ES2328532T3 - Comprimidos de domperidona bucodispersables. - Google Patents

Comprimidos de domperidona bucodispersables. Download PDF

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Jean-Francois Cordoliani
Didier Berthoumieu
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

Comprimido bucodispersable que comprende, en peso: un máximo de 15% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja; desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 µm y 300 µm; por lo menos 2% de maltodextrina; desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica; desde 10% a 20% de celulosa microcristalina; desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y desde 1% a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s).

Description

Comprimidos de domperidona bucodispersables.
La presente invención se refiere a una composición sólida nueva de una sustancia terapéuticamente activa a dosis baja en forma de comprimido bucodispersable que se desintegra rápidamente en la cavidad oral presentando además una friabilidad baja y una dureza adecuada, y que se puede preparar en unas condiciones industriales satisfacto-
rias.
El documento WO 03/061584 A describe un comprimido que se desintegra rápidamente que contiene una sustancia activa a dosis baja. Sin embargo, no se menciona que sea bucodispersable.
Los documentos UA 6475510 B y FR 2858556 A describen unos comprimidos bucodispersables. Sin embargo, no describen en ningún sitio una composición que contenga todos los ingredientes de la reivindicación 1 presente conjuntamente.
En el contexto de la presente solicitud de patente, una "sustancia terapéuticamente activa a dosis baja" hace referencia una sustancia activa presente dentro de un comprimido en una cantidad que es de aproximadamente 15%, preferentemente desde 0,5% hasta 12%, en peso comparada con el peso total del comprimido. De entre los ingredientes activos más particularmente comprendidos en la presente invención, se pueden mencionar a título de ejemplo ilustrativo domperidona, mequitacina, codeína base y loperamida clorhidrato. Sin embargo, la invención no se limita a estos ingredientes activos específicos, sino que comprende la totalidad de los ingredientes terapéuticos activos que generalmente se administran a dosis bajas.
En particular, la domperidona se administra tradicionalmente para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos a los pacientes que, principalmente debido a una tendencia a la regurgitación gástrica, presentan una dificultad particular para tragar los comprimidos sólidos tradicionales que, además, deben tomarse con una cantidad adicional de agua. Este problema es particularmente grave en niños y ancianos, que preferentemente pueden tomar una suspensión oral de domperidona. Sin embargo, esta forma de administración plantea otros problemas, en particular en relación con las dosificaciones que requieren la utilización de jeringas graduadas, que siempre resultan de difícil utilización, especialmente para administrar dosis bajas de domperidona, por ejemplo una dosis de 10 mg.
Las composiciones bucodispersables que se desintegran más o menos rápidamente en la cavidad oral, pero que a menudos plantean problemas significativos debido a su baja friabilidad y baja dureza, son ya conocidas. Dichos comprimidos requieren la utilización de un embalaje en blíster de aluminio que protege eficazmente los comprimidos durante el almacenaje pero que necesariamente hace que el comprimido se rompa durante su extracción del embalaje en blíster. Además, pueden presentarse algunas dificultades durante la preparación de dichos comprimidos, en particular las debidas a problemas relacionados con el flujo de las mezclas de polvos utilizadas para formar unos gránulos más o menos esféricos. Efectivamente, el último puede presentar grandes variaciones en la forma y el peso, principalmente debido al fenómeno de aglomeración que puede aparecer en las diferentes etapas de la mezcla de los materiales de polvo.
Después de considerar en cuenta y variar un gran número de parámetros durante el desarrollo del comprimido de la invención, dicha naturaleza de los excipientes, la compatibilidad del mismo así como las condiciones de preparación específicas, el solicitante ha desarrollado una composición que presenta todas las propiedades buscadas y que, además resulta de producción industrial fácil. Por último, otra ventaja es que la presente invención hace posible que se formule como ingrediente activo no recubierto.
Según la presente invención, el comprimido bucodispersable comprende, en peso:
\ding{226}
un máximo de 15% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja;
\ding{226}
desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
\ding{226}
por lo menos 2% de maltodextrina;
\ding{226}
desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
\ding{226}
desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
\ding{226}
desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
\ding{226}
desde 1% a 5% de aromatizantes y edulcorantes.
\newpage
Según otra característica de la presente invención, el comprimido bucodispersable comprende, en peso:
\ding{226}
desde 0,5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja;
\ding{226}
desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
\ding{226}
por lo menos 2% de maltodextrina;
\ding{226}
desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
\ding{226}
desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
\ding{226}
desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
\ding{226}
desde 1% a 5% de aromatizantes y edulcorantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra característica de la presente invención, el comprimido bucodispersable comprende, en peso:
\ding{226}
desde 0,5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja seleccionada de entre domperidona, mequitacina, codeína base y loperamida clorhidrato;
\ding{226}
desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
\ding{226}
por lo menos 2% de maltodextrina;
\ding{226}
desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
\ding{226}
desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
\ding{226}
desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
\ding{226}
desde 1% a 5% de aromatizantes y edulcorantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra característica de la presente invención, el comprimido bucodispersable comprende, en peso:
\ding{226}
desde 0,5% a 12% domperidona;
\ding{226}
desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
\ding{226}
por lo menos 2% de maltodextrina;
\ding{226}
desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
\ding{226}
desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
\ding{226}
desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
\ding{226}
desde 1% a 5% de aromatizantes y edulcorantes.
\vskip1.000000\baselineskip
De entre el gran número de agentes aglutinantes útiles a priori en estos tipos de comprimidos bucodispersables, cuya unidad en peso total puede variar desde 50 mg hasta 600 mg, el solicitante ha optado por utilizar maltodextrina, que cuando se utiliza a una proporción de 1% en peso, experimenta unos problemas de rotura durante la compresión que desaparecen a unos valores superiores o iguales a aproximadamente 2% en peso de maltodextrina comparada con el peso total del comprimido bucodispersable.
Ventajosamente, la maltodextrina utilizada presenta un valor máximo de equivalente en dextrosa (ED) de 15. En la práctica, la maltodextrina utilizada presentará ventajosamente un tamaño medio de partícula de aproximadamente
100 \mum.
De entre el gran número de agentes aglutinantes adecuados a priori para la utilización en la producción de dichos comprimidos, se pueden mencionar hidroxipropilmetilcelulosa, polividona K30, goma arábiga y sacarosa. De entre los agentes aglutinantes mencionados anteriormente, ninguno presenta un tiempo de disgregación inferior a 30 segundos a excepción de la sacarosa, la cual, sin embargo, se debe incluir porque dicho aglutinante, además de su carácter cariogénico también es sensible a la humedad ambiental.
Durante el desarrollo de la fórmula, también era necesario seleccionar un agente disgregante. De entre los agentes disgregantes a priroi posibles, se puede mencionar almidón de maíz, crospovidona y croscarmelosa sódica. Estos tres agentes disgregantes, sin embargo, no posibilitan conseguir un tiempo de disgregación adecuado; el almidón de maíz, además, provoca unos problemas de agrietamiento significativo o una friabilidad elevada en los comprimidos obtenidos. El agente disgregante que se ha comprobado que promociona los mejores resultados es la croscarmelosa sódica. Su utilización en la proporción de 3,5% a 8% en peso para llevar a unos tiempos de disgregación satisfactorios. De este modo, utilizando croscarmelosa en una proporción de 7% en peso, se ha apreciado que el comprimido se disgregó en la cavidad bucal después de aproximadamente 20 segundos.
Dado que el comprimido bucodispersable según la invención se obtiene después de la compresión o combinación de una fase interna comprimida de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja, manitol y maltodextrina, y una fase externa con los excipientes adicionales del comprimido, sí resulta deseable distribuir la croscarmelosa sódica parcialmente en la fase interna e incorporar el resto a la fase externa. En la práctica, los mejores resultados relativos al tiempo de disgregación se obtuvieron distribuyendo aproximadamente la mitad de la cantidad total de croscarmelosa en la fase interna y aproximadamente la mitad en la fase externa del comprimido. Distribuyendo la croscarmelosa sódica entre las fases interna y externa de modo que se obtiene un tiempo de disgregación de aproximadamente 20 mientras las distribuciones del peso entre las dos fases de 25/75 ó 75/25 proporcionan unos tiempos de disgregación de por lo menos el doble.
La selección específica de los diluyentes es también esencial para la obtención de unas buenas propiedades de dureza y dispersión. Los diluyentes a priori posibles que se ensayaron incluyen lactosa, sorbitol y celulosa microcristalina. En las proporciones de incorporación estándares, todos los diluyentes mencionados anteriormente proporcionan unos tiempos de disgregación que son muy altos, excepto para la celulosa, cuyas desventajas se refieren a una percepción gustativa indeseable. Además, si se utiliza la celulosa microcristalina a una proporción demasiado elevada, entonces surgen unos problemas de producción con las máquinas convencionales. Es por ello que sólo el manitol se estima como un diluyente adecuado. La utilización de manitol, con un tamaño medio de partícula preferencial de aproximadamente 160 \mum, a una proporción comprendida entre aproximadamente 55% y 70% en peso del comprimido total, proporciona unas propiedades mecánicas buenas para el comprimido. Efectivamente, se determinó que utilizando dicho manitol a dichas proporciones se evitaron todos los problemas de rotura del comprimido y la alta friabilidad.
De entre los excipientes para la utilización en la fase externa cabe destacar la celulosa microcritalina, que se debe utilizar ventajosamente a una proporción del 10% al 20% en peso. Evidentemente, la utilización de unas cantidades superiores a aproximadamente 20% perjudica las propiedades reológicas de la mezcla que se va a comprimir. Por otra parte, la utilización de unas cantidades menores, en particular, unas cantidades inferiores al 10% da como resultado unos problemas de rotura del comprimido final.
Según una forma de realización particularmente ventajosa de la presente invención, el comprimido bucodispersable presenta la fórmula centesimal siguiente:
- domperidona
6%
- manitol 60
65%
- maltodextrina
5%
- croscarmelosa sódica
5%
- celulosa microcristalina
15%
- acesulfamo potásico
1%
- aroma
1%
- glicirrizato de amonio
1%
- estearato de magnesio
1%
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de los comprimidos bucodispersables descritos anteriormente. Dicho procedimiento se caracteriza por la puesta en práctica de las etapas sucesivas siguientes:
a)
mezcla por vía sea de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja, manitol y maltodextrina y una porción, preferentemente aproximadamente la mitad, de croscarmelosa sódica;
b)
adición de agua a la mezcla así obtenida y combinar;
c)
molienda de la masa húmeda obtenida en la etapa b) utilizando un granulador oscilante;
d)
secado en un lecho fluido de los gránulos obtenidos en la etapa c);
e)
determinar el tamaño de los gránulos y una porción de la fase externa utilizando un granulador oscilante;
f)
adición de una porción de los excipientes de la fase externa parcialmente o completamente durante la fase de secado y/o de determinación de tamaño;
g)
mezcla final de todos los materiales que comprende la fórmula, y
h)
compresión de dichos componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la mitad de la croscarmelosa sódica se introduce en la fase interna y la otra mitad se introduce en la fase externa.
Según una característica del procedimiento, la etapa de mezcla en seco a) se lleva a cabo en un mezclador de tipo barril o de paletas.
Según otra característica del procedimiento, la etapa b) consiste en la adición de agua purificada, seguida de la combinación.
Según otra característica del procedimiento, la etapa c) la molienda mediante un granulador oscilante, se lleva a cabo utilizando un tamiz de 8 mm.
Según otra característica del procedimiento, otra porción de la fase externa se añade al final de la etapa d) y antes de la etapa e) de la determinación de tamaño utilizando un granulador oscilante.
Según otra característica del procedimiento, una porción de la fase externa se añade después de la etapa e) de la determinación de tamaño utilizando un granulador oscilante.
Por último, después de la etapa final de mezcla que da como resultado unos gránulos lubricados, se supervisa el contenido de humedad residual y se mantiene a un valor inferior a igual al 3%.
La presente invención se describirá a continuación con mayor detalle mediante la explicación del procedimiento de preparación de los comprimidos bucodispersable de domperidona según la invención. Dicho procedimiento comprende varias etapas, como se indica en los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Comprimido de domperidona
Etapa 1
En un mezclador planetario o de paletas, se introducen los compuestos siguientes:
-
manitol 60
-
domperidona
-
maltodextrina
-
croscarmelosa sódica (50% de la cantidad total)
Mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
En un recipiente con una capacidad suficiente, se introduce:
-
agua purificada
Se vierte lentamente el agua purificada en la mezcla en movimiento.
Se mezcla hasta obtener una masa adecuada para la granulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Molienda de la mezcla obtenida en la etapa 2 utilizando un granulador oscilante provisto con un tamiz de 8 mm.
Recolección de los gránulos molidos en un recipiente de lecho fluido tarado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Secado de los gránulos húmedos en un lecho fluido hasta que el contenido de humedad residual es inferior o igual al 2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Determinar el tamaño de lo siguiente utilizando un granulador oscilante provisto con un tamiz de 1 mm:
-
los gránulos secos
-
aroma de menta
-
acesulfamo potásico
-
glicirrizato de amonio
-
estearato de magnesio vegetal
Recuperación de todo el material en un contenedor y después se incorpora:
-
croscarmelosa sódica (50% de la cantidad total)
-
microcelulosa microcristalina
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Mezcla de la mezcla final obtenida en la etapa 5 utilizando un mezclador inverso.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7
Compresión de los gránulos lubricados en una prensa rotatoria de punzón-
Evaluación de las características técnicas siguientes:
-
peso medio y uniformidad del peso
-
grosor de los comprimidos
-
friabilidad: < 0,2%
-
tiempo de disgregación en agua a una temperatura de 37ºC menos de 1 minuto
-
resistencia a la compresión: 20-30N de media
-
peso de unidad: 170 mg
Dichos comprimidos según la presente invención presentan:
-
una friabilidad inferior al 0,2%
-
tiempo de disgregación en agua a una temperatura de 37ºC menos de 1 minuto,
-
resistencia a la compresión de 20 a 30 newton.
Al poner en práctica el procedimiento de preparación de un comprimido bucodispersable de domperidona como que se ha descrito anteriormente, también se pueden obtener los comprimidos que presentan las propiedades de dureza deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Comprimido que contiene mequitacina 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Comprimido que contiene codeína 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Comprimido que contiene loperamida (HCl)
1

Claims (19)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Comprimido bucodispersable que comprende, en peso:
    \ding{226}
    un máximo de 15% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja;
    \ding{226}
    desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
    \ding{226}
    por lo menos 2% de maltodextrina;
    \ding{226}
    desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
    \ding{226}
    desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
    \ding{226}
    desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
    \ding{226}
    desde 1% a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s).
  2. 2. Comprimido bucodispersable según la reivindicación 1, en la que dicho comprimido comprende, en peso:
    \ding{226}
    desde 0,5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja;
    \ding{226}
    desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
    \ding{226}
    por lo menos 2% de maltodextrina;
    \ding{226}
    desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
    \ding{226}
    desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
    \ding{226}
    desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
    \ding{226}
    desde 1% a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s).
  3. 3. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho comprimido comprende, en peso:
    \ding{226}
    desde 0,5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja, seleccionada de entre domperidona, mequitacina, codeína base y clorhidrato de loperamida clorhidrato;
    \ding{226}
    desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
    \ding{226}
    por lo menos 2% de maltodextrina;
    \ding{226}
    desde 3,5% hasta 8% de croscarmelosa sódica;
    \ding{226}
    desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
    \ding{226}
    desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
    \ding{226}
    desde 1% a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s).
  4. 4. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho comprimido comprende, en peso:
    \ding{226}
    desde 0,5% a 12% de domperidona;
    \ding{226}
    desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 300 \mum;
    \ding{226}
    por lo menos 2% de maltodextrina;
    \ding{226}
    desde 3,5% a 8% de croscarmelosa sódica;
    \ding{226}
    desde 10% a 20% de celulosa microcristalina;
    \ding{226}
    desde 0,5 a 1,5% de estearato magnésico; y
    \ding{226}
    desde 1% a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s).
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  5. 5. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se proporciona como una combinación de una fase interna que contiene domperidona, manitol, maltodextrina y una porción inicial de croscarmelosa sódica, y una fase externa que contiene una segunda porción de croscarmelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio así como aromas y edulcorantes.
  6. 6. Comprimido bucodispersable según la reivindicación 5, en el que aproximadamente la mitad de la cantidad total de croscarmelosa sódica se distribuye en la fase interna y aproximadamente la mitad se distribuye en la fase interna del comprimido.
  7. 7. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la maltodextrina presenta un valor de equivalente de dextrosa máximo (DE) de 15.
  8. 8. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la maltodextrina presenta un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 \mum.
  9. 9. Comprimido bucodispersable según las reivindicaciones 5 y 8, en el que la fase interna del comprimido está constituido por unos gránulos secos que presentan un contenido de humedad residual inferior o igual al 2%.
  10. 10. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque presenta la fórmula centesimal siguiente:
    - domperidona
    6%
    - manitol 60
    65%
    - maltodextrina
    5%
    - croscarmelosa sódica
    5%
    - celulosa microcristalina
    15%
    - acesulfamo potásico
    1%
    - aromatizante
    1%
    - glicirrizato de amonio
    1%
    - estearato de magnesio
    1%
  11. 11. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 7 y 10, en la que el comprimido muestra:
    -
    una friabilidad inferior al 0,2%,
    -
    un tiempo de disgregación en agua a 37ºC inferior a 1 minuto,
    -
    una resistencia a la compresión de 20 a 30 newton.
  12. 12. Procedimiento para la preparación de comprimidos según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque presenta la puesta en práctica de las etapas sucesivas siguientes:
    a)
    mezclar por vía seca la sustancia terapéuticamente activa, a dosis baja, manitol, maltodextrina y una porción, preferentemente aproximadamente la mitad, de croscarmelosa sódica;
    b)
    añadir agua a la mezcla así obtenida y combinar;
    c)
    moler la masa húmeda obtenida en la etapa b) utilizando un granulador oscilante;
    d)
    secar en un lecho fluido los gránulos obtenidos en la etapa c);
    e)
    determinar el tamaño de gránulos y una porción de la fase externa utilizando un granulador oscilante;
    f)
    añadir una porción de los excipientes de la fase externa parcialmente o completamente durante la fase de secado y/o determinar el tamaño;
    g)
    comprimir dichos componentes.
    \newpage
  13. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la mitad de la croscarmelosa sódica se introduce durante la mezcla seca de los excipientes de la fase interna y la otra mitad de la croscarmelosa sódica se introduce durante la adición de los excipientes de la fase externa.
  14. 14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 y 13, en el que la mezcla seca a) se lleva a cabo en un mezclador planetario o de paletas.
  15. 15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 14, en el que la etapa b) consiste en añadir agua purificada, seguida de la combinación.
  16. 16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 15, en el que la etapa c), moler utilizando un granulador oscilante, se lleva a cabo utilizando un tamiz de 8 mm.
  17. 17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 16, en el que la etapa de secado d) se lleva a cabo en un lecho fluido.
  18. 18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 17, en el que aroma de menta, acesulfamo potásico, glicirrizato de amonio y estearato magnésico se añaden a los gránulos al final de la etapa de secado en lecho fluido d).
  19. 19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 18, en el que la croscarmelosa sódica y la celulosa microcristalina se añaden después de la etapa e) de la determinación de tamaño utilizando un granulador oscilante provisto de un tamiz de 1 mm.
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