ES2336771T3 - Derivados de biguanida. - Google Patents

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ES2336771T3
ES2336771T3 ES02753575T ES02753575T ES2336771T3 ES 2336771 T3 ES2336771 T3 ES 2336771T3 ES 02753575 T ES02753575 T ES 02753575T ES 02753575 T ES02753575 T ES 02753575T ES 2336771 T3 ES2336771 T3 ES 2336771T3
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Gerard Moinet
Daniel Cravo
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que: R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C1-C6) ramificada o no ramificada, R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados, y también las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de biguanida.
La presente invención se refiere a derivados de biguanida que son útiles para el tratamiento de patologías asociadas a la hiperglucemia, como la diabetes.
La Organización Mundial de la Salud define la diabetes como: "la diabetes sacarina (diabetes mellitus) es un estado de hiperglucemia crónica que puede estar originada por muchos factores, algunos ambientales y otros genéticos, que a menudo actúan conjuntamente".
La diabetes es una enfermedad metabólica compleja que se caracteriza por una disfunción en la regulación del nivel de glucosa en sangre (glucemia). Mientras que el nivel normal de glucosa en sangre está entre 0,8 y 1 g/l, en el caso de la diabetes este nivel puede subir hasta 3-4 g/l. El término diabetes se utiliza para las glucemias que sobrepasan 1,26 g/l. Esta hiperglucemia modifica las presiones osmóticas y, más en general, los intercambios iónicos en todo el cuerpo, deteriorando su funcionamiento global. Esta hiperglucemia puede ser la causa de varias enfermedades
graves:
-
trastornos cardiovasculares (hipertensión, aterosclerosis)
-
nefropatía
-
neuropatía
-
retinopatía
-
enfermedades dentales
-
micro- y macroangiopatía
-
coma en el caso de niveles especialmente elevados, que puede provocar la muerte.
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La homeóstasis de los carbohidratos se lleva a cabo en el cuerpo mediante la acción de una serie de hormonas, siendo las más importantes el glucagón y la insulina. La primera permite el control de la liberación de glucosa en la sangre cuando la glucemia es baja (esfuerzo físico), principalmente por gluconeogénesis hepática; mientras que la segunda permite la absorción de glucosa en todas las células periféricas (como los músculos) y también en el hígado, que la almacenan en forma de glucógeno. Por consiguiente, estas hormonas son las que controlan el nivel de glucemia.
En un individuo sano, la ingestión de alimentos provoca, tras muchas etapas de biodegradación (digestión) y absorción, un aumento del nivel de glucosa en sangre (hiperglucemia postprandial). Esta hiperglucemia es sólo temporal: da la señal a las células \beta de los islotes de Langerhans del páncreas para que sinteticen insulina. Puesto que todas las células del cuerpo contienen receptores de insulina, esto provoca una secuencia de etapas, la última de las cuales es un aumento del número de transportadores de glucosa en la superficie de las células, produciendo de este modo una disminución de la glucemia.
De hecho, la diabetes es una combinación de enfermedades en las que la hiperglucemia es el síndrome común. Se distinguen dos tipos de diabetes:
- a) diabetes de tipo I o diabetes insulinodependiente (DID)
También se conoce como diabetes de aparición juvenil, diabetes con tendencia a la cetosis o diabetes inestable. Aparece antes de los 30 años. Su origen es genético: en la mayoría de casos se trata de una enfermedad autoinmune que provoca la destrucción selectiva de las células \beta de los islotes de Langerhans del páncreas a partir del nacimiento. Entonces ya no se sintetiza más insulina y ya no se produce la regulación del nivel de glucosa en sangre.
La diabetes de tipo I afecta aproximadamente al 10-15% de los pacientes diabéticos. El único tratamiento actual para este tipo de diabetes consiste en inyecciones regulares de insulina exógena.
- b) diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente (DNID)
La diabetes de tipo II también es conocida como diabetes lipogénica, ya que en el 80% de los casos está asociada a la obesidad. Esta diabetes afecta más a individuos maduros (a partir de 40 años). Se ha demostrado una predisposición genética, pero se han identificado claramente los factores que la causan: dieta excesivamente rica, falta de actividad física y estilo de vida sedentario.
La DNID se caracteriza por dos anomalías principales que son, primero, un déficit en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa y, segundo, una deficiencia en la sensibilidad de los tejidos frente a la insulina. Esta resistencia a la insulina es un rasgo característico de la enfermedad, tanto si los pacientes son obesos como si no lo son. Se observa tanto en los tejidos periféricos (músculos, tejido adiposo) como en el hígado.
No se ha definido completamente la causa de esta resistencia a la insulina. Parece provocada por una disfunción en el receptor de insulina en las células diana o después de la recepción. También se ha observado que la producción de glucosa en el hígado mediante gluconeogénesis es mayor de lo normal, mientras que la absorción de glucosa en los tejidos periféricos es menor de lo normal. Es difícil determinar si la deficiencia en la secreción de insulina induce a la insensibilización de los tejidos periféricos o si la resistencia a la insulina provoca una disfunción en las célu-
las \beta.
Este tipo de diabetes es la más común: afecta al 85-90% de los diabéticos. En una primera fase, se recomienda una dieta controlada y actividad física para restablecer el funcionamiento normal del control de glucemia, especialmente en pacientes obesos. Si esto no funciona, entonces se recurre a un tratamiento oral.
Actualmente se comercializan cuatro familias principales de agentes antidiabéticos:
\bullet
inhibidores de \alpha-glucosidasa, como la acarbosa o el miglitol;
\bullet
compuestos "sensibilizadores frente a la insulina", como la rosiglitazona o la pioglitazona;
\bullet
secretores de insulina, como la gliclacida o la nateglinida;
\bullet
biguanidas, como la metformina.
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La historia de las biguanidas empezó a principios del siglo XIX, pero no fue hasta los años 40 que se descubrió un uso terapéutico para ellas (agentes antimaláricos, desinfectantes, bactericidas, antidiabéticos, etc.). En lo referente a esta última actividad, se han comercializado tres biguanidas, que se llaman buformina, fenformina y metformina. Las dos primeras se retiraron del mercado debido a acidosis láctica grave, y sólo se ha mantenido en el mercado la metformina y, actualmente, es el antidiabético oral más vendido en todo el mundo.
A pesar de todo esto, la metformina tiene varios puntos débiles como, por ejemplo, una acidosis láctica leve, un tamaño de comprimido enorme en comparación con otros agentes antidiabéticos orales y precauciones de uso en el caso de personas mayores.
Muchos documentos describen el uso de biguanidas como agentes hipoglucémicos o antihiperglucémicos. En este sentido, se debe hacer referencia a los siguientes documentos:
FR2 085665, FR 2 132 396, J. Org. Chem., 1959, 81, 4635-4639, FR 2 696 740, EP 34 002.
A pesar de la gran cantidad de bibliografía con respecto a la síntesis de biguanidas, sólo tres han llegado a la fase comercial y sólo la metformina se ha mantenido en el mercado.
De esta forma, el solicitante ha descubierto una familia de biguanidas de fórmula general (I)
1
cuya actividad es comparable o incluso mayor que la de la metformina, sin presentar los desagradables efectos secundarios.
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También se ha demostrado que esta nueva familia de biguanidas presenta unos efectos terapéuticos inesperados que no se observan con la metformina.
De forma inesperada, los compuestos de fórmula I presentan propiedades que permiten inducir o aumentar la sorción (adsorción y/o absorción) de glucosa en el músculo, incluso en ausencia de insulina.
\newpage
Los compuestos de la invención presentan la siguiente fórmula general (I):
2 
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en la que:
R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C_{1}-C_{6}) ramificada o no ramificada,
R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,
y también formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.
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Entre los radicales alquilo C_{1}-C_{6} ramificados o no ramificados que se pueden mencionar en especial hay los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.
Los anillos de 3 a 8 miembros que incluyen un átomo de nitrógeno que se pueden mencionar en especial son los anillos aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo.
Preferentemente, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C_{1}-C_{6}).
Aún más preferentemente, R1 y R2 representan un radical metilo.
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman preferentemente un anillo de pirrolidina.
Por eso, en particular se debe mencionar la dimetilaminoimino-metilpirroli-incarboximidamida.
La invención también se refiere a las formas tautoméricas y a los enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de formula general (I) contienen átomos de nitrógeno básicos que pueden formar monosales o disales con ácidos orgánicos o minerales.
Una base de fórmula I se puede convertir en la sal de adición ácida asociada con un ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y ácido en un disolvente inerte como el etanol y posterior evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, aquellos que producen sales fisiológicamente aceptables. Por consiguiente, se pueden utilizar ácidos inorgánicos, p. ej. ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, aromáticos o heterocíclicos mono- o polibásicos, p. ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmono- y disulfónicos y ácido laurilsulfúrico. Se pueden utilizar sales con ácidos no aceptables fisiológicamente, p. ej. picratos, para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan mediante reacciones simples y habituales que los especialistas pueden llevar a cabo fácilmente. A modo de ejemplo, las siguientes referencias ilustran estas síntesis: FR 1 537 604, Ber., 1929 (62b), 1398, J. Org. Chem., 1959, 81, 3725-3728.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de patologías asociadas a la hiperglucemia.
Los compuestos de la invención muestran especialmente una actividad hipoglucémica potente.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto según la invención.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden presentar en formas destinadas a la administración parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea.
Por lo tanto, se presentarán en forma de soluciones inyectables o suspensiones o frascos multidosis, en forma de comprimidos sin o con recubrimiento, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas de oblea, cápsulas de gel, píldoras, cápsulas, polvos, supositorios o cápsulas rectales, soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un disolvente polar, o para uso permucoso.
Los excipientes adecuados para estas administraciones son derivados de celulosa, derivados de celulosa microcristalina, carbonatos de metales alcalinotérreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados y lactosa para las formas sólidas.
Para uso rectal, los excipientes preferidos son manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol.
Para uso parenteral, los vehículos más adecuados para el uso son agua, soluciones acuosas, soluciones salinas fisiológicas e isotónicas.
La dosificación puede variar dentro de un amplio margen (de 0,5 mg a 1000 mg) dependiendo de la indicación terapéutica y de la vía de administración, así como de la edad y el peso del individuo.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I):
3
en la que:
R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C_{1}-C_{6}) ramificada o no ramificada, o
R1 y R2 juntos forman un anillo de 3 a 8 miembros que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,
R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,
para la preparación de una composición farmacéutica para inducir o aumentar la sorción de glucosa en el músculo, incluso en ausencia de insulina.
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Las composiciones farmacéuticas (medicamentos) son particularmente útiles para pacientes con diabetes de tipo II o DNID, así como para todos los pacientes que necesitan mejorar la sorción de glucosa en el tejido muscular.
El ejemplo 1 que se presenta a continuación ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
El ejemplo 2 prueba la actividad antidiabética de los compuestos de fórmula (I) en ratas.
El ejemplo 3 prueba el efecto de los compuestos de fórmula (I) sobre la sorción de glucosa en la pata de ratas N5STZ en ausencia de insulina.
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Ejemplo 1
Clorhidrato de dimetilaminoiminometilpirrolidincarboximidamida (fórmula (I) en la que R1 y R2 representan un radical metilo y R3 y R4 forman, junto con el nitrógeno, un anillo de pirrolidina)
Se diluye pirrolidina (30 g; 0,422 mol) en 50 ml de butanol y se enfría el medio. Se añade lentamente ácido clorhídrico concentrado (35,2 ml; 0,422 mol) y, después de agitar durante 10 minutos, se elimina el disolvente bajo vacío. El residuo sólido se disuelve en butanol (40 ml) y se añade dimetilcianoguanidina (47,3 g; 0,422 mol). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y luego se concentra hasta sequedad. El sólido restante se tritura con acetona (300 ml) para obtener 51,9 g (56%).
p.eb. = 205-207ºC (bloque Köfler)
RMN-^{1}H (DMSO, 200 MHz): 1,90, m, 4H; 2,98, s, 6H; 3,37, m, 4H; 7,12, m, 4H
RMN-^{13}C (DMSO, 50 MHz): 25,22, 2 CH_{2}; 37,85, 2 CH_{3}; 47,30, 2 CH_{2}, 156,37 y 158,11, C=N
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Ejemplo 2
Estudio de la actividad antidiabética en ratas N5STZ
La actividad antidiabética oral de los compuestos de fórmula (I) se determinó en un modelo experimental de diabetes no insulinodependiente inducida en ratas mediante estreptozotocina.
El modelo de diabetes no insulinodependiente se obtiene en las ratas mediante una inyección de estreptozotocina el 5º día tras el nacimiento.
Las ratas diabéticas que se utilizan tienen ocho semanas de edad. Los animales se alojan, desde el día del nacimiento hasta el día del experimento, en un estabulario con la temperatura regulada de 21-22ºC y sujeto a un ciclo fijo de luz (de 7 de la mañana a 7 de la tarde) y de oscuridad (de 7 de la tarde a 7 de la mañana). Su comida consistió en una dieta de mantenimiento y se proporcionaron el agua y la comida ad libitum, excepto un periodo de ayuno de dos horas antes de las pruebas, durante el cual se retiró la comida (estado postabsortivo).
Las ratas se tratan vía oral con el producto a ensayar durante cuatro días (D4). Dos horas después de la administración final del producto y 30 minutos después de que los animales se hayan anestesiado con pentobarbital sódico (Nembutal®), se extrae una muestra de sangre de 300 \mul del extremo de la cola.
A modo de ejemplo, los resultados obtenidos con el compuesto 1 preparado anteriormente se recopilan en la siguiente tabla en comparación con la metformina. Estos resultados muestran la eficacia de los compuestos de fórmula (I) para reducir la glucemia de animales diabéticos. Estos resultados se expresan en forma de cambio porcentual de la glucemia en D4 (número de días de tratamiento) respecto a D0 (antes del tratamiento).
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4 
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Ejemplo 3
Estudio de la sorción de glucosa en la pata perfusionada de ratas N5STZ con compuestos de fórmula (I) en ausencia de insulina
Este estudio se realiza con ratas N5STZ. El modelo se caracteriza por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. El modelo de diabetes no insulinodependiente se obtiene en las ratas mediante una inyección de estreptozotocina el 5º día tras el nacimiento.
Las ratas diabéticas que se utilizan tienen de ocho a catorce semanas de edad.
Los animales se alojan, desde el día del nacimiento hasta el día del experimento, en un estabulario con la temperatura regulada de 21-22ºC y sujeto a un ciclo fijo de luz (de 7 de la mañana a 7 de la tarde) y de oscuridad (de 7 de la tarde a 7 de la mañana). Su comida consistió en una dieta de mantenimiento y se proporcionaron el agua y la comida ad libitum, excepto un periodo de ayuno de 18 horas antes de las pruebas.
Las ratas se anestesian con pentobarbital y se prefusiona la pata izquierda trasera (método según Ruderman, Biochem. J., 639-651, 1951) mediante un tapón con una solución de Krebs-Ringer que contiene 8 mmol/L de glucosa y 0,5% de BSA.
Después de 20 minutos de perfusión a 5 ml/min con un medio que contiene 8 mmol/l de glucosa, la pata trasera se prefusiona con un medio que contiene los compuestos de fórmula (I) (10 \mug/ml) y en ausencia de insulina.
La sorción de glucosa se obtiene calculando la diferencia entre las concentraciones de entrada y de salida.
Los resultados de este estudio se presentan en la siguiente tabla:
5 
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Inesperadamente, los compuestos de fórmula (I) inducen la sorción de glucosa en el músculo en ausencia de insulina, mientras que la metformina no provoca ningún efecto.
Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:
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Ejemplo A
Viales inyectables
Una solución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajusta a pH 6,5 en 3 l de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2N, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se precinta de forma aséptica. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
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Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
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Ejemplo C
Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede utilizarse como colirio.
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Ejemplo D
Ungüento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
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Ejemplo E
Comprimidos
Se prensa por medios habituales una mezcla de 1 kg de principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico para formar comprimidos, de tal forma que cada uno de ellos contenga 10 mg de principio activo.
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Ejemplo F
Comprimidos recubiertos
De forma análoga al ejemplo E se prensan comprimidos que a continuación se recubren mediante métodos habituales con sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
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Ejemplo G
Cápsulas
Se envasan 2 kg de principio activo de fórmula I mediante métodos habituales en cápsulas de gelatina dura, de forma que cada una de ellas contenga 20 mg de principio activo.
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Ejemplo H
Ampollas
Una solución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 l de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se precinta de forma aséptica. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula general (I)
6
en la que:
R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C_{1}-C_{6}) ramificada o no ramificada,
R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,
y también las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.
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2. Compuestos según la reivindicación 1 en los que R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical seleccionado del grupo que consiste en radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que R1 y R2 representan un radical metilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en los que R3 y R4 juntos forman un anillo de pirrolidinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 1
Clorhidrato de dimetilaminoiminometilpirrolidincarboximidamida.
6. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según alguna de las reivindicaciones de la 1 a la 5.
7. Composición según la reivindicación 6 para tratar patologías asociadas a la hiperglucemia.
8. Composición según la reivindicación 6 para tratar la diabetes.
9. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones de la 1 a la 5 para preparar un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
10. Uso de los compuestos de fórmula (I):
7
en la que:
R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C_{1}-C_{6}) ramificada o no ramificada,
R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,
para la preparación de una composición farmacéutica para inducir o aumentar la sorción de glucosa en el músculo, incluso en ausencia de insulina.
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