiz manual de malla 20, para eliminar los fragmentos
de gelatina. La mezcla recogida se hizo pasar entonces a través de
un Fitzmil, usando un tamiz de malla 50 a una velocidad elevada
(aproximadamente 4680 RPM) con los martillos hacia delante. El
sólido martillado se hizo pasar a través de un tamiz manual de
malla 60, se mezcló en una bolsa durante 2 minutos, y se encapsuló
en una cápsula HGC #4 hasta un peso diana de llenado de 100 mg. Las
cápsulas se almacenaron en un tambor poliforrado, bajo
refrigeración, en ausencia de luz y humedad.
Este ejemplo proporciona un procedimiento para
reducir el tamaño de las partículas de la composición preparada y
encapsulada en el Ejemplo 4.
La composición contenida en las cápsulas del
ejemplo 4 se recogió vaciando manualmente las cápsulas. La
composición recogida se molió a mano usando un mortero y una mano
de almirez, y después se hizo pasar a través de un Rotap equipado
con un tamiz de malla 100, 200 y 325 y una bandeja. Las moliendas
manuales y el cribado se llevaron a cabo hasta que el sólido se
tamizó. La composición se mezcló entonces en una bolsa para
homogeneizar la granulación. La composición mezclada se encapsuló
entonces en una cápsula HGC #4 hasta un peso diana de llenado de
100 mg. Las cápsulas se almacenaron en un tambor poliforrado, bajo
refrigeración, en ausencia de luz y humedad.
Todos los documentos enunciados en la presente
memoria descriptiva se incorporan en la misma a modo de referencia.
Aunque la invención se ha descrito haciendo referencia a una forma
de realización particularmente preferida, se apreciará que se
pueden realizar modificaciones sin apartarse por ello del espíritu
de la invención. Dichas modificaciones están destinadas a estar
comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (31)
1. Composición farmacéutica que comprende: un
compuesto micronizado seleccionado de entre tanaproget, y los
tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, celulosa
microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio,
povidona, estearato de magnesio, e hidroxianisol butilado.
2. Composición según la reivindicación 1, que
comprende además agua.
3. Composición según la reivindicación 1, que se
degrada menos de aproximadamente 4% durante un período superior a 1
mes a temperaturas iguales o superiores a 25ºC y una humedad
relativa igual o superior a 60%.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tanaproget comprende entre
0,01% y 25% peso/peso de dicha composición.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho tanaproget comprende
aproximadamente 0,01% peso/peso de dicha composición.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho tanaproget comprende
aproximadamente 0,10% peso/peso de dicha composición.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho tanaproget comprende
aproximadamente 1% peso/peso de dicha composición.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho tanaproget comprende
aproximadamente 5% peso/peso de dicha composición.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho tanaproget comprende
aproximadamente 25% peso/peso de dicha composición.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha celulosa microcristalina
comprende entre 65% y 90% peso/peso de dicha composición.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha croscarmelosa sódica
comprende aproximadamente 6% peso/peso de dicha composición.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que dicho estearato de magnesio
comprende aproximadamente 0,25% peso/peso de dicha composición.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que dicho hidroxianisol butilado
comprende aproximadamente 0,10% peso/peso de dicha composición.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que dicho laurilsulfato de sodio
comprende aproximadamente 2% peso/peso de dicha composición.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en la que dicha povidona comprende
aproximadamente 1,5% peso/peso de dicha composición.
16. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en la que las partículas de dicho
tanaproget micronizado son inferiores a 10 \mum.
17. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que las partículas de dicha
composición son inferiores o iguales a 25 \mum.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende aproximadamente 0,1% peso/peso de
tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, aproximadamente 90,05% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa
sódica, aproximadamente 2% peso/peso de laurilsulfato de sodio,
aproximadamente 0,1% peso/peso de hidroxianisol butilado,
aproximadamente 1,5% peso/peso de povidona, y aproximadamente 0,25%
peso/peso de estearato de magnesio de dicha composición.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende aproximadamente 1,0% peso/peso de
tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, aproximadamente 89,15% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa
sódica, aproximadamente 2% peso/peso de laurilsulfato de sodio,
aproximadamente 0,1% peso/peso de hidroxianisol butilado,
aproximadamente 1,5% peso/peso de povidona, y aproximadamente 0,25%
peso/peso de estearato de magnesio de dicha composición.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que comprende aproximadamente 5,0% peso/peso de
tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, aproximadamente 85,15% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa
sódica, aproximadamente 2% peso/peso de laurilsulfato de sodio,
aproximadamente 0,1% peso/peso de hidroxianisol butilado,
aproximadamente 1-5% peso/peso de povidona, y
aproximadamente 0,25% peso/peso de estearato de magnesio de dicha
composición.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que comprende aproximadamente 25% peso/peso de
tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, aproximadamente 65,15% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa
sódica, aproximadamente 2% peso/peso de laurilsulfato de sodio,
aproximadamente 0,1% peso/peso de hidroxianisol butilado,
aproximadamente 1,5% peso/peso de povidona, y aproximadamente 0,25%
peso/peso de estearato de magnesio de dicha composición.
22. Cápsula que comprende la composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23. Envase farmacéutico que comprende una unidad
de dosificación diaria que comprende una cápsula según la
reivindicación 22.
24. Procedimiento para preparar una composición
que comprende tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que comprende mezclar tanaproget micronizado, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa
microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio,
hidroxianisol butilado, povidona, y estearato de magnesio.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
que comprende además mezclar agua con dicha composición.
26. Procedimiento según la reivindicación 24 ó
25, que comprende además secar dicha composición.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, que comprende además encapsular dicha
composición en una cápsula.
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en
el que dicha cápsula es una cápsula de
hidroxipropilmetilcelulosa.
29. Procedimiento según la reivindicación 27 ó
28, que comprende además retirar la composición de dicha cápsula,
reducir el tamaño de partículas de la composición, y encapsular en
una cápsula la composición de tamaño reducido de partículas.
30. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, en el que el tamaño de partículas de dicha
composición es superior a 125 \mum.
31. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que el tamaño reducido de partículas de dicha composición es
inferior o igual a 125 \mum.
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