ES2328183T3 - Procedimiento para la preparacion de 2-oxazolidinonas sustituidas en 5 opticamente activas a partir de epoxidos racemicos y cianato empleando una halohidrina deshalogenasa. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 2-oxazolidinonas sustituidas en 5 opticamente activas a partir de epoxidos racemicos y cianato empleando una halohidrina deshalogenasa. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la producción de una oxazolidinona ópticamente enriquecidas de la fórmula (2a) o (2b), ** ver fórmulas** haciendo reaccionar un epóxido de la fórmula (1) con un cianato en presencia de halohidrina deshalogenasa en el que R1 y R2 se eligen independientemente entre sí de hidrógeno y grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo, grupos alquenilo y grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, con la condición R1distinto de R2, y recuperar la oxazolidinona ópticamente enriquecida.

Description

Procedimiento para la preparación de 2-oxazolidinonas sustituidas en 5 ópticamente activas a partir de epóxidos racémicos y cianato empleando una halohidrina deshalogenasa.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de oxazolidinonas ópticamente enriquecidas.
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Antecedentes de la invención
Nakamura et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991, Vol 180, No.1, 124-130) describen una nueva función catalítica de halohidrina haluro de hidrógeno liasa para la síntesis de \beta-hidroxinitrilos.
Spelberg et al. (Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 1083-1089) analizan el potencial biocatalítico de halohidrina deshalogenasa procedente de Agrobacterium radiobacter.
WO 2005/017141 divulga halohidrina deshalogenasas mejoradas y polinucleótidos relacionados.
US 2003/0124693A1 divulga la conversión enzimática de epóxidos.
WO 01/90397 divulga la conversión enzimática de epóxidos con diferentes nucleófilos hasta los alcoholes correspondientes.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de oxazolidinonas ópticamente enriquecidas de la fórmula (2a) o (2b), haciendo reaccionar un epóxido de la fórmula (1) con un cianato en presencia de halohidrina deshalogenasa.
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en el que R1 y R2 se eligen independientemente entre sí de hidrógeno y grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo, grupos alquenilo y grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, con la condición R1 \neq R2, y recuperar la oxazolidinona ópticamente enriquecida.
La enzima usada es una halohidrina deshalogenasa. Una halohidrina deshalogenasa muy adecuada es un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en el Listado de Secuencias (Nº ID SEC: 1) o uno de sus homólogos o derivados funcionales. En el contexto de la invención, el término "un homólogo" se refiere a una secuencia que es al menos 90% homóloga, y preferiblemente al menos 90% idéntica, a la secuencia de la que es un homólogo. Un derivado funcional es un polipéptido que ha sufrido una pequeña derivación o modificación sustancialmente sin afectar adversamente a las propiedades enzimáticas y catalíticas del polipéptido: Ejemplos adecuados de enzimas que pueden usarse son halohidrina deshalogenasa de Agrobacterium radiobacter (CBS 750.97), Mycobacterium sp. cepa GP1 (Poelarends et al. J. Bacteriol., 1999, 181, 2050) o Arthrobacter sp. cepa AD2 (van den Wijngaard et al., J. Bacteriol., 1991, 124).
Se han obtenido buenos resultados particulares usando una halohidrina deshalogenasa derivada de Agrobacterium radiobacter cepa AD1 (HheC) depositada en la Centraal Bureau voor de Schimmelcultures el 7 de mayo de 1997 bajo el número de depósito CBS 750.97. Otra enzima obtenida de este organismo se ha descrito extensamente en la solicitud internacional de patente WO 98/53081 con respecto a su actividad de epóxido hidrolasa.
Debe apuntarse que una enzima usada de acuerdo con la invención, una halohidrina deshalogenasa, debe distinguirse de las epóxido hidrolasas. Las últimas se han descrito extensamente en Archer, Tetrahedron, 53 (1997), pp. 15617-15662. La única característica que pueden tener en común ambos tipos de enzimas es que pueden aislarse de Agrobacterium radiobacter cepa AD1. Asimismo, Lutje Spelberg et al.; Tetrahedron: Asymmetry, 9 (1998), pp. 459-466 y la solicitud de patente europea EP 0 879 890 se refieren a aplicaciones de una epóxido hidrolasa.
La actividad bajo las condiciones de procesamiento, la estabilidad y la enantioselectividad de la halohidrina deshalogenasa pueden mejorarse mediante métodos conocidos en la especialidad, incluyendo mutagénesis dirigida al sitio para retirar grupos lábiles y para modificar la enantioselectividad, evolución dirigida empleando barajado génico ("gene shuffling"), mutagénesis por saturación del sitio, o mutagénesis aleatoria inspirada en la estructura, o PCR tendente al error. Estos métodos se conocen en la especialidad (Powell et al., 2001, ACIE 40, 3948; Otten y Quax, 2005, Biomol. Eng. 22, 1; Williams et al., 2004, Cell Mol Life Sci. 61:3034). Tales métodos de mutagénesis son aplicables para mejorar el comportamiento de halohidrina deshalogenasa según se observaba recientemente mediante la construcción de mutantes con actividad y enantioselectividad incrementadas (Tang et al., 2005, Biochemistry 44, 6609; Tang et al., 2003, Biochemistry 42, 14057) y de mutantes con estabilidad mejorada (Tang et al., 2002, Enz Microb Techn. 30, 251).
Halohidrina deshalogenasas mejoradas se divulgan, por ejemplo, en WO 2005/018579 A2 y WO 2005/017141 A1. Las mutaciones que se introducían incluyen reemplazos de Cys por Ser. Halohidrina deshalogenasas mejoradas adicionales pueden producirse introduciendo mutaciones en la posición 134 (Thr) del Nº ID SEC:1, especialmente sustituciones tales como el reemplazo de Thr por Ala.
La enzima puede añadirse como células enteras, en forma liofilizada como un extracto en bruto o como una enzima purificada. La enzima puede inmovilizarse sobre portadores macroscópicos tales como celulosa, Sephadex o dextrano. La enzima también puede aplicarse como cristales enzimáticos reticulados (CLEC's, por sus siglas en inglés) o atrapada en micelas invertidas. En un experimento típico, una solución de enzima se mezcla con una solución tamponadora que contiene un nucleófilo y un epóxido. Opcionalmente, pueden añadirse a la mezcla de reacción aditivos tales como mercaptoetanol o glicerol para estabilizar la enzima.
El epóxido de la fórmula (1) puede prepararse a partir de la cetona correspondiente usando iluros de sulfonio (Mosset, P.; Gree, R. Syn. Comm. 1985, 15, 749-757) o mediante oxidación de alquenos usando un ácido peroxicarboxílico tal como m-CPBA (ácido meta-cloroperoxibenzoico) (Schwartz, N. N.; Blumbergs, J. H. J. Org. Chem. 1964, 29, 1976-1979).
Los grupos R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno, grupos aromáticos o alifáticos opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, R1 y R2 se eligen del grupo de hidrógeno y grupos alquilo, arilo, aralquilo, alquenilo, cicloalquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos. Puede producirse una oxazolidinona terciaria ópticamente enriquecida de la fórmula (2a) o (2b) mediante el procedimiento de acuerdo con la invención sólo si R1 es químicamente distinto de R2.
Ejemplos preferidos del grupo alquilo representado por R1 o R2 incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 15 átomos de carbono tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo o un grupo dodecilo.
Residuos preferidos adicionales son aquellos en los que R1 y R2 se eligen del grupo H, -(CH_{2})_{n}-CH_{3}, con n = 0 a n = 8, -C_{6}H_{5} (fenilo), -(CH_{2})_{n}-(C_{6}H)_{5} (arilalquilo), -C_{6}H_{11} (ciclohexilo), CH_{2}CO_{2}R3, y R3 se elige de -CH_{3} (metilo), -C_{2}H_{5} (-etilo), -C(CH_{3})_{3} (terc-butilo).
El grupo alquilo puede tener sustituyentes tales como un átomo de halógeno. El grupo alquilo puede tener un sustituyente tal como un grupo hidroxilo, por ejemplo glicidol. El grupo alquilo puede tener un grupo amino no sustituido o sustituido tal como amino, metilamino o dimetilamino. Ejemplos de grupos arilo representados por R1 o R2 incluyen grupos fenilo y naftilo. Derivados de óxido de estireno que tienen un sustituyente o múltiples sustituyentes en el anillo aromático son ejemplos del grupo fenilo. Ejemplos representativos de epóxidos son óxido de estireno, óxido de 4-nitroestireno, óxido de 2-nitroestireno, óxido de 3-nitroestireno, óxido de 3-cloroestireno, óxido de 4-cloroestireno u óxido de 2,3-dicloroestireno. Ejemplos de grupos aralquilo representados por R1 o R2 incluyen un grupo bencilo, un grupo 2-feniletilo y un grupo 1-naftilmetilo. Ejemplos de grupos alquenilo representados por R1 o R2 incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo y un grupo 5-hexenilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo representados por R1 o R2 incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Ejemplos de grupos alcoxi representados por R1 o R2 incluyen un grupo fenoxi, un grupo 4-nitrofenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo metoxi, un grupo hexiloxi y un grupo viniloxi.
El epóxido (1) puede estar presente en forma solubilizada en una concentración de 1 a 300 mM o como una segunda fase sólida o líquida en una concentración de hasta 300 mM en el medio de reacción. El propio epóxido puede ser la segunda fase o puede estar disuelto en una segunda fase orgánica. Esto puede realizarse disolviendo el epóxido en un disolvente orgánico que es inmiscible con agua, tal como hexano u octano. La solución obtenida se pone en contacto a continuación con la fase acuosa que contiene la enzima y las dos fases se mezclan vigorosamente. El uso de tal segunda fase tiene la ventaja de que puede simplificarse la separación el epóxido y el alcohol después de la reacción. Generalmente, se espera que el alcohol permanezca solubilizado en la fase acuosa y el epóxido pueda recuperarse típicamente de la fase orgánica. Preferiblemente, el epóxido se pone antes de su conversión en un medio acuoso en el que preferiblemente estará presente en una cantidad de 0,01 a 20% en peso, basado en los pesos combinados del medio acuoso y el epóxido.
Se prefiere llevar a cabo la reacción en un medio acuoso tamponado en el que el epóxido (1) está solubilizado o se añade como una segunda fase sólida o líquida. Tampones adecuados son, por ejemplo, tampón de Tris (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol ajustado hasta un pH deseado con H_{2}SO_{4}), tampón de glicina (glicina ajustada hasta un pH deseado mediante NaOH), tampón de fosfato o tampón de MOPS (ácido 4-morfolinopropanosulfónico ajustado hasta un pH deseado con NaOH). Estos se usan preferiblemente en una concentración de 50 a 250 mM.
Opcionalmente, pueden añadirse codisolventes como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o acetonitrilo para incrementar la solubilidad del epóxido (1). Los codisolventes pueden añadirse en cantidades de 5% en volumen hasta 50% en volumen. Un porcentaje creciente de codisolvente puede favorecer la solubilidad del epóxido (1). Sin embargo, puede observarse una desactivación poco ventajosa de la enzima a concentraciones de codisolvente superiores.
El pH del medio está preferiblemente entre 3 y 12, más preferiblemente entre 6,5 y 8. La temperatura a la que se lleva a cabo la reacción está preferiblemente entre 0 y 60ºC, más preferiblemente entre 20 y 30ºC.
El cianato que reacciona en el procedimiento de acuerdo con la invención se añade preferiblemente como un cianato alcalino tal como cianato sódico o potásico.
Después de la reacción, toda la mezcla de reacción puede extraerse usando disolventes orgánicos tales como éter dietílico, acetato de etilo, diclorometano o tolueno. El enantiómero del epóxido que no reacciona o lo hace sólo muy lentamente y la oxazolidinona ópticamente enriquecida de la fórmula (2a) o (2b) pueden separarse subsiguientemente mediante técnicas tales como cristalización (en el caso de las sustancias sólidas), destilación fraccionada o cromatografía de desarrollo rápido, por ejemplo sobre sílice 60H usando heptano/acetato de etilo (relación 7:3) como eluyente u otras técnicas se separación bien conocidas en la materia.
La composición enantiómera de los epóxidos y las oxazolidinonas (2a) o (2b) puede determinarse usando cromatografía de gases quiral o HPLC quiral.
Los epóxidos ópticamente enriquecidos separados pueden usarse para etapas sintéticas adicionales, especialmente para una apertura de anillo con agentes nucleófilos que permite la producción de un alcohol terciario sustituido en una forma ópticamente pura.
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Ejemplos Ejemplo I
250 mmol de 2-etiloxirano racémico (fórmula 1, R1 = H; R2 = Et) se disolvieron en tampón de Tris-SO_{4} 500 mMol (pH 7,5), seguido por la adición de enzima purificada (1% en peso de halohidrina deshalogenasa HheC en tampón de Tris) y NaOCN 125 mmol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (24ºC) y se verificó mediante cromatografía de gases (GC). La reacción se detuvo después de 24 h y se extrajo tres veces añadiendo acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice 60 H usando pentano/CH_{2}Cl_{2} (4:6) como eluyente. Esto daba 5R-5-etiloxazolidin-2-ona (35% de rendimiento, e.e. 82%). Las purezas ópticas se determinaron mediante GC usando una columna Chiraldex G-TA (30 m x 0,25 mm x 0,25 m). Los datos de NMR eran idénticos a los de los compuestos de referencia racémicos sintetizados.
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Ejemplo II
250 mmol de 2-etil-2-metiloxirano racémico (fórmula 1, R1 = Me; R2 = Et) se disolvieron en tampón de Tris-SO_{4} 500 mMol (pH 7,5), seguido por la adición de enzima purificada (1% en peso de halohidrina deshalogenasa HheC en tampón de Tris) y NaOCN 125 mMol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (24ºC) y se verificó mediante cromatografía de gases (GC). La reacción se detuvo después de 7 h y se extrajo tres veces añadiendo acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre un gel de sílice 60 H usando pentano/CH_{2}Cl_{2} (4:6) como eluyente. Esto daba 5R-5-etil-5-metiloxazolidin-2-ona (40% de rendimiento, e.e. 97%). Las purezas ópticas se determinaron mediante GC usando una columna Chiraldex G-TA (30 m x 0,25 mm x 0,25 m). Los datos de NMR eran idénticos a los de los compuestos de referencia racémicos sintetizados.
<110> BASF Aktiengesellschaft
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<120> Un procedimiento para la producción de oxazolidinas ópticamente enriquecidas
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<130> AE20051171/PF 57693
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<160> 2006 03 03
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<170> PatentIn versión 3.1
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<210> 1
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<211> 254
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Agrobacterium radiobacter 
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
3
4

Claims (4)

1. Un procedimiento para la producción de una oxazolidinona ópticamente enriquecidas de la fórmula (2a) o (2b), haciendo reaccionar un epóxido de la fórmula (1) con un cianato en presencia de halohidrina deshalogenasa
5
en el que R1 y R2 se eligen independientemente entre sí de hidrógeno y grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo, grupos alquenilo y grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, con la condición R1 \neq R2,
y recuperar la oxazolidinona ópticamente enriquecida.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se eligen del grupo -H, -(CH_{2})_{n}-CH_{3}, con n = 0 a n = 8.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la halohidrina deshalogenasa es un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos del Nº ID SEC: 1 o uno de sus homólogos que tiene una identidad de secuencia de al menos 90%.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la temperatura está entre 0 y 60ºC.
ES07712350T 2006-03-03 2007-02-28 Procedimiento para la preparacion de 2-oxazolidinonas sustituidas en 5 opticamente activas a partir de epoxidos racemicos y cianato empleando una halohidrina deshalogenasa. Active ES2328183T3 (es)

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EP06110638 2006-03-03

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