ES2328495T3 - Deribados de fosforamidato. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fosforamidato que comprende la estructura (I) ** ver fórmula** donde X comprende un grupo monosacárido que consiste en la estructura (II) o (III) B y B'' se seleccionan independientemente del grupo consistente en -O-, -CH 2-, y un enlace, preferiblemente -O-; R 1 se selecciona del grupo consistente en -H, grupos protectores y radicales monovalentes de hidrocarbono; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo consistente en -H y radicales monovalentes de hidrocarbono, o R 2 y R 3 forman juntos una cadena de alquileno o heteroalquileno para proporcionar, junto con el átomo C con el que se unen, un sistema cíclico; R 4 se selecciona del grupo consisten en -H y radicales monovalentes de hidrocarbono; R 5 -R 12 se seleccionan independientemente del grupo consistente en -H, -OH, N3, halógeno, -SH, -OR 13 , -SR 13 , -NHR 14 , -NR 14 2 y el grupo ** ver fórmula** donde B'''' se selecciona del grupo consistente en -O, -CH2 y un enlace, preferiblemente -O-; R1-R4 se seleccionan independientemente tal y como se ha establecido anteriormente, donde R13 y R13'' se seleccionan independientemente del grupo consistente en -H, radicales monovalentes de hidrocarbono, grupos protectores y -C(O)R15 , y donde R14 se selecciona del grupo consistente en -H, radicales monovalentes de hidrocarbono, grupos protectores y -C(O)R15 , y donde R15 se selecciona del grupo consistente en -H y radicales monovalentes de hidrocarbono.
Description
Derivados de fosforamidato.
La invención hace referencia a derivados de
fosforamidato, composiciones de los mismos y procesos para la
fabricación de los mismos.
Los azúcares son componentes esenciales para la
vida, sus análogos y derivados que forman la base de numerosas
terapias, medicinas y tratamientos.
Los azúcares son con frecuencia moléculas
polares e hidrofílicas, y tienen a sufrir poca biodisponibilidad y
poca respuesta celular por parte de difusión pasiva. Los azúcares
pueden someterse a transporte activo hacia las células. Sin
embargo, esto varía de un tipo de célula a otro, y será saturable
en altas concentraciones.
Un número de azúcares sufre fosforilación dentro
de la célula con el fin de proporcionar su función deseada. Esto
puede ser un paso limitador de velocidad que limita la potencia y
disponibilidad del azúcar en sistemas biológicos.
Osteoartritis afecta a más de un millón de
personas al año en Reino Unido. Actualmente es una enfermedad muy
poco tratada, con tratamientos sistémicos que incluyen inhibidores
NSAIDs, COX-2 y otros remedios que se pueden
comprar sin receta médica. La cirugía es un tratamiento común, pero
resulta desventajoso ya que es altamente invasiva, cara y de
accesibilidad limitada.
Glucosamina se emplea con bastante frecuencia y
como composición farmacéutica sin receta para la profilaxis y
tratamiento de artritis, más notablemente osteoartritis. US
2002/0045597 describe derivados 2-glucosamina para
el tratamiento de artritis.
Es deseable proporcionar un tratamiento
alternativo y/o mejorado para la artritis, preferiblemente la
osteoartritis.
De acuerdo con el primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fosforamidato que
comprende la estructura (I)
donde:
X comprende un grupo monosacárido que consiste
en la estructura (II) o (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
B y B' se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -O-, -CH_{2}-, y un
enlace;
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
-H, grupos protectores y radicales monovalentes de
hidrocarbono;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -H y radicales
monovalentes de hidrocarbono, o R^{2} y R^{3} forman juntos una
cadena de alquileno o heteroalquileno para proporcionar, junto con
el átomo C con el que se unen, un sistema cíclico;
R^{4} se selecciona del grupo consisten en -H
y radicales monovalentes de hidrocarbono;
R^{5}-R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -H, -OH, N_{3},
halógeno, -SH, -OR^{13}, -SR^{13}, -NHR^{14}, -NR^{14}_{2}
y el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde B'' se selecciona del grupo
consistente en -O, -CH_{2} y un
enlace;
donde R^{1}-R^{4} se
seleccionan independientemente tal y como se ha establecido
anteriormente, donde R^{13} y R^{13'} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -H, radicales
monovalentes de hidrocarbono, grupos protectores y
-C(O)R^{15}, y donde R^{14} se selecciona del
grupo consistente en -H, radicales monovalentes de hidrocarbono,
grupos protectores y -C(O)R^{15}, y donde R^{15}
se selecciona del grupo consistente en -H y radicales monovalentes
de hidrocarbono;
o un derivado o metabolito farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula (I).
B, B'' y B''' son preferiblemente -O-.
R^{1} se selecciona preferentemente del grupo
consistente en -H, C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
R^{1} se selecciona más preferentemente del
grupo consistente en -H C_{1-16} alquilo,
C_{2-16} alquenilo, C_{2-16}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
R^{1} se selecciona más preferentemente del
grupo consistente en C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{5-7}
cicloalquilo, C_{5-7} cicloalquenilo,
C_{5-7} cicloalquinilo, C_{5-11}
ar-C_{1-6} alquilo,
C_{1-6}
alk-C_{5-11} arilo y
C_{5-11} arilo.
Preferentemente, R^{1} se selecciona del grupo
consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo,
octilo, nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo,
propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo, fenantrilo,
bencilfenilo, pirenilo, acanaftilo, fenalenilo, aceantrilenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo e isómeros estructurales de
los mismos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo
consistente en metilo, etilo, 2-butilo, bencilo.
Preferiblemente R^{1} es bencilo.
R^{2} y R^{3} se seleccionan preferentemente
y de modo independiente del grupo consistente en -H,
C_{1-20} alquilo, C_{2-20}
alquenilo, C_{2-20} alquinilo,
C_{3-30} cicloalquilo, C_{3-30}
cicloalquenilo, C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
Preferiblemente, al menos uno de R^{2} y
R^{3} se selecciona del grupo consisten en -H,
C_{1-6} alquilo, C_{5-7}
ar-C_{1-3} alquilo y
C_{1-3}
alk-C_{5-7} arilo primario,
secundario o terciario, o, R^{2} y R^{3} forman juntos una
cadena de alquileno o heteroalquileno para proporcionar, junto con
el átomo C con el que se unen, un grupo seleccionado de
C_{3-6} cicloalquilo, C_{3-8}
cicloalquenilo y C_{4-6} cicloalquinilo.
Preferiblemente, al menos uno de R^{2} y
R^{3} se selecciona del grupo consisten en -H, metilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo, hidroxifenilo, indolilo,
tiol, alquitio, tioalquilo, hidroxialquilo, amino, alquilimino,
imino, alquil-NH-, H_{2}N-alquil-,
imidazolil, amido y carboxil.
Preferiblemente, R^{2} y R^{3} se
seleccionan de manera independiente del grupo consistente en -H,
metilo, bencilo, isopropilo, propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo, o R^{2} y
R^{3} forman juntos una cadena de alquileno o heteroalquileno
para proporcionar, junto con el átomo C con el que se unen, un
grupo seleccionado de C_{3-6} cicloalquilo,
C_{3-6} cicloalquenilo y C_{4-6}
cicloalquinilo.
Preferiblemente, R^{2} es -H o metilo.
Preferiblemente, tanto R^{2} como R^{3} son
metilo.
Preferiblemente, R^{2} es -H y R^{3} es
metilo.
Preferiblemente, tanto R^{2} como R^{3}
forman juntos un anillo de ciclopentilo.
Preferiblemente, uno o los dos R^{2} y
R^{3}, bien tomados por separado como juntos, corresponden a las
cadenas laterales de un aminoácido que ocurre de manera
natural.
Preferiblemente, el grupo
-NH-CR^{2}R^{3}-CO_{2}R^{1}
es un grupo
-NH-CHR^{3}-CO_{2}R_{1}, que
corresponde con un aminoácido a protegido por carboxi.
Preferiblemente, el grupo R^{3} corresponde
con la cadena lateral de un aminoácido que ocurre de manera natural
como Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido Aspártico, Cisteína,
Cistina, Glicina, Ácido Glutámico, Glutamina, Histidina, Isoleucina,
Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Serina, Treonina,
Triptófano, Tirosina, Valina.
Preferiblemente, cuando R^{2} es H, la
estereoquímica del centro asimétrico -CHR^{3}- corresponde a
L-aminoácido.
Cuando R^{2} y R^{3} son diferentes, todas
las formas estereoisoméricas del centro asimétrico
-CR2R3-pretenden formar parte del alcance de la
presente invención, es decir, L y D
estereoisómeros.
R^{4} se selecciona preferentemente del grupo
consistente en -H, C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
R^{4} se selecciona más preferentemente del
grupo consistente en C_{1-15} alquilo,
C_{2-15} alquenilo, C_{2-15}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
R^{4} es preferentemente
C_{7-12} alcarilo sustituido o no sustituido,
C_{7-12} aralquilo sustituido o no sustituido o
C_{6-12} arilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, R^{4} comprende alcarilo, aralquilo o arilo,
sustituido por uno o más grupos donantes de electrones.
El término "grupo donante de electrón" tal
y como aquí se emplea, significa una funcionalidad que arrastra
electrones menos que un átomo de hidrógeno lo haría en la misma
posición.
Se ha descubierto que donde R^{4} es fenilo o
bencilo, en particular grupo fenilo o bencilo sustituido por un
grupo donante de electrón, la estabilidad y/o la actividad del
compuesto aumenta.
Preferiblemente, R^{4} se selecciona de
fenilo, bencilo o piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más
de los grupos donantes de electrones seleccionados de manera
independiente del grupo consistente en OH, metilo, etilo,
isopropilo, n-butilo, t-butilo,
metoxi, etoxi, n-propoxi,
s-propoxi, n-butoxi,
t-butoxi, metoxietoxi, metoximetilo, etoximetilo,
propoximetilo, dimetoximetilo, butoximetilo, metoxietilo,
etoxietilo, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo,
acetoxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, benzoiloxilo, -NH_{2},
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino,
dipropilamino, metiletilamino, 2-hidroxietilamino,
di(2-hidroxietil)amino, piperidino,
morfolino, N-metilpiperadinilo, tiomorfolino,
aciridinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo y halógeno
(incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo).
Preferiblemente, R^{4} se selecciona de
fenilo, bencilo o piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más
de los grupos donantes de electrones seleccionados de manera
independiente del grupo consistente en para-metoxi,
para-cloro, para-etoxi,
para-NH_{2}, para-fenilo,
orto-metoxi, orto-cloro,
orto-bromo, orto-etoxi,
orto-NH_{2} y orto-fenilo.
Preferiblemente, R^{4} es mono-, di- o
tri-sustituido por un grupo donante de electrón
definido anteriormente, preferiblemente
mono-sustituido.
Preferiblemente, R^{4} se selecciona de
fenilo, para-metoxifenilo,
para-clorofenilo, para-bromofenilo,
para-etoxifenilo, para-aminofenilo
y para-fenilfenilo.
R^{5}-R^{12} se seleccionan
preferentemente y de manera independiente del grupo consistente en
-H, -OH, -OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH_{2}CH_{3}, NH_{2},
-NHC(O)CH_{3},
-NHC(O)CH_{2}CH_{3}, -NHCH_{3},
NHCH_{2}CH_{3} y un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{4} se seleccionan de manera
independiente tal y como se ha definido
anteriormente.
Preferiblemente, al menos uno de los grupos
R^{5}-R^{12} se es un grupo
-NHC(O)CH_{3}.
Preferiblemente, R^{5} es -OH,
-OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH_{2}CH_{3},
-NHC(O)CH_{3} o
-NHC(O)CH_{2}CH_{3}, R^{6} es -OH, -NH_{2},
-NHC(O)CH_{3} o
-NHC(O)CH_{2}CH_{3}, R^{7} es -OH, o
-OCH(CH3)C(O)OH, R^{8} es -OH, R^{9}
es -H o -OH, R^{10} es -OH, R^{11} es -OH y R^{12} es
-OH.
R^{6}-R^{8}, R^{11} y
R^{12} preferentemente se seleccionan de manera independiente del
grupo consistente en -H, -OH, NHC_{1-10} alquilo,
-NHC(O)C_{1-10} alquilo y
-NH_{2}.
R^{6}-R^{8}, R^{11} y
R^{12} preferentemente se seleccionan de manera independiente del
grupo consistente en NHC(O)C_{1-6}
alquilo y -NH_{2}.
R^{6} es preferiblemente un grupo
-NHC(O)CH3.
R^{6}-R^{8}, R^{11} y
R^{12} preferentemente son -OH.
R^{5} y R^{10} preferentemente se
seleccionan de manera independiente del grupo consistente en -OH y
-OC_{1-10} alquilo, donde la cadena de alquilo
puede sustituirse o no sustituirse y ser cíclica o no cíclica.
R^{5} y R^{10} preferentemente son -OH.
Preferentemente, R^{5} y R^{10} no contienen
un halógeno o una base de purina o pirimidina.
R^{13}, R^{13'}, R^{14} y R^{15} se
seleccionan preferentemente y de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
R^{13}, R^{13'}, R^{14} y R^{15} se
seleccionan más preferentemente y de manera independiente del grupo
consistente en
-H, C_{1-15} alquilo, C_{2-15} alquenilo, C_{2-15} alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo, C_{3-20} cicloalquenilo, C_{4-20} cicloalquinilo, C_{7-20} aralquilo, C_{7-20} alcarilo y C_{6-20} arilo.
-H, C_{1-15} alquilo, C_{2-15} alquenilo, C_{2-15} alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo, C_{3-20} cicloalquenilo, C_{4-20} cicloalquinilo, C_{7-20} aralquilo, C_{7-20} alcarilo y C_{6-20} arilo.
R^{13}, R^{13'}, R^{14} y R^{15} se
seleccionan más preferentemente y de manera independiente del grupo
consistente en cadena recta C_{1-10} alquilo,
C_{2-10} alquenilo y C_{6-12}
arilo.
Preferiblemente, R^{13}, R^{13'}, R^{14} y
R^{15} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo,
octilo, nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo,
propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo, fenantrilo,
bencilfenilo, pirenilo, acenaftilo, fenalenilo, aceantrilenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo e isómeros estructurales de
los mismos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e iso-
propilo.
propilo.
\newpage
Los compuestos preferentes (I) están formados
por monosacáridos (II) y (III) seleccionados del grupo consistente
en galactosamina, fructosa, glucosamina,
n-acetilgalactosamin, galactosa,
n-acetilglucosamina, glucosa, ácido murámico,
manosa, ácido n-acetilmurámico y ribosa, sustituido
por uno o más grupos (A):
Un compuesto preferente (I) es
N-acetil-glucosamina sustituido por
un grupo (A).
Donde R^{1}-R^{4}
independientemente se seleccionan y se definen tal y como se ha
establecido anteriormente.
Preferentemente, la presente invención abarca
todas las posibles formas ópticas isoméricas de los grupos (II) y
(III). Preferiblemente, los grupos (II) y (III) se seleccionan para
que se asemejen a los isómeros ópticos predominantes en sus
análogos monosacáridos que ocurren de manera natural.
Preferiblemente, la quiralidad en cada centro quiral de grupos (II)
y (III) se fija de manera independiente en la configuración R o S.
La quiralidad en cada centro quiral de grupos (II) y (III) puede
tener una configuración mezclada.
Preferiblemente, los compuestos de la presente
invención tienen un coeficiente de partición octanol/agua (log P)
en el rango de 1-3, preferiblemente
1.5-2.5, preferiblemente alrededor de 2.
En una realización particularmente preferente, X
comprende un grupo que tiene la estructura (IV)
donde:
al menos R16 está formado por el grupo (A)
donde
R^{1}-R^{4} se seleccionan de manera
independiente tal y como se ha definido
anteriormente;
R^{17} y R^{17'} se seleccionan de manera
independiente del grupo consistente en -H y un grupo (A);
R^{18} se selecciona del grupo consistente en
-OH, -OR^{19}, halógeno, -SR^{19'}, N_{3}, -NR^{20}_{2} y
-NHR^{20}, donde R^{19} y R^{19'} se seleccionan de manera
independiente del grupo consistente en -H, radicales monovalentes
de hidrocarbono, grupos protectores y -C(O)R^{21},
R^{20} se selecciona del grupo consistente en -H, radicales
monovalentes de hidrocarbono, grupos protectores y
-C(O)R^{21}, donde R^{21} se selecciona del grupo
consistente en -H y radicales monovalentes de hidrocarbono;
o un derivado o metabolito farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula (IV).
Preferiblemente, cuando uno de los grupos
R^{17} o R^{17'} es un grupo (A), el otro R^{17} o R^{17'}
es -H.
R^{17} y R^{17'} son preferiblemente -H.
R^{18} preferentemente se selecciona del grupo
consistente en -OH, -NH_{2} y -NHC(O)R^{22},
donde R^{22} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-20} alquilo, C_{2-20}
alquenilo, C_{2-20} alquinilo,
C_{3-30} cicloalquilo, C_{3-30}
cicloalquenilo, C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
R^{18} es más preferentemente un grupo
-NHC(O)R^{22}.
R^{22} preferentemente se selecciona del grupo
consistente en C_{1-15} alquilo,
C_{2-15} alquenilo, C_{2-15}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
R^{22} más preferentemente se selecciona del
grupo consistente en una cadena recta C_{1-10}
alquilo, cadena recta C_{2-10} alquenilo y
C_{6-15} arilo.
Más preferiblemente, R^{22} se selecciona del
grupo consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, ciclohexilo, octilo, nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo,
adamantilo, vinilo, propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo,
etilfenilo, propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo,
fenantrilo, bencilfenilo, pirenilo, acenaftilo, fenalenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.
Preferiblemente, R^{18} es
-NHC(O)CH_{3} o
NHC(O)CH_{2}CH_{3}.
R^{19}, R^{19'}, R^{20} y R^{21}
preferiblemente se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
R^{19}, R^{19'}, R^{20} y R^{21} más
preferiblemente se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-15} alquilo,
C_{2-15} alquenilo, C_{2-15}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
R^{19}, R^{19'}, R^{20} y R^{21} más
preferiblemente se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en una cadena recta C_{1-10} alquilo,
cadena recta C_{2-10} alquenilo y
C_{6-18} arilo.
Preferiblemente, R^{19}, R^{19'}, R^{20} y
R^{21} independientemente se seleccionan del grupo consistente en
metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo, octilo,
nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo,
propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo, fenantrilo,
bencilfenilo, pirenilo, acenaftilo, fenalenilo, aceantrilenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo e isómeros estructurales de
los mismos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
Los grupos donantes de electrones preferentes
que pueden estar compuestos por parte de R^{4} en un compuesto
(I) o (IV) tal y como se ha definido anteriormente, o compuesto (V)
y (VI) tal y como se define a continuación, incluyen
C_{1-20} alquilo, -NH_{2}, -NHR^{23},
-NR^{24}_{2}, -OH, -OR_{25}, -O-,
-NHC(O)R^{26}, -OC(O)R^{27},
-CH=CR^{28}_{2}, halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I), donde
R^{23-28} independientemente se seleccionan del
grupo consistente en C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
Más preferentemente, R^{23-28}
independientemente se seleccionan del grupo consistente en
C_{1-15} alquilo, C_{2-15}
alquenilo, C_{2-15} alquinilo,
C_{3-20} cicloalquilo, C_{3-20}
cicloalquenilo, C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
Más preferentemente, R^{23-28}
independientemente se seleccionan del grupo consistente en una
cadena recta C_{1-10} alquilo, cadena recta
C_{2-10} alquenilo y C_{6-12}
arilo.
En una realización particularmente preferente de
la presente invención, el compuesto (I) tiene la estructura
(V).
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{29} se selecciona del grupo consistente en
-H, grupos protectores y -C(O)R^{30} donde
R^{30} se selecciona del grupo consistente en
-H, C_{1-10} alquilo y C_{6-12}
arilo;
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
-H, grupos protectores, C_{1-10} alquilo,
C_{2-10} alquenilo, C_{7-12}
aralquilo, C_{7-12} alcarilo y
C_{7-12} arilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan de manera
independiente del grupo consistente en -H, metilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo, hidroxifenilo, indol, tiol,
alquitiol, tioalquilo, hidroxialquilo, amina, amino, imino,
alquilimino, alquil-NH-,
H_{2}N-alquil-, imidazola, amida y
carboxilato;
R^{4} se selecciona del grupo consistente en
C_{7-18} aralquilo o C_{6-12}
arilo sustituido por uno o más grupos donantes de electrones;
O un derivado o metabolito farmacéuticamente
aceptable de la fórmula (V).
Preferiblemente, R^{30} es -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}, R^{2} es preferiblemente -H, R^{3} es
preferiblemente -H, CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}Ph
(donde Ph es fenilo).
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I), consistiendo el proceso la reacción de
un compuesto de la fórmula (VI).
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donde:
R^{1}-R^{4} se seleccionan
de manera independiente y tienen las mismas definiciones que se han
establecido anteriormente; y,
Y es un grupo que abandona;
\newpage
con un compuesto que comprende la estructura
(VII) o (VIII).
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donde:
E y E' se seleccionan de manera independiente de
grupos nucleofílicos capaces de desplazar un grupo Y de un
compuesto de la fórmula (VI); y
R^{5}-R1^{2} se seleccionan
de manera independiente y tiene las mismas definiciones que se han
establecido anteriormente.
Preferiblemente, E y E' son ambos -OH. En esta
realización, las estructuras (VII) o (VIII) se representan por
estructuras (IX) y (X) respectivamente tal y como se muestra a
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{5}-R1^{2} se seleccionan
de manera independiente y tiene las mismas definiciones que se han
establecido anteriormente.
El término "grupo que abandona"
generalmente hace referencia a un grupo que fácilmente es
desplazable por un nucleófilo. Tales grupos que abandonan son bien
conocidos en la técnica. Ejemplos de grupos que abandonan incluyen,
a pesar de que no se limitan a,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazola, triflatos, tosilatos,
mesilatos, brosilatos, y halidas.
Y es preferiblemente seleccionado de Cl, Br e I,
preferiblemente Cl.
El proceso preferiblemente se lleva a cabo en la
presencia de un disolvente, preferiblemente un disolvente orgánico,
preferiblemente un disolvente orgánico seco.
Los disolventes orgánicos preferentes incluyen
hidrocarbonos, éteres, hidrocarbonos halogenados, quejonas,
alcoholes, nitrilos, aminas, ésteres, carbonatos y mezclas de los
mismos.
Los disolventes preferentes incluyen dietiléter,
tetrahidrofurano, difeniléter, anisola, dimetoxibenceno, piridina,
trimetilamina y trietilamina.
El proceso preferiblemente se lleva a cabo por
debajo de la temperatura ambiente (25ºC). Más preferiblemente, la
reacción se lleva a cabo por debajo de 0ºC, más preferiblemente por
debajo de -20ºC, preferiblemente por debajo de 30ºC.
La reacción se realiza preferiblemente en la
presencia de una base, preferiblemente una base orgánica. Por
ejemplo, N-metilimidazola es preferente.
Los compuestos de la presente invención han
demostrado ser particularmente útiles en el tratamiento de
artritis, en particular osteoartritis.
Tal y como aquí se emplea, el término
"radicales monovalentes de hidrocarbono" hace referencia a
cualquier cadena recta, radical ramificado, cíclico, acíclico,
heterocíclico, saturado o no saturado que contiene una columna o un
eje de carbono que estar formado por uno o más átomos de hidrógeno,
opcionalmente sustituido por uno o más heteroátomos en o sobre la
columna de carbono. El término "radical monovalente de
hidrocarbono" pretende englobar los términos "alquilo",
"alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo",
"cicloalquenilo", "cicloalquinilo", "alcarilo",
"aralquilo" y "arilo" tal y como se define más
adelante.
Tal y como aquí se emplea, el término
"alquilo" se refiere a un radical monovalente de hidrocarbono
saturado recto o ramificado, que tiene un número de átomos de
carbono tal y como se indica, opcionalmente sustituido por uno o
más heteroátomos en o sobre la columna de carbono.
Tal y como aquí se emplea, el término
"alquenilo" se refiere a un radical monovalente de
hidrocarbono saturado recto o ramificado, que tiene un número de
átomos de carbono tal y como se indica, opcionalmente sustituido
por uno o más heteroátomos en o sobre la columna de carbono, y con
la característica de un enlace doble
carbono-carbono.
Tal y como aquí se emplea, el término
"alquinilo" se refiere a un radical monovalente de
hidrocarbono saturado recto o ramificado, que tiene un número de
átomos de carbono tal y como se indica, opcionalmente sustituido
por uno o más heteroátomos en o sobre la columna de carbono, y con
la característica de un enlace triple
carbono-carbono.
Tal y como aquí se emplea, el término
"cicloalquilo" se refiere a un radical monovalente de
hidrocarbono saturado recto o ramificado, que tiene un número de
átomos de carbono tal y como se indica, opcionalmente sustituido
por uno o más heteroátomos en o sobre la columna de carbono.
Tal y como aquí se emplea, los términos
"cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" se refieren a
radicales monovalentes de hidrocarbono saturado recto o ramificado,
que tiene un número de átomos de carbono tal y como se indica,
opcionalmente sustituido por uno o más heteroátomos en o sobre la
columna de carbono. Un "cicloalquenilo" se caracteriza por un
enlace doble carbono-carbono y un
"cicloalquinilo" se caracteriza por un enlace triple
carbono-carbono.
Tal y como aquí se emplea, el término
"arilo" hace referencia a un radical carbocíclico aromático no
saturado y monovalente que tiene uno o dos anillos, opcionalmente
sustituido por uno o más heteroátomos en o sobre la columna de
carbono, como fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, o a un radical
heterocíclico aromático no saturado y monovalente, opcionalmente
sustituido por uno o más heteroátomos en o sobre la columna de
carbono, como quinolilo, dihidroisoxazolilo, furanilo, imidazolilo,
piridilo, ftalimido, tielilo, tiofenilo, pirrolilo y similares.
Radicales heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo,
pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo,
tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo,
isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo,
isoindazolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo,
quinolilo, isoquinolilo, napthridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo,
piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo,
isocromanilo y carbolinilo. Cuando el grupo arilo comprende más de
un anillo, los anillos pueden fusionarse o ser bicíclicos.
Tal y como aquí se emplea, el término
"alcarilo" hace referencia a un grupo arilo con un
sustituyente de alquilo, como toluilo. El enlace es a través del
grupo arilo. Tales grupos tienen el número de átomos de carbono tal
y como se indica, y pueden sustituirse por uno o más heteroátomos
en o sobre la columna de carbono.
Tal y como aquí se emplea, el término
"aralquilo" hace referencia a un grupo alquilo con un
sustituyente de arilo, como bencilo. El enlace es a través del
grupo alquilo. Tales grupos tienen el número de átomos de carbono
tal y como se indica, y pueden sustituirse por uno o más
heteroátomos en o sobre la columna de carbono.
Tal y como aquí se emplea, el término
"sustituido" contempla incluir todos los sustituyentes
permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los
sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y
cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y
heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos.
Los sustituyentes permisibles pueden uno o más y los mismos o
diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para fines de
la invención, los heteroátomos como nitrógeno pueden tener
sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de
compuestos orgánicos aquí descritos que satisfaga las valencias de
los heteroátomos. Esta invención no pretende limitarse de ninguna
manera a los sustituyentes permisibles de compuesto orgánicos.
Tal y como aquí se emplea, el término
"heteroátomo" incluye N, O, S, P, Si y halógeno (incluyendo F,
Cl, Br e I).
Tal y como aquí se emplea, el término "grupo
protector" hace referencia a cualquier grupo que cuando se
enlaza a uno o más grupos de hidroxilo, grupos de amina o grupos de
carboxilo previene que ocurran reacciones en estos grupos y cuyo
grupo protector puede retirarse por medio de pasos químicos o
enzimáticos convencionales para reestablecer el grupo de hidroxilo,
carboxilo o amina.
Tal y como aquí se emplea, el término "grupo
protector de amina" hace referencia a los sustituyentes del
grupo amina que comúnmente se emplean para bloquear o proteger un
grupo amina mientras reaccionan otros grupos funcionales en la
molécula.
\newpage
Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen
el grupo formilo ("For"), el grupo tritilo, el grupo
ftalimido, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo,
bromoacetilo y yodoacetilo, los grupos bloqueadores del tipo
uretano, como t-butoxicarbonilo ("Boc"),
2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo
("Bpoc"),
2-fenilpropil-2-oxicarbonil
("Poc"),
2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo,1,1-difeniletil-1-oxicarbonilo,
1,1-difenilpropil-1-oxicarbonilo,
1,1-difenilpropil-1-oxicarbonilo,
2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonil
("Ddz"),
2-(p-toluil)propil-2-oxicarbonil,
ciclopentaniloxicarbonil,
1-metilciclopenta-niloxicarbonil,
ciclohexaniloxi-carbonil,
1-metilciclohexaniloxicarbonil,
2-metilciclohexaniloxicarbonil,
2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonil,
2-(metilsulfonil)etoxicarbonil,
2-(trifenilphosphino)etoxicarbonil,
9-fluorenil-metoxicarbonil
("Fmoc"), 2-(trimethilsilil)etoxicarbonil,
alliloxicarbonil,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonil,
5-bencisoxalilmetoxicarbonil,
4-acetoxibenziloxicarbonil,
2,2,2-tricloroetoxicarbonil,
2-etinil-2-propoxicarbonil,
ciclopropilmetoxicarbonil, isoborniloxicarbonil,
1-piperidiloxicarbonil, benziloxicarbonil
("Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonil,
2-metilbenziloxi-carbonil,
.alpha.-2,4,5,-tetramethilbenziloxicarbonil ("Tmz"),
4-metoxibenciloxicarbonil,
4-fluorobenciloxicarbonil,
4-clorobenciloxicarbonil,
3-clorobenciloxicarbonil,
2-clorobenciloxicarbonil,
2,4-diclorobenciloxicarbonil,
4-bromobenciloxicarbonil,
3-bromobenciloxicarbonil,
4-nitrobenciloxicarbonil,
4-cianobenciloxicarbonil,
4-(deciloxi)benciloxicarbonil y similares; el grupo
bencoilmetilsulfonil, ditiasuccinoilo ("Dts"), el grupo
2-(nitro)fenilsulfenilo ("Nps"), el grupo
difenil-fosfino óxido y grupos similares a los
protectores de amina. Los grupos protectores de amina preferentes
son Boc, Cbz y Fmoc.
Tal y como aquí se emplea, el término "grupo
protector de hidroxi" hace referencia a un grupo comúnmente
empleado para bloquear o proteger un grupo hidroxilo mientras
reacciona otros grupos funcionales en la molécula.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos de tetrahidropiranilo,
2-metoxipropilo, 1-etoxietilo,
metoxietilo, 2-metoxietoximetilo, metiltiometilo,
t-butilo, t-amilo, tritilo,
4-metoxitritilo,
4,4'-dimetoxitritilo,
4,4',4''-trimetoxitritilo, bencilo, alilo,
trimetilsililo, (t-butilo)dimetilsililo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares.
Tal y como aquí se emplea, el término "grupo
protector de carboxilo" como aquí se emplea hace referencia a
uno de los derivados de éster del grupo ácido carboxílico
comúnmente empleado para bloquear o proteger el grupo ácido
carboxílico mientras se llevan a cabo reacciones otros grupos
funcionales en el compuesto. Ejemplos de tales grupos protectores
de ácido carboxílico incluyen t-butilo, bencilo,
4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4-6-trimetilbencilo,
pentametilbencilo, 3.4-metilenedioxibencilo,
bencihidrilol, 4,4'-dimetoxitritilo,
4,4',4''-trimetoxitritilo,
2-fenilpropilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo, fenacilo,
2,2,2-tricloroetilo,
\beta-(trimetilsilil)etilo,
\beta-(di(n-butilo)metilsililo)etilo,
p-toluenosulfoniletilo,
4-nitrobencilsulfonietilo, alilo, cinnamilo,
1-(trimetilsililmetil)-propenilo y moléculas
similares.
Por "un derivado farmacéuticamente
aceptable" se entiende cualquier sal, éster o sal de tal éster o
cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que, tras la
administración a un receptor, sea capaz de proporcionar
(directamente o indirectamente) un compuesto (I), (IV) o (V).
Las sales farmacéuticamente aceptables son
generalmente sales de adición ácida, que son preferiblemente
aquellos ácidos inorgánicos u orgánicos terapéuticamente
aceptables, como ácidos minerales fuertes, por ejemplo hidroálico.
Las sales preferentes incluyen ácido hidroclórico, ácido
hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido alifático o carboxílico aromático o sulfónico, por ejemplo,
ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico,
ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido glucónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido
4-aminobenzoico, ácido antranílico, ácido
4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido nicotínico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido
sulfanílico, ácido ciclohexisulfámico y ácido ascórbico. Para
compuestos que tienen un grupo libre de carboxi, las sales
farmacéuticamente aceptables también se derivan de bases, por
ejemplo, sales de metal alcali, como sal de sodio, o sales
derivadas de aminas farmacéuticamente aceptables.
Los términos "derivado" y
"metabolito", tal y como aquí se emplean con referencia a los
compuestos (I), (IV) y (V), no incluyen metabolitos sacáridos que
ocurren de manera natural, por ejemplo,
glucosa-6-fosfato,
fructosa-6-fosfato y
glucosamina-6-fosfato.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende un compuesto de la presente invención en
combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un método para preparar una
composición farmacéuticamente aceptable que incluye el paso de
combinar un compuesto de la presente invención con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en un método de tratamiento médico, del cuerpo humano o
animal, por medio de terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de artritis, preferiblemente osteoartritis.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de dolor.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de condiciones músculo-esqueletales.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de diabetes.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de enfermedad neurodegenerativa.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse en un método para preparar un medicamento, usado en el
tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente de artritis, preferiblemente
osteoartritis, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
presente invención.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente de cáncer, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente con dolor, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente con una condición
músculo-esqueletal, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente de diabetes, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente con enfermedad neurodegenerativa,
que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente con enfermedad de Alzheimer, que
consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención.
El medicamento empleado en la presente invención
puede administrarse por ruta oral o parenteral, incluyendo
administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, transdérmica, vías respiratorias (aerosol), rectal,
vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual).
Para administración oral, los compuestos de la
invención generalmente se proporcionarán en forma de pastillas o
cápsulas, como polvo o gránulos, o como solución acuosa o
suspensión.
Las pastillas para uso oral pueden incluir
ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente
aceptables como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes
aglutinantes, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes
saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Diluyentes inertes
adecuados incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y
cálcico, y lactosa, mientras que almidón de maíz y ácido algínico
son adecuados agentes desintegrantes. Los agentes aglutinantes
pueden incluir almidón y gelatina, mientras que los agentes
lubricantes, si están presentes, generalmente serán estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las pastillas pueden
estar cubiertas de un material como monoestearato de gliceril o
diestarato de gliceril, para retrasar la absorción en el tracto
gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de
gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un
diluyente sólido, y las cápsulas de gelatina blanda donde los
ingredientes activos se mezclan con agua o un aceite como aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que
comprende por ejemplo manteca de cacao o salicilato.
Para uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenosos, los compuestos de la invención se
proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas
estériles, tratadas hasta conseguir un pH e isotonicidad adecuadas.
Los excipientes acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y
cloruro sódico isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con
la invención pueden incluir agentes suspensores como derivados de
celulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona y
tragacanto de goma, y un agente humectante como lecitina.
Conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen etilo y
n-propilo p-hidroxibenzoato.
Los compuestos de la invención pueden también
presentarse como formulaciones de liposoma.
En general, una dosis adecuada se encontrará en
el rango de 0.01 a 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
por día, preferiblemente en el rango de 0.2 a 1.0 mg por kilogramo
de peso corporal del receptor por día. La dosis deseada se presenta
preferiblemente una vez al día, pero se puede administrar como
dos, tres, cuatro, cinco o seis o más sub-dosis
administradas en intervalos apropiados a lo largo del día. Estas
sub-dosis pueden administrarse en formas de dosis
de unidad, por ejemplo, que contengan entre 10 y 1500 mg,
preferiblemente entre 20 y 1000 mg, y preferiblemente entre 50 y
700 mg de ingrediente activo por forma de dosis de unidad.
La invención se describirá a continuación con
referencia a los siguientes Ejemplos. Se apreciará que lo que sigue
debe considerarse como modo de ejemplo y que se pueden realizar
modificaciones en los detalles siempre y cuando estén comprendidas
en el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en Capa Fina: Cromatografía en
capa fina (CCF) se llevó a cabo en polacas Merck Kieselgel
disponibles en el mercado y los componentes separados se
visualizaron usando luz ultravioleta (245 y 366 nm).
Cromatografía en Columna: La cromatografía en
columna se llevó a cabo usando sílice Woelm (32-63
mm) como fase fija. Las columnas de cristal se empaquetaron con un
compuesto acuoso en el eluyente apropiado bajo gravedad. Las
muestras se aplicaron como una solución concentrada en el mismo
eluyente, o se pre-absorbieron en gel de sílice.
Las fracciones que contenían el producto se identificaron por TLC,
se unieron y el disolvente se retiró al vacío.
Espectroscopia NMR: ^{1}H, ^{13}C, ^{31}P
y ^{19}F se grabaron en un espectrómetro Broker Avance DPX300 con
frecuencias operativas de 300, 75, 121 y 282 MHz respectivamente.
31P-NMR se presentaron en unidades de \delta
relativo a 85% ácido fosfórico como el estándar externo y los
cambios positivos se encuentran en la parte inferior del campo. Las
siguientes abreviaciones se emplean en la asignación de señales NMR:
s (sencillo), d (doble), t (triple), q (cuarteto), bs (señal
amplia), dd (doble o dobles).
Disolventes y Reagentes: Todos los disolventes
fueron anhidros y se usaron y compraron en Aldrich. Todos los
reagentes se utilizaron tal y como se recibieron. Todos los
utensilios de cristal se secaron en el horno a 130ºC durante varias
horas y durante la noche y se dejaron enfriar bajo un vapor de
nitrógeno seco.
Preparación de
Fenil(metoxi-L-alainil)fosforocloridato:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El fenil diclorofosfato (3.54 ml, 23.7 mmol) y
L-alanina-metil éster sal de
hidrocloruro (3.29 g, 23.7 mmol) en anhidro 30 ml de DCM. Se añadió
trietilamina anhidro (6.5 ml, 47.4 mmol) en 20 ml de DCM seco en
forma de gotas a -78ºC bajo nitrógeno. Tras la adición, la mezcla
de la reacción se dejó lentamente templar a temperatura ambiente y
se agitó durante una hora. El disolvente se retiró bajo presión
reducida y el sólido obtenido se lavó con éter anhidro (2 x 20 ml),
se filtró y el filtrado se redujo hasta que se secó para dar el
producto crudo (6.05 g, 92%) como un aceite, que se usó en el
siguiente paso sin más purificación.
^{31}P nmr (CDCl_{3}, 121 MHz): 9.16,
8.82.
\newpage
Preparación de
N-Acetilglucosamina-6-[fenil(metoxi-L-alanil)]fosforomidato
[GLU3]:
A una suspensión de
N-acetilglucosamina (1.5 g, 6.78 mmol) en 100 ml de
piridina de anhidro bajo una atmósfera de argón a -40ºC se añadió
N-metilimidazola (2.7 ml, 33.9 mmol).
A continuación, se añadió
fenil(metoxi-L-alaninil)fosforocloridato
(2.25 g, 8.13 mmol) en 12 ml de THF seco en forma de gotas durante
15 minutos, la mezcla de la reacción se agitó a temperatura
ambiente a -40ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de
columna usando un eluyente de DCM/MeOH (98:2), seguido de un
eluyente de DCM/MeOH (9:1), para dar el producto crudo (100 mg, 3%)
como una espuma blanca.
^{1}H-nmr
(d_{6}-DMSO; 300 MHz): 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz,
NH), 7.41-7.16 (5H, m, OPh), 6.61 (1H, m,
OH-1), 5.93 (1H, m, NH-Ala), 5.20
(1H, m, OH-4), 4.97 (1H, m, H-1),
4.77 (1H, d, J = 4.77, 3-OH), 4.24 y 4.07 (2H, m,
H-6), 3.85 (2H, m, CH-Ala +
H-5), 3.66-3.44 (5H, m,
COOCH_{3} + H-2 + H-3),
3.15 (1H, m, H-4), 1.85 (3H, s,
NHCOCH_{3}), 1.23 (3H, m,
CH_{3}-Ala).
^{13}C-nmr
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 20.0
(CH_{3}-Ala), 23.0 (23.1 NHCOCH_{3}), 49.9 y
50.0 (CH-Ala), 52.1 y 52.2 (COOCH_{3}),
54.5 (C-2), 66.3 (C-6), 70.4, 70.5,
70.6, 70.7 (C-5 y C-3), 71.1
(C-4), 91.1 (C-1), 120.4 y 120.5,
124.7, 129.7 y 129.9, 151.0 y 151.1 (OPh), 169.7 y 169.9
(NHCOCH_{3}), 173.9 y 170.0 (COOCH_{3}).
^{31}P nmr (CDCl_{3}, 121 MHz): 4.88,
4.54.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
N-Acetilglucosamina-3,6-[fenil(metoxi-L-alanil)]bis-fosforomidato
[GLU2]:
Esto también se aisló de la reacción anterior
como una espuma blanca (400 mg, 8%).
^{1}H-nmr
(d_{6}-DMSO; 300 MHz): 7.71 (1 H, d, J = 8.1 Hz,
NH), 7.36 y 7.17 (10H, m, 2 x OPh), 6.99 (1H, m,
OH-1), 5.99 (2H, m, NH-Ala), 5.53
(1H, m, OH-4), 5.01 (1H, m, H-1),
4.43-4.13 (3H, m, H-3 +
H-6), 3.90 (4H, m, 2x CH-Ala, +
H-5+ H-2), 3.57 (7H, m, 2x
COOCH_{3} + H-4), 7.76 (3H, s,
NHCOCH_{3}), 1.24 (6H, m, 2x
CH_{3}-Ala).
^{13}C-nmr
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 20.0
(CH_{3}-Ala), 22.9 (NHCOCH_{3}), 50.0 y
50.1 (CH-Ala), 52.1 (COOCH_{3}), 53.0
(C-2), 65.7 (C-6), 69.5, 70.3, 78.3
(C-5, C-4, C-3),
91.2 (C-1), 120.5, 120.5, 124.8, 129.8, 129.9,
151.1, 151.1, 159.3 (2x OPh),169.8 (NHCOCH_{3}), 174.1
(COOCH_{3}).
^{31}P nmr (CDCl_{3}, 121 MHz): 6.32, 6.22,
5.57, 4.64.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 4-Metoxifenil
fosforodicloridato:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron trietilamina seco (4.2 ml, 30 mmol)
y p-metoxifenol (3.72 g, 30 mmol) en 100 ml de éter
en forma de gotas a una solución agitada de éter seco (50 ml) que
contenía oxicloruro de fósforo (2.80 ml, 30 mmol), a -78ºC bajo
nitrógeno. Tras la adición, la mezcla de la reacción se dejó
templar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una
hora. El disolvente se retiró bajo presión reducida para dar el
producto en crudo (6.6 g, 92%) como un aceite, que se empleó en el
siguiente paso sin más purificación. ^{31}P nmr (CDCl_{3}, 121
MHz): 5.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 4-metoxifenil
(benzoxi-L-alainil)
fosforodicloridato:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 4-Metoxifenil
fosforodicloridato (6.6 g, 27.38 mmol) y
L-alanina-bencil éster sal de
hidrocloruro (5.91 g, 27.38 mmol) se suspendieron 100 ml de anhidro
DCM. Se añadió trietilamina de anhidro (7.6 ml, 57.77 mmol) en 20
ml de DCM seco en forma de gotas a -78ºC bajo nitrógeno. Tras la
adición, la mezcla de la reacción se dejó lentamente templar a
temperatura ambiente y se agitó durante una hora. El disolvente se
retiró bajo presión reducida y el sólido obtenido se lavó con éter
anhidro (2 x 20 ml), se filtró y el filtrado se redujo hasta que se
secó para dar el producto crudo (9.66 g, 92%) como un aceite, que
se usó en el siguiente paso sin más purificación.
^{31}P nmr (CDCl_{3}, 121 MHz): 9.8, 9.5
\newpage
Preparación de
N-Acetilglucosamina-6-[4-metoxifenil(benzoxi-L-alanil)]fosforomidato
[GLU5]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-acetilglucosamina (2.0 g, 9.04 mmol) en 100 ml de
piridina de anhidro bajo una atmósfera de argón a -40ºC se añadió
N-metilimidazola (3.6 ml, 45.25 mmol). A
continuación se añadió en forma de gotas
4-metoxifenil
(benzoxi-L-alanil) fosforocloridato
(4.16 g, 10.8 mmol) en 8.6 ml de THF seco durante 15 minutos, y la
mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente a -40ºC
durante 2 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía de columna usando un eluyente
DCM/MeOH (98:2), seguido de un eluyente de DCM/MeOH (9:1, para dar
el producto crudo (400 mg, 90%) como una espuma blanca.
^{1}H-nmr
(d_{6}-DMSO; 300 MHz): 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz,
NH), 7.43 y 7.42 (5H, s_{app}, Bz), 7.18-6.91
(4H, m, OPh), 6.65 (1H, m, OH-1), 5.94 (1H, m,
NH-Ala), 5.27-5.11 (3H, m,
OH-4 + CH_{2}Bz), 5.01 (1 H, m,
H-1), 4.81 (1 H, m, 3-OH), 4.26 y
4.09 (2H, m, H-6), 3.94 (2H, m,
CH-Ala + H-5), 3.77 (1H, s,
OCH_{3}), 3.69 (1H, m, H-2), 3.61(1H, m,
H-3) 3.17 (1H, m, H-4), 1.90 (3H, s,
NHCOCH_{3}), 1.23 (3H, m,
CH_{3}-Ala).
^{13}C-nmr
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 20.0 y 20.1
(CH_{3}-Ala), 23.0 (23.1 NHCOCH_{3}),
50.1 y 50.2 (CH-Ala), 54.5 (C-2),
66.3 y 66.3 (CH_{2}Bz + C-6), 70.5, 70.7, 71.1
(C-4 + C-5 + C-3),
91.1 (C-1), 114.8, 121.5 y 121.5, 128.2, y 128.2,
128.4,128.8, 136.3, 144.6, 156.2 (OPh + Bz), 169.7
(NHCOCH_{3}), 173.40 (COOBz).
^{31}P nmr (CDCl_{3}, 121 MHz): 5.53,
5.41.
\vskip1.000000\baselineskip
Método: El cartílago articular se cosechó bajo
condiciones asépticas de las articulaciones metatarsofalángicas
(articulaciones de jarretes) de ganado esqueléticamente maduro (18
meses o más). El cartílago articular se dividió en pequeñas piezas
y se pre-cultivaron durante 2-3
días en 10% suero de ternero fetal en Medio de Eagle Modificado por
Dulbecco (DMEM) que contenía 50 \mug/ml de gentamicina. Tras el
pre-cultivo, las láminas de cartílago se lavaron 3
veces en DMEM y a continuación se colocaron en porciones en placas
de cultivo con 24 pozos con 10-20 mg de cartílago
por pozo en 0.5 ml de medio que contenía DMEM solo (control) o DMEM
más glucosamina o derivados de glucosamina químicamente
modificados de la presente invención (Tratados) en concentraciones
de 2.5, 5, 10 y 15 mM y se pre-cultivaron durante
30-60 minutos adicionales en la presencia o
ausencia de estos derivados. A continuación, una réplica de estos
cultivos se expuso a 10 ng/ml interleuquina-1
(IL-1\alpha) y se cultivó durante un periodo
adicional de 4-6 días. Cada condición para cultivo
experimental se estableció por triplicado. Por lo tanto, las
condiciones testadas de los cultivos experimentales fueron:
- (i)
- Control: DMEM solo;
- (ii)
- Tratado: DMEM + glucosamina o glucosamina modificada en concentraciones de 2.5, 5, 10 y 15 mM;
- (iii)
- Control + IL-1\alpha: DMEM + 10 ng/ml IL-1\alpha; y
- (iv)
- Tratado + IL-1\alpha: DMEM + glucosamina o glucosamina modificada en concentraciones de 2.5, 5, 10 y 15 mM + 10 ng/ml IL-1\alpha.
\newpage
Al finalizar los 4-6 días de
cultivo, el medio se separó de las piezas de explante de tejido y
se llevaron a cabo los siguientes análisis:
- (i)
- Análisis de medio para liberación de glucosaminoglicano sulfatado (una medida de degradación de proteoglicano de cartílago) usando el método de dimetilmetileno azul (DMMB) descrito por Farndale et al., (1986) Biochem. Biophys. Acta 883: 173-177;
- (ii)
- Niveles de lactato en el medio (una medida para viabilidad y metabolismo celular); Curtis et al. (2002), Proceedings of the Nutrition Society 61:3871-389;
- (iii)
- Análisis Western Blot de muestras del medio usando mAbs BC-3 y BC-14 para detectar metabolitos de proteoglicano en cartílago (agrecano) degradados por bien agrecanasas (ADAMTS-4 & 5) o metaloproteinasas de matriz, respectivamente; Caterson et al, (2000) Matrix Biology 19:333-344;
- (iv)
- Explantes de cartílago se extrajeron con TriReagent (Sigma) para aislar ARN y ADN y tras la purificación sobre columnas Qiagen, se analizaron por RT-PCR para expresión de perfil genético de varias proteínas en matriz de cartílago: por ejemplo, proteoglicanos, colágenos, agrecanasas (ADAMTS-4 & 5) o metaloproteinasas de matriz; Curtis et al, (2002) Arthritis Rheumatism 46:1544-1553;
- (v)
- Explantes de cartílago también se extrajeron con 4M guanidina HCl y las proteínas y proteoglicanos de la matriz se analizaron por medio de análisis de Western Blot; Little et al, (2002) Matrix Biology 21:271-288; y
- (vi)
- Se empleó un conjunto réplica de cultivos para incorporación de sulfato radio-etiquetado para medir la biosíntesis de proteoglicano en el cartílago y el metabolismo del cartílago.
Claims (62)
1. Un compuesto de fosforamidato que comprende
la estructura (I)
donde:
X comprende un grupo monosacárido que consiste
en la estructura (II) o (III)
B y B' se seleccionan independientemente del
grupo consistente en -O-, -CH_{2}-, y un enlace, preferiblemente
-O-;
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
-H, grupos protectores y radicales monovalentes de
hidrocarbono;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -H y radicales
monovalentes de hidrocarbono, o R^{2} y R^{3} forman juntos una
cadena de alquileno o heteroalquileno para proporcionar, junto con
el átomo C con el que se unen, un sistema cíclico;
R^{4} se selecciona del grupo consisten en -H
y radicales monovalentes de hidrocarbono;
R^{5}-R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -H, -OH, N_{3},
halógeno, -SH, -OR^{13}, -SR^{13}, -NHR^{14}, -NR^{14}_{2}
y el grupo
donde B'' se selecciona del grupo
consistente en -O, -CH_{2} y un enlace, preferiblemente -O-;
R^{1}-R^{4} se seleccionan independientemente
tal y como se ha establecido anteriormente, donde R^{13} y
R^{13'} se seleccionan independientemente del grupo consistente
en -H, radicales monovalentes de hidrocarbono, grupos protectores y
-C(O)R^{15}, y donde R^{14} se selecciona del
grupo consistente en -H, radicales monovalentes de hidrocarbono,
grupos protectores y -C(O)R^{15}, y donde R^{15}
se selecciona del grupo consistente en -H y radicales monovalentes
de
hidrocarbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en -H,
C_{1-20} alquilo, C_{2-20}
alquenilo, C_{2-20} alquinilo,
C_{3-30} cicloalquilo, C_{3-30}
cicloalquenilo, C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o reivindicación 2 donde R^{1} se selecciona del grupo
consistente en C_{1-16} alquilo,
C_{2-16} alquenilo, C_{2-16}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{1} se selecciona del grupo
consistente en C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{5-7}
cicloalquilo, C_{5-7} cicloalquenilo,
C_{5-7} cicloalquinilo,C_{5-11}
ar-C_{1-6} alquilo,
C_{1-6}
alk-C_{5-11} arilo y
C_{5-11} arilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde R^{1} se selecciona del grupo
consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo,
octilo, nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilo,
tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo, propilfenilo,
bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo, fenantrilo, bencilfenilo,
pirenilo, acanaftilo, fenalenilo, aceantrilenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo e isómeros estructurales de
los mismos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde R^{1} se selecciona del grupo
consistente en metilo, etilo, 2-butilo, bencilo,
preferiblemente bencilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde R^{2} y R^{3} se
seleccionan de modo independiente del grupo consistente en -H,
C_{1-20} alquilo, C_{2-20}
alquenilo, C_{2-20} alquinilo,
C_{3-30} cicloalquilo, C_{3-30}
cicloalquenilo, C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde al menos uno de R^{2} y
R^{3} se selecciona del grupo consisten en -H,
C_{1-6} alquilo, C_{5-7}
ar-C_{1-3} alquilo y
C_{1-3}
alk-C_{5-7} arilo primario,
secundario o terciario, o, R^{2} y R^{3} forman juntos una
cadena de alquileno o heteroalquileno para proporcionar, junto con
el átomo C con el que se unen, un grupo seleccionado de
C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8}
cicloalquenilo y C_{4-8} cicloalquinilo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde al menos uno de R^{2}
y R^{3} se selecciona del grupo consisten en -H, metilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo, hidroxifenilo, indolilo,
tiol, alquitio, tioalquilo, hidroxialquilo, amino, alquilimino,
imino, alquil-NH-, H_{2}N-alquil-,
imidazolil, amido y carboxil.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{2} y R^{3} se
seleccionan de manera independiente del grupo consistente en -H,
metilo, bencilo, isopropilo, propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo, o R^{2} y
R^{3} forman juntos una cadena de alquileno o heteroalquileno
para proporcionar, junto con el átomo C con el que se unen, un
grupo seleccionado de C_{3-6} cicloalquilo,
C_{3-6} cicloalquenilo y C_{4-6}
cicloalquinilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{2} es -H o metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, donde R^{2} y R^{3} son metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, donde R^{2} es -H y R^{3} es
metilo.
14. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, donde R^{2} y R^{3} forman juntos un
anillo de ciclopentilo.
15. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, donde uno o los dos R^{2} y R^{3},
tomados por separado o juntos, corresponden a las cadenas naturales
de cualquier aminoácido que ocurra de manera natural.
16. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, donde el grupo
-NH-CR^{2}R^{3}-CO_{2}R^{1}
es un grupo
-NH-CHR^{3}-CO_{2}R^{1}, que
corresponde con un aminoácido a protegido por carboxi.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} se selecciona
preferentemente del grupo consistente en -H,
C_{1-20} alquilo, C_{2-20}
alquenilo, C_{2-20} alquinilo,
C_{3-30} cicloalquilo, C_{3-30}
cicloalquenilo, C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} se selecciona más
preferentemente del grupo consistente en C_{1-15}
alquilo, C_{2-15} alquenilo,
C_{2-15} alquinilo, C_{3-20}
cicloalquilo, C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} es preferentemente
C_{7-12} alcarilo sustituido o no sustituido,
C_{7-12} aralquilo sustituido o no sustituido o
C_{6-12} arilo sustituido o no sustituido.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} comprende uno o más
grupos donantes de electrones.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} se selecciona de
fenilo, bencilo o piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más
de los grupos donantes de electrones seleccionados de manera
independiente del grupo consistente en OH, metilo, etilo,
isopropilo, n-butilo, t-butilo,
metoxi, etoxi, n-propoxi, s-propoxi,
n-butoxi, t-butoxi, metoxietoxi,
metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, dimetoximetilo,
butoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, fenilbutilo, acetoxilo, propioniloxilo, butiriloxilo,
benzoiloxilo, -NH_{2}, metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, dimetilamino, dipropilamino, metiletilamino,
2-hidroxietilamino,
di(2-hidroxietil)amino, piperidino,
morfolino, N-metilpiperadinilo, tiomorfolino,
aciridinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo y halógeno
(incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo).
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} se selecciona de
fenilo, bencilo o piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más
de los grupos donantes de electrones seleccionados de manera
independiente del grupo consistente en para-metoxi,
para-cloro, para-etoxi,
para-NH_{2}, para-fenilo,
orto-metoxi, orto-cloro,
orto-bromo, orto-etoxi,
orto-NH_{2} y orto-fenilo,
preferiblemente, R^{4} se selecciona de fenilo,
para-metoxifenilo, para-clorofenilo,
para-bromofenilo, para-etoxifenilo,
para-aminofenilo y
para-fenilfenilo.
23. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones precedentes, donde
R_{5}-R_{12} se seleccionan preferentemente y de
manera independiente del grupo consistente en -H, -OH,
-OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH_{2}CH_{3},
NH_{2}, -NHC(O)CH_{3},
-NHC(O)CH_{2}CH_{3}, -NHCH_{3},
NHCH_{2}CH_{3} y un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{4} son tal y como se han definido en
las reivindicaciones
precedentes.
24. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{6}-R^{8},
R^{11} y R^{12} se seleccionan de manera independiente del
grupo consistente en -H, -OH, NHC_{1-10} alquilo,
-NHC(O)C_{1-10} alquilo y
-NH_{2}.
25. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{6}-R^{8},
R^{11} y R^{12} se seleccionan de manera independiente del
grupo consistente en NHC(O)C_{1-6}
alquilo y -NH^{2}.
26. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{6}-R^{8},
R^{11} y R^{12} son -OH.
27. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{5} y R^{10} se seleccionan de
manera independiente del grupo consistente en -OH y
-OC_{1-10} alquilo, donde la cadena de alquilo
puede sustituirse o no sustituirse y ser cíclica o no cíclica,
preferiblemente R^{5} y R^{10} son -OH.
28. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{5} y R^{10} no contienen un
halógeno o una base de purina o pirimidina.
29. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{13}, R^{13'}, R^{14} y
R^{15} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
30. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{13}, R^{13'}, R^{14} y
R^{15} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-15} alquilo,
C_{2-15} alquenilo, C_{2-15}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
31. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{13}, R^{13'}, R^{14} y
R^{15} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en cadena recta C_{1-10} alquilo,
C_{2-10} alquenilo y C_{6-12}
arilo.
32. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, donde R^{13}, R^{13'}, R^{14} y
R^{15} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo,
octilo, nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo,
propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo, fenantrilo,
bencilfenilo, pirenilo, acenaftilo, fenalenilo, aceantrilenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo e isómeros estructurales de
los mismos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
33. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones precedentes, donde (II) y (III) seleccionados del
grupo consistente en galactosamina, fructosa, glucosamina,
n-acetilgalactosamin, galactosa,
n-acetilglucosamina, glucosa, ácido murámico,
manosa, ácido n-acetilmurámico y ribosa, sustituido
por uno o más grupos (A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{4} independientemente se seleccionan y
se definen tal y como se ha establecido
anteriormente.
34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde X comprende un grupo que
tiene la estructura (IV)
donde:
al menos R^{16} está formado por el grupo
(A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}-R^{4} se seleccionan de manera
independiente tal y como se ha definido
anteriormente;
R^{17} y R^{17}' se seleccionan de manera
independiente del grupo consistente en -H y un grupo (A);
R^{18} se selecciona del grupo consistente en
-OH, -OR^{19}, halógeno, -SR^{19'}, N_{3}, -NR^{20}_{2} y
-NHR^{20}, donde R^{19} y R^{19'} se seleccionan de manera
independiente del grupo consistente en -H, radicales monovalentes
de hidrocarbono, grupos protectores y -C(O)R^{21},
R^{20} se selecciona del grupo consistente en -H, radicales
monovalentes de hidrocarbono, grupos protectores y
-C(O)R^{21}, donde R^{21} se selecciona del grupo
consistente en -H y radicales monovalentes de hidro-
carbono.
carbono.
35. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 34, donde R^{18} se selecciona del grupo
consistente en -OH, -NH_{2} y -NHC(O)R^{22},
donde R^{22} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-20} alquilo, C_{2-20}
alquenilo, C_{2-20} alquinilo,
C_{3-30} cicloalquilo, C_{3-30}
cicloalquenilo, C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
36. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 34 o reivindicación 35, donde R^{18} es un grupo
-NHC(O)R_{22}.
37. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 36, donde R^{22} se selecciona del grupo
consistente en C_{1-15} alquilo,
C_{2-15} alquenilo, C_{2-15}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
38. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 37, donde R^{22} se selecciona del grupo
consistente en una cadena recta C_{1-10} alquilo,
cadena recta C_{2-10} alquenilo y
C_{6-18} arilo.
39. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 38, donde R^{22} se selecciona del grupo
consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
ciclohexilo, octilo, nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo,
adamantilo, vinilo, propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo,
etilfenilo, propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo,
fenantrilo, bencilfenilo, pirenilo, acenaftilo, fenalenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.
40. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 39, donde R^{18} es
-NHC(O)CH_{3} o
NHC(O)CH_{2}CH_{3}.
41. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 40, donde R^{19}, R^{19'}, R^{20} y
R^{21} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
42. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 41, donde R^{19}, R^{19'}, R^{20} y
R^{21} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en -H, C_{1-15} alquilo,
C_{2-15} alquenilo, C_{2-15}
alquinilo, C_{3-20} cicloalquilo,
C_{3-20} cicloalquenilo,
C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
43. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 42, donde R^{19}, R^{19'}, R^{20} y
R^{21} se seleccionan de manera independiente del grupo
consistente en una cadena recta C_{1-10} alquilo,
cadena recta C_{2-10} alquenilo y
C_{6-18} arilo.
44. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 34 a 43, donde R^{19}, R^{19'}, R^{20} y
R^{21} independientemente se seleccionan del grupo consistente en
metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo, octilo,
nonilo, dodecilo, eicosilo, norbonilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilo,
tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo, propilfenilo,
bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo, fenantrilo, bencilfenilo,
pirenilo, acenaftilo, fenalenilo, aceantrilenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo e isómeros estructurales de
los mismos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
45. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde R^{4} está formado por un
grupo donante de electrones seleccionado del grupo consistente en
C_{1-20} alquilo, -NH_{2}, -NHR^{23},
-NR^{24}_{2}, -OH, -OR_{25}, -O-,
-NHC(O)R^{26}, -OC(O)R^{27},
-CH=CR^{28}_{2}, halógeno (incluyendo F, Cl, Br e I), donde
R^{23-28} independientemente se seleccionan del
grupo consistente en C_{1-20} alquilo,
C_{2-20} alquenilo, C_{2-20}
alquinilo, C_{3-30} cicloalquilo,
C_{3-30} cicloalquenilo,
C_{4-30} cicloalquinilo,
C_{7-30} aralquilo, C_{7-30}
alcarilo y C_{5-30} arilo.
46. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 45, donde R^{23-28}
independientemente se seleccionan del grupo consistente en
C_{1-15} alquilo, C_{2-15}
alquenilo, C_{2-15} alquinilo,
C_{3-20} cicloalquilo, C_{3-20}
cicloalquenilo, C_{4-20} cicloalquinilo,
C_{7-20} aralquilo, C_{7-20}
alcarilo y C_{6-20} arilo.
47. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 45 o reivindicación 46, donde
R^{23-28} independientemente se seleccionan del
grupo consistente en una cadena recta C_{1-10}
alquilo, cadena recta C_{2-10} alquenilo y
C_{6-12} arilo.
\newpage
48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto (I) tiene la
estructura (V)
donde:
R^{29} se selecciona del grupo consistente en
-H, grupos protectores y -C(O)R^{30} donde
R^{30} se selecciona del grupo consistente en
-H, C_{1-10} alquilo y C_{6-12}
arilo;
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
-H, grupos protectores, C_{1-10} alquilo,
C_{2-10} alquenilo, C_{7-12}
aralquilo, C_{7-12} alcarilo y
C_{7-12} arilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan de manera
independiente del grupo consistente en -H, metilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo, hidroxifenilo, indol, tiol,
alquitiol, tioalquilo, hidroxialquilo, amina, amino, imino,
alquilimino, alquil-NH-,
H_{2}N-alquil-, imidazola, amida y
carboxilato;
R^{4} se selecciona del grupo consistente en
C_{7-18} aralquilo o C_{6-12}
arilo sustituido por uno o más grupos donantes de electrones.
49. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 48, donde R^{30} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3},
R^{2} es -H, R^{3} es-H, CH_{3},
-CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}Ph (donde Ph es fenilo).
50. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I), comprendiendo el proceso la reacción
de un compuesto de la fórmula (VI).
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1}-R^{4} se seleccionan
de manera independiente y tienen las mismas definiciones que se han
establecido anteriormente; e,
Y es un grupo que abandona;
con un compuesto que comprende la estructura
(VII) o (VIII).
donde:
E y E' se seleccionan de manera independiente de
grupos nucleofílicos capaces de desplazar un grupo Y de un
compuesto de la fórmula (VI); y
R^{5}-R1^{2} se seleccionan
de manera independiente y tiene las mismas definiciones que se han
establecido anteriormente.
51. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 50, donde Y se selecciona del grupo consistente en
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazola, triflatos, tosilatos,
mesilatos, brosilatos y halidas.
52. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 50, donde Y se selecciona de Cl, Br e I,
preferiblemente Cl.
53. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
49, en combinación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
54. Un método para preparar una composición
farmacéutica que comprende el paso c combinando un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
55. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de tratamiento
médico, del cuerpo humano o animal, como modo de terapia.
56. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación
de un medicamento, para el tratamiento de artritis, preferiblemente
osteoartritis.
57. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación de
un medicamento, para el tratamiento de cáncer.
58. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación
de un medicamento, para el tratamiento de dolor.
59. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación
de un medicamento, para el tratamiento de condición
músculo-esqueletal.
60. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación
de un medicamento, para el tratamiento de diabetes.
61. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación
de un medicamento, para el tratamiento de enfermedad
neurodegenerativa.
62. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 49, para uso en un método de fabricación
de un medicamento, para el tratamiento de enfermedad de
Alzheimer.
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