ES2328618T3 - Derivados de la quinolina y su utilizacion en el glaucoma y la miopia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en la forma de base libre o sal ácida de adición.
Description
Derivados de la quinolina y su utilización en el
glaucoma y la miopía.
La presente invención está relacionada con los
nuevos derivados de la benzo [g] quinolina, su preparación, y con
su uso como fármacos y composiciones farmacéuticas que lo
contengan.
Más en particular, la presente invención
pertenece a un compuesto de la fórmula siguiente:
en forma de base libre o una forma
de sal de adición
ácida.
Las sales de adición ácida pueden producirse a
partir de las bases libres de la forma conocida, y viceversa. Las
sales de adición ácida adecuadas para su uso de acuerdo con la
presente invención incluyen por ejemplo el hidrocloruro.
Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales de
adición ácida aceptables fisiológicamente, mencionados de ahora en
adelante como compuestos de la invención, muestran unas propiedades
válidas farmacologicamente en las pruebas en animales, y por tanto
son útiles como fármacos.
Los compuestos de la presente invención muestran
unas propiedades favorables farmacologicamente con respecto a la
técnica anterior más cercana a la expuesta por ejemplo en el
documento EP 912553.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención producen una disminución en la presión intraocular (PIO)
en los conejos, con unas concentraciones de 10 a 100 \muM. Los
conejos macho de aproximadamente 2,5 Kg se encuentran colocados en
jaulas que dejan libres sus cabezas. Las soluciones con el compuesto
a ensayar se aplican en el ojo derecho y las soluciones placebo en
el ojo izquierdo (2 gotas en cada uno, es decir
aproximadamente
40 \mul). Los ojos primeramente se anestesian con una solución que contiene Novesine (0,4%) y Fluoresceina (0,05%), y se determina la presión ocular en varios intervalos después de la administración (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos), por lo que se utiliza un tonómetro de aplanación de acuerdo con el tipo Goldberg.
40 \mul). Los ojos primeramente se anestesian con una solución que contiene Novesine (0,4%) y Fluoresceina (0,05%), y se determina la presión ocular en varios intervalos después de la administración (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos), por lo que se utiliza un tonómetro de aplanación de acuerdo con el tipo Goldberg.
Sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con
la invención muestran una fuerte y gran eficacia en la reducción de
la PIO (presión intraocular), con una excelente tolerancia, y una
larga duración de acción, y por tanto son particularmente útiles en
el tratamiento del glaucoma y de la miopía. En un aspecto preferido
se refiere al tratamiento del glaucoma.
Para la indicación antes mencionada, la dosis
apropiada variará por supuesto dependiendo por ejemplo del
compuesto utilizado, del huésped, el modo de administración y la
severidad de la condición que esté siendo tratada. No obstante, en
general, los resultados satisfactorios en los animales se obtienen
con una dosis diaria desde aproximadamente 0,1 a 10 mg/Kg de peso
del cuerpo del animal. En los grandes mamíferos, por ejemplo los
humanos, la dosis diaria indicada se encuentra en el rango desde
aproximadamente 5 a 200 mg, preferiblemente desde aproximadamente
10 a 100 mg del compuesto, administrado convenientemente en dosis
divididas de hasta 4 veces por día, o bien en forma de
administración sostenida.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados en forma libre o en una forma de sal aceptable
farmaceuticamente. Dichas sales pueden ser preparadas de la forma
convencional y mostrando el mismo nivel de actividad que los
compuestos libres.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para su uso como un
fármaco, por ejemplo en el tratamiento de la glaucoma y de la
miopía.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención,
en asociación con al menos un diluyente o soporte aceptable
farmaceuticamente. Tales composiciones pueden estar formuladas de
la forma convencional. Las formas de la dosificación unitaria
contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0,25 a 50 mg de un
compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser administrados mediante cualquier vía convencional, por
ejemplo parenteralmente, por ejemplo en la forma de unas soluciones
o suspensiones inyectables, o enteralmente, preferiblemente en
forma oral, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas.
Más preferiblemente, se aplican tópicamente en
el ojo con las soluciones oftalmológicas de aproximadamente 0,002 a
0,02%.
El vehículo oftálmico es tal que los compuestos
se mantienen en contacto con la superficie ocular durante un
periodo de tiempo suficiente, para permitir que el compuesto pueda
penetrar en las zonas de la córnea y de la parte interna del
ojo.
El vehículo oftálmico aceptable
farmaceúticamente puede ser por ejemplo una pomada, un aceite
vegetal, o bien un material de encapsulado.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona también un compuesto de la invención para su
uso como un fármaco en el tratamiento de la glaucoma o la
miopía.
Además de ello, la invención presente
proporciona el uso de un compuesto de la invención, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma y la
miopía.
En un aspecto adicional incluso, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento del glaucoma y
la miopía en un caso de necesidad de dicho tratamiento, el cual
comprenderá la administración en tal caso de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
Ejemplo preparativo
1
En una solución de 4 gramos (15,4 mM) de
1,2,4aS-trans-5,10,
10a-hexahidro-6-metoxi-1-metil-3-hidroximetil-benzo[g]quinolina
(véase el Registro número
201869-32-1, Resúmenes de Química),
en 40 ml de tolueno, 1,3 ml (17,9 mM) de tionilcloruro se añaden
lentamente en forma de gotas a una temperatura de 0ºC. La suspensión
se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. El cloruro
resultante cristaliza espontáneamente. Después del filtrado y lavado
con tolueno, el producto se usa directamente en el paso
siguiente.
Ejemplo preparativo
2
En una solución de 4 gramos (17,6 mM) del
cloruro tal como se ha obtenido en el ejemplo 1 en 100 ml de
diclorometano, 50,5 ml de 1 molar tribromuro de boro en
diclorometano se añaden lentamente a -70ºC. La suspensión se agita
durante 3 horas a la temperatura ambiente, neutralizada con
NaHCO_{3}, y se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1).
Después del secado sobre Na_{2}SO_{4} con filtrado y
concentración por evaporación, el derivado correspondiente de
6-hidroxil-benzo[g]quinolina
se usa directamente en el siguiente paso.
Ejemplo
3
Una solución de 930 miligramos (3,5 mM) del
derivado
6-hidroxil-benzo][g]quinolina
del ejemplo 2 y 705 mg (4,2 mM) de
tiazolo[4,5-b]piridina-2-tiol
en 30 ml de dimetilformamida se mezclan con 10N NaOH, y se agitan a
la temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante es
concentrada por evaporación al vacío, y posteriormente se extrae
con acetato de etilo/isopropanol (9:1). Después del secado sobre
Na_{2}SO_{4}, con filtrado y eliminando el disolvente al vacío,
el residuo resultante se somete a un cromatógrafo sobre silicio
utilizando diclorometano/etil-acetato/metanol en una
relación de 40:55:5. El material purificado es convertido entonces
en el hidrocloruro por la adición de HCl en etanol y subsiguiente
evaporación. La re-cristalización procedente del
metanol/etanol suministró el compuesto de la fórmula II como
clorhidrato, con un m.p. de 240ºC (decomp.), \alpha_{D}^{20}
= -101º (c = 0,405 en etanol/agua). C_{21}H_{21}N_{3}OS_{2}
(HCl), MW = 432,01.
Claims (5)
1. Un compuesto de fórmula:
en la forma de base libre o sal
ácida de
adición.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o en forma
de sal de adición ácida, y al menos un diluyente o soporte aceptable
farmaceuticamente.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en forma
de base libre o en forma de sal de adición ácida aceptable
farmaceuticamente, para su uso como un fármaco.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en forma
de base libre o en forma de sal de adición ácida aceptable
farmaceuticamente, para su uso en el tratamiento del glaucoma y la
miopía.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida aceptable
farmaceuticamente, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del glaucoma y la miopía.
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