JPH03145497A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗感染活性をもつ化合物、それらの製造法、そ
れらを含有する組成物、しよびとシわけ寄生虫症および
ウィルス性疾患の治療にかけるこれらの使用に関する。

更に詳しく言えば、本発明ハ２′−デオキシー２′−フ
ルオロ−リポヌクレオシド訃よびその誘導体に関する。

抗ウイルス化学療法の分野にかいては、未感染宿主細胞
を損なわずに残した！まウィルスを攻撃することの難か
しさのために、ウィルスそのものを効果的に抑制する薬
物は殆ど存在しない。ウィルス生活サイクルの幾つかの
段階は種ごとに変化し、そしてこの段階はウィルス自身
にょシ特定化されていることが最近確定した。しかしウ
ィルスの機能と宿主の機能との間に大きい類似性がある
ので、有効な治療法を見出すことは非常に困難であるこ
とが分かつている。

古代からヒトヲ苦しめ、数世紀にわたって数百万人の人
々の死亡の原因をなして来たウィルス病原体の一群はイ
ンフルエンずウィルスである。こレラノウィルス、とｂ
わけインフルエ：／ｆＡとＢは、今日１で世界中の急性
呼吸器疾患の主要な病原体の一つとなっている。

インフルエンずウィルスはネがティデ・ストランド・ウ
ィルスＯｒ　ｔｈｏｍｙｘｏｖｉ　ｒ　１ｄａｅ科の仲
間である。健康に重要なかかわシをもつもう一つのネが
ティデ・ストランド・ウィルスは呼吸器シンシチ属のｐ
ｎθｕｍｏｖｉｒｕｓである。　Ｒ８Ｖは幼児期および
児童期の下方呼吸器管症の主要な原因をなしている。

フッ素化ヌクレオシドがウィルス性疾患および寄生虫症
の治療のため以前に提唱されたことがあつた。例えば、
欧州特許第Ａ−０２８７．３１３号明細書は、ヒト免疫
欠損ウィルスによる疾患の治療用として、２′位がフッ
素で置換された２’、３’−ジデオキシヌクレオシドを
開示している。欧州特許第Ａ−０２１９，８２９号明細
書は、特にリーシュマニア症に対する抗寄生虫薬として
使用するための、２′−デオキシ−２′−フルオロ−β
−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドを開示している
。

いくつかの２′−フルオロ−２１−デオキシーリポヌク
レオンドの製造法がＵｅｓｕｇｉ等（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ
ｄｅｓａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　２　、３７３
−　ｔ　１９８３　）　ｈよびＩｋｅｈａｒａ等（Ｃｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２９　、１０３４
、１９８１　）によって記述された。

本発明者等は、式（Ｄの化合物およびそれらの製薬上容
認しうる塩が、特にウィルスに対する抗感染薬であるこ
とをここに発見した。例えば、式（Ｄの化合物は、イン
フルエンずウィルス、とシわけインフルエンｆ　Ａ　ｋ
よびＢならびにＲＰＶ感染、式（Ｉ）　： Ｋ：１１？いて、 ＹはＨ筐たはＮＨ２であり、 Ｘは基−ＮＲ３Ｒ’　（式中、Ｒ３とＲ４は同一のこと
もまた異なることもあシ、そして各々は水素、Ｃエル６
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜？シクロアルキ
ルを表わし、更に６基は１個以上のハロゲンにより任意
に置換される）であう、あるいはＸは基Ｚ−Ｒ５（式中
、Ｚｉｔ酸素または硫黄であり、Ｒ５ばＲ３と同じ定義
をもつ）であシ、あるいはＸはハロゲンまたは水素であ
り、そして Ｒ１＞よびＲ２は、同一のこともオた異なることもあり
１そして各々は次の基： ヒドロキシ基、 基−ｏｃｏＲ’ｌＨ（式中、Ｒ６は２価の基で、直鎖ま
たは分枝鎖ｃｌ＋１５アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレ
ン、ｔｆｃ、ｈｃ３−７シクロアルキレンであシ、そし
て６各は１個以上のヒドロキシ基によシ任意に置換され
る）、 基−〇Ｃ０２Ｒ’Ｈ（式中、Ｈ７は共有結合かまたばＲ
６に対する定義と同じである）、 基−０ＣＯＲ’−ＣＯＯＲ８（式中　Ｈ６は上で定義し
た通りであり　Ｒ８は水素、直鎖筐たは分枝鎖Ｃエル６
アルキルまたは０１〜６フルケニルから選ばれ、そして
各＆は１個以上のヒドロキシ基により任意に置換される
）、 基−０ＣＯＲ７−Ｚ−Ａｒ　（式中、Ｒ７は上で定義し
た通りであり、Ｚは共有結合か筐たは酸素であり、そし
てＡｒ　Ｂ非置換あるいは１個以上のハロゲン、Ｃｌ−
６アルキル、またはＣエル６アルコキシにより置換され
た芳香環、例えば単環性アリール（例えば、フェニル）
−またはへテロアリール（例えば、ピリジル）である）
、 基−０Ｒ６Ｈ（式中　Ｒ６は上で定義した通りである）
、 基−ｏＲ’−ｚ−Ａｒ　Ｃ式中、Ｒ”ＺｈよびＡｒは上
で定義した通シである）、 基−０ＣＯＣＨＲ’ＮＲ”Ｒ１１［：式中、ＲＩＯとＲ
１１はＲ８に対する定義と同じであｌ）、ＲＱは 水素、 直鎖箇たは分枝鎖Ｃエル４アルキル（１個以上のヒドロ
キシ、メルカプト、Ｃ１〜３アルコキシ、または０１〜
３アルキルチオ基により任意に置換される）、 基−Ｒ１２−Ａ　（式中、Ｒ１２は１個以上のヒドロキ
シ基により任意に置換されたＣ１〜４アルキレン基であ
り、Ａは基−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２’！た
は−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり１あるいはＡば３か
ら１０炭素原子と０．１．２−または３個の環窒素原子
を含む４員から１１員の芳香族筐たは非芳香族環系ある
いは複素環式の環系で、環炭素原子釦よび（または）窒
素原子は１個以上のヒドロキシ基によシ任意に置換され
る）である〕、 〕基−０ＣＯ−Ｒ１３式中、Ｒ１３は３から６炭素原子
しよび０，１または２個の窒素原子を含む４員から７員
複素環で、その環炭素原子および（またば）窒素原子は
１個以上のヒドロキシ基により任意に置換される）、あ
るいは モノ−ジー　またはトリーホスフェートエステル基金表
わす。

本発明は医療に使用するための式（１）の化合物釦よび
それらの塩を更に包含する。

式−０ＣＯＣＨＲ９ＮＲＩ　ＯＲ１ｌ釦よび一０ＣＯ−
Ｒ１３の特に適当な基は、上記定義に包含される天然産
α−アミノ酸のエステルである。式−０ＣＯＣＨＲ９Ｎ
ＲＩ　０Ｒ１１を有する特に適当なエステル基ば　Ｒ９
が００〜４アルキル基で　１１０とＲ１１とは両方とも
水素であるもの、例えばバリン筐たはアラニンである。

式（１）の化合物は種々な互変異性形で存在しうること
、）よびＸが基−ＯＨであるときは、Ｘはオキソ基も表
わしうろことは明らかであろう。式＋１）の化合物）よ
びそれらの塩は、またα筐たばβアノマー形のいずれか
で存在しうる。従って、本発明は式（１）の化合物の個
々のαおよびβアノマーの各々、）よびその混合物をそ
の範囲内に包含するものである。

式（Ｈの化合物しよびそれらの製薬上容認しうる塩類は
以後、本発明に係る化合物と呼ぶ。以後に使われている
「活性成分」という用語は特に断らない限り本発明に係
る化合物を指す。

インフルエンｆＡｋよびＢに対する活性成分の活性は以
前に知られていなかったことであり、本発明は哺乳動物
およびヒトにかけるインフルエンｆ　Ａ　ｉ−よびＢウ
ィルスの発育抑制に対し、特に有用な式（ｒ）の化合物
ｉたばその製薬上容認しうる塩を含有してなる医薬品製
剤も提供するものである。従って、本発明者等は、活性
成分と固体担体とからなる固体製剤、あるいは活性成分
と吸入可能な流体担体とからなる吸入用製剤を提供する
。

本発明は（イ）宿主、例えばヒトを含めで哺乳動物、お
よびマウスに訃けるウィルス性感染、とりわけインフル
エンずウィルスまたばＲ３Ｖ　ｇ染寸たは原虫感染、 例えばＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ あるいは 前記哺乳動物を、無毒性有効量の本発明に係る化合物で
処置することからなる方法、（ロ）ウィルス性感染、と
シわけインフルエンザウィルスまたＲｅｖ感染症の治療
または予防のための薬剤製造にかける本発明に係る化合
物の使用を更に包含する。

式（Ｉ）の化合物）よびそれらの塩のあるものは新化合
物であり、このような新しい化合物しよび塩は更に本発
明の一面をなす。新しい化合物は式（１）に対して上で
定義した通うのものであるが、ただしＲ１とＲ２が各々
ヒドロキシであるか、またはＲ１がモノ−ジー　璽たは
トリーホスフェート５１−エステルでＲ２はヒドロキシ
であるか、あるいはＲ１がヒドロキシで　Ｒ２はモノ−
ジー普たはトリーホスフェート３′−エステルであって
、（イ）ＸはＯＨ，ＹはＮＨ２かＨｌあるいは（ロ）Ｘ
がＮＨ２でＹ＃−１Ｈであるものを除外する。

本発明に係る特に適当な化合物には　Ｒ１とＲ２が両方
ともＯＨか、！たはＲ１がモノホスフェートで、Ｒ２が
ＯＨ，そしてＹがＨまたはＮｌ’１２でＸが基−ＮＲ３
Ｒ’　（式中、Ｒ３およびＲ４は同一のことも、また異
なることもあ’）、Ｈ％ｃ１−６アルキルを表わす）か
普たはＸが基Ｚ−Ｒ５（式中、２は０またはＳであり　
Ｒ５はＣ１〜６アルキルである）か、またばＸがハロゲ
ンあるいは水素である化合物が包含される。

式（Ｉ）の特に適当な化合物にば　Ｒ１とＲ２が両方と
もＯＨ，ＹがＮＨ２、そしてＸがＨ，ＯＨ，ＮＨ２筐り
はＺ−Ｒ６（式中、ＺはＯ，Ｒ５はｃ、＋５アルキル）
である化合物が包含される。

式（１）のとうわけ好ましい化合物の例は次の通９であ
る： （１）２．６−ジアミツー９−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、 （２）２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−７’リン、 （３１９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−り一リ
ポフラノシル）グアニン、 （４）２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プ
リン。

本発明は式（Ｉ）の新規化合物会よびその製薬上容認し
うる塩の製造法を更に包含するもので、本性は、（イ）
弐ＰｕＨＣただし、Ｐｕはプリン残基：（式中、ＸとＹ
は前記の通うである）を表わす〕のプリン塩基！たばそ
の塩を、式（ＩＩ）　：〔式中、Ｒ”ＴｈよびＲ２は上
で定義した通シであり、Ｗはホス７エートエステル筐た
ばその基管たはプリン部分あるいはピリミジン部分（Ｐ
ｕ以外のもの）いずれかである〕の化合物と反応させて
式（１１の化合物を形成させる、 （口１５ｉｅｔｆｆ： ａ （式中、ｘａ％　Ｙａｓ　Ｒｌａｂ　ヨヒＲ２ａｉｊ、
ツレツレ上で定義した基Ｘ、Ｙ、ＲＩＴｈよびＲ２ｔ−
表わす力・、あるいは前駆体、例えばこのような基の保
護形を表わすが、ただしＸ、Ｙ、Ｒ”およびＲ２の少な
くとも一つは保護形′ｔ−表わす）の化合物を試剤と反
応させて上記基（複数のことがある）の前駆形を望む基
（複数のことがある）に変換し、（＋１　　Ｒ１Ｔｈよ
びＲ２の少なくとも一つがヒドロキシ基である式（Ｉ）
の化合物を適当ｉ試剤と反応させて前記ヒドロキシ基を
ＲＩＴｈよび（または）Ｒ２によう表わされる別の基に
変換し、 ｉｌｌ　　Ｒｌｋよび（普たは）Ｒ２がヒドロキシでな
い式（Ｉ）の化合物を試剤と反応させて前記Ｒ１力よび
（筐たば）Ｒ２基をヒドロキシ基に変換する ことからなる。

方法（イ）は　Ｒ１とＲ２が両方ともヒドロキシで、Ｙ
がＨｌたはＮＩ（２である式（１）の化合物の製造に特
に適し、式Ｐｕ　（式中、Ｘ＞よびＹは上で定義した通
りである）のプリン塩基またばその塩を式％式％）： 〔式中、ＲおよびＲ２は前に定義した通りであり、Ｗは
ホスフェートエステル豊たばその塩普たはプリン部分か
ピリミジン部分（Ｐｕ以外）である〕の化合物と、少な
くとも１種のホスホリラーゼ酵素、例えばプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ釦よびチミジンホスホリラーゼと
無機ホスフェートまたばその塩、筐たはトランスフェラ
ーゼ、例えばＮ−デオキシリボシルトランスフエラーぜ
の存在下で酵素的に行なうことができる。この反応の目
的に対しては、プリンまたはピリミジン部分がβ位に、
そしてホスフェートエステルまたはその塩がα位にある
ことが好ましい。

式ＰｕＨの適当なプリン塩基は、例えばＰａｃｉｆｉｃ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　”ｔ　
ｆｃはＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐａｎｙか
ら商品として得ることができ、あるいは当業者にとって
周知の方法か化学文献から容易に手に入る通常の方法に
より製造できる。例えば、２−置換基がアミノ筐たは水
素で、６−置換基がアミノまたはメチルチオであるプリ
ン塩基は市場で入手できる。２−置換基がアミノで、６
−置換基がメチルアミノ基であるプリン類はＭｏｎｔｇ
ｏｍｅｒｙａｎｄ　Ｈｏｌｕｍ　（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　
８０　：　４（１４　、１９５８　）の方法に従って調
製できる。２−置換基がアミノ、６−置換基がアルコキ
シ、例えばメトキシであるプリン類は、Ｂａｌｓｉｇｅ
ｒ　ａｎｄ　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２０　：　１５７３　、１９６０　）にょ
シ記述された方法により調製できる。

式（ＩＦ）の化合物は、当業者にとって周知の方法、あ
るいは化学文献から容易に手に入る方法にょシ調製でき
る。例えば、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシルば、Ｃｏｄｉｎｇ　ｔｏ
ｎ等（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２９　：　５５８　
。

１９６４）に記載の方法によりつくられる。、９−（２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−りがフラノシル）
アデニンは、８．　Ｕｅｓｕｇｉ等（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ
ｄｅｓａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　２　、３７３
−　、１９８３）に記載の方法にようつくられる。

方法（ロ）ＶＣ関して言えば、この方法は式（■）（式
中、ＲｌａとＨ２ａは両方ともヒドロキシである）の化
合物からの式（ｒ）の化合物に特に適していて、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の保護された基Ｘａ、　Ｙａ、　Ｒｌａ
ｂよびＲ２ａは通常のヒドロキシおよびアミノ保護基、
例えばアシル基、例えばアルカノイル、例えばアセチル
、あるいはアロイル基、例えばベンゾイル；アルアルキ
ル基、例えばベンジル基、またはトリアルキルシリル基
、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルによシ保護し
うるが、用いる保護基の何個の型は保護すべき基の性質
によって左右される。

この保護基は、後に酸筐たは塩基加水分解により、！た
は水素化分解により、あるいは酵素反応によう除去でき
る。アシル基は典型的には塩基加水分解によシ除去され
、シリル基は酸加水分解またはフッ化物イオンによシ除
去される。ベンジルのようなアルアルキル基は、典型的
には炭素上パラジウムのような触媒の存在下、接触水素
化分解により、あるいは還元的に、例えば液体アンモニ
アのような適当な溶媒中でアルカリ金属（例えば、ナト
リウム）を用いて除去するのが有利である。

ベンジル保護基の使用は、Ｘがヒドロキシ１７′ｃはア
ミノである式（ｒ）の化合物の製造に特に有利である。

Ｒ１ｂよび（オタは）Ｒ２が基ＯＣ’０ＣＨＲ９ＮＲ１
ＯＲ１１を表わす式（１）の化合物を、方法（ロ）に従
って製造するには、基Ｒ１ａ＞よび（筐たば）　Ｒ”　
’ｆｒ　ｓ例えば９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（ｘｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（
ｔｓｏｃ）、またはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ　）
で保護することができ、また通常の手段にょう脱保護し
てアミノ酸ＣＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１”を得ることができる
。

式（ｌＩＩ）の出発化合物は、式（■）：Ｘａ （式中、Ｘａとｙａは前に定義した通うである）の適当
なプリン塩基あるいはその塩を、適当な糖残基を含むピ
リミジンヌクレオシド、側光ば１−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−＋Ｊｚｔｅ’７ラノシル）ウラシ
ルと、１種以上のホスホリラーゼ酵素、例えばプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼおよびチミジンホスホリラー
ゼ、あるいはトランスフェラーゼ酵素、例えばＮ−デオ
キシリボシルトランスフェラーゼの存在下に反応させる
ことによう便利に製造できる。

別法として、上記式（Ｉｆｆ）の出発化合物は、式（イ
）（式中、Ｘａとｙａは前に定義した通シである）の化
合物、あるいはそのシリル化誘導体、普たはその塩を、
式（ＩＩ）　（式中、Ｒ１とＲ２Ｆｉ前に定義した通シ
のものか、あるいは他のヒドロキシ保護形であう、Ｗは
適当な脱離基、例えばハロダン原子、例えば塩素、アシ
ルオキシ基、例えばアセトキシ、アルコキシ基、例えば
メトキシである）の化合物と、触媒、例えば塩化スズ（
■）またにトリメチルシリルトリフレートの存在下、ア
セトニトリルのような適当な溶媒中で反応させることに
ょシ化学的につくることもできる。

式（ｆｆ）のプリン塩基は、６−置換基が適当な脱離基
、例えばハロダン原子、例えば塩素である対応したプリ
ン塩基から、前記基の求核置換に°より調製できる。こ
のようにして　Ｘ９がペンジルオキシである式（ＩＴ）
のプリン塩基は、例えば対応する６−クロロプリンを、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といった適当な溶媒中、
塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でベンジルアル
コールのようなアルコールで処理することによりつくら
れる。＞（ａがベンジルアミノである式（ＩＶ）のプリ
ン塩基は、対応する６−クロロプリンを、メタノールの
ような適当な溶媒中、塩基、例えばアミン、例えばトリ
エチルアミンの存在下で、アミン、例えばベンジルアミ
ンで処理することによりつくりうる。上記出発原料とし
て用いられるこのようなプリン塩基は、市場で入手でき
るか（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ上ＣＯｍｐａｎ
７　）　％あるいは当業者にとって公知の方法筐たは化
学文献から入手容易な方法によりつくられる。例えば、
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ピリミジン、側光ば１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−り一すボノラノシル）ウラシルばＣｏｄ
ｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２９　：　５５８　、１９６４
　）記載の方法によりつくられる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明に係る化合物を表わし
、従ッテ、例エバｘａＢ　−ｙＲ３Ｒ’　（Ｋ中、Ｒ３
トＲ４は前に定義した通りである）を表わしうることは
明らかであろう。このような化合物は、デアミナーゼ酵
素、例えばアデノシンデアミナーゼで処理して、Ｘがヒ
ドロキシである式（Ｉ）の化合物に変換できる。

Ｒ１ｋよび（筐たは）Ｒ２がヒドロキシである式（１）
の化合物は、この分野で公知の方法に従い、例えばＭａ
ｒｔｉｎ等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。（１９８７
７６、１８０−に記載の方法によう、適当なエン、チル
化剤との反応によって、前に定義した式（Ｄの対応する
製薬上容認しうるエステルに変換できる。従って、前に
定義した適当なカルボン酸エステルを製造するＫは、式
（１）の前者の化合物を、トリエチルアミンのような適
当な塩基の存在下に、式ＱＣＯＯＨ［：式中、Ｑは基−
Ｒ’Ｈ，−ＯＲ”）！、　−Ｒ６ＣｏＯＲ８゜−Ｒ７−
Ｚ−Ａｒ　、−ＣＨＲ９ＮＲ１°Ｒ１１またはＲ１３（
ただし、Ｒ’　、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ”　、Ｒ”　、
Ｒ”　、ＺｈよびＡｒは前に定義した通うである）であ
る〕のカルボン酸に相当する酸無水物または酸ハロビン
化物、例えば塩化物と反応させることができる。別法と
して、酸Ｑ　Ｃ０ＯＨを式（Ｉ）（式中、Ｒ１および（
′！！たは）Ｒ２はヒドロキシである）の化合物と、カ
ップリンク剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に反応させてもよい。

式（■）（式中、Ｒ１ｂよび（または）Ｒ２はヒドロキ
シである）の上記出発原料をエステル化剤と反応させ、
生じた化合物を方法（イ）に従い式ＰｕＨのプリン塩基
と反応させることができる。

Ｒ１ｂよび（またば）　Ｒ２がモノ−ジーまたはトリー
ホスフェートエステルである本発明化合物は、Ｒ１ｋよ
び（または）Ｒ２がヒドロキシである式（【）の化合物
から、通常の化学的手段によるか、またはヌクレオチド
トリホスフェート、例えばＡＴＰの存在下、ヌクレオシ
ドキナ−＋！′またはホスホトランスフェラーゼを使用
する酵素法により、モノージー釦よびトリーホスフェー
ト誘導体を経由する連続的ホスホリル化によって調製で
きる。

Ｒ１ｂよび（筐たは）　Ｒ２がヒドロキシである式０）
の化合物は、前に定義した式（Ｄの対応する製薬上容認
しつるエーテルへ、常法による適当なアルキル化剤との
反応によって、例えば式Ｑ’−服〔式中、ｑｌは基−Ｒ
’Ｈｔたば−Ｒ’−Ｚ−Ａｒ　（式中、Ｒ６とＡｒは前
記定義に同じ）であり、Ｈａｔはハロダン、例えばヨウ
素である〕の化合物との反応によって変換できる。

別法として、このようなアルキル化剤を式：（式中、Ｖ
はアルコキシ基、例えばメトキシ、またはアルコキシ基
、例えばアセトキシである）の糖と反応させて対応する
３’−５’−ｔたは５′。

５′−ジエーテルを得［Ｂｅ５ｓｏｄｅｓ　Ｍ等、５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ（１９８８）５６０３、そして得られた
エーテルを式ＰｕＨの適当なプリン塩基と縮合させるこ
とによりヌクレオシドをつくり、次にこれを上記方法（
ロ）に従って脱保護することができる。

上記方法の第一段階から得られた生成物がモノ−エーテ
ル、例えば５′−エーテルである場合、他のヒドロキシ
基を、式Ｑ　Ｃ０ＯＨ（式中、Ｑは上に定義した通うで
ある）のカルメン酸に相当する、カルｄ？ン酸またはそ
の誘導体、例えば酸無水物または酸ハロゲン化物、例え
ば塩化物と反応させ、モノ−エーテル−モノ−エステル
ｍ、例、ｔば３′−エステル−５′−エーテル糖を得る
ことができる。

この糖を適当なプリンと縮合させて上記のように、ある
いはＣｏｎｄｉｎｇｔｏｎ　Ｊ、Ｆ、等、Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄ、　Ｒｅｓ。

（１９Ｓ６）１，４５５を参照してヌクレオシドをつく
ることができる。

本発明に係る化合物は式１’（１’は、基Ｒ１とＲ２を
他の保護基により置き換えた式（１）の化合物に相当す
る化合物である）の化合物からも得られる。

これら他の保護基は、除去するか反応させるかして前に
定義した基Ｒ１公よびＤ２ｔ−つくることができる。

本発明に係る化合物ぼ、上記経路でつくったとき、Ｒ′
１および（筐たば）Ｒ２がヒドロキシであればそのエー
テルおよび（ｔｙｃは）エステル基を脱保護することに
より、本発明化合物を得るのに使用できる。

方法の条件および出発原料により、式（Ｉ）の最終生成
物は遊離塩基として、または塩として得られる。最終生
成物の遊離塩基卦よび塩は両方とも本発明の範囲内に包
含される。このようにして、塩基性、中性、普たは混合
塩、ならびに半水和物、−水和物、１．５水和物あるい
は多水和物が得られる。新規化合物の酸付加塩は、公知
の方法でアルカリのような塩基性薬剤を用いるか、イオ
ン交換によう遊離塩基に変換できる。得られた遊離塩基
はまた有機酸筐たは無機酸と塩を形成しうる。

治療に通常使用できる本発明に係る塩は、製薬上容認し
うる塩基塩、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属（
例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マ
グネシウム）から誘導される塩、アンモニウム塩）よび
ＮＸ、　（式中、ＸはＣ０〜４アルキルである）塩を包
含する。

本発明は更に新規中間体： ２−アミノ−６−ベンジルアミノ−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−υＭフラノシル）−９Ｈ−プリン
、２−アミノ−６−ベンジルオキシ−（２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリ
ン、釦よび２−アミノ−６−ベンジルチオ−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）　−９
１４−７’リンを包含する、 本発明に係る化合物は、受薬者、例えばヒトを含めて哺
乳動物へ、治療すべき症状に適した経路によシ投与する
ことができる。適当な経路には経口、肺、直腸、局所（
口内および舌下金倉む）、控すよび非経口（皮下、筋肉
内、静脈内、皮肉、くも膜下および硬膜外を含む）が包
含される。特に適当な経路は、例えば受薬者の症状によ
って変わりうる。

インフルエンｆおよびＲ３Ｖ感染症を含めて、ウィルス
性感染症の治療に対して要求される個々の活性成分の量
は、幾つかの因子、例えば治療すべき症状の軽重、釦よ
び受薬者が何であるかによう左右され、究極的には主治
医の判断により決められるであろう。一般に、適当な有
効量は、受薬者の体重１キログラム当り０．１から１０
０ｍ９／日の範囲内、なるべくは体重１キログラム当り
５から３０■／日の範囲内、最も好さしくは体重１キロ
グラム当り１０から２０■／日の範囲内にあるであろう
。最適用量は体重１キログラム当シ約１５す７日である
。特に断らない限シ、活性成分のすべての重量は、母化
合物として計算し、その塩すよびエステルに対しては数
値を相応して増加させることになろう。有効量を、１日
を通じて適当な間隔で２回、３回、４回筐たはそれ以上
の回数に分割した小用量を任意に与えることができる。

これら小用ｔを、例えば単位剤形当９１から２０００報
、なるべくは２０から５００ａ！７そして最も好１しく
ば１００から４００■の活性成分を含む単位剤形として
投与できる。

本発明に係る化合物は、単独で投与してもよいし、ある
いは他の治療剤、例えば公知の抗インフルエンデ剤であ
るアマンチジンとあるいはりパピリンと、あるいは鎮痛
剤、例えばコデイン、パラセタモール、アスピリン、イ
ブプロフェン、あるいは抗炎症剤、例えばインドメタシ
ン、メツエナミン酸、ナグロキセンあるいはイブプロフ
ェンと、あるいは本発明化合物と併用したとき有利な治
療効果を与える他の薬剤とのコンビネーションとして投
与してもよい。

これら化合物を単独で投与することは可能であるが、こ
れらを医薬品製剤として提供する方が好ましい。本発明
に係る製剤は、前に定義した少なくとも１種の活性成分
を、それに対する１種以上の製薬上容認しうる担体およ
び任意に他の治療成分と共に含有してなる。担体（複数
のことがある）は、製剤の他の成分と融和し、受薬者に
対して有害でないという意味で「容認」できなければな
らない。

本製剤は経口、肺、直腸、鼻、局所（口内会よび舌下を
含む）、膣捷たは非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉
、くも膜下しよび硬膜外を含む）投与に適したものを包
含する。本製剤は単位剤形で提供するのが便利であり、
調剤分野でよく知られた方法のいずれかにより製造でき
る。このような方法には、活性成分を、１種以上の付属
成分を構成する担体と混合する工程が含１れる。一般に
、製剤は、活性成分を液体担体あるいは微粉砕固体担体
あるいは両方と、むらなく均密に混合し、次に必要に応
じ製品を成形することによりａ造される。

経口投与に適した本発明に係る製剤は、各々が予定量の
活性成分を含有する個々の単位、例えばカプセル、カシ
二または錠剤として、粉末オたは顆粒として、水性液体
または非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるい
は水中油型乳濁液または油中水型ベースとして提供でき
る。活性成分ばまた大粒丸剤普たはペーストとしても提
供でき、あるいはリポソーム内に含めることもできる。

錠剤は、任意に１種以上の付属成分と共に圧縮あるいは
成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、粉末また
は顆粒のような自由流動形とした活性成分を、結合剤（
例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊
剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポ
ビドン、架橋カルはキシメチルセルロースナトリウム）
、界層活性剤あるいは分散剤と任意に混合し、適当な機
械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、不活
性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を、適当な
機械で成形することによう製造できる。錠剤は任意に被
覆したり刻み目をつけることができ、また望む解放速度
が得られるように種々な割合で、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使用して、活性成分の徐放ある
いは調節放出を行なえるよう処方できる。

カプセルは、ゆるい粉末あるいは圧縮粉末を、任意に１
種以上の添加物と共に、適当な充てん機で充てんするこ
とによυ製造できる。適当な添加物の例には、結合剤、
例えばポビドン、ゼラチン、潤滑剤、不活性希釈剤、崩
壊剤（錠剤用と同様）が含１れる。カプセルはまた大言
の成分の徐放あるいは調節解放が得られるように、ペレ
ットあるいは個々の小単位を含有するよう処方すること
もできる。これは薬物＋押出し助剤（例えば、ミクロク
リスタリンセルロース）十希釈剤、例えば乳糖の湿った
混合物を、押し出すか、球状化することによシ達威でき
る。このようにしてつくられた球状体を、半透膜（例え
ば、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｗｇ３０Ｄ
）で被覆して持続解放性を与えることができる。

局所投与に対しては、活性成分を、例えば０．０７５カ
ラ２０１１ｗ　／　ｗ　、なるべくは０．２から１５％
Ｗ／ｗ１最も好ましくは０．５から１０優Ｗ　／　Ｗの
量で含有する軟膏筐たはクリームとして製剤を適用する
のがよい。軟膏として処方するとき、活性成分をパラフ
ィン系ベースまたは水と混和しうる軟膏ベースと共に用
いることができる。他方、活性成分を水中油型クリーム
基剤と、または油中水型ベースとクリームに処方するこ
とができる。

必要に応じ、クリームベースの水相は、例えば少なくと
も３０％ｗ　／　ｗの多価アルコール、即ち２個以上の
ヒドロキシル基金もつアルコール、例えばプロピレング
リコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、
ソルビトール、クリセリン、ポリエチレングリコールお
よびこれらの混合物を含有できる。局所製剤は、皮膚筐
たは他の患部を通して活性成分の吸収あるいは浸透を高
める化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透
促進剤の例としてジメチルスルホキシドおよび関連類似
化合物があげられる。

本発明に係る乳濁系の油相は、公知の方法で公知成分か
ら構成することができる。この油相は単に乳化剤（他方
、エマルジエントとしても知られる）だけを含むことも
できるが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪か油いずれか
と、筐たは脂肪と油の両方との混合物からなるのがよい
。ｉるべくば、親水性乳化剤を、安定剤として作用する
親油性乳化剤と共に含めるのがよい。筐た、油と脂肪の
両方を含めるのがよい。唸た乳化剤（複数のことがある
）を安定剤（複数のことがある）と共に、あるいは後者
無しに、いわゆる乳化ワックスに調製し、このワックス
を油）よび（または）脂肪と一緒にしていわゆる乳化軟
膏ペースとし、このペースがクリーム製剤の油分散相を
形づくるようにする。

本発明製剤への使用に適した乳化剤および乳化安定剤の
例として、′ｒ′ｗｅｅｎ６０．５ｐａｎ　８０、セト
ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセ
リンモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウム
があげられる。

製剤に適した油管たは脂肪の選択は、医薬品用乳化製剤
に使用され易い大抵の油に活性成分が非常に難溶なので
、望む化粧性が得られるかによって決する。従って、ク
リームはチューブ筐たは他の容器からの洩れを避けるた
めに適当なコンシスチンシーを有する、油しみず、他を
汚さず、そして洗い落すことのできる製品であるのがよ
い。直鎖筐たは分枝類、−塩基性筐たは二塩基性アルキ
ルエステル、例えばジ−イソアジペート、インセチルス
テアレート、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエ
ステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート
、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２
−エチルへキシルパルミテート、普たばＣｒｏｄａｍｏ
ｌ　ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステル配合物を使用
でき、後の三者が特に適当なエステルである。これらを
必要とする性質により単独で使用するかコンビネーショ
ンとして使用する。他方、高融点脂質、例えば白色軟質
パラフィンおよび（筐たは）流動パラフィンまたは他の
鉱油を使用できる。

眼への局所投与に適した製剤には点眼剤が含普れる。こ
の場合、活性成分を適当な担体、とシわけ活性成分のた
めの水性溶媒に溶解または懸濁させる。活性成分はこの
ような製剤中に０．５から２０係の濃度で、なるべくは
０．５から１０％、特に約１．５４ｖｒ／ｗの濃度で存
在するのがよい。

口内局所投与に適した製剤には、フレーバ添加ペース、
通常はショ糖）よびアラビアゴムまたはトラがカントゴ
ム中に活性成分を含有するトローチ錠、不活性基剤、例
えばゼラチンおよびグリセリン、あるいはショ糖および
アラビアゴム中に活性成分を含むパスチル、および適当
な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が包含される。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂または高級脂肪アル
コール（例えば、ハードワックス、欧州薬局方）または
トリグリセリドｂよび飽和脂肪酸（例えば、Ｗｉｔｅｐ
ＳＯｌ　）からなる適当なペースを用いた生薬として提
供できる。

担体が固体である鼻内投与に適した製剤は、例えば２０
から５００ミクロンの範囲の粒径をもっ粗粉を含み、鼻
に密着させて保持した粉末容器から鼻道全通して迅速に
吸入することにより、鼻から吸い込む方法で投与される
。例えば、鼻内スプレーとして、筐たは点鼻薬として投
与するための、担体が液体である適当な製剤は、活性成
分の水溶液または油溶液を含む。

吸入による投与に適した製剤は、微粒粉末または霧を含
み、これは種々な型の用量を計かった加圧エーロゾル、
ネプライず−あるいは粉吹き器によシ発生させることが
できる。

口から肺に投与するには、粉末あるｂは液滴の粒径は、
気管支の中に確実に送シ込むため、０．５〜１０μｍ１
なるべくは１〜５μｍの範囲が普通である。鼻内投与に
対しては、鼻腔内に保持されるよう１０〜５００μｍの
範囲内の粒径がよい。

計量吸入装置は、加圧エーロゾルデイスペンサーで、典
型的には液化推進剤中活性成分の懸濁液または溶液製剤
を含む。使用中、これら装置は計量された体積、典型的
には１０〜１５０μｔを送り出し、活性成分を含む微粒
スプレーを生じるように適合された弁を通して製剤を放
出する。適当な推進剤として、プロパンおよびブタン、
ある種ノクロロフルオロカーボン（１１通、ｒｃＦｓＪ
　ト呼Ｔｔｆ。

れている）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
またはこれらの混合物があげられる。

製剤は共溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例えば
オレイン酸またはソルビタントリオレエート、酸化防止
剤および（または）適当なフレーバ剤を更に含みつる。

ネデライず−は市販の装置であう、せまいベンチュリオ
リフィスを通して圧縮ガス、典型的には空気または酸素
を加速するか、または超音波かくはんによう、活性成分
の溶液管たばａ濁液をエーロゾル治療霧に変える。ネデ
ライず−での使用に適した製剤は、液体担体中の活性成
分からなり、製剤の４０優Ｗ／　Ｖｌｒ　ｓなるべくは
２０係ｗ　／　ｗ未満を構成する。担体は典型的には水
または冷水性アルコール溶液であう、なるべくは例えば
塩化ナトリウムの添加により体液と等張にするのがよい
。

任意添加物として、もし製剤を無菌的に調製しないなら
ば防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート、酸化
防止剤、フレーバ剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤
があげられる。

粉末吸入による投与に適した製剤には、粉吹き器を用い
て供給するか、あるいは鼻から吸い込むやシ方で鼻腔中
に取シ込むことのできる微粉砕粉末が金管れる。粉吹き
器中に粉末を、典型的にはゼラチンかプラスチック製の
カプセル！たはカートリッジに入れて装填し、その場で
刺し貫いて孔をあけ、ｌたは開き、吸入時に装置を通し
て吸引した空気へ粉末を添加するか、別法として、手で
操作したポンプを用いて供給する。粉吹き器で使用され
る粉末は、活性成分だけからなるか、活性成分と適当な
粉末希釈剤、例えば乳糖、および任意の界面活性剤から
なる粉末配合物からなる。活性成分は、典型的には製剤
の０．１〜１００１Ｗ／Ｗを占める。

吸入用の加圧エーロゾル製剤は、計った各用量が０．０
５から５＠ｇの本発明化合物を含むように計画するのが
よい。同様に、吹き込み用の粉末製剤は、各単位用量が
０．５から５０ＩＩＩ９を含むように計画する。ネデラ
イず一用溶液！たは懸濁液製剤は、１から１５００■の
用量を供給するように計画する。本発明化合物筐たはそ
の製剤はこれら装置によう１日１回筐丸管数回投与され
、各場合に１回分−ｉ−または数用量、例えば３または
４用′ｆｋを与える。

膣投与に適した製剤は、活性成分の外にこの分野で適当
であることが知られている担体を含むペッサリー　タン
ポン、クリーム、ｒル、ペースト、フオーム、筐たはス
プレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤は、水性および非水性無菌注射
溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、）よび製剤を意図
する受薬者の血液と等張にする溶質を含むことができる
）、水性および非水性無菌懸濁液（ＩＩ！！濁剤および
濃厚化剤を含みうる）、化合物を血液成分に対しまたは
１種以上の器官に対しそれらを目標とするよう設計され
た微粒子系あるいはリポソームを包含する。これら製剤
は、単位用ｔまたは多回分用量の容器、例えば封じたア
ンプルかびんに入れて提供でき、凍結乾燥した状態で貯
蔵できる。このものは、使用直前に無菌液体担体、例え
ば注射用の水を加える′二けで済む。

注射溶液およびａ濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆
粒および錠剤から即座に調製できる。

特に適当な単位投薬量製剤は、前述したような１日用量
あるいは単位量、１日の少用量、あるいはその適当な分
割量の活性成分を含むものである。

個々に前述した成分に加えて、本発明製剤は、問題の製
剤の型を考慮してこの分野で常用される他の薬剤を含む
ことができ、例えば経口投与に適した製剤はフレーバ剤
を含むことができる。

ド記の例は本発明を説明するために提供するのであって
、本発明を制限するものとみなすべきではない。

例　　１ ９−（２−デオキシ−３，５−ジ−０プロピオニル−２
−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニンの調製 室温のＤＭＦ　（Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド）
（４ＷＬｔ）中の９−（２−デオキシ−２−フルオロ−
β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１７０■、［］、
６　ｍｍｏｌｅ　）　、ＤＭＡＰ　（４−ジメチルアミ
ノピリジン）（８■）卦よびトリエチルアミン（０，４
１ｍ、５当量）の溶液に攪拌しながら無水プロピオン酸
（０，１６１１／、　２．１当量）を加えた。２０時間
後、メタノール（２ｍ−０ｆ：加えた。１時間後混合物
を真空蒸発し、残分をフラッシュ技法を使用して８１０
２上にクロマトグラフ分析した。溶離はＣＨＣｌ３／　
ＭｅＯＨ（１０：　１　）、次いで（Ｓ：１）’に使用
して行い、標題の化合物を白色の固体として得た。

融点、１９８〜２００℃。

分析結果 ０．２水和物に対する 計算値：　ｃ、　４７．９！１　；　　Ｈ，５，１３：
　　Ｎ、　１７．４７実測値：　ｃ、　４８．２２　：
　　Ｈ，４，９４；　　Ｎ、　１７゜０例　　２ ９−（２−デオキシ−３，５−ジー０−アセチル−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニンおよび９
−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジーＯ−ア
セチル−β−Ｄ−り指フラノシル）−２−Ｎ−アセチル
グアニンの調製ＤＭＦ　（４ｄ　）中の９−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニ
ン（１ｅＯ唖、０．５６　ｍｍｏｌｅ　）、ＤＭＡＰ　
（８１Ｖ　）　ｈよびトリエチルアミン（４００μｔ、
　５当量）の溶液に室温で攪拌しながら無水酢酸（０，
１６ｍ／、　２．５当釦を加えた。２２時間後黄色の溶
液を真空蒸発し、エタノールＤよびトルエンと共蒸発し
、フラッシュ技法を使用してＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ（
６：　１　）で溶離して５ｉｎ２上にクロマトグラフ分
析した。最初の溶離成分を蒸発し、トルエンと共蒸発さ
せトリアセチル誘導体を白色の発泡体として得た。

分析結果 ０．１トルエン酸塩に対する 計算値：　ｃ、　４７．６９　；　　Ｈ，４，５１：　
　Ｎ、　１６．６５実測＠　：　ｃ、　４７．４７　；
　　Ｈ，４，３７；　　Ｎ、　１６．８２２番目の溶離
化合物を含有する両分の収集）よび蒸発でジアセチル誘
導体を白色固体として得た。

融点、２３２〜２６４℃（分解） 分析結果 ０゜２５エタル−トに対する 計算値：　ｃ、　４５．７３　；　　Ｈ，４，６３：　
　Ｎ、　１８．３９実測値：　ｃ、　４６．０２　：　
　Ｈ，４，３４；　　Ｎ、　１８．１９例　　３ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３−〇−ピバロイ
ルーβ−１）　＋　ＩＪ♂フラノシル）グアニンおよび
９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジー○−
ピバロイルーβ−Ｄ−リ〆フラノシル）グアニンの調製 室温のＤＭＦ（６＋ｄ）中の９−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−り肘フラノシル）グアニン（２００
！、Ｑ、７０　ｍｍｏｌ　）、ＤＭＡＰ　（１Ｑ　ｒａ
ｇ　）およびトリエチルアミン（０，５１／）の溶液に
無水トリメチル酢酸（１６０μｔ、　　１．１当量）を
加え・その溶液を２４時間攪拌した。それから更に８０
μｔの無水トリメチル酢酸を加え、攪拌を５日間続けた
。反応物をメタノール（１ｄ）で冷却し、減圧のもとに
蒸発し白色固体を得、フラッシュ技法を使用し、ｃＨｃ
ｔ３／　ＭｅＯＨ（１５：　１　）、次いで（１０：１
）、（６：１）、最後に（４：１）で溶離してＳ　ｉ　
Ｏｚ上にクロマトグラフ分析した。

３番目の溶離した紫外線吸収性画分はエーテルで粉砕後
ワックス状固体としての３’、５’−ビスピパル酸エス
テルであった。

融点、２５０〜２５２°Ｃ（分解） 分析結果 Ｃ２０Ｈ２ＢＦ”５０１５’０．５Ｈ２０計算値：　ｃ
、　５１．９４　；　　Ｈ，６，３２；　　Ｎ、　１５
．１５実測値：　ｃ、　５１．９９　；　　Ｈ，６，２
５；　　Ｎ、　１４．８３４番目の溶離した紫外線吸収
画分は融点２６０〜３２０℃から徐々に黒ずむ白色粉末
としての３１−ビバル酸エステルであった。

分析結果 Ｃ１５Ｈ２ＯＦ”５０５°０・７Ｈ２０計算値：　ｃ、
　４７．１７　；　　Ｈ，５，６５；　　Ｎ、　１８．
３４実測値：　ｃ、　４７．１０　：　　Ｈ，５，３６
：　　Ｎｌ　１７．９３例　　４ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジー０−
ピバロイル−β−Ｄ−リ〆７ラノシル）アデニン、９−
（２−デオキシ−２−フルオロ−３−〇−ピバロイルー
β−Ｄ−リボフラノシル）アブ二ンシよび９−（２−デ
オキシ−２−フルオロ−５−０−ピバロイル−β−Ｄ−
リメフラノシ助アデニンの調製 乾燥ＤＭＦ　（７ｉｌ　）中の９−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−リ〆フラノシル）アデニン（２５
０”９、Ｏ−９３ｍｍｏｌ　）、ＤＭＡＭ　（１Ｑ　ｗ
）　）　＞よびトリエチルアミン（０，６５ｍ）の溶液
に室温で攪拌しながら無水トリメチル酢酸（２２６μｔ
１１．２当量）を加えた。２４時間後さらに６０μｔの
無水トリメチル酢酸を加え、続いて２４時間後さらに２
０μｔｆｔ加えた。さらに１日後反応液をＭｅ　ＯＨで
冷却し、真空蒸発させ、エタノールと共蒸発させ、フラ
ッシュクロマトグラフィーによってＳｉｎ、上ＫＷＩ製
した。溶離をＣＨＣＬ３　／　ＭｅＯＨ（１８：１）、
（１５：１）そして最後に（１０：１）を使用して行っ
た。最初に溶離した紫外線吸収性画分はエーテルで粉砕
後白色固体としての３’、５’−ビスエステルであった
。

融点、１５７〜１５８°Ｃ 分析結果 Ｃ２゜Ｈ２８Ｔ？Ｎ５０５−Ｑ、３Ｈ２０計算値二Ｃ，
５４，２４：　　Ｈ，６，５１：　　Ｎ、　１５．８２
実副値：　ｃ、　５４．４０　：　　Ｈ，６，３３：　
　Ｎ、　１５．４８２番目の溶離した紫外線吸収性画分
は白色固体としての３′−ピバル酸エステルであった。

融点、２（１４〜２０５℃。

分析結果 Ｃｌｌ５Ｈ２゜ＦＮ５（１４・ａ、３Ｈ２０計算値：　
ｃ、　５０．２２　：　　Ｈ，５，７９；　　Ｎ、　１
９．５３実測値：　Ｃ，５０，２５；　　Ｅ、　５．５
８　；　　Ｎ、　１９．３１６番目の溶離した紫外線吸
収性画分は白色の発泡体としての５′−ビパル酸エステ
ルであった。

融点、１３０〜１３４℃ 分析結果 ＣＬ５Ｈ２０ＦＮｓ（１４”０．２Ｈ２０計算値二ｃ、
　５０．４＜Ｓ　：　　Ｈ，５，７６；　　Ｎ、　１９
．６２実測値：　Ｃ，５０，５７；　　Ｈ，５，６５；
　　Ｎ、　１９．４５例　　５ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジーＱ　
−ハＬ／　ＩＪ　Ａ／−β−Ｄ−リボフラノシル）７ｆ
二ン、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３−Ｑ　−
ｚｆレリルーβ−Ｄ−リボフラノシル）アデニンお！び
９−（２−デオキシ−２−フルオロ−５−〇−バレリル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）アデニンの調製 乾燥ＤＭＦ　（３ｍｌ　）中の９−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（３０
０Ｗ＃９．１−１１　ｍｍｏｌ　）、ＤＭＡＰ　（１０
岬）　＞よびトリエチルアミン（０，１１Ｌ／）の溶液
に室温で攪拌しながら無水吉草酸（２６３μｔ、　１．
２当量）を加えた。２４時間および４８時間でさらに３
０μｔの無水吉草酸を加えた。１日後最後の添加混合物
をＭｅＯＨで冷却し、次いで混ぜ合わせ、ピバル酸エス
テルの調製のためクロマトグラフ分析した。最初の溶離
した紫外線吸収性成分は、エーテルによる粉砕で白色の
針状結晶として晶出した３′。

５′−ビスエステルであった。

融点、９６〜９８℃。

分析結果 Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ５０３ 計算値：　ｃ、　５４．９１　：　　Ｈ，６，４５；　
　Ｎ、　１６．０１実測値：　ｃ、　５４．９３；　　
Ｈ，６，４９；　　Ｎ、　１５．８９２番目の溶離した
紫外線吸収性成分は３′−吉草酸エステルであった。

融点、１８２〜１８３℃。

分析結果 Ｃ１５Ｈ２ＯＦ”５（１４ 計算値：　ｃ、　５０．９８　；　　Ｈ，５，７１：　
　Ｎ、　１９．８２実測値：　ｃ、　５０．９１　：　
　Ｈ，５，８２；　　Ｎ、　１９．４６３番目の溶離し
た紫外線吸収性成分はエーテルによる粉砕で晶出した５
′−吉草酸エステルであった。

融点、１１５〜１１７°Ｃ０ 分析結果 Ｃ１！５Ｈ２ＯＦ”５（１４ 計算値：　ｃ、　５０．９８　：　　Ｈ，５，７１；　
　Ｎ、　１９．８２実測値：　ｃ、　５０．７６　；　
　Ｈ，５，８１；　　Ｎ、　１９．４４例　　６ ２．６−ジアミツー９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンＪ、Ｆ、　
Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　
２９　：５５８゜１９６４）に従って調製した１−（２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
ウラシル（０，４，９，１，６ｍｍｏｌｅ　）および２
，６−シアミツプリン（Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、０．８ｇ、４．８
　ｍｍｏｌｅ　）を０．ｒ１４％（ｗ／ｖ）アジ化カリ
ウムを含有する、ｐＨ７−００５ｍＭリン酸カリウム緩
衝液５０ｄＫＦ！！濁させた。チミジンホスホリラーゼ
（３，８５０１，Ｕ、　’）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（３，７６０１，Ｕ、　）　（Ｔ、Ａ。

Ｋｒｅｎｉ　ｔｓｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
２０　：　３６１５　＋１９８１および米国特許第４，
３８１，３４４号）を加えて懸濁液ｆ：３７℃で攪拌し
た。１２日目に反応液を濾過した。濾液を陰イオン交換
樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ａ　Ｇ　Ｉ　Ｘ　２−水酸化物
形）の１．５Ｘ１５ｃＩＩＬのカラムに適用した。水／
メタノール（７／３）でカラムを洗浄後、生成物を水／
メタノール（１／１）で溶離した。生成物含有画分を合
体し、溶媒を真空下に除去した。残分を水に溶解し、凍
結乾燥し、１．２水和物として分析された標題の化合物
を得た。

融点、１２４℃、 ＵＶλｍａｘ　ｎｍ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−３）：　０．１
Ｎ　ＨＣＩ、　２９１　（１０，２）。

２５２　（１１，８）：　ｐＨ７，２７８，５（１０，
３）、　２５５　Ｃ９，６９）：０−ＩＮ　ＮａＯＨ，
２７９（１０−６）、　２５５　（９−６９）　６Ｃｘ
ｏＨｔ３ＦＮ６０３１・２Ｈ２０として算出した分析結
果計算値：　ｃ、　３９．２７：　Ｈ，５，０７；　Ｎ
、　２７．４８：　Ｆ、　６．２１実測値：　Ｃ，３９
，２２：　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　２７．３９：　Ｆ、
　６．４５１Ｈ−ＮＭＲ（８０ｍＨｚ、　Ｍｅ２ｓｏ−
δ６）：δ７．９４　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−８）：　６−
は　ａｎｄ　５−７９　（２ｂｓ、　４Ｈ，２−ＩＨ２
ａｎｄ　６−ＩＨ２）；６．（１４　（ｄｄ、　　ＩＨ
，Ｈ−１’　、　、ｙＦ、１’−１６，５Ｈｚ、　Ｊ−
１，４Ｈｚ）：５．６４　（ｍ、　　１−５Ｈ，０，５
（Ｈ−２’）　ａｎｄ　３’−０Ｈ）；　　５．２５（
ｔ、、　　ＩＨ，５／−ＯＨ，Ｊ−５，５Ｈｚ）：　４
．９８　（ｍ、０．５Ｈ，０，５（Ｈ−２’））；　４
−４１　　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３’）：３−９３　（ｍ
、ＩＨ，Ｈ−４’）；　５．６５　（ｍ、　２Ｈ，Ｈｃ
ｔ−５’　ａｎｄ　Ｈ７−５’）。

例　　７ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン 例６のように調製した２、６−ジアミツー９−（２−デ
オキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ＩＪ＄７ラノシル）−
９Ｈ−プリン（０−２０，９，０，６４ｍｍｏｌｅ　）
を１５ｍの水に溶解した。子牛の腸のアデノシンデアミ
ナーぜ（４１，σ、、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈ
ｅｉｍ　）　　を加え、溶液を３７℃で４日間インキュ
ベートした。溶液を４℃に冷却し、３時間後懸濁液を濾
過し、生成物の結晶の最初のバッチを取り除いた。濾液
の体積を真空のもとに減少させ、懸濁液を４℃に冷却し
た。懸濁液を濾過し生成物の結晶の２番目のバッチを取
シ除いた。生成物の結晶のバッチを合体し、水に懸濁し
、凍結乾燥して１．ろ水和物として分析された標題の化
合物を得た。

融点、〉２５０°Ｃ（分解） ＵＶλｍａｘ　ｎｍ　ＣＭ　ｘ　１Ｏ−３）：　　０−
ＩＮ　ＨＣＩ、　　２５７　（１２，２）。

２８０　（ｓｈ）；　　０．ＩＮ　ＮａＯＨ，２５７−
２６４（１０，９）。

ＣｘｏＨｚａＦＮ５０１１−３　Ｈ２Ｏとして算出した
分析結果計算値：　ｃ、３８．９１：　Ｈ，４，７７：
　Ｎ、２２．６９：　Ｆ、６．１６実測値：　Ｃ，３８
，６０；　Ｈ，４，８２；　Ｎ、２２゜５１：　Ｆ、６
．４４”Ｈ−ＮＭＲ（８０ｍＨｚ、　Ｍｅ２ＳＯ−δ６
）　：δ１０．＋１５３　（ｂｓ、　ＩＨｔＮｌ　−Ｈ
）　；　７−９４　（ｓ　ｒ　Ｉ　Ｈｔ　Ｈ−８）　；
　６．５１　（ｂｓ　ｔ　２Ｈ，２−ＩＨ２）；　６．
００　（ｄａ、　ＩＨ，ａ−１’　、　、ｒＦ、１’−
１６，５Ｈｚ、　Ｊ＝　２−９　ａｚ）ｎ　５−５９　
（ｍｔ　１−５Ｈ＋　ｏ、ｓ　（Ｈ−２’　）　ａｎｄ
　３’−０Ｈ）＊　５−１０　（ｔｙ　ＩＨ，５’−Ｏ
Ｈ，Ｊ＝５−６　Ｈｚ）：　４４−９０（、０，５Ｈ，
０，５（Ｈ−２’））；　４．３７　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ
−３’）：３．９０　Ｃｍ、　ＩＨ，Ｈ−４’）：　３
．６５　（ｍ、　２Ｈ，ＨＣｔ−５’　ａｎｄＨβ−５
’）。

例　　８ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）アデニン Ｊ、Ｆ、　ｃｏｄｔｎｇｔｏｎ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　２９　：５５Ｂ。

１９６４）に従って調製した１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，４
９％　　Ｃ６ｍｍｏｌｅ　）　ｋよびアデニン−皿Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、
、　０．８　ｇ、５．９　ｍｍｏｌｅ）全アジ化カリウ
ムをＯ−（１４４（ｗ／　ｖ　）含有するｐＨ７，０の
１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液２０１１／に懸濁させた
。チミジンホスホリラーゼ（２，４００１、Ｕ、　）　
Ｔｈよびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（３，９０
０１，Ｕ、　）　（Ｔ、Ａ、　Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、
Ｂｉｏｃｈｅ−ｍｉｓｔ、ｒｙ　２０　：　５６１５　
、１９８１　ｋよび米国特許第４，３８１，３４４号）
を加え、懸濁液を３７℃で攪拌した。６日目に、反応液
をアジ化カリウムを０．（１４％（ｖｒ／ｖ　）含有す
るＰ）（７，０の５　ｍＭリン酸カリウム緩衝液で１０
０−に希釈した。１７日目に１！！：濁液を濾過し、濾
液を蒸発させた。残分を温水に懸濁し、懸濁液を濾過し
、濾液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧ　Ｉ
　Ｘ　２−水酸化物形）の１．５ｘ１２ｃｒＦＫのカラ
ムに適用した。生成物を水で溶離した。生成物を含有す
る両分を合体し、溶媒を真空下に除去した。残分を水に
溶解し、凍結乾燥し、０．６水和物として分析された標
題の化合物を得た。

融点、２２５〜２２７°Ｃ（分解） ＵＶλｍａｘ　ｎｍ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−３）：　０−Ｉ
Ｎ　ＨＣＩ、　２５７　（１４，６）：０．１ＮＮａＯ
Ｈ，２６０（１４，９）。

Ｃ１ｏＨ１２ＦＮ５０３・０．６　Ｈｚ０として算出し
た分析結果計算値：　ｃ、　４２．８９；　Ｈ，４，５
７：　Ｎ、　２５．０１；　Ｆ、　６．７８実測値：　
ｃ、　４２．９４：　Ｈ，４，７６：　Ｎ、　２４．９
８；　ｗ、　６．８９１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ｍＨｚ、　
Ｍｏ２Ｓ３−ｄ６）：δ８．３５　ａｎｄ　８−１４（
２ｓ、　２Ｈ，Ｈ−８ａｎｄ　Ｈ−２）；　７−３６　
（ｓ、　２Ｈ，６−ＩＨ２）：６．２１　（ａａ、　Ｉ
Ｈ，Ｈ−１’　、　ＪＰ、１’＝１６．８　Ｈｚ、　Ｊ
＝３．ＯＨｚ）；５．７１　　（ｄ、ＩＨ，３’−ｏＨ
，：タコ４睡晦　Ｊ＝６．０　Ｈｚ）；　　５．４２　
　６（ａｄｄ、　ｉＨ，Ｈ−２’　、　ＪＦ、２’＝５
３．０　Ｈｚ、　Ｊ１’　、　２’＝３．０Ｈｚ、　Ｊ
２’　、３’　−４，５）！Ｚ）；　５．２５　（ｔ、
　ＩＨ２５’　−ＯＨ，、：ｌ＝５．６　Ｈｚ）；　４
．４７　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３’）；　５．９７　（ｍ
、　ＩＨ，Ｈ−４’Ｇ　３−は　Ｃｍｅ　ＩＨ＋　Ｈ（
ｚ−５’）；　３−５６　（ｍｔ　ＩＨ１Ｈβ−５′）
。

例　　９ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンＪ、Ｆ、　Ｃｏｄ
ｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２９　
；５５８゜１９６４）に従って調製された１−（２−デ
オキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラ
シル（０，２ｇ、０．７１　ｍｍｏｌｅ　）および２−
アミノプリｙ　（Ｖｅｇａ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ
製、０．４ｇ、３．［１ｍｍｏｌｅ　）をアジ化カリウ
ムを０．（１４４　（ｖ／　ｖ　）含有するｐＨ７，０
の５０１Ｍリン酸カリウム緩衝液３５ｍ１に懸濁した。

チミジンホスホリラーゼ（１，９３Ｄ１、Ｕ、　）　ｂ
よびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１，８８０１
，Ｕ、　）　（Ｔ、Ａ、　Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、Ｂｉ
ｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０　：　３６１５　、１９
８１　ｂよび米国特許第４，３８１，５４４号）を加え
、懸濁液を３７００で攪拌した。２４日目に反応液を水
で２０ｏｒＬｔに希釈し、１．３９０１．Ｕ、のチミジ
ンホスホリラーゼシよび１，８８０１．Ｕ、のプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼを加えた。３５日目に懸濁液
を蒸発させ残分を水／メタノール（７／３　）に溶解し
、陰イオン交換樹脂（Ｂｉｂ−Ｒａｄ　Ａ　Ｇ　Ｉ　Ｘ
　２−水酸化物形）の１．５Ｘ１５ｍのカラムに適用し
た。生成物を水／メタノール（７／３）で溶離した。生
成物を含有する両分を合体し、溶媒を真空下に除去した
。残分を水に溶解し、凍結乾燥し、ｏ、６水和物として
分析された標題の化合物を得た。

融点、１５１〜１５３℃。

ＵＶλｍａｗ　ｎｚ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−３）：　０−Ｄ
Ｔ　ＨＣＩ、　３１３　（４，００）。

２４０−２４５；　　ｐ）Ｉ　７，３（１４　　（７，
００）、２４３；　　口、　１Ｎ　ＮａＯＨ。

３（１４　（７，３０）、　２４３゜ Ｃ１ｏＨ１２ＦＮ５０３・０．６Ｈ２０として算出した
分析結果計算値：　Ｃ，４２，８９：　Ｈ，４，７５；
　Ｎ、　２５．０１；　Ｆ’、　６．７８実副値：　ｃ
、　４３．０２；　Ｈ，４，７１：　Ｎ、　２５．１２
；　Ｆ、　６．５８１Ｈ−ＮＭＲ（８０ｍＨｚ、　Ｍｏ
２Ｓ３−ｄ６）：δ８．６２　ａｎｄ　８．３１（２ｓ
、　２Ｈ，Ｈ−８ａｎｄ　Ｈ−６）：　６．６２　（Ｃ
８，２Ｈ，２−ＩＨ２）；６．１６　（ｄｄ、　ＩＨ，
Ｈ−１’　、　ＪＦ、１’＝１６．７　Ｈｚ、　Ｊ＝２
．７　Ｈｚ）；５．７１　（ｍ、　１−５Ｈ，３’−Ｏ
Ｈａｎｄ　０．５　（Ｈ−２’＞）：　５−１２ｍ、　
１−５１（、５’−ＯＨａｎｄ　Ｏ−５（Ｈ−２’））
；　４．４０　（ｍ、　ＩＨ。

Ｈ−３’）；　３．９７　（ｍ、　ＩＨ，Ｅ！−４’）
；　５．６６　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−α ５’　ａ、ｎｄ　ａ、−５’　）。

例１０ ２−アミノ−６−シクロブロビルアミノー９Ｈ−プリン
ー塩酸塩 ＭｅＯＨ（１００７）中の２−アミノ−６−クロロ−プ
リン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ製、４．６６９　ｓ　　２７．５　ｍｍｏｌｅ　）
　ｉ−よびシクロプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃ
ｈｓｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ製、１２．５　ｇ、２
２０ｍｍｏｌｅ　）の溶液を５０’Ｃで１８時間加熱し
た。それから２−メトキシエタノール（５０ｍ）を加え
、反応液を７０℃でさらに６時間加熱した。冷却後、少
量の未反応出発物質を濾別し、濾液を蒸発させシリカデ
ルうラム上でＣＨＣｌ３：　５　％　〜１０　％　Ｍｅ
ＯＨで精製した。生成物をそれから塩酸塩としてＭｅＯ
Ｈで２回、Ｅ　ｔＯＨで１画再結晶し、融点２５３〜２
５７０Ｃの生成物１．４５　ｇ（２３％）ｔ−得た。

’Ｈ４ＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄｄ）：δ６．７０−６．８
２　（ｍ、　４．　ＣＨ２ＣＨ２）。

ろ−（１４（ｂｒ、Ｓ＋　Ｌ　ＣＨＮ）ｔ　　７−３５
−７−５５　（ｂｒ、　Ｓ、　２ｔＮＨ２）　、８−１
３　（ｓ　、１　＋　ＣＨ）　ｙ　９−４９　・（ｂｒ
　ｓ　、１＋　Ｎ）ＴＣＨ）　ｔ１３．０−１３．３　
（ｂｒ、　ｓ、　２．　ＮＨ”）。

Ｃ３Ｈ１ｏＬＪ６−ＨＣｌ−１）！２０として算出し、
た分析結果計算値：　ｃ、　４１．５７；　Ｈ，５，０
１；　Ｎ＊　３６．３５：　Ｃ１，１５，り４実剣値：
　ｃ、　４１．５５；　Ｈ，５，０１；　Ｎ、　３６．
２８；　Ｃ１，１５，４２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン Ｊ、Ｆ、　Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　２９　：　５５８゜１９６４）に従って調製
した１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）ウラシル（０，４９，１，６ｍｍｏｌｅ　
）　ｋよび２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）
−９Ｈ−プリン塩酸塩（０，３９，１，３ｍｍｏｌｅ　
）　ｔ−アジ化カリウムを０．（１４　％　（ｗ／ｖ　
）含有するＦｉ１７．０の５　ｍＭリン酸カリウム緩衝
ｆｉ２［１ｍ／に溶解した。チミジンホスホリラーゼ（
２，００Ｄ　１．Ｕ、　）釦よびプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（５，５４０１，Ｕ、　）　（Ｔ。

Ａ、　Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　２０　：　３６１５゜１９８１および米国特許第４
．３８１．４４４号）を加え、反応液を３７℃でインキ
ュベートした。５日目に、２，０００１．Ｕ、のチミジ
ンホスホリラーゼ釦よび５，５４０１．Ｕ、のプリンヌ
クレオシドホスホリラーぜを加えた。２１日目に、反応
液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ａ　Ｇ　Ｉ　
Ｘ　２−水酸化物形）の２．５Ｘ８ｃＩｒＬのカラムに
適用した。カラムを水で洗浄後、生成物を水／メタノー
ル（７／３　）で溶離した。生成物を含有する画分を合
体し、溶媒を真空下に除去した。残分を水に溶解し、凍
結乾燥し、０．６水和物として分析された標題の化合物
を得た。

融点、１２０℃（８０℃で部分的に溶融する）ＵＶλｍ
ａｘ　ｎｍ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−５）：　０．１Ｎ　ＭＣ
Ｉ、　２９５−５　（１４，３）。

２５４　（１２，７）；　ｐＨ７，２８２（１４，８）
　２６２　（ｓｈ）；　０．ｌＮＮａＯＨ，２８２（１
５−２）ｔ　２６２　（ｓｈ）。

Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ６０３・０．６　Ｈ２Ｏとして算出し
た分析結果計算値：　Ｃ，４６，５９：　Ｈ，５，４７
；　Ｎ、　２５．０８；　Ｆ、　５．６７実副値：　ｃ
、　４６．４６；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、　２５．０３
：　Ｆ、　５．９１’Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、　Ｍ
ｅ２ＳＯ−ｄｄ）：δ７．９３　（ｓ、　ＩＨ。

Ｈ−８）；　７．３８　（ｂｄ、　ＩＦ（、６−ＮＨ，
Ｊ−４，５Ｈｚ）；　６．（１４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ−
１’　、ＪＦ、１−１６．４　Ｈｚ、　、Ｔ＝３．３　
Ｈ２）；　５．８８（ｂｓ、　２Ｊ　２−ＮＨ）　；　
５−６２　（ｄ＊　ＩＨ２３’　−ＯＪ　Ｊ−ｓ−９Ｈ
ｚＬ５．３０　（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄｔ、　１Ｈ，Ｈ
−２’　、　ＪＦ、　２５３．７　Ｈｚ。

Ｊ＝５．８　Ｈｚ）：　５．２３　（ｔ、、　ＩＨ，５
’−ＯＨ，、Ｔ−５，４Ｈｚ）：４．３８　（ｍ、　Ｉ
Ｈ，Ｈ−３’）；　３．９２　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−４’
）；　３．６９（ｍ、　１Ｈ，％−５’）；　３．５９
　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ，−５’）；　３．１０　（ｍ。

ｊＨ，ＩＪ−ＣＨ）ｙ　　０−６２　（ｍ、　　４Ｈ，
ＣＨ２ＣＨ２）。

例１１ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリンＪ、Ｆ、　Ｃｏ
ｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２９
　：　５５８゜１９６４）に従って調製した１−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウ
ラシル（０，４９，１，６ｍｍｏｌｅ　）および６−メ
ドキシプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ製、０．８ｇ、５．３　ｍｍｏｌｅ　）　ｔ−
アジ化カリウムｔ　０．（１４％（Ｗ／Ｖ）含有するｐ
Ｈ７，０の１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液２０１ＬｌＫ
！濁した。チミジンホスホリラーゼ（２，４００１，［
Ｔ、　）　＞よびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（
３，９０［１ｒ、Ｕ、　）　（Ｔ、Ａ、　Ｋｒｅｎｉｔ
ｓｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０　：　３６
１５　、１９８１　ｂよび米国特許第４，３８１，３４
４号）を加え、懸濁液を３７℃で攪拌した。６日目に反
応液をアジ化カリウムを０．（１４係（ｗ／ｖ　）含有
する−７．０の５　ｍＭリン酸カリウム緩衝液で１００
１７に希釈した。１６日目に、２＝６４　Ｄ　１．Ｕ。

のチミジンホスホリラーゼおよび４．３６　Ｄ　１．Ｕ
、のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを加えた。４５
日目に、反応液を蒸発させ、残分を温かいメタノールに
懸濁し、懸濁液を濾過した。濾液を蒸発させ、残分を温
水に溶解し陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ａ　Ｇ
　１×２−水和物形）の２．５Ｎ７ｃｍのカラムに適用
した。水で水洗後、生成物をメタノール／水（９／１）
で溶離した。生成物を含有する両分を合体し、溶媒を真
空下に除去した。残分を水に溶解し、凍結乾燥し、０．
３水和物として分析された標題の化合物を得た。

融点、１８２℃ ＵＶλｍａｗ　ｎｍ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−３）：　０．Ｉ
Ｎ　ＨＣｌ、　２５０　（８，７２）。

２５９　（ｓｈ）；　ｐＨ７，２４８（８，９５）、　
２５９　（ｓｈ）；　０．ｌＮＮａ０Ｈ＝　２５０　（
９，１４）ｔ　２５９　（ｓｈ）。

ｃ１１Ｈ１３ＦＮ４（１４・０．３　Ｈ２Ｏとして算出
した分析結果計算値：　ｃ、　４５．６１：　Ｈ，４，
７３：　Ｎ、　１９．３４：　ｙ、　６．５６実測値：
　Ｃ，４５７，７２；　Ｈ，４，６６：　Ｎ、　１９．
４７；　ｖ、　６．７２ＬＨ−Ｎ′ＭＲ（３００ｍＨｚ
、　Ｍｅ２ｓｏ−ａ６）：δ８．６３　ａｎｄ　８．５
８（２ｓ、　２Ｈ，Ｈ−８ａｎｄ　Ｈ−２）；　６．３
４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ−１’ＪＰ＝１’−１７−Ｉ　
　Ｈｚ、　　Ｊ＝２．４　Ｈｚ）ｔ　　５−７６　（ｄ
ｔ　　１Ｈ２３’　−○Ｈ，、Ｔ−６，１Ｈｚ）：　５
．４５（ａａｄ、　　１Ｈ，Ｈ−２’　、　、ｒｖ、２
’＝５２．７　Ｈｚ、　　Ｊ１’　ｔ２’−２，４Ｈ２
，Ｊ２’　＊３’−４，４Ｈｚ）；　　５．１７（ｔ、
ＩＨ，５’−ＯＨ，Ｊ−４，Ｉ　　Ｈ２）；　　４．５
０　　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３’）；４．１１　　（ｓ、　
３Ｈ，ｏ−ｃＨ３）；　４．００　（ｍ、　　ＩＨ，ａ
−４’）；　３．７５（ｍ、　ＩＨ，Ｈａ−５’）；　
３．６２　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ，−５’）。

例１２ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン Ｒ，Ｗ、　Ｂａｌｓｉｇｅｒ　ｈよびＪ、Ａ、　Ｍｏｎ
ｔｏｇｏｍｅｒｙ　（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２０　：　１５７３　、１９６
０　）に従って調製した２−アミノ−６−メドキシプリ
ンの、８９ｓ　４．８　ｍｍｏｌｅ　）　ｂよびＪ、Ｆ
、　Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２９　：　５５８　、１９６４
　）に従って調製した１−（２−デオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，４ｇ、１
．６ｍｍｏｌｅ　）をアジ化カリウムを０．（１４１（
ｗ／ｙ）含有するｐＨ７，０の１０ｍＭリン酸カリウム
緩衝液２０１１１ＶＣＲＰ！Ｉｌシた。チミジンホスホ
リラーゼ（２，４００１，Ｕ、　）　＞よびプリンヌク
レオシドホスホリラーぜ（３，９００１，Ｕ、）　（Ｔ
、Ａ、　Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　２０　：　３６１５　ｔ　１９８１　ｋよび米国
特許第４．５８１，３４４号）を加え、懸濁液を３７℃
で攪拌した。６白目に、反応液をアジ化カリウムを０−
（１４　％　（ｗ／ｖ　）含有するｐＨ７，０の５　ｍ
Ａ　ＩＪン酸カリウム緩衝液で１００１Ｒ１に希釈した
。１０日目に、反応液をアジ化カリウムを［１，（１４
１（ｗ／ｖ）含有するｐＨ７，０の５１ｎＭリン酸カリ
ウム緩衝液で２００ｄに希釈した。

１６日目に、２，６４０１．Ｕ、のチミジンホスホリラ
ーゼおよび４，３６　Ｄ　１．Ｕ、のプリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼを加えた。２４日目に反応液を濾過し
、濾液を蒸発し、残分をメタノールに、懸濁した。懸濁
液を濾過し、濾液を蒸発した。残分を水に溶解し、陰イ
オン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ａ　Ｇ　Ｉ　Ｘ　２−
水酸化物形）の２−５　Ｘ　７　ｃｍのカラムに適用し
た。水でカラムを洗浄後、生成物をメタノール／水（９
／１）で溶離した。溶媒を真空下に除去後、残分を水に
溶解し、凍結乾燥し、０．５水和物として分析された標
題の化合物を得た。

融点、２００−２０２°Ｇ ＵＶλｍａｘｎｍ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−３）”　０．１Ｎ
　ＭＣＩ、　２８８　（７，８５）＋２４４．５　（６
，４３）；　ｐＦ（７，２７９，５（８，０９）、　２
４８　（８，８５）：０、ＩＮ　ＮａＯＨ，２８０（８
，４０）、　２４８−５　（８，５９）。

Ｃ１１Ｈ１，ＦＮ５０．−Ｑ、５　Ｈ２Ｏ−として算出
した分析結果計算値：　ｃ、　４２．８６；　Ｈ，４，
９０；　Ｎ、　２２．７８；　Ｆ’、　６．１６実測値
：　ｃｓ　４２．８１；　Ｈ，４，９２：　Ｎ、　２２
．６９；　Ｆ、　６．２９１Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ
、　Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）：δ８．１２　（ｓ、　ＩＨ。

Ｈ−８）：　６．５７　（ｂｓ、　２Ｈ，２−ＩＨ２）
；　６．１１　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ１’　ｐ　ＪＦ、１
’−１６−６Ｈｚ、　Ｊ＝２．７　Ｈｚ）　；　５−６
９　（ｄｔ　ＩＨ９３’−ＯＨ，Ｊ−６，１０Ｈｚ）：
　５．３１　（ａａａ、　ＩＨ，ａ−２’　、　ＪＰ。

２’＝５３．ＯＨｚ、　Ｊ１’　、　２’＝２．７　Ｈ
ｚ、　Ｊ２’　、３’−４，４Ｈｚ）：５．１７　Ｄ、
　ＩＨ，５’ＯＨ，、Ｔ−４，２Ｈｚ）；　４．４０　
（ｍ、　ＩＨ。

Ｈ−３’　）　＊　５．９５　（ｍ、　４Ｈｔ　Ｈ−４
’　ａｎｄ　ｏ−ｃＨ３）　；　３．はＣｒｎＩＨ９Ｈ
−５’　）　＊　５，５Ｂ　（ｍ−ＩＨｔ　Ｈβ−５’
　）。

α 例１３ ６−シクロブロビルアミノー９Ｈ−プリンＭｅＯＨ（１
００ｄ）中の６−りＧＩＯプリ／（Ａｌｄ−ｒｉｃｈ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ製、４．２３　、！
ｉ＋　％２７ｔｃｏｏｌｅ）およびシクロプロピルアミ
ン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ製、１２．５　、Ｖ、２２　ｍｍｏｌｅ　）の溶液
を５０℃で４８時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物
をシリカゾルカラム上でＣＨＣＬ３　：　５４　ＭｅＯ
Ｈで溶離して精製して、クリーム色の固体５．９０９を
得た。これｆｅＭｅＯＨで再結晶して、２つの群、２．
６９　ｇｂよび１．１６　ｇ（全収率８１．４１　）、
融点、２３７〜２４０℃を得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｍｅ２ｓｏ−ａｓ）　：δ０．＜５−０
７１　（ｍ、　４．　ＣＨ２ＣＨ２）。

３．０３　（ｂｒ　８．　Ｌ　ｃＨＮＥ）、　７−７３
　（ｄ、　１．　ＮＨ）、　８−０５（Ｓ、　１．　Ｃ
Ｈ）、　８．１８　（８，１，ＣＨ）？　１２．７　（
ｂｒ、　１．　ＮＨ）６分析結果 Ｃ３Ｈ９Ｎ５計算値：　Ｃ，５４，８５；　Ｈ，５，１
８；　Ｎ、　３９．９７実測値：　ｃ、　５４．６９；
　Ｈｓ　５．２２：　Ｎ、　３９．８７６−（シクロプ
ロピルアミノ）−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン Ｊ、Ｆ、　Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　２９：５５８゜１９６４）に従って調製した
１−（２−デオキシ−２−ノルオローβ−Ｄ−リボフラ
ノシル）ウラシル（０，４９，１，６ｍｍｏｌｅ　）お
よび６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン（０
，２ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ　）をアジ化カリウムを０．
（１４％（ｖ／ｖ）含有するｐＨ７，０の５　ｍＭ　Ｉ
Ｊン酸カリウム緩衝液２０ｄに懸濁した。懸濁液の−を
ＫＯＨで７．０に調製した。チミジンホスホリラーゼ（
２，０００１，σ、）およびプリンヌクレオシドホスホ
リラーｅ　（５，５４０１、Ｕ、　）　（Ｔ、Ａ、　Ｋ
ｒｅｎｉｔＳｋ’ｙ等、ＢｉｏＣｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ　
２０：３６１５，１９８１および米国特許第４，３８１
，３４４号）ｂ に、０．２ｇの６−（シクロプロピルアミノ）プリン会
よび２，０００１．Ｕ、のチミジンホスホリラーゼと５
＋５４０　Ｉ−Ｕ−のプリンヌクレオシドホスホリラー
ぜを加えた。９日目に、０．２ｇの６（シクロプロピル
アミノ）プリンを加え、反応液の−をＫＯＨで７．０に
調整した。チミジンホスホリラーゼ（２，００Ｄ　１．
Ｕ、　）　ｂよびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（
５，５４０１，Ｕ、　）を加えた。２００日目、反応液
のｐＨｔ−ＮＨ，ＯＨで９．４に調整し、反応液を陰イ
オン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ａ　Ｃ）　Ｉ　Ｘ　２
−水酸化物形）の２．５　Ｘ　８．５　ａｎのカラムに
適用した。

水で洗浄後、生成物を水／メタノール（７１５）で溶離
した。生成物を含有する両分を合体し、溶媒を真空下に
除去した。残分を水に溶解し、凍結乾燥し、０．４水和
物として分析された標題の化合物を得た。

融点、２０７−２０８°Ｃ ＵＶλｍａｘ　ｎｍ　（ｇ　ｘ　１Ｏ−３）：　０．１
Ｎ　ＨＣＩ、　２６４　（１９−１）；ｐｌ（７＋　２
６８　（１８−２）ｎ　０−ＩＮ　ＮａＯＨ−２６８（
１８−６）。

Ｃ１３Ｈ工。ｆｆ５０３・０．４　Ｈ２Ｏとして算出し
た分析結果計算値：　ｃ、　４９．３３；　Ｈ，５，３
５；　Ｎ？　２２．１３．　Ｆ、　６．００実測値：　
ｃ、　４９．３３；　Ｈ，５，３３：　Ｎ、　２２．１
１．　Ｆ’、　６．１４ＬＨ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、
　Ｍｏ２Ｏ３−ｄ６）：δ８．３５　ａｎｄ　８．２４
（２ｓ、　２Ｈ，Ｈ−Ｂ　ａｎｄ　Ｈ−２）；　７．９
８　（ｂｄ、　ＩＨ，６−ＭＨ。

Ｊ＝４．１０　Ｈｚ）、　６．２３（ａａ、　ＩＨ，）
（−１’　、　ＪＰ’、　１’−１６，８Ｈ２，Ｊ−２
，９Ｈｚ）：　５．６Ｂ　（ｄ、　ＩＨ，３’−ＯＨ，
Ｊ−５，９Ｈｚ）；５．４２　（ｄｄｄ、　１Ｈ，Ｈ−
２’　、　ＪＦ、２＝５３．０　Ｈｚ、　Ｊ１’　、　
２’＝２．９　Ｈｚ、　Ｊ２’　、３’−４，６Ｈｚ）
：　５．２０　（ｔ、　ＩＨ，５−ＯＨ，Ｊ−５−６Ｈ
ｚ）：　４−４６　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３’）；　３−
９７　（ｍ、　ＩＨ＋　Ｈ−４’　）；　３．７３　（
ｍ、　ＩＨ，Ｈ−５’）；　３．５５　（ｍ、　ＩＨ，
Ｈ，−α ５′）： ３．（１４ （ｍ。

１Ｈ。

Ｕ−ＣＨ）； ０．６６ （ｍ。

４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）。

例１４ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−６−ニトキシー９Ｈ−プリン Ｒ，Ｗ、Ｂａｌｓｉｇｅｒ　＞よびＪ、Ａ、ＭＯｎｔｇ
Ｏｍａｒ７　（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｏｈａｍ、　２５　：　１５７３　、１９６０）に従っ
て調製した２−アミノ−６−ニドキシプリン（０，８，
９，４，５ｍｍｏｌｅ　）　＞よびＪ、Ｆ、ＣＯｄｉｎ
ｇｔＯｎ等（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２９　：　５５８　、１９６４　）に従っ
て調製した１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−り
一リボフラノシル）ウラシル（０，５１！　−、２，１
ｍｍｏｌｅ）をアゾ化カリウムを０．（１４％（ｗ／ｖ
）含有する−７．０の５　ｍＭ　リン酸カリウム緩衝液
５０ｍに懸濁した０懸濁液のＦＪ（をＫＯＨで７．０に
調製した０チミゾンホスホリラーゼ（４，０００工、Ｕ
、）　＞よびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１４
，０００工、Ｕ、）　（Ｔ、ＡＪｒａｎｉｔｓｋｙ等、
Ｂ４ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０　：３６１５．１９８
１および米国特許第４，５８１，３４４号）を加え、反
応液を３７℃で攪拌した（１４日０に、２，０００工、
■、のチミゾンホスホリラーゼシよび６，８９０工、Ｕ
、のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを加え、反応液
をアク化カリウムを０．（１４　％（ｗ／ｖ）含有する
ｐＨ７，０の５ｍＭリン酸カリウム緩衝液で２５０ＷＩ
に希釈した。１４日０に、溶媒を真空下に除去した０残
分を水に懸濁し、タンパク質を沈殿させるためにメタノ
ールを加えた０懸濁液を濾過後、濾液を蒸発させ、残分
を熱湯に溶解し、陰イオン交換樹脂（Ｂｉｂ−Ｒａｄ　
ＡＧＩＸ　２水酸化物形）の１．５Ｘ１５ｍのカラム□
適用した０水でカラムを洗浄後、生成物をメタノール／
水（１／１）で溶離した０生成物を含有する両分を合体
し、溶媒を真空下に除去した０残分を水に溶解し凍結乾
燥し、０．７水和物として分析された標題の化合物を得
た〇 融点８５℃（ｐａｒｔｉａｌ　ｎｅｌｔ　ａｔ　５０℃
）　ＵＶλｍａＸｎｍ　（ｇ　ｘ　１０−３　）　：　
０．Ｉ　Ｎ　ＢＣＩ　、　２８８（８，７８）、２４４
．５（７，１９）；ｐ）１７，２８０（８，９６）、２
４７．５（９，５５）：　０．Ｉ　ＮＮａＯＨ。

２８０　（９，２５）　、　２４９　（９，１５）　。

０１１１１１１６Ｉ’ＮｉＳＯ４・０，７　Ｈｚ０とし
て算出した分析結果計算値：　ｃ　、　４４．２３　；
　Ｈ、５，３８；　Ｎ　、　２１．４９ｐ　ａ　　５．
８３ 実測値：　ｃ　、　４４．３０　；Ｂ　、　５．４３　
；Ｎ、２１．３９Ｆ　　、　　５．８１ １Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ　　、Ｍｏ２Ｂ５−ｄ６　
）：　　δ８．０９（ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）；６．４９（
ｂｓ、２Ｈ，２−ＮＨ２）；６，０８（ａａ、ＩＨ，Ｈ
−１’、ＪＰ、１’−１６，４Ｈｚ、Ｊ−２，７Ｈｚ）
；５．６７（ａ、１１１１゜３’−ＯＨ，、Ｔ＝６．１
Ｈｚ）；５．４２（ｍ、０．５Ｈ。

０．５（ｕ−２’））；５．１５（ｍ、１．５Ｈ，０，
５（Ｈ−２’）および　５’　−ＯＨ）　；　４．４４
　（ｑ　、２　Ｈ−６−００Ｈ２、Ｊ　＝　７．ＯＨｚ
　）　　；　　４．４０　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ。

Ｈ−３’　）　　；　　５．９２　（ｍ　−Ｉ　Ｈ、Ｈ
−４’　）　　；　　３．７３（ｍ、ＩＨ，Ｈ（Ｅ−５
’）；３．５６（ｍ、　　１Ｈ。

Ｈβ−５’）；１゜３４　（ｔ　、　３　Ｈ、−ＣＨ３
、、Ｔ　−７，ＯＨｚ　）　。

例１５ ２−アミノ−６−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９ｕ−プリン 反応１　：　Ｊ、Ｆ、Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｏｈｅｍ、　２９　：５５８．１９６４）に従って
調製した１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
リボフラノシル）ウラシル（０，４ｆｉ、　　１．６　
ｍｍｏｌｅ　）　＞よび２−アミノ−６−り□ロブリン
（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐａｎｙ製、０
．８ｇ、４．７　ｍｍｏｌｅ　）をアク化カリウムを０
．（１４１（ｗ／ｖ）含有するｐ）１７．０の５ｍＭリ
ン酸カリウム緩衝液５０ｕ６にＦ！［１，た０懸濁液の
−をＫＯＨで７．０に調製した０チミゾンホスホリラー
ゼ（３，８５０工、Ｕ、）　＞よびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（６，５００工、Ｕ、）　（Ｔ。

Ａ、Ｋｒｅｎｉｔｓｋ７等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　２０　：　３６１５゜１９８１＞よび米国特許第４，
３８１，４４４号）を加え、ａ濁液を３７℃で攪拌した
０２２日目Ｋ１反応液をアク化カリウムｔ−０，（１４
％（ｗ／ｖ）含有するｐＨ７の５　ｍＭリン酸カリウム
緩衝液で１００−に希釈し、１，２７０工、Ｕ、のチミ
ジンホスホリラーゼおよび２１８０工、Ｕ、のプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼを加えた０３２日目Ｋ１反応
液をアク化カリウムｉ０．（１４％（ｗ／ｖ）含有する
ｐ）４７．０の５ｍＭリン酸カリウム緩衝液で２００−
に希釈し、２．５４０工、Ｕ、のチミジンホスホリラー
ゼ釦よび４．３６０　工、Ｕ、のプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ金加えた０６１日目Ｋ１反応液を濾過し、
濾液を蒸発させ、残分を４℃で貯蔵した。

反応２：２−アミノ−６−クロロプリン（ＳｉｇｍａＣ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｍ、０．８ｇ、４．
７　ｍｍｏｌｅ　）　＞よび１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，４
９，１，６ｍｍｏｌｅ　）をアク化カリウムＴｈ０．（
１４％（ｗ／ｖ）含有する−７．０の１０ｍＭリン酸カ
リウム緩衝液２５　ｍｌに懸濁した。チミジンホスホリ
ラーゼ（４，０００工、Ｕ、）釦ヨびプリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼ（６，５００工、Ｕ、）　ｔ−加え、
懸濁液を３７℃で攪拌した０１０日目Ｋ１反応液をアゾ
化カリウムを０．（１４Ｌｙ６（ｗ／　ｖ　）含有する
ｐＨ７，０の５ｍＭリン酸カリウム緩衝液で１００−に
希釈した０２０日目Ｃ１反応液をアゾ化カリウムを０．
（１４％（ｗ／ｖ）含有するｐ）１７の５ｍＭリン酸カ
リウム緩衝液で２００ｄに希釈し、２．６４　Ｄ　Ｉ、
Ｕ、のチミジンホスホリラーゼおよび４，３６０工、Ｕ
、のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを加えたｏｓ３
日目白目反応液を濾過し、濾液を蒸発させ、残分ｔ−４
℃で貯蔵した０反応１および２の残分を水に懸濁し合体
した０懸濁液を暖め次いで濾過した０濾液中に含まれて
いた生成物を溶媒としてｎ−プロパツール／水（３／７
）を使用してＢｉｏｇｅｌ　Ｆ　−２（Ｂｉｏ−Ｒａ、
ｄ製）の７，５　ｘ　９　Ｑａａのカラム上のクロマト
グラフィー続いて溶媒としてｎ−プロパツール／水（３
／７）を使用してＧｅｐｂａｄｅｘ　Ｇ　−１０（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ　ＬＫＢ製）の５　Ｘ　９　ＱｃｍＯカ
ラム上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物
だけを含有する両分をプールし、溶媒を真空下に除去し
た□残分を水に８濁し、凍結乾燥し、標題の化合物（バ
ンチ１）を得た０生成物を含有する画分と５ｅｐｈａｄ
ｅｘ　　Ｇ　−１０カラムから溶離した不純物を合体し
、溶媒を真空下に除去した□残分を水／　ＭｅＣＮ　（
４９／　１　）に溶解し、生成物を溶媒として水／　Ｍ
ｅＯＮ　（４９／１）を使用してａ１８シリカ（Ｈｌ−
Ｃｈｒｏｍ　ＰｒＥｌｐ−４０−ＯＤＢ　、　Ｒｅｇｉ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製）上に逆相クロマトグ
ラフィーによって精製した０生成物を含有する画分を合
体し、０．２μｍの孔のナイロンフィルターによって濾
過し、残留シリカを除去した。溶媒を真空下に除去後、
残分を水に溶解し、０．２２μｍ孔膜フィルター（Ｍｉ
ｌｌｉｐｏｒｅ　ＧＥＩ製）によって１１１過した０濾
液を凍結乾燥して、０．５水和物として分析された標題
の化合物（バッチ２）を得た。

バッチ１に関するデータ： 融点２１２℃（２０５℃で部分的に溶融）　ＵＶλｍａ
ｘ　ｎｘｎ（εＸ１０−３　）　：　０．Ｉ　Ｎａｃｌ
、　３０９（６，００）、２４７（５，６０）；ｐＨ７
，３０７，５（６，３０）　、２４７　（５，８０）　
；　０．Ｉ　Ｎ　ｋａＯＨ−３０７（６，４０）　、　
２４７　（５，３０）。

ＣｘｏＨｘｘＯＪＦＮ５０３として算出した分析結果計
算値：０．３９．５５；Ｈ，３，６５；Ｎ、２３．０６
；ａｌ、　　１１．６７　ｔ　ｐ　、　６．２６実測値
：　ａ　、　３９．６９　；Ｈ、３，８２；Ｎ　、　２
２．８４　；ａｌ、１１．６４；ｙ、６．１４゜ １Ｈ−ＮＭＲ（５００ｍＨｚ　、　Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）
　：δ８，３７　（ｓ　。

１　Ｈ、Ｈ−８）　　；　７．０７　（ｂｅ　、　２　
Ｈ、２−ＮＨ２）　　；６．１２（ａａ、ＩＨ，Ｈ−１
’、ＪＦ、１’−１６，６Ｈｚ。

Ｊ＝２．０Ｈｚ）　　；　５．７２　（ｄ　、　　Ｉ　
Ｈ、３’−〇Ｂ。

Ｊ−６，４Ｈｚ　）　；　５．３４　（ｄａｄ　、　Ｉ
　Ｈ、Ｈ−２’　、ＪＦ。

２’−５２，９Ｈｍ　、　、７１’、　２’−２，ＯＨ
ｚ　、　　Ｊ２’、　３’　−４，２Ｈｚ）；５．１９
（ｔ、ＩＨ，５’−ＯＨ，Ｊ−５，３Ｈｚ　）　　ｓ　
４．４２　（ｍ　＝　　Ｉ　Ｔｌ　−Ｈ−３’　）；　
３，９６（ｍ、１）Ｉ、Ｈ−４’）；３，７６（ｍ、Ｉ
Ｈ。

Ｈ（ｚ−５’）＼；　３．６１　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｈ
ｌ−５’）。

バッチ２に関するデータ： 融点２１５℃ＵＶλｍａｘ　ｎｍ　：　０．Ｉ　Ｎ　Ｈ
Ｃｌ、　３０９．５゜２４６．５　；ｐ）１７　、３０
７．５．２４７　；０．ｌＮＮａＯＨ。

３０７．５，２４７゜ ０１ｏＨ１１０／ＦＮ５０３＠０．５　Ｈｚ０として算
出した分析結果計算値：ｃ、３８．４１；ａ、３，８７
；ｈ、２２．４０；ａｌ、１１．３４　；　Ｆ　−６，
０８実測値：　ａ　、　３８．７３　；　Ｈ、３，７９
、Ｎ　：２２．１４　ｓａｘ　、　１１．１６　；　ｐ
　、　６．１０１Ｈ−ＮＭＲ（８０ｍＪ’Ｉｚ、　Ｍｓ
２ＳＯ−ｄ６）　：　８，３６　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ。

ａ−８）；７．０３（ｂｅ　、　　２　　Ｈ、２−ＮＨ
２）　　　：６、１３　（ａｄ　−Ｉ　Ｂ　−Ｈ−１’
　−ＪＦ　ａ　　１’　　１６．８　Ｔｌｚ−：ｒ−３
，２Ｈ２）　　；５，６８　（ｍ　、　　１．５Ｈ、０
，５（Ｈ−２’）ａｎａ３’−ｏＨ）；　　５．１５　
（ｍ　、　　１．５Ｍ　、　　０．５（Ｈ−２’）ａｎ
ｄ５’−０Ｈ）　　；４，３５（ｍ、　　１１１１．Ｒ
−３’）；３，９０　（ｍ　、Ｉ　Ｅ　−Ｈ−４’　）
　　；　３−７２　（ｍ　−２Ｈ、Ｈ（ｚ−５’　　ａ
ｎｃＬＨβ−５’　）　。

例１６ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボンラノシル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリ
ン ２−アミノ−６−メチルアミノブリン（、Ｔ、Ａ。

Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ｂ　ｚびり、Ｂ、Ｂｏｌｕｍ、
Ｊ、Ａ、Ｏ，Ｓ、８０　：４（１４　、１９５８　；　
０．５１　ｇ、３．１　ｍｍｏｌｅ　）および、７．？
、Ｏｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　２
９　：　５５８　。

１９６４）に従って調製した１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラン／’　（０
，５２９ｓ　２．１　ｍｍｏｌｅ　）をアン化カリウム
を０．（１４％（ｗ／ｖ）含有する−７．０の５ＫＭリ
ン酸カリウム緩衝液５０ｄにＩ！Ｉ！濁した０チミゾン
ホスホリラーゼ（４，０００工、ｔｒ、）　ｓｒよびプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（１４，０００工、Ｕ
、）（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｔａｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　２０　：　３６１５　ｅ１９８１および米
国特許第４，３８１，３４４号）を加え、懸濁液を３７
℃で攪拌した０６日８に、反応液をアゾ化カリウムを０
．（１４％（ｗ／ｖ）含有するｐＨ７，０の５　ｍＭリ
ン酸カリウム緩衝液で２５０−に希釈し、０．４９　ｆ
ｌの２−アミノ−６−メチルアミノプリンおよび４，０
００１．Ｕ、のチミジンホスホリラーゼと１４，０００
　Ｉ、Ｕ、のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを加え
た。１４日８に、反応液を蒸発させ、残分をメタノール
／水に懸濁し、懸濁液を濾過した０濾液を蒸発させ、残
分を水に溶解し、陰イオン交換樹脂（Ｂ１０−Ｒａｄ　
ＡＧＴＸ　２−水和物形）の２．５×１：５３＆のカラ
ムに適用した０水でカラムを洗浄後、生成物をメタノー
ル／水（１／１）で溶離したＬ−１溶媒を真空下に除去
後、残分を水に溶解し、０．２２μｍの孔の膜フィルタ
ーによって濾過した０濾液を凍結乾燥して、０．５水和
物として分析された標題の化合物を得た０融点１７２℃
ＴＩＶ　１ｍｔｓ、ｘ　ｕｎ　（１！　ｘ　１Ｏ−３）
　：　０．Ｉ　Ｎｕｃｘ　　、　　２９２．５　（１１
，５）　　、　　２５５　（１２，１）　　；ｐＨ７，
２７９，５（１３，４）、２６３（ｓｈ）；　　０．Ｉ
Ｎ　ＮａＯＨ、２８０（１３，７）　　、　２６３　（
ｓｈ　）。

０１１Ｈ１５１’Ｎ６０３・０，５　Ｈｚ０として算出
した分析結果計算値：　０，４３．００；Ｈ，５，２５
；Ｎ＃２７．り５；ア、　６．１８ 実測値：ｃ、４２−９９；ａ、５．２８；Ｎ、２７．３
３；Ｐ　、　６．１６ ”Ｈ−ＮＭｘ　（２００ｍＨｚ、　Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６　
）　　：　　δ７．９２　（ｓ　　。

Ｉ　Ｈ、Ｈ−８）　　；　　７．２８　（ｂｅ　　、　
　Ｉ　Ｈ−６−ＮＨ）　；６．１３（ａａ、Ｉｎ、ｕ−
１’、ＪＰ、１’−１６，３ｉｇ　ｌ　　Ｊ−３，３Ｈ
ｚ　）　　：　　５，９１　　（’ｂｓ　　−２Ｈ−２
−Ｉｉｕ２）；５．６４（ａ、ＩＴｉ　、３’−ｏｘ、
Ｊ−５，８Ｈ３）；５．２９（ａａａ、ｉｎ、Ｈ−２’
、Ｊ″ｖ　　、　　２’−５３，０Ｈｚ　　、　　Ｊ１
’、　２ｆ−３，５Ｆｓｚ　　、　　Ｊ２’、　　３’
−４，４Ｈｚ）”、５．２７　（ｔ　　、　　１Ｂ　、
５’−ｏｎ、Ｉ−５，５Ｈｚ）：４．３７（ｍ、ＩＨ，
Ｈ−３’）；３，９２（ｍ、１Ｋ。

Ｈ−４’　）　　ｓ　３．７２　（ｍ　、Ｉ　Ｈ、Ｈ（
！　−５’　）　　；３．６０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｔ
１１ｉ　−５’）　；　２．８６　（ｂｓ　。

３　Ｈ、Ｎ−０Ｈ３）　ψ 例１７ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ヒボキサンチン 例８と同様に調製した６−アミノ−９−（２−デオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−リＨで７ラノシル）−９Ｈ−
プリン（０，２９ｆｌ　、　ＣＯｍｍｏｌｅ　）　−を
水１００−に溶解した。子牛の腸のアデノシンデアミナ
ーゼ（４工＋Ｕ１Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍ製）を加え、溶液ｔ−３７℃で２４時間インキュベ
ートした０溶媒を真空下に除去し、残分を水／ｎ−グロ
パノール（７／３）に溶解し、溶媒として水／ｎ−プロ
パツール（７／３）を使用して８ｅｐｈａｄｅｘＧ　−
１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　ＬＫＢ製）の５　Ｘ　９０
．、、、のカラム上にクロマトグラフ分析した０生成物
を含有する両分を合体し、溶媒を真空下に除去し、残分
を水に溶解し、凍結乾燥し、水和物として分析された標
題の化合物を得た。

融点１７５℃（１２５℃で部分的に溶融）ｔｒｖλｍａ
ｗ　ｎｍ　（Ｍ　ｘ　１０−３　）　：　０．Ｉ　Ｎ　
Ｈｃｌ　。

２４９（１１，８）；ｐ）１７．２４８．５（１２，０
）；０　１　Ｎ　ＮａＯＨ、２５３（１３，０）。

Ｃｌ０Ｈ１ＩＦＮ４（１４・Ｈ２Ｑとして算出した分析
結果計算値：Ｃ，４１，６７；ＩＩ、４．５５；Ｎ、１
９．４４；ｖ　、　６．５９ 実測値：ｃ、４１．７２ｓｎ、４．５８；ｎ、１９．４
６；Ｆ、６．３７ １Ｈ−ＮＭＲ（３０［）　ｍ）ｌｚ　、　Ｍｅ２ＢＯ−
ａ６　）　：δ８．３３ａｎｄ　８．０９　（２ｓ　、
　２　Ｅ　、　Ｅ　−８ａｍ　Ｈ−２）　；６．２１　
（ａａ　、　１五、　Ｈ−１’、　ＪＰ　、　１’−１
６，８ＨＪ。

Ｊ＝２．４Ｈｚ）　；　５．７５　（ｂｅ　、　１　’
Ｈ、３’−ｏ：ａ）５．３６　（ａａｄ　、　Ｉ　Ｈ、
ａ−７、、ＴＩＦ　、　２’＝　５２．７　Ｈｚ。

Ｊ　”　＝　２’−２−４Ｈｚ　＊　Ｊ　１’　、３′
−４，４Ｈｚ　）　ｓ　５，２０（ｂｓ　、　Ｉ　ＩＩ
　、　５’−０１１）　；　４，４３　（ａｐｐａｒｅ
ｎｔ　ｄ　ｍ。

Ｉ　ＨｊＨ−５’　−ＪＰ　、３’　−１８，９Ｈｚ　
）　；　３，９７（ｍ、１１．Ｈ−４’）；３，７５（
ｍ、ＩＩＩ。

Ｈ（１−５’　）　ｓ　３．５９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ＊
　Ｈβ−５’　）　。

例１８ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−６−ブロポキシー９Ｈ−プリン ＲｏＷ、Ｂａ１．ｓｉｇｅｒ　＞よびＪ、Ａ、ＭＯｎｔ
ｇＯｍｏｒ７　（＋Ｔ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、　２５　：　１５７３　、１９６０　）に従
って調製した２−アミノ−６−プロポキシプリン（０，
３９，１，６ｍｍｏｌｅ　）および、Ｔ、Ｆ、Ｃｏｄｉ
ｎｇｔｏｎ等（１，Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２９　：　５５８　、１９６４　）に従っ
て調製した１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β一つ
一リボフラノシル）ウラシル（０，５２＜ｌ　％　２．
１−ｏｌｅ）をアジ化カリウムを０．（１４％（ｖ／ｖ
）含有する１１７．００２ｍＭリン酸カリウム緩衝液５
０ａ／に：ｉ濁した口り濁液の−をＫＯＨで７．０に調
整したＯチミジンホスホリラーゼ（４，０００ＬＵ、）
釦よび７゛リンヌクレオシドホスホリラーゼ（１４，０
００工、Ｕ、）　（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、Ｂ
ｉｏｃｈｅｎｃｉｓｔｒｙ　２０　：３６１５．１９８
１＞よび米国特許第４，３８１，３４４号）を加え、反
応液ｔ−３７℃で攪拌した０６日目に、反応液をアク化
カリウムｔ０．（１４％（ｗ／ｖ）含有する−７の５　
ｍＭ　！ｊン酸カリウム緩衝液で２５０１に希釈し、４
，０００工Ｊｒ、のチミジンホスホリラーゼおよび１４
，０００工、Ｕ、のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
を加えた。１４日目に、溶媒ｔ−真空下に除去し、残分
をメタノール／水に懸濁し懸濁液を濾過した０濾液を蒸
発し、残分を熱湯に溶解し、陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ
−Ｒａｄ　ＡＧ工Ｘ２水酎化物形）の２．５Ｘ１３備の
カラムに適用したＣ水でカラムを洗浄後、生成物をメタ
ノール／水（１／１）で溶離したり生成物を含有する両
分を合体し、溶媒を真空下に除去し、残分を水に溶解し
、凍結乾燥し、０．９水和物として分析された標題の化
合物ｔ−得ｆ１．．口 融点９３℃（６５℃で部分的に溶融）　ＵＶλｍａｗ　
ｎｍ（ｇｘｌｏ−３）：０．１ｈ＋ｎｃｘ、２８９（９
，０５）。

２４５（７，３７）；ｐ）（７，２８０（９，２８）２
４８　（９，８２）　；　０　、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ＝　
２８０．５（９，６７）　、　２４９．５　（９，５５
）　。

Ｃ１３Ｈ１ｅＦＮ３（１４・０．９　Ｅｇｏとして算出
した分析結果計算値：　ｃ　、　４５．６９　；　Ｈ、
５，７８；　ｌｒ　、　２０，４９　；Ｆ　、　５．５
６ 実測値：　ｃ　、　４５．７５　；　Ｈ、５，６１；　
Ｎ　、　２０．５１　；Ｆ　、　５．６０ ”Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ；　、　Ｍｏ２Ｂ５−ｄ６
　）　：δ８．０９（ａ。

１　Ｈ−Ｈ−８）　　；　　６，４９　（’ｂｓ　　−
２Ｈ，２−ＮＨ２）　；６．０８　（＋１（１、Ｉ　Ｈ
、Ｈ−１、ＪＰ　、　　１’＝　１　６，４　Ｈ２゜Ｊ
＝２．７Ｈｚ）　；　　５．６５（ａ、Ｉ　Ｔｉ　、　
　３’　−ＯＨ、Ｊ　−６，０Ｔｌｚ　）　　；　５．
４２　（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ　　、　　０．５　Ｔｌ
　、　　［１，５（Ｈ−７）−Ｊ　−３，５Ｈｚ　）　
　；　５，１４　（ｍ　−１，５Ｈ。

０．５（Ｈ−２’）　ａｎｄ５’−０Ｒ）　　；４，３
６（ｍ、　　３Ｈ。

Ｈ−３’　；　ａｎａ　６−ｏａＨ２）　　；　３．９
２　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ。

Ｈ−４’　）　　；　　３．６９　　（ｍ　　、　　１
　　！ＩＩ　　、　　ＩＩＩ（１−５’ン　；　　３．
６０（ｍ　、　Ｉ　Ｂ　、　Ｈｌｆ−５’）　；　１．
７５　（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｅｅｘｔ、ｅｔ。

２Ｈ，ＯＨ２，Ｊ−７，ＩＨｚ）；０．９５（ｔ　、３
１Ｈ。

０１ｉ３　　、　　Ｊ　”＝　７．４　Ｈｚ　）６例１
９ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−６−ヨード−９Ｈ−プリン Ｒ，Ｔ、ＫＯｄａ等（、；ｒ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　
５７　：　２０５６　。

１９６８）に従って調製した２−アミノ−６−ヨードプ
リン（０，８ｇ、３．１　ｍｍｏｌｅ　）および、Ｔ、
Ｆ。

Ｏｏｄｉｎｇｔｏｎ等（Ｊ、○ｒｇ、ｏｈｅｍ、　２９
　：　５５８　。

１９６４）に従って調製した１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，３
９ｇ、１．６　ｍｍｏｌｅ　）をアジ化カリウムを０．
（１４％（ｗ／ｖ）含有するｐＨ７，０の１０ｍＭリン
酸カリウム緩衝液２０ｍに懸濁した。懸濁液の―をＫＯ
Ｈで７．２に調整したＯチミジンホスホリラーゼ（２，
０００工、Ｕ、）　＞よびプリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ（３，２５０工、Ｕ、）　（Ｔ、Ａ。

Ｋｒｅｎｉｔ＋ｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２
０　：　３６１５　。

１９８１および米国特許第４，３８１，３４４号）を加
え、懸濁液を３７℃で攪拌した。１２日０に、反応液の
−を酢酸で６．８に調整し、２．ｏ　ｏ　ｏ工、■。

のチミジンホスホリラーゼおよび３，２５０工、Ｕ。

のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを加えた０２６日
目Ｋ１反応液をアク化カリウム’ｉ０．（１４％（Ｖ／
　Ｖ　）含有するｐ）１７の５ｍＭリン酸カリウム緩衝
液で５００−に稀訳し、２，０００工、Ｕ、のチミジン
ホスホリラーゼと３，２５０工、Ｕ、のプリンヌクレオ
シドホスホリラーゼを加えた（１４０日目ｌ１反応液を
濾過し、濾液を蒸発させ、残分を水／ｎ−プロパツール
（７／３）に懸濁し、濾過し、濾液を蒸発させた０残分
をメタノールに懸濁し、次いで濾過した０濾液に金管れ
た生成物を溶媒として水／ｎ−プロパツール（７／３）
を使用してＢｉＯｇｅｌ　Ｉ）−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　
）の５　×９０．のカラム上にクロマトグラフ分析し、
続いて溶媒として水／ｎ−プロパツール（７／３）を使
用して８ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１０（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ　ＬＫＢ　ｇ　）の５×９０錫のカラム上のクロマト
グラフィーによって精製した。溶媒を真空下に除去後、
残分を水に懸濁し凍結乾燥し、０．６水和物として分析
された標題の化合物を得た〇 融点１３５℃（１０８〜１１０℃で部分的に溶融）Ｉｆ
ｆλｍａｘ　ｎｍ　（ｌ　ｘ　１０−３　）　：　０．
Ｉ　Ｎ　ＨＣ３１゜３１８（７，９４）；ｐ）１７，３
１５（８，３０）；０、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ、３１５（８
，３６）。

Ｃｌ０Ｈ１ｌＩＦＩＮ５０３＠０，６　Ｈｚ０として算
出した分析結果計算値：　ｃ　、　２９．５９　；　Ｈ
、３，０３；　Ｎ　、　１７．２５　；ｖ　、　４．６
８　ｓ工、　３１．２６実測値：　ａ　、　２９．６９
　；　Ｈ、３，０６；　Ｎ　、　１７．２２　；ア、　
４，４４　；工、　３１．４７ １ｗ−ＮＭｘ　（３００ｍＨｚ　　、ｗｅ２ｓｏ−ａ６
　）：　　δ８．３３（ｓ　　＝　　Ｉ　Ｈ−Ｈ−８）
　　ｓ　　６，９６　（ｂｅ　　−２ＩＩ　＊２−ＮＨ
２）　　；　　６．０９　（ａａ　、　　１Ｈ、Ｈ−１
’　、　：ｒｐ　。

１’−１６，７Ｈｚ　　−Ｊ−２，４Ｈｚ　）　　；　
５．６９　（６ＩＩ　Ｈ，３’　−ＯＨ、：Ｊ　−６，
３ＨＩＭ　）　　ｓ　　５．３３　（（ｌｄ（１。

Ｉ　Ｈ＊　　Ｈ−７ｅ　　：Ｊ１’　　＋　　２’　　
５２．８　Ｈｚ　、　　Ｊ　１’　＊　２’　−２，４
Ｈｚ　　、Ｊ２’　、３’−４，２Ｈｚ）；　５．１　
６　（ｔ　　。

１１Ｅ　−５’　−ＯＨ−Ｊ−５−３Ｈｚ　）　　；　
４．４２　（ｍ　＃ＩＨ，Ｈ−３’）；３，９５（ｍ、
ＩＨ，Ｈ−４’）；３．７７　（ｍ　＝　Ｉ　Ｈ９Ｈｃ
！　−５’　）　　；　３．６０　（ｍ　＊ＩＥ［、Ｈ
β−５′）。

例２０ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン ６−メチルアミノプリン（８１ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ
１００ｍｐａｎ７　’Ａ、０．８．！ｉ＋、　５．４ミ
リモル）および１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−リボフラノシル）クラシル（０，３９？、１．６
ミリモル）（この化合物は、Ｊ、Ｆ、Ｃｏｄｉｎｇｔｏ
ｎ等によるＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２９　：　５５８　、１９６４に従い製造
することができる）を、０．（１４　％　（重量／容ｉ
）のカリウムアンドを含有する１０ｍｎリン酸カリウム
緩衝液（ｐＨ７，０）２０ｙ中に懸濁する０チミクンホ
スホリラーゼ（２，４００工、Ｔ１．）　＞よびプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ（３，９００工、Ｕ、）　
（Ｔ、Ａ。

Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等によるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　２０　：　３６１５　。

１９８１ｊ？よび米国特許第４，３８１，３４４号）を
加え、この懸濁液ｔ−３７℃で攪拌する０６日０に、こ
の反応混合物を、カリウムアンド０．（１４　％　（重
ｔ／容量）ｆｔ含有する５　ｍＭ　！Ｊン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７，０）によって１００−に稀釈する０１７
日目Ｋ１この反応混合物を濾過する０濾液を蒸発させる
。残留物をメタノール中に懸濁し、次いで濾過する０濾
液を蒸発させる。残留物を水に溶解し、アニオン交換樹
脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧ工ｘ２−水酸化物型）の２゜
５×７ａａカラムに通す。生成物は、水で溶出する０生
成物含有フラクシヨンを集め、溶剤を減圧の下に除去す
る０この残留物を水に溶解し、次いで０．２μｍ孔サイ
ズの膜フィルターに通して濾過する。濾液を凍結乾燥さ
せ、標題の化合物を得る０ 融点：１４０℃（６５０で縮み、１１０°で部分的に融
解する）；ｔｒｖλｍａ：ｃ　ｎｍ　（εｘ１０−３）
：０、Ｉ　ＮＨＯｌ、　２６１．５　（１６，２）　；
ｐＨ７。

２６５．５　（１５，０）　；０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ、
２６６（１５，３）　。

元素分析：　Ｑ１１’ｆｈ４１’Ｎ５Ｏ３について、計
算値：　ｏ　、　４６．６４　；Ｅｌ　、　４．９８　
；ｎ　、　２４．７２　；ＩＦ　、　６．７１ 実測値：　ｃ　、　４６．４８　；Ｈ、５，０７；判、
２４．６３；１？　、　６．９３ ’Ｔ１−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ　、　Ｍ１３２Ｓｏ−１
１１６）　：δ８．３７＞よび８．２５　（２ｓ　、　
２　Ｈ、Ｈ−８およびＨ−２）；７．８６　（ｂｅ　、
　Ｉ　Ｋ　、　６−ＮＨ）　ｓ　６−２４　（ｄｄ　。

ＩＨ，Ｈ−１’、　ＪＰ、　１’−１６，８Ｈｚ　、　
Ｊ＝３−２Ｈｚ）　；５．は　（ｄ、　Ｉ　Ｈ、３’−
ｏＢ　、　Ｊ−６，１Ｈｚ）；５．４４（ｄａｄ、ＩＨ
，Ｈ−２’、、ＴＦ、２’−５３，０Ｈｚ　、　Ｊ　１
’、　２’−３，２Ｈｚ　、　Ｊ２’、　３′−４，４
Ｔ１ｚ　）　；５．２８　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ、５’−Ｏ
Ｈ、Ｊ−５，６Ｂｇ）　；４．４９　（ｍ　ｌＩ　Ｈ−
Ｈ−３’　）　　；　３．９９　（ｍ　、Ｉ　Ｈ−ａ−
４’）；３．７５（ｍ、１ｍ、ａａ−５’）；３．５８
（ｍ、ＩＨ，［β−５’）ｓ２．９５（ｂｅ、３Ｂ。

Ｎ−０Ｈ３）。

例２１ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−ニトキシー９Ｈ−プリン６−ニドキシプ
リン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ
製、０．２ｇ、１．２ミリモル）Ｄよび１−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシ
ル（０，４ｇ、１．６ミリモル）（この化合物は、Ｊ、
？、Ｇｏ（ｌｉｎｇｔｏｎ等によるＪ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅ
ｍ、　２９　：５５８．１９６４に従い製造することが
できる）を、カリウムアンド０．（１４％（重量／容ｆ
ｉ′）を含有する、５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐｉ
−１７，０）２０ｄ中にｍ濁する０この懸濁液の―をＫ
ＯＨによシフ、０に調整し、次いでチミジンホスホリラ
ーゼ（２，０００工、Ｕ、）　＞　ｊびプリンヌクレオ
シドホスホリラー＋！′（５，５４０工、ｔｒ、）　（
Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等によるＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　２０　：　３６１５　、１９８１および米国
特許第４，３８１，３４４　）を加え、懸濁液を３７℃
で攪拌する０５日０に、追加して、チミジンホスホリラ
ーゼ２．０００工、Ｕ、およびプリンヌクレオシドホス
ホリラーぜ２．７７０　Ｉ、Ｕ、を加える０９日月に、
６−ニトキシプリン０．２．９　ｔ−加える０この反応
混合物のｐＨ七ＫＯＨによ、９　ｐＨ７，０に調整し、
次いでチミジンホスホリラーゼ２，０００１．０．釦よ
びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ５・５４０工、Ｕ
、　’（（加える０２８日目Ｋ１この懸濁液を濾過する
。濾液をアニオン交換樹脂（Ｂｉｏ−ＲａｃＬ　ＡＧ工
ｘ２−水酸化物型の２．５　×８．５−カラムに通す０
水で洗浄した後に、生成物をメタノール／水（３／７）
で溶出する。生成物含有フラクションを集め、溶剤を減
圧の下に除去するυ残留物中に含有されている生成物を
・　ＢｉＯｇｅｌ　ｐ−２（Ｂ１０−Ｒａｄ　’ＪＪ　
）の２．５　×９０−カラムで溶剤として、水／メタノ
ール（８／２）を用いるクロマトグラフィ、引続いて、
２．５×５０ｔａ＆シリカゲルカラムで、溶剤としてア
セトニトリル／水Ｃ４９７１）を用いるクロマトグラフ
ィによって、さらにｎ＊する＾生成物を含有するフラク
ションを集め、溶剤を減圧の下で除去する０残留物を水
に溶解し、次いで凍結乾燥させ、標題の化合物を得るＱ
この生成物は分析の結果、０．５水和物であった０融点
二８５〜８７℃（６０°で部分的に融解）：ＵＶλＢａ
ｘ　（εｘ１０−３）：　０．ＩＮＨＯｌ、２４９（１
１，４）　；ｐ）１７　、２４８（１１，７）　；ｏ、
ｌＮＮａ０Ｂ　、　２４９　（１２−０） 元素分析：　（ｌｔ１２Ｈ１５ＦＮ４０．＠０．５　ａ
２ｏについて、計算値：ａ、４６，９１；ｇ、５．２５
；Ｎ、１８．２３；ｙ　、　６．１８ 実測値：Ｃ，４６，８０；ｕ、５．２３；Ｎ、１８．２
１；ｙ　、　６．６５ ”Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ　、　Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６　
）　：δ８．５９　ｋよび８．５３　（２ｅ　、　２　
Ｈ、Ｂ　−８およびＨ−２）；６．３１　（ｄｄ、　Ｉ
　Ｂ、　Ｈ−１’　、　ＪＰＦ　、　１’＝　１７．０
　Ｈｚ。

Ｊ　＝　２．５　Ｆｉｚ　）　；　５．７０　（ｄ　、
Ｉ　Ｔｌ　、５’　−ＯＨ。

Ｊ−６，３Ｈｚ）；５．４５（ｄａｄ、ＩＨ，Ｉ！−２
’−ＪＩＦ　、　１’−５２，９Ｂｇ　ｊＪ　１’、　
７−２．５Ｈｚ　、　Ｊ２’。

３’＝４．４Ｈｚ）　；５．１２　（ｔ　、　Ｉ　ＥＩ
　、　５’−ｏＨ。

Ｊ−５，４Ｈｚ　）　　ｓ　　４−５９　　（ｑ　　−
２Ｈ−６−０ＣＨ２５Ｊ−７，０Ｈｚ）；４．５１　　
（ＩＩＩ、　　１Ｈ，Ｈ−３’）；３．９８（ｍ、ＩＨ
，Ｈ−４’）；３．７３（ｍ、ＩＨ。

Ｈ（ｘ−４’　）　：　３．６１　（ｍ　−１’ＦＬ　
−１（β−５’　）　ｓ　１．４０（ｔ　、３Ｈ、−０
Ｈ５、Ｊ＝７，０）（ｚ）。

例２２ ２−アミノ−？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルチオ−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−メチルチオプリン（ＳｉｇｍａＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　！’！！　；０．６１／
、３＋５ミリモル）卦よび１−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，３ｇ
、１．２ミリモル）（この化合物は、ＪＪ、Ｏｏｄｉｎ
ｇｔｏｎ等によるＩ　、　Ｏｒｇ、○ｈｅｍ、２９　：
　５５８　、１９６４に従い製造することができる）を
、カリウムアンド０．（１４％（［ｔ／容量）金含有す
る５　ｍＭリン酸カリウム緩衝１（ｐＨ７，０）　２０
０ｒ＋ｊ中に！ＭＡ濁する０テミゾンホスホリラーゼ（
４，０００工、Ｕ、）およびプリンヌクレオシドホスホ
リラーゼ（６，５００工、Ｕ、）（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉ
ｔａｋｙ等による１３１ｏｃｌｌｅｍｉｇｔｒｙ　２０
　：３６１５．１９８１か工び米国特許第４，３８１，
４４４号）を加え、この懸濁液を３７℃で攪拌する０１
４日目Ｋ１この反応混合物をカリウムアンド０．（１４
％（重量／容量）含有５　ｍＭ　＋Ｊン酸カリウム緩衝
液ＣＰＨ７，０）で４００１１１ｊに稀釈し、次いでチ
ミジンホスホリラーゼ８，０００工、Ｕ、　＞よびプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ６．５００１．Ｕ。

を加える。２５日０に、この反応混合物の−をＫＯＨに
よシロ、９に調整する０３９日目Ｋ１この反応混合物を
濾過する０濾液を、アニオン交換樹脂ＣＢｉｏ−Ｒａｄ
　ＡＧＩＸ　２−水酸化物型）の２．５　Ｘ　１３偽カ
ラムに通し、生成物音メタノール／水（３／７）で溶出
する０溶剤を減圧の下で除去した後に、残留物を水中に
懸濁し、次いで凍結乾燥させ、標題の化合物を得る０こ
の生成物は分析によう０．５水和物であった〇 融点：８５０−８７℃；Ｕｖλｍａｘ　ｎｍ　（εｘ１
０−５）：０、ＩＮｎｏｌ、　３２７　（１１，６）　
、　２５０　（１１，２）。

２６３（ａｈ）　　；ｐｉ（７，３１１（１２，８ン　
、　２５７（ａｈ）　　、２４６　（１５，１）　　＊
　０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ−３１１（１３，３）、２５７
　（ｓｈ）、２４６（１４，８）。

元−素分析：　０１ｚＨ１４Ｆ）Ｊ、０３８”０．５　
Ｈｚ０　Ｋ　”：）　Ｖｈ　テ、計算値：　ｃ、４０．
はｍｍ−４，６６；Ｎ−２ｌ−５９；Ｆ、５．８０；８
，９．８９ 実測値：ｃ、４０．７９；ａ、４．６６；Ｎ、２１．５
５；ＩＦ　、　５．８９　；　　８　、９．８４１Ｈ−
ＮＭＲ（８０ｍＨｚ　、　Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６　）　　：
　δ８．１７　（ａ。

Ｉ　　Ｈ、Ｈ−８）　　；　　６．５　７　　（ｂｓ　
　、　　２　　Ｂ　　、　　２−ＮＨ２ン　；６．１４
　（ｄｄ　、　　Ｉ　Ｈ、Ｈ−１’　、　ＪＰ　、　　
１”　１６．４　Ｈｚ。

Ｊ−３，２Ｈ２）　　；　５−６４　（ｍ　、１−５　
Ｈ＃　０−５　（Ｈ−７）＞、（び３’　−ＯＨ）　；
　５，１１　Ｃｍ　、　１．５　Ｈ、０，５（Ｈ−２’
）シよび５’−０Ｈ）；４，４０（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３’
）；３．９５　（ｍ　、Ｉ　ＩＩＩ　−Ｈ−４’　）　
　；　５．６５　（ｍ　ｅ　　Ｉ　Ｈ−Ｈα−５’＆よ
びＢβ−５’）　；　２．５８　（ｓ　、　３Ｈ。

６−ｓａｙａ３）　ｃ。

例２３ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−ヨード−９Ｈ−プリン６−ヨードプリン
（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ。

０．７Ｆ、　２．７ミリモル）および１−（２−デオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル
（０，４，ｉ？、　　１．７ミリモル）（この化合物は
、Ｊ、？、ｌｏｏａｉｎｇｔｏｎ等によるＪ、Ｏｒｇ、
Ｏｈｅｍ、　２９　：５５Ｂ、１９６４に従い製造する
ことができる）を、カリウムアンド０．（１４　％　（
重量／容ｆｋ）含有１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐ
）（７，０）２０Ｍｌ中に懸濁する０チミゾンホスホリ
ラーゼ（２，６４０Ｉ、Ｕ、）　＞よびプリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ（４，３６０工、Ｕ、）　（Ｔ、Ａ
Ｊｒｅｎｉｔａｋｙ等によるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　２０　：　３６１５．１９８１＞よび米国特許第４．
３８１，３４４号）を加え、この懸濁液を３７℃で攪拌
する０２１日目Ｋ１この反応混合物ヲ、カリウムアンド
０．（１４　％　（重量／容ｆｉｒ）を含有する５μｍ
リン酸カリウム緩衝液（−７）で５０−に稀釈し、次い
でチミゾンホスホリラー（！’　４，０００工、Ｕ、ｓ
？よびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ６．５００工
、Ｕ、を加える。４３日０に、この反応混合物を水で２
５０−に稀釈し、次いでチミゾンホスホリラー＋ｆ２，
０００工、Ｕ、か１びプリ。

ヌクレオシドホスホリラーゼ３，２５０工、Ｕ、　′ｆ
ｃ加える。５７日目に、この反応混合物を濾過する０濾
液は蒸発させる０残留物を温いメタノール中に懸濁し、
次いで濾過する０濾液は蒸発させる０この残留物を水／
ｎ−グロパノール（７／３）Ｋ溶解し、Ｂｉｏｇｅｌ　
Ｆ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ製）の７．５−９０偽カラムに
、溶剤として水／ｎ−グロパノール（７／３）ｔ−用い
て通す０生成物を含有するフラクションを集め、溶剤を
減圧の下に除去する０この残留物を熱いメタノール中に
溶解し、次いで沈殿が生成するまで、水を加える０メタ
ノールを減圧の下に除去する０この懸濁ｉｔ−夜にわた
シ装置した後に、濾過する。濾過ケーキは一団の生成物
を含有する０濾液は蒸発させ、次いで上記の処理を繰返
し、残シの生成物を沈殿させる０濾過ケーキを集め、次
いで水中に懸濁する。凍結乾燥させ、標題の化合物を得
る〇 融点：１９８〜２００℃（分解） ＵＶλｍａｘｎｍ（＃ｘｌＯ−３）：０．ｌＮＨＣｌ。

２７５（１１，１）、２５７（ａｈ）；ＦＪ（７，２７
５（１１、１）　　＝　　２５８　（ｓｈ）　　；　　
０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ−２７６（９，９８）　　、　　
２５７　　（ｓｈ）　　、　　３０３　（ａｈ）　０元
素分析：　０ＩＯＨＩＯＦ工Ｎ４０３について、計算値
：　ｃ　、　３１．６０　；　Ｈ、２，６５；　Ｎ　、
　１４，は　；ｙ　、　ｓ、００　；　工、　３３．３
９実測値：　ａ　、　３１．７０　；　ｍ　、　２．７
０　；　Ｎ　、　１４．６９　；ア、　４．９６　；　
工、　３３．４８１Ｈ−ＮＭＲ（８０ｍｆｉｚ　、　Ｍ
ｅ２ＳＯ−ｄ６　）　：δ８．８７　Ｄよび８．６６（
２θ、２Ｈ，Ｈ−８＞よび１ｌ−２）；６．３５（ｄａ
、ＩＨ，Ｈ−１’、Ｊ？、１’−１・７．０Ｈｚ。

Ｊ＝２．ＯＨｇ　）　　：　５．７６　（ｙｘ　、　　
１．５Ｈ、０，５（Ｈ−２’）および３’−０Ｈ）　ｔ
　５．１４　（ｍ　、　１．５ｎ　、　０．５（Ｈ−７
）および５’−ｏＨ）；４．５１　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−５
′ン；３．９９　（ｍ　−Ｉ　Ｅ　、Ｈ−４’　）　　
；　３．７０　（ｍ　、２　Ｈ。

Ｈａ−５’　＞よびＨ）　−５’　）　。

例２４ ９−（２−デオキシ−２−フルオｏ−５−ｏ−ｒ。

−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン訃よび
そのビス塩酸塩の製造 乾燥ＤＭＩＦ（１４７）中の９−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニｙ（５００
ＴＲ９，１，８６ミリモル）、ＦＭＯＯ−Ｌ　−バリン
（８２０■、１．３轟量）シよびＤＭＡＩ’　（１０即
）の溶液に、０℃で攪拌しながら、Ｃ１！２０Ｊ２（２
ｄ）中のＤＣＯＣンシクロヘキシルカルポンイミ）’）
（５２０ｍｇ、１．３５当ｆｋ）の溶液を加える。

この混合物を室温にし、９０分Ｉ￥［拌し、次いで減圧
の下に蒸発させる。エタノールと共蒸発させた後に、残
留物’ｉ：　ＣＨＯＩ３／　Ｍｅｎｕ　（９：　１　）
中に取り、次いで濾過する０濾液を次いで蒸発させ、５
１０２上でフラシュ技法を用いてクロマトグラフィ処理
し、ｃ’ｇａｔ　３中ＥｔＯＨ勾配（５蝿〜１０斧）で
溶出する〇 最初に溶出されたフラクションは、若干のフシ１０ヘキ
シル尿素を含有する３’　、　５’−ビスエステル（２
３０Ｔ！１９）であった０２番目の７ラクシヨンは、６
′−モノエステルであシ、そして３番目のフラクション
は、５′−モノエステル（１９０ｙ）であった＾ こｆ）　５’−ｐＭｏｃ保護バリネートエステルヲ次イ
で、室温にかいて５分間、ビペリゾ／（１ａｕ）のＤＭ
Ｆ（４１１ｊ）溶液で処理し、減圧の下に蒸発させ、水
＜２５ｄ）に溶解し、次いで０ＨＯＪ３　（５０ｗ１）
で洗浄する０水を蒸発させ、無色のガ゛ム状物″ｆ得る
。

このガム状物を酢酸水溶液中に取シ、蒸発させ、次いで
エタノールか工びエーテルとともに共蒸発させ、５′−
〇−バリネートエステルを吸水性の無定形固形物として
得る（１００ｉ：ｇ）。

元素分析：　Ｃ１５Ｈ，ｌＦ？？、５ｏ４−１．！５　
ａＨ３ｃｏ２１１ｍ１．５　ｍ２ａについて、 計算値：ｃ　、　４４．５３　ｓ　Ｈ，６，２５；　ｂ
＋　−１７，３２実測値：　ｃ　、　４４．３８　；　
Ｈ、６，３２；加、　１６．９４融点：１５０℃以上で
分解 ビス−塩酸ｍは、ｓ’−ｏ−バリネートニスデルをイン
プロパツールに溶解し、次いで塩化水素ガスを予め飽和
させたインプロパツールを添加し、次いで溶媒を蒸発さ
せることによって製造される。

生成した白色固形物を次いでＭｅＯ１１１中に取シ、０
℃でエーテルによシ沈殿させる○濾過すると、ビス−塩
酸塩が得られる０ 元素分析：　０ｘａＨｚｘＦＮ６（１４・２ＨＣ！ｊ・
０．５Ｈ２０について、計算値：　ａ　、　４０．００
　；ａ　、　５，３７　；Ｎ　、　１８．６７実測値：
ｃ、４０．２６；ｎ、５．１９；ｈ、１８．は触点：２
１０〜２１３０（分解） 例２５ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン　ビス塩酸塩 Ｍｅｏａ　（２０−）中の２−アミノ−９−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ
−プリン（３００ヤ、１．１１ミリモル）の溶液に、塩
酸（ＩＩＧＪ　）ガスで予め飽和されているインプロパ
ツール（２，５１Ｒ１）ｔ−カロえる０アセトン（１５
ｄ）ｔ−加、（、この溶液を、減圧の下に室温で、はと
んど乾燥するまで蒸発させる０酢酸エチル（１５：ｚｔ
）とすシまぜ、白色固形物を得る０この生成物ｆｔ濾濾
別、エーテルで洗浄する０融点＝１６０〜１６３０（分
解） 元素分析：　’ｘｎＨ１ｚＦＮ５０ｚ・２ＨＯＪについ
て、計算値：　ｃ　、　３５．０１；　Ｈ、４，１２；
ハ、　２０．４２　；Ｆ　　、　　５．５５ 実測値：　ｃ　、３４．７９　＝　ａ　−４，２３；　
Ｎ　ｓ　２０．３２　ｍＦ　　、　　５．６６ 例２６ ２．６−ゾアミノー９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β一つ一リボフラノシル）　−９Ｈ−７’　リン　ビ
ス塩酸塩 ＭｅＯＨ（３０ｍ　）中の２，６−シアミノー９−（２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
−９Ｈ−プリン（６００り、１．０６ミリモル）の溶液
に、ＨＣＩガスを予め飽和させたインプロパツール（２
ｄ）を加える０この溶液七室湛で、小容１（５ｄ）まで
蒸発させ、次いでＥｔＯＨ（１５＝ｄ）　ｔ−加え、ビ
ス塩酸塩を白色固形物として沈殿させる〇 融点＝１６５〜１６８℃（分解） 元素分析：　Ｃ１，ａ１３Ｉ！Ｎ、ｏ３＊２ＢｃＪにつ
いて、計算値：　ｃ　、　３３．６２　；　ａ　ｒ　４
−２３　；　Ｎ　−２３，５３ｙ　、　５．３２ 実測値：　ａ　、　３３．５４　；　Ｈ、４，２４；　
Ｎ　、　２２．９８１Ｆ　、　５．３５ 例２７ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニンのナトリウム塩 ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン（５０１ｎｇ、０．１７５ミリモル）
にＮａＯＨ（７ｍｙ　）の水（２ｄ）溶液を加え、この
混合物を、清明な溶液が得られるまで、おだやかに加温
する０この溶液を次いで凍結乾燥させ、標題の化合物を
白色固形物として得る□ 融点＝１８５〜１９０℃（分解） 元素分析：　Ｃｌ０Ｈ１１ＦＮ５（１４Ｎａ・１．７５
　Ｈ２Ｏにツい”ｃ、計算値：　ａ　、　３５．４５　
；Ｈ、４，３１；Ｎ　、　２０．６７実測値：　ｃ　、
　３５．５９　；Ｈ、４，５５；Ｎ　、　２０．６４例
２８ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン塩酸塩 ＭｅＯＨ（２００ｄ　）中の９−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（３００
＊、１．０５ミリモル）の溶液に、ａＣＺガスを予め飽
和させたインプロパツール（２１Ｌｔ）の溶液を、次い
でアセトン（５０ｍ）を加える〇この溶液を、小容量（
３ｈ０に蒸発させ、アセトン（１５０ｄ）を加え、次い
で混合物を再び、小容量に蒸発さぜる０この処理を反復
し、最終審ｉｉｔ−１０ｇｊにする。　ＥｉｔＯＴｌ（
２０ｍ　）を加え、次いで１！１ｔＯＡｃ　（４０ｍ　
）を加える。放置すると、生成物が白色固形物として沈
殿する。

融点：１９２〜１９３℃（分解） 元素分析：　ＣｘｏＨｚｚｌ’Ｒ５Ｏ４・ＨＣＩ・０．
４１２０について、計算値：ｃ、３６．５１　；）１，
４．２３；Ｎ、２１．２９；Ｎ　、　１０．７７ 実測値：０．３６．５０　；　Ｈ、４，５４−、Ｎ　、
　２１．３６　；Ｎ　、　１０．９０ 例２９ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）アデニン塩酸塩 ＭｅＯＨ（４０ｄ　）　＞よび水（１０ｍ）中の９−（
２−７’オキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−！Ｊｆ７ラノ
シル）アデニン（５００１１Ｉｇ、１．８６ミリモル）
の溶液に、ＨＣＪガスで予め飽和されたインプロパツー
ル（１５ｍ）の溶液金加える０この溶液を減圧の下に室
温で蒸発させ、次いでｇｔｏａ　（２５＊）とす、ｂｔ
ぜ、標題の化合物を白色固形物として得るＯ 融点：２０５〜２１０°（分解） 元素分析：　０１０Ｈ１２ＦＮ５０３・ＨＣｌについて
、計算値Ｈａ、３９．２９；ａ、４．２９；Ｎ、２２．
９１；１：Ｌ　、　１１．６０ 実測値：　ｃ　、　３９．３６　；Ｈ、４，３４；Ｎ　
、　２２．８９　；ａＬ、１１．５２ 例３０ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）アデニン−５２−モノホスフェート９−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボンラノシルンア
デ二ン（例８の化合物、０．４７，９，１．７ミリモル
）を、１．３−７メチルー５．４，５．６−チトラヒド
ロー２（ＩＨ）−ビリミゾノン７ｄに溶解する０この溶
液を、氷／メタノール浴中で一８℃に冷却させた後に、
オキシ塩化リン０．６４ｙ（７ミリモル）を激しく攪拌
しながら、加える０６分後に、冷水１０−の添加によシ
反応を止める０この反応混合物を氷上に１５分間保持し
、次いで水酸化アンモニウムによシ、ｐＨ８に中性にす
る０ 反応生成物の分離は、ＤＩＡＫ　８ｅｐｈａａｅｃ　Ａ
　−２５にｐいて、アニオン交換クロマトグラフィを使
用して行なうＯこの反応混合物を水６００ｄで稀釈シ、
次イで５０　ｘｎＭ　！炭酸アンモニウムで予め平衡に
したＤＥＡＥ　５ｅｐｈａｄｅ：ｃ　Ａ　−２５約８０
−を含有するクロマトグラフィカラムに通す０このカラ
ム’ｔ−５０ｍＭ重炭酸アンモニウム２．５ｊで洗浄し
、無機リン酸塩を除去する０ヌクレオチドは、５０〜５
００ｍＭ１炭酸アンモニウムの直線勾配２１で溶出する
０初めに、？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−リボフラノシル）アデニン−５′−モノホスフェート
が溶出され、次いで９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−リポフラ／シル）アデニン−３’、５’−ビ
スホスフェートが溶出される０各ヌクレオチドを含有す
るフラクションをそれぞれ集め、減圧の下に乾燥させ、
水および重炭酸アンモニウムを除去する。

上記反応から、？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−リボフラノシル）アデニン−５′−モノホスフェ
ートがアンモニウム塩として得られるが、本発明の場合
には、ナトリウム塩が薬理学的に望ましい塩である０こ
のアンモニウム塩ｔ、ＤＯＷ８Ｘ　５０イオン交換樹脂
を使用して、ナトリウムに交換する０水１〇−中の９−
（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）アデニン−５′−モノホスフェート（１，３ミ！Ｊ
モル）を、水で予め平衡にしたＢｉｏ　Ｒａａ　ＡＧ５
０Ｗ−Ｘ８　（ナトリウム型）約１０ｇ／に含有するカ
ラムに適用する〇ヌクレオチドは水で溶出する。９−（
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル
）アデニン−５′−モノホスフェ−）　’ｃ含有ｆ　ル
ア　５　／ションヲ集め、凍結乾燥させ、０．４９　ｇ
（１，２ミリモル）（収率ニア２停）を得る。

１ｎ−ｈＭＲａ　（ａ、−ｎＭｓｏ）δ８，０（ＩＨ，
ｏ、１２）、７．７　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　Ｈ８）、５．
７ｂＪ−び５．９　（Ｉ　Ｈ。

ａａ　、　Ｈ１’　、　Ｈ２’によシ分裂、？）、４．
８）よび５．０（１ａ、ａａ、ｎ２’、Ｈ１’によシ分
裂、Ｆ）、４．１（１ａ、ｍ、Ｈ３’）、３．９　（Ｉ
　Ｈ、ｍ　、　Ｈ４’）、３．６　（２Ｈ、ｍ　、　１
５’） ”ｍ−ＮＭｘ　ａ　（Ｄ、Ｏ）　８．５　ＣＩ　Ｈ，ｔ
ｓ　　、　Ｈ２）、８．２（ＩＨ，ｓ、ａａ）、６．３
カよび６．５（１ｕ、ａ。

Ｅ　１’　、　Ｈ２’によシ分裂、？）、５．３および
５．６（１ｎ、ａ、ｎ２’、ｎ１’によシ分裂、？）、
４．７（Ｉ　Ｈ−ｍ　＊　ａ　？／　）、４．４　（Ｉ
　Ｈ、ｍ　＠　Ｂ　４’）％４．１　　（２）１　　、
　　ｍ　、　　１１Ｉ５’）３１　Ｐ　ＮＭＲδ　（Ｄ
、２０）　　１．４６　（８）ＴＪ”ｉスペクトル　：
　０．Ｉ　Ｍ　ＨＣｌ中で２５６　ｎｍにλｍａｗ　；
４００ｍＭリン酸アンモニウムＣＰ）（５，５）中で２
５９ｎｍにλｍａｘ　；　５０　ｎｍリン酸カリウム（
ｐＨ７，０）中で２５９　ｎｍにλｍａｚ　；　０．　
Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨ中で２５９　ｎｍにλｍａｘ 質層スペクトルは、２７０シよび１３６の分子イオンフ
ラグメントＭ］Ｌに２つの主ピークを示した、これらは
それぞれ、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−リボフラノシル）アデニンに相当する０ このヌクレオシドへの総体的開裂は、５′−ヌクレオチ
ダーゼ（８１ｇｍａ製）とのインキュベーション後に見
い出されたＯ 塩基／ホスフェート比−１，００／　１．０３．全ホス
フェートの濃度は、Ａｍｅｎ、Ｂ、Ｎ、の方法（Ｍｅｔ
ｈｏｄｉｎ　ｌｉｉｎｇｙｍｏｌｏｇｙ　８巻、１１５
〜１１Ｂ頁、１９６６年）によって決定された０ヌクレ
オペースの濃度は、ヌクレオシドのＵＶ消衰係数を用い
て決定された０ 例３１ ？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）アデニン−５′−モノホスフェート（ＦＭＡＰ
ン ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボンラ
ノシル）アデニン（例８の化合物、１．２吋、４．３μ
ｍｏｘ）、ｐ−ニトロフェニルホス７エー）　２２　μ
ｍｏｌ　（酢酸でｐ）１５．４　Ｋ　！ｉｌｌ整されて
いるＩＭＪＨ［）＞よびセラチア　マルセスセンス（８
ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅａｃｅｎｓ　）からのヌク
レオシドホスホトランスフェラーゼ０．０５　ｍ　（Ａ
、Ｆｙ’ｂｅ等による。ｒ、Ｂ１０１．Ｏｈｅｍ、　２
５３．８７２１〜８７２７Ｊ（（１９７８年）および米
国特許第４，１３６，１７５号（１９７９年１月２３日
）〕を水と一緒に合せ、最終容積を０．２２　ｗにする
０３７℃で一夜にわたシ、インキュベーションを行なう
０全反応混合物を、プリバラティプセルロース薄層クロ
マトグラフィ板上に点状適用し、ｎ−プロパツール／１
５Ｍ　Ｎ′ｆｉ４０Ｈ／　Ｉ！２０　：　６　／　３　
／　１中で展開させるいこの板を乾燥させた後に、ヌク
レオチドを含有する区分をかき取シ、次いでヌクレオチ
ドを水によってセルロースから溶出させる。９−（２−
チオキン−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニン−５′−モノホスフェートが２５％の収率で得ら
れる（１．１μｍｏｌ　）。

ＵＶスペクトル：水中で２５７　ｎｍにλｍａｗこの化
合物は、アルカリホスファターゼ）よび５′−ヌクレオ
チダーゼによって完全に開裂され、ヌクレオシド？−（
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−’Ｊｆｆ７ラノ
シル）アデニンが得られる○塩基／ホスフェート比−１
７８、これは無機ホスフェートの夾雑を示す〇 例３２ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）７デニンー３’、５’−ビスホスフェート 例３０のイオン交換カラムからのフラクションの蒸発後
に、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）アデニン−３’　、　°５’　−ビスホス
フェートがアンモニウム塩として得うレる（　０．３５
ミリモル、収率２０％）。

この生成物の特徴は、ヌクレアーゼｐ　１　（Ｂｏｓｈ
−ｒｉｎｇａｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　）、アルカリホス
ファターゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ
）、３−ヌクレオシド−（！”　（ｓｉｇｍａ　）およ
び５′−ヌクレオチダーゼとのイア　キＷ　ヘ−シｉｉ
ンの後に、ＴＬＯ４Ｃ見い出されるスポットのパターン
によｐｓａされた０アルカリホスフアターゼは、９−（
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル
）アデニン−３′。

５′−ビスホスフェートを親のヌクレオシドに総体的に
開裂させる；ヌクレアーゼＰ１および３−ヌクレオチダ
ーゼは、これを９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−リボフラノシル）アデニン−５′−モノホスフェ
ートに開裂させ、そして５′−ヌクレオチダーゼは、こ
れを開裂させなかった。

これらの結果は、これらの酵素およびその他の既知のヌ
クレオシドホスフェート同族体に関して知られている事
実と一致する〇 σＶスペクトル：４００ｍＭリン酸アンモニウム（ｐＨ
５，５）中で、２５９　ｎｍにλｍａＩ　０例３３ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン−５′−モノホスフェート９−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−りＭ７ラノシル）グ
アニン（例７の化合物、０．９即、２．９μｍｏｂ　）
、ｐ−ニトロフェニルホスフェート１５μｍ０１（酢酸
でｐ）１５，４に調整された１ＭｍＷ）ｂｘＵセラチア
　マルセスセンス（８ｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓａｅ
ｎａ　）からのヌクレオシドホスホトランス７エラーぜ
０・（１４　ｗ　（ＩＦｙｂｅ等によるＪ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｉｎ、　２５５．８７２１〜８７２７頁（１９７８
年）および米国特許第４，１３６，１７５号（１９７９
年１月２３日）〕ヲ水とともに一緒に合せ、最終容積を
０．１５．７にする０インキユベーシヨンを３７℃て一
夜にわたシ行なう０全反応混合物をプリパラテイプ　セ
ルロース薄層クロマトグラフィ板上に点状適用し、次い
でｎ−プロパツール／１５　Ｍ　ＮＨ４ＯＨ／　ｌｌＩ
２０　：　６　／　３　／　１で展開させる。

この板金乾燥゛させた後に、ヌクレオチド含有区域をか
き取シ、次いでヌクレオチドをセルロースから水で溶出
する。９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）グアニン−５′−モノホスフェ−）　０
，３３μｍｏｂが１１％の収率で得られる。

ＴＴＶスペクトル：水中で２４８　ｎｍにλｍ＆Ｘ　。

２６７　ｎｍにショルダー０ この化合物は、アルカリホスファターゼシよび５′−ヌ
クレオチダーゼによって完全に開裂され、ヌクレオシド
？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニンが得られる〇塩基／ホスフェート比−
１／３０、これはｓ！！ホスフェートの夾雑を示してい
る０ 例３４ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−りが７ラ
ノシル）グアニン−５′−モノホスフェート（ＦＧＭＰ
　） ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン（０，０１５８ｇ、５．２、１０−５
モル）をトリエチルホスフェ−）０．２ｓ＋Ｊに溶解し
、−８℃に冷却させる０オキシ塩化リン（０，０１５＆
／、１．６に１０−４モル）を攪拌しながら、−度に全
部を加え、この反応容器をアル□ニウム薄でかかい、反
応剤を光から保薩する。温度を０℃にし、４時間攪拌す
る０反応を、氷の添加によって静め、次いでその一値を
Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨによってＰ）（７に調整する０この水
性溶液をａＢａＪ３２Ｘ２ｄで抽出する。この水性溶液
の−Ｉ値をｐＨ７，５に再調整する〇 この化合物を、例３０にかける７−ＦＡＭＩＩの場合と
同様であるが、５０〜６００　ｍＭ　、ｉ炭酸アンモニ
ウム勾配を用いるＤＫＡＫ　８ｅｐｈａｄｅｘクロマト
クラフイによってｓ製する○ジアンモエウム塩の収率は
４０％、９■、０．０２ミリモルであったＯＵＴスペク
トル：　０．Ｉ　Ｍ　ＨｃＪ中で２５４　ｎｍにλｍａ
Ｘｓ　２７５　ｎｍにショルダーｐこの化合物は、アル
カリホスファターゼ＞２び５′−ヌクレオチダーゼによ
って完全に開裂され、ヌクレオシド９−　（２−デオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン
を生成する〇塩基／ホスフェート比−１，０／、ソ０゜
例３５ ？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン−５′−トリホスフェート（ＦＧＴＰ
　） このトリホスフェートは５′−モノホスフェートから酵
素的に台底される０例３４の２’−ＩＦＧＭＰ５η（１
２μｍｏ１）　ｔ−１２ｄ（７）最終容積で、１０ｍＭ
アデノシントリホス７エー）、５０ｍＭカリウムＰ工ｐ
ｚｓ　（ｐ）１６．８　）、１０　！ｌＩＭＭｇＣ１ｚ
、１２．５　ｍＭホスホエノ−ルピルベー）、４Ｌσ／
−ヌクレオシドクホスフエートキナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈａｉｍ製）、０．７７エ、Ｕ　／
　ｄグアニレートキナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍ
ａｎｎｈｓｉｍ　’Ｂ　）　＞工び２０工、Ｕ／−ピル
ベートキナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇａｒ　Ｍａｎｎｈａ
ｉｍ　ｊＪＪ　）（以上ｉ＆終濃度）とともに、５７℃
でインキエベートする０イオン交ｆｉ　ＥＰＬＣＫよる
分析によって、少量の？−（２−デオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン−５２−ンホス
７エー）　（？ＧＤＰ　）が見い出されたが、主生成物
は？−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−９−リボフ
ラノシル）グアニン−５′−トリホスフェートであった
０この生成物を、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉ：Ｌ
　ＳＡＸＭａｇｎｕｍ　９カラム上でのブリバラティブ
イオン交＊　ＨＰＬＯｅ使用し、１０！ＩＩＭ　〜−Ｉ
Ｍリン酸カリウム（ｐＨ３，５）の勾配を用いる溶出に
よって単離する０２’　−ＦＧＴＰ　１ｒ含有するフラ
クションをＤＲＡＷ８ｅｐｈａｄｓｘにふ・いて、例３
０に記載のようにさらにＭ＃！する０この７ラクシヨ７
′を乾燥させた後に、２’　−ＦＧ’ｒＰ　７■がジア
ンモニウム塩として得られる（８０％、１０μｍｏ１）
。

０７スペクトル：　０．Ｉ　Ｍ　ｌ１ｔＯＪ中で、２５
４　ｎｍにλｍ！ＬＸｘ　２７５　ｎｍにショルダー；
　０．　Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨ中で２５５〜２６２　ｎｍに
λｍａＸ。

塩基／ホスフェート比−１，０／　２．５０例３６ ９−（２−デオキシ−２−フルオロ−／−Ｄ−リボフラ
ノシル）グアニン−５′−トリホスフェート例３４と同
様の方法で架造された、？　−ＦＧＭＰ５０η（１２０
μｍｏ１）を、２０−の最終容積で、１０ｍＭアデノシ
ントリホスフェート、５０ｍＭカリウムｐｘｐｖｅ　（
Ｐ）Ｉ　６．８　）、１０　ｍＭ　ＭｇＣ／２　、１２
．５龍ホスホエノールピルベート、４工、■／−ヌクレ
オシドクホスフエートキナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇａｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ製）、０．７７エ、Ｕ　／　１１Ｊグ
アニレートキナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ製）・シよび２０工、Ｕｌｄピルベートキナー
ゼ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ製）（以上
、最終濃度）とともに、３７℃でインキュベートする０
イオン交換ＥＦＬＯによる分析によって、少量の９−（
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル
）グアニン−５′−ジホスフェートが見い出されるが、
主生成物ハ９−　Ｃ，２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−リボフラノシル）グアニン−５′−トリホスフェ
ートであった０この生成物を、ＷｈａｔｍａｎＰａｒｔ
ｌａｉｌ　８ＡＸ　Ｍａｇｎｕｍ　９カラムにかけるプ
リパラティデイオン交換ＨＰＬＯを使用し、１０ｍｍ〜
１Ｍリン酸カリウム（ｐ）１３．５　）の勾配によって
溶出し、単離する○２’　−７ＧＴＰ　ｔ：含有するフ
ラクションを、例３０に記載されているように、ＤＥＡ
Ｒ５ａｐｈａｄｅｘでさらに精製する０この７ラクシヨ
ンを乾燥さ一＋！″５２’　−ＦＧＴＩ）　５０　ｍｌ
をジアンモニウム塩として得るが、この生成物は夾雑物
として、アデノシンゾホス７エー）、２’−ＦＧＤＰ＞
よびアデノシントリホスフェ−トラ含有している０プリ
パラテイプＨＰ払、引続いてＤＩ！：Ａｍ　８ｅｐｈａ
ｄｅｘ　Ｋ　ｒる精製を反復して行なうｏトリアンモニ
ウム塩が得られる（３６η、６３μｍｏｌ、収率５０％
）。

σＶスペクトル：　０．Ｉ　Ｍ　ＨＣｌ中で２５４　ｎ
ｍにλｗａｘ、　２７５　ｎｍにショルダー〇塩基／ホ
スフェート比−１，０／　２．９゜例３７ ２．６−？？アミノー９−（２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，５−ジー０−ピバロイル−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−９１−プリン訃よび２，６−ゾアミノー９−（
２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−ピパロイル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン ＤＭＦ（３ｄ）＞ＪびＥｔ３Ｎ　（０，３ｍｌ　）の溶
液中の２，６−クア□ノー９−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｔ１−７’リン
（１００ｖ９．０．３５ミリモル）の溶液に、無水トリ
メチル酢酸（７８μｌ）を加え、この溶液を室温で一夜
にわたシ攪拌するｎ次いで、追加の無水トリメチル酢酸
８０μｊを加え、攪拌ｔ−３日間、継続する０この混合
物を次いでＭｅｎｕで冷却させ、減圧の下に蒸発させ、
次いでフラッシュＳｉｎ、上でクロマトグラフィ処理し
、ｗ　／　０）１０Ｊ３、ＣＨＯｊ３／　ＭｅＯＨ（３
０：　１）、（２０：１）、（１０：１）、（６：１）
、（４：１）、最後に（３：１）で溶出する０これによ
って、ビス−ニスチル（は１ｖ）がエーテルとのナシま
ぜの後に。

無色半固形物として得られる〇 融点：１４３〜１４５℃（分解） 高分解能質量スペクトル（Ｌ工）　：　０１ｓＨ２□Ｆ
Ｎ６（１４について、計算値：３６８，１６０８；実測
値＝３６８．１６１２ 相当するフラクションの採取および蒸発によって、モノ
−５′−ピバレートエステル（１６ｍｙ）がまた、得ら
れる〇 融点：１２３〜１２５℃ 高分解能質量スペクトル（Ｅ、工、）：０２ｏＨ２９Ｆ
Ｎ６０５について、計算値：４５２．２１８３；実測値
：４５２．２ｔ８１゜ 例３８ ２−アミノ−６−ペンシルアミノ−９−（２’−デオキ
シ−２’−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９ｕ
−プリン ２−アミノ−６−ペンシルアミノプリン（０，２＃、０
．８３ミリモル）および１−（２−デオキシ−２−フル
オロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，２４４
ｇ、１ミリモル）を、１０ｍｍリン酸カリウム緩衝液（
ｐＨ６，８）１０ｍに入れる。チミゾンホスホリラーぜ
８２００単位＞２びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
７８５０単位（Ｋｒ５ｎｉｓｋｙ等による％ＢｉＯＯＢ
１００ｈｅ：ｒ７ｓ　　２０　＃３６１５．１９８１お
よび米国特許第４，３８１，４４４号）を加え、この混
合物を４５℃で４０時間攪拌する０生成物の単離は、メ
タノール（１５ｍ）’を加え、固形物゛を濾別し、次い
でシリカゲル１０ｄの存在の下に、メタノールを蒸発さ
せることによって行なう０この乾ｇ７にゲルをシリカの
カラム（５×２３ＣＩ＆）の頂上部に装入し、生成物を
クロロホルム：メタノール（９９：１）で溶出する◎生
成物だけを含有するフラクションを集め、溶剤を減圧の
下に除去し、２−アミノ−６−ペンンルアミノー？−（
ｚ−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル
）−９■−プリン０．０８７　／ｉを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ｚＥＬｓ　）　：δ７，９５　（
ｓ　、　Ｉ　Ｈ。

Ｈｅ　）、７，８５　（ｂ、　Ｉ　Ｈ、ＮＩＩ　）、７
．２−７．５（ｍ　Ｈ５１（ｔフェニル）、６．（１４
　（ａａ　、　Ｉ　Ｈ。

ａ１／　　、　　！　、　　１’　−１６，４Ｈｚ　、
　　、は３．１　！Ｅｇ　）、５．５’３（ｂ　、　　
２　Ｈ、ｕＨｓ　）、５．６４　　（ｄ　、　　Ｉ　Ｈ
、ＯＲ。

Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ　）、５．４４　、　５，１７　
（ｄｔ　　、　　Ｉ　Ｈ。

Ｈ２′）、５−２６　（ｔ　　−Ｉ　Ｈ＃　　ＯＨ５’
　）、４．６４　（１）　。

２］Ｉ　、ＣＨ２）、４．３８（ｍ、ＩＨ，Ｈ３’）、
３．９（ｂ　＊　　１　”　　ａ　”４’　）、３．５
−３．７５　（ｍ　、　　２　Ｈ。

Ｈｓ’）。

上記化合物の還元は、Ｖ、ｄｕ　ＶＪｎｅａｕｃＬおよ
び０、に、Ｂｅｂｒｅｎｅの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ
ｅｍ、　１１７．２７（１９３７））に従って行なうこ
とができる０例３９ ２−アミノ−６−ベンンルテオー９−（２−デオキシ−
２−フルオロ−７−Ｄ−リボフラノシル）−９′Ｈ−プ
リン ２−アミノ−６−ベンクルチオプリン（ＳｉｇｍａＯｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　、’　０．８　ｇ　、
　　３．１　ミリモル）および１−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，
４ρ、１．７ミリモル）〔この化合物は１．Ｔ、Ｆ、Ｏ
ｏｄｉｎｇｔｏｎ等による、Ｔ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　
２９　：　５５　Ｂ、１９６４に従い製造することがで
きる〕を、カリウムアンド０．（１４％（重量７８量）
を含有する１０−リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，０）
２０−中に懸濁する・チミジンホスホリラーゼ（２，６
４０工、ｔｒ　）　＄１−よびプリンヌクレオシドホス
ホリラーゼ（４，３６０１，Ｕ）（Ｔ、Ａ、Ｋｒａｎｉ
ｔａｋｙ　＊によるＢｉｏｏｈａｍｉｓｔｒｙ　２０　
：３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１，３
４４＠）を加え、このね濁液を５７℃で撹拌する０２１
日目Ｋ１この反応混合物を、カリウムアンド０．（１４
％（ｉシ／容量）含有５辿リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ
７，０）で１５０ｄ！で稀釈し、次いでチミジンホスホ
リラーゼ４，０００工、Ｕシよびプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ６．５００工、Ｕｔ−加えろｏ４５日目Ｋ
１この反応混合物を、水で２５０ｗＬｌに稀釈し、次い
でデミクンホスホリラーゼ２．０００工、Ｕ２よびプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ３，２５０工、Ｕを加え
る０６９日目Ｋ１この反応混合物のｐ！（’ｉ　Ｎｏｎ
によシフ、１にｖ！４整する０７７日目Ｋ１反応混合物
を諷発させる０残留物を熱いメタノール／水に溶解し、
アニオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧＩＸ　２−水
酸化物型）の２．５×７−カラムに適用し、生成物を、
メタノール／水（９／１）で溶出する＠生成物を含有す
るフラクションを集め、溶剤を次いで減圧の下に除去す
る０残留物をアセトニトリル／水（４９／１）中に溶解
し、シリカゲル６０　（’ＩＮ　５ｃｉｅｎｃｅ製）の
２．５×２０ａａカラムに通す０生成物はアセトニトリ
ル／水（４９／１）で溶出する０生成物を含有するフラ
クションを集め、溶剤を減圧の下に除去する〇残留物を
水中に懸濁し、次いで凍結乾燥させ、標題の化合物０．
２０１　、？　ｔ−得る０この生成物は０．１水和物で
あると分析された〇 融点：１８０℃ ＵＶλｍａｘ　ｎｍ　（＃　ｘ　１０−’）　：　０．
Ｉ　Ｎ　ＨＣＪｌ、　３２２−５（１１，８）、２５０
　（１０，６）　；ｐＨ７、３１１，５（１４，２）、
２４７　（１４，３）　；　０．Ｉ　ＮＮａＯＨ。

３１２　（１４，０）、２４７　（１３，５）。

元素分析：　ｏ１７］ｌＩｌ、、ｙＮ５ｏ３ｓｅＯ，Ｉ
　Ｈ２Ｏにツい、”ｃ。

計算値：ｃ、５１，９３；ＩＨ，４，６６；Ｎ、１７，
８１；ｙ、４．８３；ｓ、８．１５ 実測値：　ａ　、　５１．９６　；　Ｅ　、　４．６６
　；　Ｎ　、　１７．８６　；ｙ　、　４．６８　ｓ　
　Ｓ　−８，１５”Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ　、　Ｍ
ｅ２ＳＯ−ｄ６　）　　：　δ８．１９（ｓ、ＩＨ，Ｈ
−８）、７．４７　（見掛は上のｄ。

２Ｈ、Ａｒ　、　Ｊｍ　７．６Ｈｚ　）、　７．２８　
（ｍ　、　３　Ｈ。

Ａｒ　）、６．は　（ｂａ　、　２　Ｈ、２−ＮＨ２）
、６．１０（ａｄ　＊　Ｉ　Ｈ、Ｈ−１’　、　ＪＰ＋
　＋　１’　−１６，６Ｈｚ　ｅ　Ｊ　−２，４Ｈｚ　
）、５．６８　（ａ　、　　Ｉ　Ｈ、３’−ＯＨ、、Ｔ
−６，４Ｈｚ　）、５−５２　（ａｄｄ　、　Ｉ　ｎ　
、　Ｈ−２’　、　、Ｔ、　、　２’−５３，０１ｉｚ
　、　Ｊｌ’　　、　２’−２，ｊｌＨＭ、　Ｊ２’、
　３’−４，４Ｈｚｍ　５．１５（ｔ　＊　　ＩＨ，５
’−ＯＨ，Ｊ−６，０Ｈｚ。

４．５５　（ａｂ　ｑｕａｒｔｅｔ　、　２　Ｈ、６−
８０Ｈ２、ｇｅｍｉｎａｌＪ−−１３，７ＨＩＥ　）、
４．４１　（ｍ、ＩＨ，ｌｌ−３’）、３．９４（ｍ、
ＩＨ，Ｈ−４’）、３．は（ｍ、ＩＴｉ。

Ｈａ−５’　）　％３．５８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ−１１
７−５Ｆ　）　。

例４０ ２．６−ジアミツー９−（２−デオキシ−２−）／Ｉ／
　、ｔ　ローβ−シーリボフラノシル）−９Ｈ−プリン ２．６−り ２．６−シアミノプリン（Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌＬａｂＯｒａｔＯｒｉｅＢ製、２．０９．１２．
７ミリモル）シよび１−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（０，８ｇ、３．
３ミリモル）（この化合物は、Ｊ、　ＩＰ、Ｏｏｄｉｎ
ｇｔｏｎ等によるＪ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　２９　：　
５５８．１９６４に従い製造することができる）ｔ−、
カリウムアンド０．（１４％（重量／容量）ｔ−含有す
る５漉リン酸カリウム緩衝液（−７，０）　５００ｇ／
ＩＣ！ｆｆ１Ｌ、次イテＤＦＡＥ−セルロース１０゜５
１Ｃ２’ｚ、、ｉ）に吸着させた、プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（８３，３００Ｉ、Ｕ　）　（Ｔ、Ａ、
Ｋｒｅｎｉｔａｋｙ等にょるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２０：３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
，３４４号）およびチミクンホスホリラーぜ（４１，７
００工、Ｕ）ｔ−加え、この懸濁液を５７℃で振シまぜ
る□２４時間後に、１，６−ゾアミノプリン２．０　ｇ
ｋ加え、温度を５０℃に高める０さらに２４時間後に、
反応混合物を濾過する。

濾過ケーキを水で洗浄し、濾液を集め、欠いで溶剤を減
圧の下に除去する０残留物を熱水に溶解し。

その−をＮＩｌ［４０ＩＥでｐＨ９，４に調整する０こ
の溶液を、アニオン交換樹脂ＣＢｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧ工
ｘ２−水酸化物量）の２．５−１３ａ−カラムに通す０
このカラムを水で洗浄した後に、生成物をメタノール／
水（９／１）で溶出する０生成物を含有するフラクショ
ンを集め、次いで溶剤を減圧の下に除去する０残留物に
前記のと＞、６に処理する０生成物を含有する７ラクシ
ヨンを集め、溶剤を次いで減圧の下に除去する０残留物
を水に溶解し、次いで凍結乾燥させ、標題の化合物０．
８９　！ｉを得る０この生成物は０．５水和物でちると
分析とれた〇 融点：１２５〜１２７℃ Ｕｖ：λｍａｘ　　ｎｍ　　（ε　Ｘ　　１　０−３ン
　：ＩＪ（７，２７９，５（９，５２）、２５６　（９
，０６） 元素分析：　ＣｘｏＨｚｓＩＦＮｓ０５＊０．５　Ｈ２
０計算値：　ｏ　、　４０．９６　；　Ｈ、４，８１；
　Ｎ　、　２８．６６’！　、　６．４８ 実＃Ｊ値：、　ｏ　、　４１．０３　；　Ｈ、４，８０
；　Ｎ　、　２８．６９Ｆ　、　６．５０ さらに、構造は”！！−ＮＭＲＫニジ確認した。

例４１ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン２−アミノプリン
（Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａ−
ｔｏｒｉｅｅ製、５．０　、ＳＦ、　２２．２ミリモル
）釦よび１−Ｃ２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
！Ｌｌぐフラノシルノウラシル（０，５，９，２，０ミ
リモル）（この化合物は、Ｊ、ＩＦ、Ｃｏｄｌｎｇｔｏ
ｎ等による。Ｔ、Ｏｒｇ。

ｃｈｅｍ、　２９　：　５５　Ｂ、１９６４に従い製造
スルコとができる）ヲ、カリウムアシド０゜（１４％（
］ｉ［量／容量）ｔ−含有する５　ｍＭ　！７７酸カリ
ウム緩備液（ｐＨ・７．０　）　２５−中に懸濁し、次
いでＤＫ朋−セルロース１０．５ｇ（２５−）に吸着さ
せたプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（８３，３００
工、Ｕ）（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等によるＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０　：３６１５．１９８１シよ
び米国特許第４，３８１，３４４号）およびチミジンホ
スホリラーゼ（４１，７００工、Ｕ　）　ｔ−加え、こ
の懸濁液を５７℃で振シｌぜる０２４時間後に、２，６
−シアミノプリン３．０１７　ｆ加え、温度を５０℃に
高める。さらに２４時間後に、反応混合物を濾過する。

濾過ケーキを水で洗浄し、濾液を集め、次いで溶剤を減
圧の下に除去する。残留物を水中に懸濁し、次いで濾過
する。

濾過ケーキを、この濾過ケーキ中に生成物が残留しなく
なる！で、水（２５°Ｃ）で抽出する。濾液を集め、そ
の−をＮＩ（４０ＨでｐＨ９，４に調整し、この溶液を
アニオン交換樹脂（Ｅｌｉｏ−Ｒａｄ　Ａ（ＨＸ　２−
水酸化物型）の２．５Ｘ２０ｃｒｎカラムに通す。この
カラムを水で洗浄した後に、生成物をメタノール／水（
９／１）で溶出する。生成物を含有するフラクションを
集め、溶剤を次いで減圧の下に除去する。残留物ヲクロ
ロホルム／メタノール／水（７５：２５：４）中に溶解
し、次いでシリカデル６０の５Ｘ２５３カラムに通す。

生成物は、クロロホルム／メタノール／水（７５：２５
：、１で溶出する。生成物を含有するフラクションを集
め、溶剤を減圧の下に除去する。残留物を熱水中に溶解
し、次いで０．２２μｍの孔サイズの膜フィルターに通
して濾過する。濾液を凍結乾燥させ、標題の化合物ｏ、
ｓ　ｏ　ｙ　’を得るＯこの生成物は０．５水和物であ
ることが分析とれたＯ 融点：１５３〜１５５℃ Ｕｖλｍａｘ　ｎｍ　（ｇ　ｘ　１０−３）　：　ｐ）
１７．３（１４　（６，３５）、２４３．５　（５，９
５） 元素分析’　０１０Ｈ１２ＦＮ５０３・０，５　Ｈ２０
計算値：ａ、４３，１７；ｎ、４．７１；Ｎ、２５．１
７；Ｆ　、　６．８３ 実測値：０，４３．０８；Ｈ，４，は；Ｎ、２５．１１
；ｙ　、　６．８９ 構造はまた、ｌＨ−ＮＭＲによってａ認された０例４２ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
ｐ−リボフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン ２−アぐノー６−メトキシプリン（２，０９，１２ミリ
モル）（この化合物は、Ｒ２Ｈ，Ｂａｌｓｉｇｅｒおよ
びＪ、Ａ、ＭＯｎｔｇＯｍｅｒｙによる。ｒ・Ｏｒｇ、
Ｏｈｓｍ、　２０　：１５７５．１９６（ｌに従い製造
することができる）および１−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−ｐ−リボフラノシル）ウラシル（０，８Ｂ
　、９．　３．６ミリモル）（この化合物は、Ｊ、Ｆ、
Ｏｏｄｉｎｇｔｏｎ等によるＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　
２９　：　５５８．１９６４に従い製造することができ
る）ｋ１カリウムアンド０．（１４％ＣＭ量／容量）を
含有する５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐｆ（７，０）
　２５０ｖ中に懸濁する０この懸８３液の−をＫＯＨに
よりメ４７．０に調整する。Ｄ叫−セルロース１０．５
ｇ（２５，ｄ）に吸着させたプリンヌクレオシドホスホ
リラーゼ（８３，３０Ｄｌ、Ｕ　）　（Ｔ、ＡｊＣｒｅ
ｎｉｔａｋｙ等によるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０：
３６１５．１９８１訃よび米国特許ｇ　４，３８１，３
４４号）シよびチミンンホスホリラーゼ（４１，７００
ｘ、ｃｒ）ｆｃ加え、このＮＭ濁液を６７℃で振う１ぜ
る０２４時間後に、２−アミノ−６−メドキシプリン１
．０　ｇ　＞よび上記緩衝液２５０−を加え、温度を５
０℃に高める０さらに２４時間後に、反応混合物を濾過
する。濾過ケーキを水で洗浄し、濾液′ｔ−集め、次い
で溶剤を減圧の下に除去する。残留物１に温水中に溶解
し、そのＰ）ｉをＮｆ！４０ＨでｐＨ９，４に調整する
０この溶液をアニオン交換樹脂ＣＢｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧ
　ｒＸ：　２−水酸化物型）の２．５×１５６カラムに
通す０このカラムを水で洗浄した後に、生成物をメタノ
ール／水（９／１）で溶出する０生成物を含有する７ラ
クシヨンを集め、次いで溶剤を減圧の下に除去する・残
留物を温水／メタノールに溶解し、次いで０．２２μｍ
孔サイズのナイロン膜フィルターに通して、濾過する・
濾液を凍結乾燥させ、標題の化合物０．９１　ｐを得る
０この生成物は０．５水和物であるものと分析された０ 融点：２００℃ ＵＶλｗａｘ　ｎｍ　（ｔ　ｘ　１０−’）　：　ｐＨ
７，２７９，５（９，２４）、２４７．５　（９，９？
　）元素分析：　０１１）１１４７Ｎ５（１４・０．５
　Ｅｇｏについて、計算値：　ｃ　、　４２．８６　；
　Ｈ−４，９０；　Ｎ　ａ　２２．７２　；Ｆ　、　６
．１６ 実測値：　ｃ　、　４２．９３　；　Ｈ、４，９０；　
Ｎ　、　２２．７３　；ｙ　、　６．１５ 構造はまた、ｌＨ−ＮＭＲによって確認された。

例４３ ２−アミノ−６−ペンシルオキシ−９−（２−デオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシルー９ｎ−プリ
ン ２−アミノ−６−ペンシルオキシプリン（２，５ｐ、１
０．３ミリモル）および７−ゾオキシー７−フルオロ−
ウリンン（２，６４！！、　　１０．８ミリモルを、１
０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，８）５０−と−
緒に合せる０チミゾンホスホリラ一ゼ８０００単位＞よ
びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ２１６００単位を
加え、この混合物ｔ−４５℃で攪拌する０５日後に、追
加のチミジンホスホリラーゼ１６０００単位ｐよびプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ２１６００単位を加え、
この反応混合物を４５℃で４８時間攪拌する。生成物の
大部分を含有する沈殿を濾別し、メタノール中□溶解す
る０生成物は、シリカにおいて、移動相として、酢酸エ
チル：クロロホルム：メタノール（８：１：１）！使用
するクロマトグラフィによって単離する０生成物だけを
含有する７ラクシヨ） 〉 ンを集め、溶剤を蒸発させ、２−アミノ−６−ペンシル
オキシ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
リボフラノシル）−９′ｆ１−プリン１．４４！Ｉを得
る。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ　ＤＭＥＩＯ中）＝δＢ、
１１　（ｅ　。

Ｉ　Ｈ、Ｈ８）、７．３−７．５　（ｍ　、　５　ａ　
、フェニル）、６．５９　（ｂ　、　２　ｍ　、　ＮＴ
１２）、６．０９　（ａａ　、　Ｉ　Ｈ。

Ｈｚ’　、　Ｊｌｐ　、　１’　−１６，５Ｈｚ　、　
Ｊ　−２，６Ｈｚ　）、５．６６（＋Ｌ、ＩＨ，０１ｉ
、Ｊ＝６．ＩＨｚ）、５．４８（ｓ　、　２　Ｈ、ＯＨ
２）、５．２５　、５．５３　（ｂａ　。

ＩＨ，Ｈ２’）、５．２０（ｍ、１］１．ＯＨ５’）、
４．３−４．５）　（ｍ、　１］１！、［３’）、３．
９（ｂ、ＩＥ、４’）、３．５−３．８　（ｚ　、　２
　Ｅ　、　Ｈ，Ｕ　。

２−アミノ−６−ペンシルオキシ−９−（２−デオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９■−プ
リンからの例７の化合物の生成は、Ｅｌ　Ａｍ１ｎ等の
方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　４４．３４４２（１９
７９））によって達成される。

医薬組成物 下記の組成物例において、「活性成分」は式（１）で示
される化合物またはその医薬的に許容される塩のいずれ
でもあることができ、たとえば例６．７．９および１２
の化合物であることができる０例４４ 錠剤組成物 下記の組成物Ａ、ＢＤよびＣは、諸成分をポビドンの溶
液で湿式顆粒形成し、次いでステアリン酸マグネシウム
を添加し、次いで圧縮成形することによってｖＩ４製す
る。

組成物Ａ　　　　　　　　　９７錠剤　９７錠剤（ａＪ
活性成分　　　　　　　　　２５０　　　２５０（１）
）乳ＩＩＢ、Ｐ　　　　　　　　　　２１０　　　２６
（ｃ）ポビドンＢ、Ｐ　　　　　　　　　１５　　　　
９（ωナトリウムデンプングリコレー）　　　　２０　
　　　　１２（ｅ）ステアリン酸マグネシウム　　　　
　５３組組成物 （ａ）活性成分 （１＋３乳糖 ９７錠剤　ｗ９／錠剤 ２５０　　　２５０ ５０ ＜ａ）アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ｐ）Ｊ　Ｉ　Ｑ　１
（ａｌポビドンＢ、Ｐ （ｅ）ナトリウムデンプングリコレート０ ６ ２ 組成物Ｃ 活性成分 乳糖 デンプン ポビドン ステアリン酸マグネシウム 下記の組成物りおよびＥは、 直接圧縮によって調製する。

組成物り 活性成分 プレゼラチン化デンプンＮＦ１５ Ｍ９／錠剤 ００ ００ ０ ５９ 混合した諸成分の Ｍ９／カプセル ５０ ５０ ００ 組成物Ｅ　　　　　　　　　　　　ワ／カプセル活性成
分　　　　　　　　　　　　　２５０乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　１５０アビセル（Ａｖｉｃｅｌ　）
　　　　　　　　　　　　　１００００ 組成物ｒ（制御放出性組成物） この組成物は、下記の成分をポビドンの溶液によって湿
式顆粒形威し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加
し、次いで圧縮することによって調製する０ １！Ｉｇ／錠剤 ［ａｌ活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５００
（ｃ）乳糖Ｂ、Ｐ （ｄ）ポビドンＢ、Ｐ、（：！ （ｅｌステアリン酸マグネシウム ３ ８ ００ 薬物の放出は、約６〜８時間の期間にわたって生じ、１
２時間後に昶了する０ 例４５ カプセル組成物 組成物Ａ カプセル組成物は、上記例４４の組成物りの成分を混合
し、次いで２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填するこ
とによって調製する０ （ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０（ｂ
ｌ乳ｇＢ、１：＋　　　　　　　　　　　　　　　１４
３（ｃｌナトリウムデンプングリコレート　　　　　　
　　　　２５（ｄＪステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　２２０ カプセルは、上記成分全混合し、次いで２部式硬質ゼラ
チンカプセルに充填することによって調製する□ （ａｌ活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０（
ｂ）マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）４０００Ｂ、Ｐ
　　　　　　３５０００ カプセルは、 マクロゴール４０ Ｂ、Ｐ　ｆ：溶融 し、この溶融物中に活性成分を分散し、次いでこの溶融
物を２部式硬質ぞラテンカプセル中に充填することによ
って調製するＯ 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　
　　　　　　　　　　　　　１００アラキス油　　　　
　　　　　　　　１００５０ カプセルは、レシチンおよびアラキス油中に活性成分を
分散し、次いでこの分散物を、柔かい弾性のゼラチンカ
プセル中に充填することによって調２隻する０ 組成物１！！（制御放出性カプセル） 下記の制御放出性カプセル組成物は、成分（ａ）、（ｂ
ｌ　ｂよび（ｃ）　ｔ、押出機を用いて押出し、引続い
て押し出し物上球状にし、次いで乾燥させることによっ
て調製する０この乾燥させたペレットを次いで、放出側
（［＋Ｉ　（ａ）で被覆し、次いで２部式硬質ゼラチン
カプセル中に充填することによって調製する０ （ａ）活性成分 （ｂ）微結晶セルロース （Ｃ）乳糖Ｂ、Ｐ （ｄ）エチルセルロース η／カプセル ５０ ２５ ２５ ３ １３ 例４６ 注射用組成物 組成物Ａ 活性成分　　　　　　　　０．２００ｇ塩酸Ｓ液、０．
Ｉ　Ｍ　　　　　　Ｆ）１４．０−７．０ＫｆルＪｉ水
酸化す）　ＩＪウム溶液、０．ＩＭ　　　　ｐ）１４．
０〜７．０にする適量全量を１０１１ｊにする適量 活性成分上水の大部分中に溶解しく３５０〜４０℃）、
溶液の−を塩酸または水酸化す）　ＩＪウムによって、
適当に、４．０〜７．０に調整する。このパッチを次い
で、水によシ一定量にし、次いで殺菌用微孔フイターを
通して、無菌の１０ＭＩのコーク色ガラスバイアル（タ
イプ１）中に濾過し、次いで無菌の栓か工びオーバーシ
ールでシールするＯ 組成物Ｂ 活性成分 ０．１２５ｇ 例４７ 筋肉注射剤 活性成分　　　　　　　　　　　０・２０ｇペンシルア
ルコール　　　　　　０，１０．９グリコフロール（Ｇ
ｌｙａｏｆｕｒｏｘ）７５　　　　１．４５　Ｊｉ’注
射用水　　　　　　　　　　全量ｔ　３．００　ｄにす
る全活性成分をグリコフロールに溶解するＯペンシルア
ルコールを次いで加え、溶解し、次いで水を加えてろｄ
ＶＣするＯこの混合物を次いで、殺菌用微孔フィルター
に通して濾過し、無菌の３−のコハク色ガラスバイアル
（タイプ１）中にシールするＯ 例４８ シロップ剤 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２５　＃ソルビ
トール溶液　　　　　　　１５０Ｉグリセロール　　　
　　　　　　２．ｏｏｙ安息香酸ナトリウム　　　　　
　０．００５ｆｉ７１／＋７’ｌ−、ピー？１７．４２
．３１６９　　　　　０．０１２５ｍ精製水　　　　　
　　　　　　　　全量ｔ５．００＊にする全活性成分を
グリセロールと精製水の大部分との混合物中に溶解する
口安息香酸ナトリウムの水溶液を次いで、この溶液に加
え、引続いて、ソルビトール溶液および最後に、フレー
バーを加える０全量を精製水で一定にし、次いで充分に
混合する０例４９ 吸入用粉末カプセル 活性成分（０，５〜７．０μｍの粉末）４ｒｎｇ乳＄１
（３０〜９０μｍの粉末）　　　　　４６［１１！７粉
末を混合して均一にし、次いで適当な大きさの硬質ゼラ
チンカプセル中に、充填する；混合物５ＱＷ９／カプセ
ル。

例５０ 吸入用エアゾル 活性成分（０，５〜７．０μｍの粉末）　　　　　２０
０１１９ノルビタン　トリオレエート　　　　　　　　
　　１００１１サツカリンナトリウム（０，５〜７．０
μｍの粉末）　　　　　５１ｖメタノール　　　　　　
　　　　　　　　　２１１１ｉトリクロロフルオロメタ
ン　　　　　　　　　　　４２ηゾクロロクフルオロメ
タン　　　全量を１０．０Ｗ１１にする量ソルビタント
リオレエートおよびメントールを、トリクロロフルオロ
メタン中に溶解する０この混合物に、サッカリンナトリ
ウムおよび活性成分を分散し、次いで適当々エアゾル容
器に移し、パルプ器具を経てジクロロフルオロメタンを
注入する〇この組成物は、１００μｊの投与で、それぞ
れ２■の活性成分を与える〇 抗ウィルス活性 多数の凹部を有するトレー内の、１次ヒヨコ胚細胞の単
層で、インフルエンザＡ種およびＢｆ！に対し検定した
０化合物の活性は、プラーク減少検定法または増殖減少
検定法で測定した０この検定法では、細胞単層をインフ
ルエンデウイルスの懸濁液で感染させ、次いでその上に
液状培地を積層するか（増殖減少検定法の場合）、ある
いはゲル状態の栄養アガロースを積層し、全体にウィル
スが広がることがないことを確実にする（プラーク減少
法の場合）０化合物は、既知のモル濃度範囲で、培地／
栄養アガロースの上に添加する。各濃度にかけるウィル
スの量またはプラークの数を防除パーセントとして表わ
し、投与量一応答曲線を作成する０この曲線から、５０
多駒止濃度（工０５゜）を推定する。呼吸シンシチウム
ウイルス（Ｒｅ５ｐｉ−ｒａｔ＋ｒｙ　５ｙｎｃｙｔｉ
ａｌ　Ｖｉｒｕｓ　−ＲＰＶ　）　ｋ、同様のプラーク
／フォーカス減少検定法によって、８日−〇−１細胞（
Ａｆｒｉｃａｎ　Ｇｒｅｅｎ　Ｍｏｎｋｅｙの腎臓細胞
］で検定する。これらの結果を下記の表１＞よび表Ｉに
示す０ インビボ阻止活性は、インフルエンザＡ［Ｔｈよび３種
に係シ、マウスの鼻腔内／肺モデルで評価した０囲い箱
内のマウスをエアデルで感染させ、次いで恩染後の種々
の時点で、経口、腹腔内！たはエアデルを包含する種々
の投与経路によシ、被験化合物で処置する。２４時間後
に・、マウスｔ−犠牲にし、１０％Ｎ懸濁物を作シ、ラ
イリスの存在に関して滴定する。結果は、無処置対照と
比較したウィルス増殖の減少として記録する〇参考文献 Ａｐｐｌｅｙａｒｄ　Ｇ、およびＭａｂｅｒ　Ｈ，Ｂ、
によるＰｌａｑｕｅＦｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ工ｎｆｌ
ｕｅｎｚａ　Ｖｉ−ｖｕｓｅａ　ｉｎ　ｔｈｅＰｒｅｓ
ｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｔｒｙｐｓｉｎ、　Ｊ、Ｇｅｎ、Ｖｉ
ｒｏｌ、　２５．３５１〜３５７（１９は年）。

Ｃｏ１１ｉｎｏ　Ｐ、　＞よびＢａｕｅｒ　Ｄ、Ｊ、に
よるＲｅ１ａｔｉｖｅＰｏｔｅｎｃｉｅｓ　ｏｆ　Ａｎ
ｔｉ−Ｈｅｒｐｅｓ○ＯｍｐＯｕｎ（ｌｌｉ、Ａｎｎ、
Ｎ、Ｙ。

Ａａａ、ｄ、Ｓｃｉ、　２８４．４９〜５９（１９７７
）。

Ｂａｙｄｅｎ　Ｆ、Ｇ、、Ｃ０ｔｅｋ　Ｍ、ＴｈよびＤ
Ｏｕｇｌａｓ　Ｒ，Ｇ。

によるＰｌａｑｕｅ工ｎｈｉ’ｂｉｔｉｏｎ　Ａｓ５ａ
ｙ　ｆｏｒ　Ｄｒｕｇ　８ｕｓ−ｃｅｐｔｉｂｉｌｔｙ
　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ工ｎｆ１ｕｅｎｚａ　Ｖｉｒｕ
ｓｅｓ　。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｏｈｅｍ
ｏ、　１７．８６５〜８７０（１９８０）。

Ｔｉ５ｄａｌｅ　Ｍ、　＞よびＢａｕｅｒ　Ｄ、Ｊ、に
よるＡ　ｃｏｍ−ｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｅａｔ　ｍ
ｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｇａ　ｃｈｅｍｏ
−ｔｈｅｒａｐｙ、　、ｒ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ
、ｃｈａｍｏｔｈａｒ、　Ｉ　ＥＩｕＸＩＰｌ。

５５〜６２（１９７５）。

表 ■ ＨＩ Ｈ ＮＨ冨 ■ Ｍｅ Ｈ２ Ｈｊ Ｈｊ Ｈ３ ０，６ Ｃｌ３−２ ０．４ ＋　（２，１） ＋（２，４） ＋（２３） ＋（’１６） ＋（Ｌ９） 表 冨 例番号 ２ ０■ ０）１ 被験化合物 Ｈ Ｈ Ｈｇ Ｈ ０Ｍ・Ｎｌｌ１ Ｋ呼吸シンシチウムウィルス ｇａ−ｃ−１ｍ胞　ｘｏ５０８Ｍ ２６．２ ６．５

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＹはＨまたはＮＨ＿２であり、 Ｘは基−ＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は
   同一のこともまた異なることもあり、そして各々は水素
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル
   、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキルを表わし、更に各基は
   １個以上のハロゲンにより任意に置換される）か、また
   はＸは基Ｚ−Ｒ＾５（式中、Ｚは酸素または硫黄であり
   、Ｒ＾５はＲ＾３と同じ定義を有する）か、またはＸは
   ハロゲンか水素であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一のこともまた異なることも
   あり）各々は次の基： ヒドロキシ基、 基−ＯＣＯＲ＾６Ｈ（式中、Ｒ＾６は２価の基であつて
   、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６アルキレン、Ｃ＿２
   ＿〜＿６アルケニレン、またはＣ＿３〜＿７シクロアル
   キレンであるが、各々は１個以上のヒドロキシ基により
   任意に置換される）、 基−ＯＣＯ＿２Ｒ＾７Ｈ（式中、Ｒ＾７は共有結合か、
   あるいはＲ＾６に対して定義した通りである）、 基−ＯＣＯＲ＾６−ＣＯＯＲ＾８（式中、Ｒ＾６は上で
   定義した通りであり、Ｒ＾８は水素、直鎖または分枝鎖
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルケニ
   ル（各々は１個以上のヒドロキシ基により任意に置換さ
   れる）から選ばれる）、 基−ＯＣＯＲ＾７−Ｚ−Ａｒ（式中、Ｒ＾７は上で定義
   した通りであり、Ｚは共有結合かまたは酸素であり、Ａ
   ｒは非置換あるいは１個以上のハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、またはＣ＿１＿〜＿６アルコキシにより置
   換された芳香環である）、 基−ＯＲ＾６Ｈ（式中、Ｒ＾６は上で定義した通りであ
   る）、 基−ＯＲ＾６−Ｚ−Ａｒ（Ｒ＾６、ＺおよびＡｒは上で
   定義した通りである）、 基−ＯＣＯＣＨＲ＾９ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（式中、
   Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾１はＲ＾８に対して定義した通り
   であり、そしてＲ＾９は水素、 直鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿４アルキル（１個以上の
   ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシま
   たはＣ＿１〜＿３アルキルチオ基により任意に置換され
   る）、基Ｒ＾１＾２−Ａ（式中、Ｒ＾１＾２は１個以上
   のヒドロキシ基により任意に置換されたＣ＿１＿〜＿４
   アルキレン基であり、Ａは基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿
   ２、−ＮＨ＿２、または−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ＿２で
   あり、またはＡは３から１０炭素原子と０，１，２また
   は３個の環窒素原子を含む４員から１１員の芳香族また
   は非芳香族環系または複素環系で、かつその環炭素原子
   および（または）窒素原子は１個以上のヒドロキシ基に
   より任意に置換される）である）、 基−ＯＣＯ−Ｒ＾１＾３（式中、Ｒ＾１＾３は３から６
   炭素原子と０，１または２個の窒素原子とを含む４員か
   ら７員複素環で、その環炭素原子および（または）窒素
   原子は１個以上のヒドロキシ基により任意に置換される
   ）、あるいは モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートエステル基また
   はその製薬上容認しうる塩 を表わす〕 により表わされ、式（ I ）中のＲ＾１とＲ＾２が各々
   ヒドロキシ、あるいはＲ＾１はモノ−、ジ−またはトリ
   −ホスフェート５′−エステルで、Ｒ＾２はヒドロキシ
   であり、そして（ａ）ＸはＯＨ、ＹはＮＨ＿２かＨ、あ
   るいは（ｂ）ＸはＮＨ＿２、ＹはＨである式（ I ）の
   化合物以外の化合物。
2. （２）Ｒ＾１とＲ＾２は両方ともＯＨか、あるいはＲ＾
   １はモノホスフェートでＲ＾２はＯＨであり、ＹはＨか
   ＮＨ＿２、Ｘは基−ＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４は同一のこともまた異なることもあり、各々は
   ＨまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルを表わす）、かあるい
   はＸは基Ｚ−Ｒ＾５（式中、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ
   ＾５はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）か、あるいはＸ
   はハロゲンまたは水素である、請求項第１項記載の化合
   物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
3. （３）Ｒ＾１およびＲ＾２は両方ともＯＨ、ＹはＮＨ＿
   ２そしてＸはＨ、ＯＨ、ＮＨ＿２またはＺ−Ｒ＾５（式
   中、ＺはＯ、Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）
   である、請求項第１項または第２項記載の化合物。
4. （４）２，６−ジアノ−９−（２−デオキシ−２−フル
   オロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンおよび
   その製薬上容認しうる塩。
5. （５）２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ
   −β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンおよびその
   製薬上容認しうる塩。
6. （６）２−アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ
   −β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プ
   リンおよびその製薬上容認しうる塩。
7. （７）請求項第１項記載の、それに対して条件を付けな
   い式（ I ）あるいは請求項第２項から第６項までのい
   ずれか１項に記載の式（ I ）の医学療法に使用するた
   めの化合物、あるいはその塩。
8. （８）感染の治療または予防のための薬剤の製造におけ
   る請求項第２項から第６項のいずれか１項に記載の化合
   物の使用法。
9. （９）感染はウィルス性感染である、請求項第８項記載
   の化合物の使用法。
10. （１０）感染は原生動物感染である、請求項第８項記載
    の化合物の使用法。
11. （１１）ウィルス感染はインフルエンザウィルス感染で
    ある、請求項第８項記載の化合物の使用法。
12. （１２）ウィルス感染は呼吸器シンシチウムウィルス感
    染である、請求項第８項記載の化合物の使用法。
13. （１３）原生動物感染はＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａ
    ｇｉｎａｌｉｓ感染である、請求項第８項記載の化合物
    の使用法。
14. （１４）原生動物感染はＧｉａｒｄｉａ　ｌａｍｂｌｉ
    ａ感染である、請求項第８項記載の化合物の使用法。
15. （１５）請求項第２項から第７項のいずれか１項に記載
    の化合物を、それに対する製薬上容認しうる担体と共に
    含有してなる医薬品製剤。
16. （１６）経口または鼻内投与に適合させた、請求項第１
    １項記載の医薬品製剤。
17. （１７）請求項第１項から第６項記載の式（ I ）の化
    合物あるいはその製薬上容認しうる塩の製造法において
    、 （イ）式ＰｕＨ〔ただし、Ｐｕはプリン残基：▲数式、
    化学式、表等があります▼（Ｐｕ） （式中、ＸとＹは前記の通りである）を表わす］のプリ
    ン塩基またはその塩を、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１とＲ＾２は前に定義した通りであり、Ｗ
    はホスフェートエステルまたはその塩あるいはプリンか
    ピリミジン部分（Ｐｕ以外）である〕の化合物と反応さ
    せて式（ I ）の化合物をつくり、（ロ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ＾ａ、Ｙ＾ａ、Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾２＾ａ
    はそれぞれ前に定義された基Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１およびＲ＾
    ２あるいはこのような基の前駆体、例えば保護形を表わ
    すが、ただしＸ、Ｙ、Ｒ＾１およびＲ＾２の少なくとも
    一つは前駆体の形を表わす）の化合物を、これら基（複
    数のことがある）の前記前駆体形から望む基（複数のこ
    とがある）へと変換させる働きをする薬剤と反応させ、
    そして その後あるいは同時に下記の任意変換： （ｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２の少なくとも一つがヒドロキ
    シ基である式（ I ）の化合物を適当な薬剤と反応させ
    て、前記ヒドロキシ基を、Ｒ＾１および（または）Ｒ＾
    ２で表わされる別の基に変換する、（ｉｉ）Ｒ＾１およ
    び（または）Ｒ＾２がヒドロキシでない式（ I ）の化
    合物を、前記Ｒ＾１および（または）Ｒ＾２基をヒドロ
    キシ基に変換する働きをする薬剤と反応させる の一つ以上を行なう ことからなる上記方法。