ES2328630T3

ES2328630T3 - Derivados de 5-amino-4-hydroxi-7-(imidazo (1,2-a>)piridin-6- ilmetil-8-metil-nonamida y compuestos relacionados como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertension.

Info

Publication number: ES2328630T3
Application number: ES06793521T
Authority: ES
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Vincenzo Tschinke; Stefan Stutz; Aleksandar Stojanovic; Christiane Marti; Dirk Behnke; Stjepan Jelakovic
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2005-09-17
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2009-11-16
Anticipated expiration: 2026-09-14
Also published as: CA2622082A1; JP2009507900A; CN101268074B; ATE434617T1; IL190061A0; DE602006007481D1; PL1948654T3; US8071651B2; EP1948654B1; EP1948654A1; BRPI0617166A2; CN101268074A; TW200804371A; PT1948654E; US20100063087A1; AR056197A1; WO2007031558A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** o su sal o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable; en el cual X es -CH2-; R1 es un radical heterocíclico insaturado mono hasta tetrasustituido, mono o bicíclico, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde los sustituyentes de dichos radicales son seleccionados de forma independiente el uno del otro del grupo que consiste de acetamidinil-alquilo C1-6, 3-acetamidometilpirrolidinil, acil-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (N-acil) - alcoxi C1-6 - alquilamino C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, alquenilo C2-6, alqueniloxi C2-6, alqueniloxi C2-6 - alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 - alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 - alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, (N-alcoxi C1-6)-alquilaminocarbonil C1-6 - alcoxi C1-6, (N-alcoxi C1-6) - alquilaminocarbonil C1-6 - alquilo C1-6, alcoxi C1-6 - alquilcarbamoilo C1-6, alcoxi C1-6 - alquilcarbonilo C1-6, alcoxi C1-6 - alquilcarbonilamino C1-6, 1-alcoxi C1-6 - alquilimidazol C1-6-2-ilo, 2-alcoxi C1-6 - alquil C1-6 - 4-oxoimidazol-1-ilo, 3-alcoxi C1-6 - alquilpirrolidinilo C1-6, 1-alcoxi C1-6 - alquiltetrazol C1-6 - 5-ilo, 5-alcoxi C1-6 - alquiltetrazol C1-6 - 1-ilo, alcoxiaminocarbonil C1-6 - alcoxi C1-6, alcoxiaminocarbonil C1-6 - alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6 - alcoxi C1-6, alcoxicarbonil C1-6 - alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6 - alcoxi C1--6, alcoxicarbonilamino C1-6 - alquilo C1-6, alquilo C1-6, (N-alquil C1-6) - alcoxi C1-6 - alquilcarbamoilo C1-6, (N-alquil C1-6) - alcoxi C1-6- alquilcarbonilamino C1-6, (N-alquil C1-6) - alcoxicarbonilamino C1-6, (N-alquil C1-6) - alquilcarbonilamino C0-6 - alcoxi C1-6, (N-alquil C1-6) - alquilcarbonilamino C0-6 - alquilo C1-6, (N-alquil C1-6) - alquilsulfonilamino C1-6 - alcoxi C1-6, (N-alquil C1-6) - alquilsulfonilamino C1-6 - alquilo C1-6, alquilamidinilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilamino C1-6 - alcoxi C2-6, dialquilamino C1-6 - alcoxi C2-6, alquilamino C1-6 - alquilo C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilaminocarbonil C1-6 - alcoxi C1-6, dialquilaminocarbonil C1-6 - alcoxi C1-6, alquilaminocarbonil C1-6 - alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, alquilaminocarbonil C1-6 - alquilo C1-6, alquilaminocarbonilamino C1-6 - alcoxi C1-6, alquilaminocarbonilamino C1-6 - alquilo C1-6, dialquilaminocarbonil C1-6 - alquilo C1-6, dialquilamino C1-6 - alquilo C1-6, alquilcarbamoilo C1-6, dialquilcarbamoilo C1-6, alquilcarbonilamino C0-6, alquilcarbonilamino C0-6 - alcoxi C1-6, alquilcarbonilamino C0-6 - alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 - alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 - alquilo C1-6, alquilendioxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6 - alcoxi C1-6, alquilsulfonil C1-6 - alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 - alcoxi C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 - alquilo C1-6, amino, amino-alcoxi C2-7, amino-alquilo C1-6, aril-alcanoilo C1-6, benzoiloxialcoxi C2-6, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C1-6, -carbamoil-alquilo C1-6, carboxi, carboxi-alcoxi C1-6, carboxialcoxi C1-6 - alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, ciano, ciano-alcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, cicloalquil C3-8 - alcanoilo C1-6, cicloalquil C3-8 - alcoxi C0-6, cicloalquil C3-8 - alquilo C0-6, C3-6, cicloalquilcarbonilamino C3-8 - alcoxi C1-6, cicloalquilcarbonilamino C3-8 - alquilo C1-6, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, O,N-dimetilhidroxilamino - alquilo C1-6, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, -dioxolanil - alcoxi C1-6, 4,4- dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, opcionalmente alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, dihidroxi-alquilaminocarbonilo C1-6- o furilo sustituido con halógeno, furil-alcoxi C1-6, furil-alquilo C1-6, piridilo, piridil-alcoxi C1-6, piridilalquilo C1-6, piridilamino, piridiloxi, piridiltio, pirimidinilo, pirimidinil - alcoxi C1-6, pirimidinil-alquilo C1-6, pirimidinilamino, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, tienilo, tienil-alcoxi C1-6 o tienil-alquilo C1-6, halógeno, heterociclilalcanoilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6 - alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C2-6 - alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C1-6 - alcoxi C1-6, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C1-6 - alquilo C1-6, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alcoxi C1-6, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alquilo C1-6, hidroxibenciloxi, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi C1-6, imidazolil-alquilo C1-6, metoxibenciloxi, metilendioxibenciloxi, 2-metilimidazolil-alcoxi C1-6, 2-metilimidazolil-alquilo C1-6, 3- metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C1-6, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi C1-6, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5- il-alquilo C1-6, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo C1-6, O-metil-oximil-alquilo C1-6, 4-metilpiperazinilo, Nmetilpiperazin- alcoxi C1-6, N-metilpiperazin-alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, N-metilpiperazin-alquilo C1-6, 5-metiltetrazol- 1-il-alcoxi C1-6, 5-metiltetrazol-1-il-alquilo C1-6, morfolinilo, morfolino-alcoxi C1-6, morfolino-alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, morfolino-alquilo C1-6, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C1-6, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C1-6, oxazol-4-il-alcoxi C1-6, oxazol-4-il-alquilo C1-6, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C1-6, 2-oxooxazolidinil-alquilo C1-6, 4-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinil-alcoxi C1-6, 2-oxopirrolidinil-alquilo C1-6, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, opcionalmente alcoxi C1-6-, alcoxicarbonil C1-6-, alquilo C1-6-, alquilamino C1-6-, di-alquilamino C1-6-, halógeno-, hidroxi-, hidroxi-alquilo C1-6-, o fenoxi sustituido con trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C1-6, fenil-alquilo C1-6 o feniltio, piperazinilo, piperazin-alcoxi C1-6, piperazin-alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, piperazin-alquilo C1-6, piperidini- lo, piperidin-alcoxi C1-6, piperidin-alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, polihalógeno-alcoxi C1-6, polihalógeno-alquilo C1-6, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C1-6, piridilcarbonilamino-alquilo C1-6, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrazol-1-il-alcoxi C1-6, tetrazol-2-il-alcoxi C1-6, tetrazol, 5-il-alcoxi C1-6, tetrazol-1-il-alquilo C1-6, tetrazol-2-il-alquilo C1-6, tetrazol-5-ilalquilo C1-6, tiazol-4-il-alcoxi C1-6, tiazol-4-il-alquilo C1-6, tiomorfolinilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi C1-6, [1,2,4]- triazol-4-il-alcoxi C1-6, [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo C1-6, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo C1-6 y el radical -O-CH2CH (OH)CH2NRx, donde NRx es un radical mono o dialquilamino C1-6, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino o piperidino, y donde en el caso donde R1 es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no directamente enlazado a X está sustituido como se indicó; R2 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R3 es independientemente uno del otro H, alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 o alcanoilo C1-6; R4 es alquenilo C2-6, alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido; R5 es -Lm-R6; L es alquileno C1-8 que está opcionalmente sustituido por halógeno 1-4, o un enlazador: **(Ver fórmula)** n = 0, 1 ó 2; m = 0 ó 1; R6 es un radical compuesto de 2 sistemas cíclicos seleccionados entre biciclo[x.y.z]alquilo, espiro[o.p]alquilo, mono o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo o mono o bioxaespiro[o.p]alquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halógeno, alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o dialquilamino, o si m = 0: es también heterociclilo C3-8 saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halógeno, alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6 o dialquilamino, o si m = 1: es también heterociclo C3-8 saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano halógeno, alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6 o dialquilamino; o = 2, 3, 4, 5 ó 6 p = 2, 3, 4, 5 ó 6 x = 1, 2, 3, 4 ó 5; y = 1, 2, 3, 4 ó 5; z = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; donde x y z.

Description

Derivados de 5-amino-4-hidroxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-metil-nonamida y compuestos relacionados como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertensión.

La presente invención se relaciona con nuevas alcanamidas, con procesos para su preparación y con el uso de los compuestos como medicinas, en particular como inhibidores de la renina.

Las alcanamidas para uso como medicinas son descritas por ejemplo en EP678503. En relación especialmente con la inhibición de la renina, sin embargo, existe aún la necesidad por ingredientes activos de alta potencia. La prioridad en este caso es mejorar las propiedades farmacocinéticas. Estas propiedades, cuyo objetivo es mejorar la biodisponibilidad, son por ejemplo absorción, estabilidad metabólica, solubilidad o lipofilicidad.

La invención proporciona por lo tanto compuestos de la fórmula general

1

en la cual

X: es -CH_{2}-;

R^{1}: es un radical heterocíclico insaturado mono hasta tetrasustituido, mono o bicíclico, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde los sustituyentes de dichos radicales son seleccionados de forma independiente el uno del otro del grupo que consiste de acetamidinil-alquilo C_{1-6}, 3-acetamidometilpirrolidinil, acil-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-acil) - alcoxi C_{1-6} - alquilamino C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6}) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6} - alquil C_{1-6} - 4-oxoimidazol-1-ilo, 3-alcoxi C_{1-6} - alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 1-ilo, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6}- alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxicarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, dialquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, dialquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilendioxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-6}, aril-alcanoilo C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi C_{2-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, -carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcanoilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcoxi C_{0-6}, cicloalquil C_{3-8} - alquilo C_{0-6}, C_{3-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alquilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, O,N-dimetilhidroxilamino - alquilo C_{1-6}, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, -dioxolanil - alcoxi C_{1-6}, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, dihidroxi-alquilaminocarbonilo C_{1-6}- o furilo sustituido con halógeno, furil-alcoxi C_{1-6}, furil-alquilo C_{1-6}, piridilo, piridil-alcoxi C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, piridilamino, piridiloxi, piridiltio, pirimidinilo, pirimidinil - alcoxi C_{1-6}, pirimidinil-alquilo C_{1-6}, pirimidinilamino, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, tienilo, tienil-alcoxi C_{1-6} o tienil-alquilo C_{1-6}, halógeno, heterociclil-alcanoilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxibenciloxi, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolil-alquilo C_{1-6}, metoxibenciloxi, metilendioxibenciloxi, 2-metilimidazolil-alcoxi C_{1-6}, 2-metilimidazolil-alquilo C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo C_{1-6}, O-metil-oximil-alquilo C_{1-6}, 4-metilpiperazinilo, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6}, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, N-metilpiperazin-alquilo C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, morfolinilo, morfolino-alcoxi C_{1-6}, morfolino-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, morfolino-alquilo C_{1-6}, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, oxazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, oxazol-4-il-alquilo C_{1-6}, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, 4-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxopirrolidinil-alquilo C_{1-6}, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonil C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilamino C_{1-6}-, di-alquilamino C_{1-6}-, halógeno-, hidroxi-, hidroxi-alquilo C_{1-6}-, o fenoxi sustituido con trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-6} o feniltio, piperazinilo, piperazin-alcoxi C_{1-6}, piperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, piperazin-alquilo C_{1-6}, piperidinilo, piperidin-alcoxi C_{1-6}, piperidin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}, piridilcarbonilamino-alquilo C_{1-6}, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-2-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol, 5-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-2-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-5-il-alquilo C_{1-6}, tiazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, tiazol-4-il-alquilo C_{1-6}, tiomorfolinilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo C_{1-6} y el radical -O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NRx, donde NRx es un radical mono o dialquilamino C_{1-6}, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino o piperidino, y donde en el caso donde R^{1} es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no directamente enlazado a X está sustituido como se indicó;

R^{2}: es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};

R^{3}: es independientemente uno del otro H, alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} o alcanoilo C_{1-6};

R^{4}: es alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8} sustituido o no sustituido;

R^{5}: es -L_{m}-R^{6};

L: es alquileno C_{1-8} que está opcionalmente sustituido por halógeno 1-4, o un enlazador:

2

n = 0, 1 ó 2;

m = 0 ó 1;

R^{6}: es un radical compuesto de 2 sistemas cíclicos seleccionados entre biciclo[x.y.z]alquilo, espiro[o.p]alquilo, mono o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo o mono o bioxaespiro[o.p]alquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino, o si m = 0: es también heterociclilo C_{3-8} saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino, o si m = 1: es también heterociclo C3-8 saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino;

o = 2, 3, 4, 5 ó 6

p = 2, 3, 4, 5 ó 6

x = 1, 2, 3, 4 ó 5;

y = 1, 2, 3, 4 ó 5;

z = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; donde x \geq y \geq z;

y sales, especialmente sales farmacéuticamente utilizables de los mismos.

R^{2} y R^{4} como alquilo pueden ser lineales o ramificados e incluyen preferiblemente de 1 a 4 átomos de C. Ejemplos son metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo. En una modalidad preferida, R^{2} y R^{4} en compuestos de la fórmula (I) son cada uno isopropilo.

L como alquileno puede ser lineal o ramificado y preferiblemente incluye de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos de alquileno son metileno, etileno, n- e i-propileno, n-, i- y t-butileno, pentileno y hexileno. Metileno, 1,2-etileno, n- e i-propileno, n-, i- y t-butileno son los preferidos.

Radicales heterocíclicos insaturados mono o bicíclicos, que tienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos uno o más veces, en particular una, dos o tres veces. Los radicales heterociclilo están preferiblemente enlazados a través de un átomo de C al resto de la molécula. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos insaturados mono o bicíclicos que tienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno son benzimidazolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, imidazolilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo; indazolilo, indolilo, isoquinolilo, 1-oxidopiridilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolilo, triazinilo, triazolilo, [1,2,3]triazol[1.,5-a]piridinilo o [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinilo. Los ejemplos de sustituyentes sobre tales radicales heterociclilo son acetamidinil-alquilo C_{1-6}, 3-acetamidometilpirrolidinil, acil-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-acil) - alcoxi C_{1-6} - alquilamino C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6}) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6} - alquil C_{1-6} - 4-oxoimidazol-1-ilo, 3-alcoxi C_{1-6} - alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 1-ilo, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6}- alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxicarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, dialquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, dialquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-0} - alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilendioxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-6}, aril-alcanoilo C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi C_{2-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, -carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcanoilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcoxi C_{0-6}, cicloalquil C_{3-8} - alquilo C_{0-6}, C_{3-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alquilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, O,N-dimetilhidroxilamino - alquilo C_{1-6}, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, -dioxolanil - alcoxi C_{1-6}, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, dihidroxi-alquilaminocarbonilo C_{1-6}- o furilo sustituido con halógeno, furil-alcoxi C_{1-6}, furil-alquilo C_{1-6}, piridilo, piridil-alcoxi C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, piridilamino, piridiloxi, piridiltio, pirimidinilo, pirimidinil - alcoxi C_{1-6}, pirimidinil-alquilo C_{1-6}, pirimidinilamino, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, tienilo, tienil-alcoxi C_{1-6} o tienil-alquilo C_{1-6}, halógeno, heterociclil-alcanoilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxibenciloxi, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolil-alquilo C_{1-6}, metoxibenciloxi, metilendioxibenciloxi, 2-metilimidazolil-alcoxi C_{1-6}, 2-metilimidazolil-alquilo C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo C_{1-6}, O-metil-oximil-alquilo C_{1-6}, 4-metilpiperazinilo, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6}, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, N-metilpiperazin-alquilo C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, morfolinilo, morfolino-alcoxi C_{1-6}, morfolino-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, morfolino-alquilo C_{1-6}, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, oxazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, oxazol-4-il-alquilo C_{1-6}, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopirrolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxopirrolidinil-alquilo C_{1-6}, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonil C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilamino C_{1-6}-, di-alquilamino C_{1-6}-, halógeno-, hidroxi-, hidroxi-alquilo C_{1-6}-, o fenoxi sustituido con trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-6} o feniltio, piperazinilo, piperazin-alcoxi C_{1-6}, piperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, piperazin-alquilo C_{1-6}, piperidinilo, piperidin-alcoxi C_{1-6}, piperidin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}, piridilcarbonilamino-alquilo C_{1-6}, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-2-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol, 5-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-2-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-5-il-alquilo C_{1-6}, tiazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, tiazol-4-il-alquilo C_{1-6}, tiomorfolinilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo C_{1-6} y el radical -O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NRx, donde NRx es un radical mono o dialquilamino C_{1-6}, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino o piperidino.

R^{6} como biciclo[x.y.z]alquilo es por ejemplo biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo y biciclo[4.2.0]octilo, con preferencia por biciclo[3.1.0]hex-6-ilo y biciclo[3.1.0]hex-3-ilo.

R^{6} como espiro[o.p]alquilo es por ejemplo espiro[2.4]heptilo, espiro[2.5]octilo y espiro[3.4]octilo.

R^{6} como mono o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo es por ejemplo 2-oxabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexilo, 2-oxabiciclo[4.1.0]heptilo, 3-oxabiciclo[4.1.0]heptilo, 2,5-dioxabiciclo[4.1.0] heptilo, 3-oxabicido[3.3.1]nonilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 2,4-dioxabiciclo[3.1.0]hexilo, con preferencia por 2-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilo, 2-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilo, 3-oxabicico[3.1.0]hex-6-ilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 2,5-dioxabiciclo[4.1.0]hept-7-ilo, 2-oxabiciclo[4.1.0]hept-7-ilo; 3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-ilo, 7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2-ilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]hept-6-ilo.

R^{6} como mono o bioxaespiro[o.p]alquilo es por ejemplo 1-oxaespiro[2.5]octilo, 6-oxaespiro[2.5]octilo, 5-oxaespiro[2.4]heptilo, 1-oxaespiro[2.4]heptilo, con preferencia por 1-oxaspiro[2.5]oct-6-ilo y 6-oxaespiro[2.5]oct-1-ilo.

Halógeno es por ejemplo F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.

Polihalógeno-alcoxi C1-6 es por ejemplo alcoxi sustituido una o más veces por flúor, cloro, bromo o iodo, incluyendo también mezclas, por ejemplo flúor y cloro, sustituciones, con preferencia por radicales tales como trifluorometoxi.

Polihalógeno-alquilo C_{1-6} es por ejemplo alquilo sustituido una o más veces por flúor, cloro, bromo o iodo, incluyendo también mezclas, por ejemplo flúor y cloro, sustituciones, con preferencia por radicales perfluorados tales como trifluorometilo.

Los ejemplos de radicales alquilo C_{1-6} y alcoxi son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, y metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.

Los radicales alquilendioxi C_{1-6} son preferiblemente metilendioxi, etilendioxi y propilendioxi. Los ejemplos de radicales alcanoilo C_{1-6} son acetilo, propionilo y butirilo.

Cicloalquilo es un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3-8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los ejemplos de radicales alquileno C_{1-6} son metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, tetra-, penta- y hexametileno; los ejemplos de radicales alquenileno C_{2-6} son vinileno y propenileno; un ejemplo de radicales alquinileno C_{2-6} es etinileno; y radicales acilo son radicales alcanoilo, preferiblemente radicales alcanoilo C_{1-6}, o radicales aroilo tales como benzoilo. Arilo designa a los radicales aromáticos mono o polinucleares que pueden ser sustituidos una o más veces, tales como, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, tetrahidronaftilo o tetrahidronaftilo sustituido.

Los compuestos de la fórmula (I) tienen al menos cuatro átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto existir en la forma de diasterómeros ópticamente puros, mezclas de diasterómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos o como compuestos meso. La invención incluye todas estas formas. Las mezclas de diasterómeros, racematos diastereoméricos o mezclas o mezclas de racematos diastereoméricos pueden ser fraccionadas por medio de métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada, HPLC y similares.

Las sales de compuestos con grupos formadores de sales son en particular sales de adición ácida, sales con bases o, si están presentes una pluralidad de grupos formadores de sales, opcionalmente también sales mezcladas o sales internas.

Las sales son principalmente las sales no tóxicas o farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I). Tales sales están formadas por ejemplo por compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxi o un grupo sulfo, y son por ejemplo sus sales con bases adecuadas, tales como sales de metales no tóxicos derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo, metal alcalino, en particular sales de litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de magnesio o de calcio, además sales de cinc o sales de amonio, también sales formadas con aminas orgánicas tales como opcionalmente mono, di o trialquilaminas hidroxi sustituidas, especialmente mono, di o trialquilaminas inferiores, o con bases cuaternarias de amonio, por ejemplo, metil-, etil-, dietil- o trietilamina, mono-, bis- o tris(2-hidroxi-alquilo inferior)aminas tales como etanol-, dietanol- o trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina o 2-hidroxi-butilamina terciaria, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi-alquilo inferior)amina, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o N-metil-D-glucamina; o hidróxidos cuaternarios de amonio tales como hidróxido de tetrabutilamonio. Por alquilo inferior se entiende un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C. Los compuestos de la fórmula I que tienen un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, pueden formar sales de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo hidrácidos de haluro tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico con reemplazo de uno o de ambos protones, ácido fosfórico con reemplazo de uno o más protones, por ejemplo ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido pirofosfórico con reemplazo de uno o más protones, o con ácidos orgánicos carboxílico, sulfónico o fosfónico, o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico; ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, además aminoácidos tales como, por ejemplo, los \alpha-aminoácidos mencionados aquí más adelante, y ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ó 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (para formar ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos tales como ácido ascórbico. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen grupos ácidos y básicos pueden formar también sales internas.

También se pueden utilizar sales farmacéuticamente no adecuadas para aislamiento y purificación.

Los grupos de compuestos que se mencionan aquí más adelante no se deben considerar como los únicos; por el contrario, es posible intercambiar o reemplazar partes de estos grupos de compuestos por las definiciones dadas anteriormente, u omitidas, en una forma que vale la pena, por ejemplo para reemplazar definiciones generales por más específicas.

Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos de la fórmula general (IA)

3

en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen el significado indicado anteriormente para compuestos de la fórmula (I).

Un grupo adicional preferido de compuestos de la fórmula (I), o particularmente preferiblemente de la fórmula (IA), son compuestos en los cuales al menos uno, muy particularmente preferiblemente todos los sustituyentes están definidos de la siguiente manera:

X: es CH_{2};

R^{1}: tiene el significado indicado anteriormente;

R^{2}: es alquilo C_{1-6};

R^{3}: es H;

R^{4}: es alquilo C_{1-6};

R^{5}: tiene el significado indicado anteriormente;

L, n, m tienen los significados indicados anteriormente;

R^{6}: es un radical compuesto de 2 sistemas cíclicos y seleccionados entre biciclo[x.y.z]alquilo, espiro[o.p]alquilo, mono- o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo o mono- o bioxaespiro[o.p]alquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por sustituyentes 1-3 seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino;

o,p,x,y y z tienen los significados indicados anteriormente;

y sales farmacéuticamente utilizables de los mismos.

Los radicales particularmente preferidos R^{1} son benzoimidazolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, imidazolilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo; indazolilo, indolilo, isoquinolilo, 1-oxidopiridilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, [1,2,3]triazol [1,5-a]piridinilo y [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinilo, que son sustituidos por uno a cuatro radicales independientemente entre sí seleccionados entre acetamidinil-alquilo C_{1-6}, 3-acetamidometil pirrolidinil, acil-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-acil) - alcoxi C_{1-6} - alquilamino C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6}) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6} - alquil C_{1-6} - 4-oxoimidazol-1-ilo, 3-alcoxi C_{1-6} - alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 1-ilo, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6}- alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxicarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, dialquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, dialquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-0} - alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilendioxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-6}, aril-alcanoilo C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi C_{2-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, -carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcanoilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcoxi C_{0-6}, cicloalquil C_{3-8} - alquilo C_{0-6}, C_{3-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alquilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, O,N-dimetilhidroxilamino - alquilo C_{1-6}, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, -dioxolanil - alcoxi C_{1-6}, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, dihidroxi-alquilaminocarbonilo C_{1-6}- o furilo sustituido con halógeno, furil-alcoxi C_{1-6}, furil-alquilo C_{1-6}, piridilo, piridil-alcoxi C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, piridilamino, piridiloxi, piridiltio, pirimidinilo, pirimidinil - alcoxi C_{1-6}, pirimidinil-alquilo C_{1-6}, pirimidinilamino, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, tienilo, tienil-alcoxi C_{1-6} o tienil-alquilo C_{1-6}, halógeno, heterociclil-alcanoilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxibenciloxi, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolil-alquilo C_{1-6}, metoxibenciloxi, metilendioxibenciloxi, 2-metilimidazolil-alcoxi C_{1-6}, 2-metilimidazolil-alquilo C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo C_{1-6}, O-metil-oximil-alquilo C_{1-6}, 4-metilpiperazinilo, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6}, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, N-metilpiperazin-alquilo C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, morfolinilo, morfolino-alcoxi C_{1-6}, morfolino-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, morfolino-alquilo C_{1-6}, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, oxazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, oxazol-4-il-alquilo C_{1-6}, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopirrolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxopirrolidinil-alquilo C_{1-6}, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonil C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilamino C_{1-6}-, di-alquilamino C_{1-6}-, halógeno-, hidroxi-, hidroxi-alquilo C_{1-6}-, o fenoxi sustituido con trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-6} o feniltio, piperazinilo, piperazin-alcoxi C_{1-6}, piperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, piperazin-alquilo C_{1-6}, piperidinilo, piperidin-alcoxi C_{1-6}, piperidin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}, piridilcarbonilamino-alquilo C_{1-6}, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-2-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol, 5-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-2-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-5-il-alquilo C_{1-6}, tiazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, tiazol-4-il-alquilo C_{1-6}, tiomorfolinilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo C_{1-6} y el radical -O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NRx, donde NRx es un radical mono o dialquilamino C_{1-6}, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino o piperidino, y donde en la caso donde R^{1} es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no enlazado a X está sustituido como se indicó.

Los radicales R^{1} particularmente preferidos adicionales son benzoimidazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, [1,2,3]triazol[1,5-a]piridinilo y [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinilo, donde dichos radicales son sustituidos por de uno a cuatro radicales independientemente entre sí seleccionados entre alcanoilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 - alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, carbamoilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, oxido, polihalo-alcoxi C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-6} y trifluorometilo, donde en el caso donde R^{1} es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no enlazado a X está sustituido como se indicó.

R^{6} es preferiblemente,

si m es 0, un heterociclilo C_{3-8} saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino, o

si m es 1, un heterociclilo C_{3-8} saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino.

R^{6} es particularmente preferiblemente un radical compuesto de 2 sistemas cíclicos seleccionados entre biciclo[x.y.z]alquilo, espiro[o.p]alquilo, mono o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo o mono o bioxaespiro[o.p]alquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en una forma análoga al proceso de preparación descrito en la literatura. Procesos similares de preparación están descritos por ejemplo en EP 678503, WO 01/09079, WO 01/09083, WO 02/02487, WO 02/02500, WO 02/02508, WO 02/08172, WO 02/092828 y en Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848 - 2870 y en la literatura citada allí (esquema).

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Los detalles de las variantes específicas de preparación pueden encontrarse en los ejemplos.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar también en una forma ópticamente pura. La separación en antípodas puede lograrse por medio de métodos ya conocidos, bien sea preferiblemente en una etapa temprana de la síntesis por medio de la formación de una sal con un ácido ópticamente activo tal como, por ejemplo, (+)- o (-)-ácido mandélico y la separación de las sales diasteroméricas por medio de cristalización fraccionada o preferiblemente en una fase bastante tardía por derivatización con un componente auxiliar quiral tal como, por ejemplo, (+)- o (-)-cloruro de camfanoilo, y separación de los productos diastereoméricos por medio de cromatografía y/o de cristalización y posterior escisión del enlace con el auxiliar quiral. Las sales diasteroméricas puras y los derivados se pueden analizar para determinar la configuración absoluta de la piperidina contenida por medio de métodos espectroscópicos convencionales, con espectroscopía de rayos X sobre cristales individuales que representan un método particularmente adecuado.

Los derivados de las prodrogas de los compuestos descritos aquí son derivados de los mismos que en el uso in vivo liberan al compuesto original por medio de un proceso químico o fisiológico. Una prodroga puede por ejemplo ser convertida en el compuesto original cuando se alcanza un pH fisiológico o por medio de conversión enzimática: Ejemplos posibles de derivados de prodrogas son ésteres de ácidos carboxílicos libremente disponibles, S- y O-acil derivados de tioles, alcoholes o fenoles, siendo el grupo acilo definido como anteriormente. Los derivados preferidos son derivados de éster farmacéuticamente aceptables que son convertidos por solvólisis en medio fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores, bencil ésteres, ésteres de alquilo inferiores mono o disustituidos tales como ésteres de alquilo \omega-(amino, mono ó dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior) o tales como ésteres de alquilo inferior \alpha-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o dialquilaminocarbonilo); convencionalmente, se utilizan como tales pivaloiloximetil ésteres y ésteres similares.

Debido a la estrecha relación entre un compuesto libre, un derivado de prodroga y un compuesto de una sal, un compuesto particular en esta invención también incluye su derivado de prodroga y una forma de sal, donde esto sea posible y adecuado.

Los compuestos de la fórmula (I) también incluyen compuestos en los cuales uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioactivos estables; por ejemplo un átomo de hidrógeno por deuterio.

Los compuestos de la fórmula (I), y de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto inhibidor sobre la enzima natural renina. Esta pasa de los riñones a la sangre y allí lleva a cabo la escisión del angiotensinógeno para formar el decapéptido angiotensina I que es luego escindido en el pulmón, los riñones y otros órganos hasta el octapéptido angiotensina II. La angiotensina II eleva la presión sanguínea tanto directamente por medio de la constricción arterial, como indirectamente por medio de la liberación de la hormona aldosterona, que retiene iones de sodio, de las adrenales, que está asociado con un incremento en el volumen de fluido extracelular. Este incremento es atribuible al efecto de la misma angiotensina II o al heptapéptido angiotensina III formado allí como producto de escisión. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina logran una reducción en la formación de angiotensina I y, como consecuencia de ello, la formación de una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona activa del péptido es la causa directa del efecto de la disminución de la presión sanguínea de los inhibidores de la renina.

El efecto de los inhibidores de la renina se detecta entre otras cosas experimentalmente por medio de análisis in vitro donde la reducción en la formación de angiotensina I se mide en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con un sustrato de renina natural o sintética). Se usa entre otros el ensayo in vitro de Nussberger y colaboradores (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, página 39 - 44. Este ensayo mide la formación de angiotensina I en plasma humano. Se determina la cantidad formada de angiotensina I en un radioinmunoensayo posterior. El efecto de los inhibidores sobre la formación de angiotensina I se analiza en este sistema por medio de la adición de diferentes concentraciones de estas sustancias. La IC_{50} se define como la concentración del inhibidor particular que reduce la formación de angiotensina I en un 50%. Los compuestos de la presente invención muestran efectos inhibitorios en los sistemas in vitro con concentraciones mínimas de aproximadamente 10^{-6} hasta aproximadamente 10^{-10} mol/l.

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Ejemplos de la inhibición

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Los inhibidores de la renina logran una caída de la presión sanguínea en animales pobres en sal. La renina humana difiere de la renina de otras especies. Los inhibidores de la renina humana se analizan utilizando primates (titis, Callithrix jacchus) ya que la renina humana y la renina de primates son sustancialmente homólogas en la región enzimáticamente activa. Se emplea el siguiente ensayo in vivo entre otros: se analizan los compuestos de prueba sobre titis normotensos de ambos sexos con un peso corporal de aproximadamente 350 g, que están conscientes y sin restricciones en sus jaulas normales. Se mide la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca con un catéter en la ahora descendente y se hace un registro radiométrico. Se estimula la liberación endógena de renina por medio de la combinación de una dieta baja en sal durante 1 semana con una sola inyección intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzóico) (5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de furosemida, se administran las sustancias de prueba ya sea directamente dentro de la arteria femoral por medio de una aguja hipodérmica o como una suspensión o solución por medio de una sonda, dentro del estómago, y se evalúa su efecto sobre la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Los compuestos de la presente invención tienen un efecto de disminución de la presión sanguínea en los ensayos descritos in vivo con dosis i. v. de aproximadamente 0,003 hasta aproximadamente 0,3 mg/kg y con dosis orales aproximadamente desde 0,3 hasta aproximadamente 30 mg/kg.

Se puede avaluar in vivo el efecto reductor de la presión sanguínea de los compuestos descritos aquí utilizando el siguiente protocolo:

\quad: Las investigaciones se realizan con ratas macho de 5 a 6 semanas de edad doblemente transgénicas (dTGR), que sobreexpresan tanto al angiotensinógeno humano como a la renina humana y por lo tanto desarrollan hipertensión (Bohlender J. y colaboradores, J Am Soc Nephrol 2000; 11: 2056 - 2061). Esta cepa de ratas doblemente transgénicas fue producida por medio del cruzamiento de razas de dos cepas transgénicas, una para angiotensinógeno humano con el promotor endógeno y una para renina humana con el promotor endógeno. Ni una sola cepa transgénica fue hipertensa. Las ratas doblemente transgénicas, tanto machos como hembras, desarrollan hipertensión severa (presión sistólica media, aproximadamente 200 mm de Hg) y mueren después de un promedio de 55 días si no son tratadas. El hecho de que la renina humana pueda ser estudiada en la rata es una característica única de este modelo. Las ratas de edad similar Sprague-Dawley sirven como animales de control no hipertensos. Los animales se dividen en grupos de tratamiento y reciben una sustancia de prueba o vehículo (control) para diferentes duraciones del tratamiento. Las dosis aplicadas para administración oral pueden estar en el rango entre 0,5 y 100 mg/kg de peso corporal. A lo largo de todo el estudio, los animales reciben alimentación estándar y agua del grifo a placer. La presión sanguínea sistólica y diastólica, y la frecuencia cardíaca se miden telemétricamente por medio de transductores implantados en la aorta abdominal, permitiendo que los animales se muevan en forma libre y no restringida.

El efecto de los compuestos descritos aquí sobre daño renal (proteinuria) se puede analizar in vivo utilizando el siguiente protocolo:

\quad: Las investigaciones se realizan con ratas macho de 4 semanas de edad doblemente transgénicas (dTGR), como se describió anteriormente. Los animales se dividen en grupos de tratamiento y reciben una sustancia de prueba o vehículo (control) cada día durante 7 semanas. Las dosis aplicadas para administración oral pueden estar en el rango entre 0,5 y 100 mg/kg de peso corporal. A lo largo de todo el estudio, los animales reciben alimentación estándar y agua del grifo a placer. Los animales son colocados periódicamente en jaulas e metabolismo con el propósito de determinar la secreción de albúmina en la orina durante las 24 horas, diuresis, natriuresis, y osmolalidad urinaria. Al final del estudio, se sacrifican los animales y se pueden remover los corazones y los riñones para determinar el peso y para investigaciones inmunohistológicas (fibrosis, infiltración de células T/macrófagos, etc.).

Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos descritos aquí pueden ser analizadas in vivo utilizando el siguiente protocolo:

\quad: Las investigaciones se realizan con ratas macho previamente cateterizadas (arteria carótida) (300 \pm 20%) que pueden moverse libremente a lo largo de todo el estudio. Se administra el compuesto en forma intravenosa y oral (sonda) en conjuntos separados de animales. Las dosis aplicadas para administración oral pueden estar en el rango entre 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal; las dosis para administración intravenosa pueden estar en el rango entre 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal. Se recolectan muestras de sangre a través del catéter antes de la administración del compuesto y el período subsiguiente de 24 horas utilizando un dispositivo automatizado de muestreo (AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Suecia). Se determinan los niveles en plasma del compuesto utilizando un método analítico validado por LC-MS. El análisis farmacocinético se lleva a cabo sobre las curvas de tiempo versus concentración en plasma después de promediar todas las concentraciones en plasma a través de los puntos de tiempo para cada ruta de administración. Los parámetros farmacocinéticos típicos que van a ser calculados incluyen: concentración máxima (C_{max}), tiempo para la concentración máxima (tax), área bajo la curva desde 0 horas hasta el momento en el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC_{0-t}), área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta infinito (AUC_{0-inf}), constante de eliminación (K), la vida media terminal (t_{1/2}), biodisponibilidad oral absoluta o fracción absorbida (F), despeje (CL), y Volumen de distribución durante la fase terminal (Vd).

Los compuestos de la fórmula (I), y preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicinas, por ejemplo en la forma de productos farmacéuticos. Los productos farmacéuticos pueden ser administrados en forma enteral, tal como en forma oral, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones; en forma nasal, por ejemplo en la forma de aerosoles nasales; en forma rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o en forma transdérmica, por ejemplo en la forma de ungüentos o de parches. Sin embargo, también es posible la administración parenteral, tal como en forma intramuscular o intravenosa, por ejemplo en la forma de soluciones para
inyección.

Las tabletas, tabletas lacadas, grageas y las cápsulas duras de gelatina se pueden producir por medio del procesamiento de los compuestos de la fórmula (I), o preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Los excipientes de estos tipos que pueden ser utilizados por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas duras de gelatina son lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, etc.

Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos, etc.

Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Los excipientes adecuados para soluciones para inyecciones son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, ácidos biliares, lecitina, etc.

Los excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos, etc.

Los productos farmacéuticos pueden incluir además preservantes, solubilizantes, sustancias para incrementar la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden incluir otras sustancias de valor terapéutico.

La presente invención proporciona además el uso de compuestos de la fórmula (I), o preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento o la prevención de la presión alta, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto del miocardio, falla renal y restenosis.

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Los compuestos de la fórmula (I), y preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados también en combinación con uno o más agentes que tienen actividad cardiovascular, por ejemplo bloqueadores \alpha y \beta tales como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxida, nitroprusida, flosequinan etc.; antagonistas de calcio tales como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexilina, verapamilo, galopamilo, nifedipina etc.; inhibidores de la ACE tales como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potasio tales como pinacidil; antiserotoninérgicos tales como ketanserina; inhibidores de la tromboxano sintetasa; inhibidores de la endopeptidasa neutra (inhibidores de la NEP); antagonistas de la angiotensina II; y diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona etc.; simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenzo, reserpina; y otros agentes adecuados para el tratamiento de la presión sanguínea alta, insuficiencia cardíaca o trastornos vasculares asociados con diabetes o trastornos renales tales como falla renal crónica o aguda en humanos y animales. Tales combinaciones pueden ser utilizadas separadamente o en productos que incluyen una pluralidad de componentes.

Otras sustancias que pueden ser utilizadas en combinación con los compuestos de las fórmulas (I) o (IA) son los compuestos de las clases (i) hasta (ix) en la página 1 de WO 02/40007 (y las preferencias y ejemplos detallados adicionalmente allí) y las sustancias mencionadas en las páginas 20 y 21 de WO 03/027091.

La dosis puede variar dentro de límites amplios y debe ser adaptada desde luego a las circunstancias individuales en cada caso particular. En general, una dosis diaria apropiada para administración oral debe estar aproximadamente entre 3 mg y aproximadamente 3 g, preferiblemente aproximadamente entre 10 mg y aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente 300 mg para una persona adulta (70 kg), dividida preferiblemente en 1 - 3 dosis individuales, que pueden ser por ejemplo de igual tamaño, aunque el límite superior establecido puede también ser excedido si esto prueba ser indicado, y los niños reciben usualmente una dosis reducida apropiada para su edad y peso corporal.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas están en grados Celsius y la presión en mbar. A menos que se establezca otra cosa, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La abreviatura
"Rf = xx (A)" significa por ejemplo que se encuentra que el valor de Rf en un sistema solvente A es xx. La proporción de las cantidades de solventes entre sí se establece siempre en partes por volumen. Los nombres químicos para los productos finales e intermediarios han sido generados con base en las fórmulas químicas estructurales con la ayuda del programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). A menos que se establezca otra cosa, la estequiometría absoluta de los "sustituyentes de la cadena principal" es (2S; 4S, 5S, 7S) (ver la fórmula II).

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gradientes de HPLC sobre Hypersil BDS C-18 (5 \mum); columna: 4 x 125 mm

I: 90% agua*/10% acetonitrilo* hasta 0% agua*/100% acetonitrilo* en 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)

II: 95% agua*/5% acetonitrilo* hasta 0% agua*/100% acetonitrilo* en 40 minutos (0,8 ml/min) * contiene 0,1% de ácido trifluoroacético

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Se utilizan las siguientes abreviaturas:

P. e.: Punto de ebullición (temperatura)

P. f.: Punto de fusión (temperatura)

Rf: relación de la distancia migrada por una sustancia con la distancia del frente del solvente desde el punto de partida en cromatografía de capa delgada

Rt: tiempo de retención de una sustancia en HPLC (en minutos)

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Método general A Protección Boc de alcohol

Se añaden 0,1 mmol de 4-dimetilaminopiridina y 1,2 mmol de di-tert-butil dicarbonato a una solución de 1 mmol de "alcohol" en 22 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción en una solución de bicarbonato de sodio 1 M y luego se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa nuevamente con diclorometano (2x) - las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se las seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general B Amidación de lactona

Se agita una mezcla de 1 mmol de "lactona", "amina" (5 - 30 equivalentes) (se emplearon metilamina/etilamina como una solución con una fuerza del 10% en trietilamina) y 1 mmol de 2-hidroxipiridina a 40 - 55ºC durante 2 - 72 horas. Se mezcla la mezcla de reacción con 30 ml de una solución de bicarbonato de sodio 1 M y se extrae con tert-butil metil éter (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se filtra, y se evapora el filtrado. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general C Hidrogenación I

Se hidrogena una solución de 1 mmol de "substrato" en 10 - 20 ml de acetato de etilo en presencia de 200 - 400 mg de Pd/C 10% (humedad) a temperatura ambiente durante 1 - 20 horas. Se clarifica la mezcla de reacción por medio de filtración, y se lava el catalizador con acetato de etilo. Se evapora el filtrado. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general D Protección Boc de amina

Se añaden sucesivamente 2 mmol de N,N-diisopropiletilamina y 2 mmol de di-tert-butil dicarbonato a una solución de 1 mmol de "amina" en 22 ml de diclorometano a 0ºC. Se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua y luego se separa la fase orgánica. Se extrae nuevamente la fase acuosa con diclorometano (2x) - las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general E Desprotección Boc de amina

Se añaden 50 mmol de ácido trifluoroacético a una solución de 1 mmol de "amina" en 20 ml de diclorometano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 - 3 horas. Se neutraliza la mezcla de reacción con una solución de bicarbonato de sodio 1 M, y se extrae la fase acuosa con tert-butil metil éter (3x) - las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general F Hidrogenación II

Se hidrogena una solución de 1 mmol de "substrato" en 25 ml de etanol y etanolamina (1 mmol) en presencia de 600 mg de Pd/C 10% (seco) a temperatura ambiente durante 2 - 5 horas. Se clarifica la mezcla de reacción por medio de filtración, y se lava el catalizador con etanol. Se evapora el filtrado. Se trata el residuo con solución de bicarbonato de sodio 1 M y se extrae con tert-butil metil éter (3x) - las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general G Metoxiacetilación del alcohol

Se añaden sucesivamente 2,6 mmol de piridina, 2,4 mmol de metoxiacetil cloruro y 0,1 mmol de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 1 mmol de "alcohol" en 13,5 ml de tolueno a 0ºC. Se remueve el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción en HCl 0,5 M y luego se separa la fase orgánica. Se extrae nuevamente la fase acuosa con dietil éter (3x) - las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general H Reacción de Grignard

Se enfría una solución de 1 mmol de dibutilmagnesio (1 M en heptano) en 3,6 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, y se añade gota a gota 1 mmol de una solución de butillitio (1,6 M en hexano) a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 10 minutos. Se añade gota a gota una solución de 1 mmol de "bromuro de arilo" o de "bromuro de heteroarilo" en 1,4 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos, luego se enfría hasta -78ºC, y se añade gota a gota una solución de 1 mmol de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-3-metilbutiraldehído [173154-02-4] en 1,4 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 hora y se la apaga con una solución de cloruro de amonio 1 M. Se extrae con tert-butil metil éter (3x). Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Método general I Adición de heteroaril litio sobre aldehído

Se enfría una solución de 1 mmol de "bromuro de arilo" o de "bromuro de heteroarilo" en 2,70 ml de tetrahidrofurano a -100ºC, y se añade 1 mmol de una solución de butillitio (1,6 M en hexano) a -100ºC. Se agita la mezcla de reacción a -100ºC durante 1 minuto y rápidamente se la añade a una solución de 1 mmol de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-3-metilbutiraldehído [173154-02-4] en 1 ml de tetrahidrofurano a -100ºC. Se agita la mezcla de reacción a -100ºC durante 15 minutos y se apaga con una solución de cloruro de amonio 1 M. Se extrae con tert-butil metil éter (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Bloque de construcción R^{1}

7

70

8

80

9

90

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Las preparaciones de los bloques de construcción R^{1}, R^{1} - (1 - 40), (derivados de bromuro o de yoduro) están descritas en las páginas 20 - 30 de WO 2005/090305, que se incorporan aquí, y tienen lugar, a menos que se diga otra cosa, de acuerdo con la síntesis descrita allí.

Los bloques de construcción R^{1} (derivados de bromuro o de yoduro) protegidos según el caso se preparan de la siguiente manera:

25 \hskip0,2cm 7-Bromo-1-(3-metoxipropil)-3-metilimidazol[1,5-a]piridina

Una solución de 12,0 g de N-[1-(4-bromopiridin-2-il)-4-metoxibutil]acetamida en 150 ml de benceno se mezcla con 9,51 ml de oxicloruro de fósforo. La solución de la reacción se agita a 50ºC durante 3 horas y luego se diluye con acetato de etilo. Se torna básica con solución de hidróxido de sodio 1 M, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2X). Las fases orgánicas combinadas se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un aceite de color marrón a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,39 (EtOAc-metanol 9:1); Rt = 2,76 (Gradiente I).

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): N-[1-(4-Bromopiridin-2-il)-4-metoxibutil] acetamida

\quad: Una solución de 32,0 g de 1-(4-bromopiridin-2-il)-4-metoxibutilamina en 150 ml de ácido acético glacial se mezcla con 37 ml de anhídrido acético. La solución de la reacción se agita a 50ºC durante 30 minutos y luego se diluye con acetato de etilo. Se torna básica con solución de hidróxido de sodio 2 M, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2X). Las fases orgánicas combinadas se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillento a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,38 (EtOAc-metanol 9:1); Rt = 2,33 (Gradiente I).

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b): 1-(4-Bromopiridin-2-il)-4-metoxibutilamina

\quad: Se añade una solución de 4,3 g de 4-bromopiridin-2-carbonitrilo [62150-45-2] en 10 ml de tetrahidrofurano a una solución de 8,79 g de cloruro de 3-metoxipropilmagnesio [14202-12-1] en 10 ml de tetrahidrofurano. La solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añaden 50 ml de metanol. Se añaden 2,7 g de borohidruro de sodio a la solución en el transcurso de 30 minutos, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se diluye con acetato de etilo y se torna básico con solución de hidróxido de sodio 1 M. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2X). Las fases orgánicas combinadas se evaporan. El compuesto crudo del título se obtiene como un aceite de color naranja a partir del residuo. Rt = 2,47 (Gradiente I).

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36 \hskip0,2cm 5-Bromo-2-metoxi-3-(4-metoxibutil)piridina

Se añaden 28 g de 5-bromo-2-metoxi-3-(4-metoxibut-1(E,Z)-enil)piridina a una suspensión de 24,86 g de níquel Raney en 200 ml de etanol y 200 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es luego hidrogenada a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 2 horas: Se filtra el catalizador a través de Hyflo, se lava la torta del filtro con metanol (2x), y se concentra el filtrado. Se obtiene el compuesto del título como un aceite incoloro a partr del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rt = 5,17 (Gradiente I).

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): 5-Bromo-2-metoxi-3-(4-metoxibut-1(E,Z)-enil)piridina

\quad: Se añade n-Butillitio (120 ml, 1,6 M en hexano) a una suspensión de 80,74 g de bromuro de (3-metoxipropil)trifenilfosfonio [111088-69-8] en 250 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 50 minutos y luego se añaden 28 g de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-carbaldehído [103058-87-3]. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluye con tert-butil metil éter. Se lava la solución con una solución de bicarbonato de sodio 1 M. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillento a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rt = 5,03 (Gradiente I)

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37 \hskip0,2cm 5-Bromo-2-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)piridina

Se agita una mezcla de 113,26 mmol de 5-bromo-3-(3-metoxipropoxi)-1H-piridin-2-ona, 79,28 mmol de carbonato de plata y 158,56 mmol de iodometano en 230 ml de benceno a 45ºC con exclusión de la luz durante 24 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se filtran las sales de plata. Se lava el filtrado con una solución de bicarbonato de sodio al 2% y agua (2x). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto crudo del título como un aceite de color beige a partir del residuo y se lo emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 4,34 (Gradiente I).

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): 5-Bromo-3-(3-metoxipropoxi)-1H-piridin-2-ona

\quad: Se añaden 350 ml de N,N-dimetilformamida y 358,11 mmol de 5-bromo-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona [34206-49-0] a 1400 ml de una solución de NaOH 1,4 M. Se agita la mezcla durante 45 minutos, y se añaden cuidadosamente 447,64 mmol de sulfato de bis(3-metoxipropilo). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se diluye con agua. Se extrae con diclorometano (3x). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillento a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,42 (diclorometano - metanol - amoniaco concentrado al 25% 200:20:1); Rt = 2,68 (Gradiente I).

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b): Sulfato de bis(3-metoxipropilo)

\quad: Se enfría una solución de 726,22 mmol de sulfito de bis(3-metoxipropilo) en 330 ml de tetraclorometano, 330 ml de acetonitrilo y 830 ml de agua a 15ºC, y se añaden 18,16 mmol de clorhidrato de rutenio (III). Se añaden 1089,34 mmol de periodato de sodio en pequeñas porciones, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye con acetato de etilo, y se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto crudo del título como un líquido de color beige a partir del residuo y se lo emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa.

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c): Sulfito de bis(3-metoxipropilo)

\quad: Se mezcla una solución de 2225,9 mmol de 3-metoxipropanol en 2 l de diclorometano con 4897,0 mmol de trietilamina y se enfría a -10ºC. Se añaden gota a gota 1112,9 mmol de cloruro de tionilo a -10 -5ºC en el transcurso de 40 minutos. Se agita la suspensión amarillenta a temperatura ambiente durante 19 horas y luego se añade agua - hielo. Se extrae con diclorometano, y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto crudo del título como un aceite de color marrón a partir del residuo y se lo emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Se preparan los siguientes bloques de construcción en una forma análoga al proceso descrito en WO 2005/090305 para los bloques de construcción 1, 5, 9, 11, 32 y 35:

42 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]pirimidina

44 \hskip0,2cm 6-Bromo-8-fluoro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridina

45 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridina

46 \hskip0,2cm 6-Bromo-8-cloro-3-(3- metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridina

49 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina

51 \hskip0,2cm 4-Bromo-2-(4-metoxibutil)-5-metilpiridina

53 \hskip0,2cm 4-Bromo-2-metoxi-6-(4-metoxibutil)piridina

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47 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-fluoro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol

Se enfría una solución de 1,5 mmol de 3,6-dibromo-1-(3-metoxipropilil)-1H-indol en 70 ml de THF hasta -78ºC, y se añaden 1,5 mmol de tert-butillitio. La mezcla se agita a -78ºC durante 15 minutos y luego se la apaga con 1,5 mmol de N-fluorodibencenesulfonamida. Se calienta la solución de la reacción hasta temperatura ambiente. Se añaden una solución de cloruro de amonio saturada y acetato de etilo, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evapora. Se identifca el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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a): 3,6-Dibromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol

Se enfría una solución de 10,39 g de 6-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol (bloque de construcción 5) en 1,5 l de tetrahidrofurano hasta -78ºC, y se añaden 7,05 g de N-bromosuccinimida. Se agita la mezcla a -78ºC durante 1,7 horas y luego se la calienta hasta temperatura ambiente. Se evapora la mezcla de reacción. Se obtiene el compuesto del título como un aceite de color naranja a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0,31 (EtOAc-heptano 1:4); Rt'= 5,65 (Gradiente I).

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48 \hskip0,2cm 6-Bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-carbonitrilo

Los compuestos que incluyen al bloque de construcción 48 se obtienen a partir de precursores para esos compuestos que incluyen al bloque de construcción 5. La reacción para producir al derivado del 3-cianoindol se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 48H en 2 etapas a través de la amida primaria antes de la última etapa de la síntesis para producir el compuesto final.

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50 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidina

0,85 mmol de 5-bromopirimidin-2-ilamina [7752-82-1] y 1,7 mmol de 3-cloro-6-metoxihexan-2-ona reaccionan en analogía con el bloque de construcción 35. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): 3-Cloro-6-metoxihexan-2-ona

\quad: Se añaden 1,5 mol de 6-metoxihexan-2-ona [29006-00-6] a una mezcla de 3,6 mol de clorhidrato de cobre (II) y 1,8 mol de cloruro de litio en 900 ml de N,N-dimetilformamida a 80ºC. Se agita la mezcla de reacción a 80 - 90ºC durante1 hora. Se añaden 900 g de hielo, y se disuelve el precipitado por medio de la adición de N,N-dimetilformamida. Se lleva a cabo la extracción con pentano (6x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se fracciona al vacío. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf.

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52 \hskip0,2cm 4-Bromo-5-fluoro-2-(4-metoxibutil)piridina

0,85 g de 2,4-di-bromo-5-fluoropiridina reaccionan en analogía con el bloque de construcción 32. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): 2,4-Di-bromo-5-fluoropiridina

\quad: Se calienta una solución de 8 mmol de 5-fluoro-2,4-dihidroxipiridina [41935-70-0] en 36,5 mmol de oxibromuro de fósforo a 140ºC en una botella Supelco cerrada durante 4 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, y se ajusta la fase acuosa a pH 9 con una solución de bicarbonato de sodio 1 M. Se extrae la fase acuosa con tert-butil metil éter (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de la Rf por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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54 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-metoxi-2-(4-metoxibutil)piridina

1,2 mmol de 2,4-di-bromo-5-fluoropiridina reaccionan en analogía con el bloque de construcción 32a. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): 6-Bromo-3-metoxi-2-(4-metoxibut-1-enil)piridina

\quad: 1,5 mmol de 6-bromo-3-metoxipiridin-2-carbaldehído y yoduro de (3-metoxipropil) trifenilfosfonio iodide [133622-76-1] reaccionan en analogía con el bloque de cosntrucción 24a. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf.

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b): 6-Bromo-3-metoxipiridin-2-carbaldehído

\quad: Se añaden 44 mmol de borohidruro de sodio en porciones a una solución de 2,2 mmol de metil 6-bromo-3-metoxipiridin-2-carboxilato en 750 ml de metanol. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se añade agua a la mezcla de la reacción, y se extrae con diclorometano (3x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentra. Se filtra el sólido resultante después de la adición de n-hexano con succión y se seca. Se añaden 3,3 mmol de cloruro de oxalilo a una solución de 1 ml de dimetil sulfóxido en 10 ml de diclorometano a -60ºC. Se agita la mezcla a -60ºC hasta que disminuye la evolución de gas. Se añade gota a gota una solución del sólido en 10 ml de diclorometano a -60ºC. Se agita la mezcla de reacción a -30ºC durante 30 minutos, se enfría nuevamente hasta -60ºC, y se añaden 8,8 mmol de trietilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden agua y diclorometano, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con diclorometano (3x). Se evapora, se mezcla con tolueno, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf.

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c): Metil 6-bromo-3-metoxipiridin-2-carboxilato

\quad: Se añade en exceso una solución de diazometano en dietil éter (aproximadamente 0,4 M) a una solución de 2,3 mmol de metil 6-bromo-3-hidroxipiridin-2-carboxilato [321601-48-3] en 30 ml de metanol a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas, luego se la apaga con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf.

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55 \hskip0,2cm 6-Bromo-3-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)piridina

Una solución de 1 mmol de 6-bromo-3-metoxipiridin-2-ol en 2 ml de N,N-dimetilformamida se mezcla con 1,5 mmol de carbonato de potasio, 1,5 mmol de bromuro de tetrabutilamonio y 1,1 mmol de 1-cloro-3-metoxipropano. Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante 11 horas. Se filtra y se evapora la mezcla de reacción. Se divide el residuo entre acetato de etilo y agua/salmuera 9:1. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2x) - las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

a): 6-Bromo-3-metoxipiridin-2-ol

Se añaden gota a gota 45 ml de peróxido de hidrógeno (15% de fuerza) a una solución agitada de 152,5 mmol de 3-metoxipiridin-2-ol [20928-63-6] en 152 ml de ácido bromhídrico (48% de fuerza) a 70ºC durante el transcurso de una hora de modo que la temperatura permanezca a 70ºC. Se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora más. Se enfría luego hasta temperatura ambiente, y se añade una solución de tiosulfato de sodio 1 M a la solución de la reacción hasta reducir completamente el exceso de bromo (decoloración). Se añade luego una solución saturada de carbonato de sodio a la solución resultante hasta que el pH sea de 4. Se precipita un sólido y se filtra. Se añade solución saturada adicional de carbonato de sodio al filtrado claro hasta que el pH llegue hasta 11. Se extrae con diclorometano (3x), y se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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Bloques de construcción de NHR^{5}

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10

11

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Los bloques de construcción de NHR^{5} cuya preparación no esté explicitamente descrita se encuentran comercialmente disponibles o se pueden preparar por medio de métodos conocidos que se encuentran en la literatura.

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Las aminas R^{5}NH_{2} o sus sales se preparan de la siguiente manera:

TTT \hskip0,2cm (cis)-1-Oxaespiro[2.5]oct-6-ilamina

y

UUU \hskip0,2cm (trans)-1-Oxaespiro[2.5]oct-6-ilamina

Se hidrogena una solución de 3,55 mmol de bencil (1-oxaespiro[2.5]oct-6-il)carbamato [142010-03-5] en 80 ml de metanol en presencia de 0,13 mmol de Pd/C 10% (húmedo) a 0ºC durante1 hora. Se clarifica la mezcla de reacción por medio de filtración, y se lava el catalizador con etanol. Se evapora el filtrado. Se idntifican los compuestos del título por medio de la Rf del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

VVV \hskip0,2cm C-(Tetrahidropiran-2(R)-il)metilamina

Se hidrogena una solución de 2,62 mmol de 2(R)-azidometiltetrahidropirano en 150 ml de metanol en presencia de 0,03 mmol de Pd/C 10% (húmedo) hasta conversión completa. Se clarifica la mezcla de reacción por medio de filtración, y se lava el catalizador con etanol. Se evapora el filtrado. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf del residuo.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): 2(R)-Azidometiltetrahidropirano

\quad: Se agita una solución de 5 mmol de tetrahidropiran-2(R)-il metil metanosulfonato y 55 mmol de azida de sodio en 50 ml de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluye luego con agua y tert-butil metil éter y se lava con salmuera. Se extrae la fase acuosa con tert-butil metil éter (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf del residuo.

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b): Tetrahidropiran-2(R)-il metil metanosulfonato

\quad: Se añaden sucesivamente 50 mmol de trietilamina y 20 mmol de cloruro de metanosulfonilo a una solution de 10 mmol de (tetrahidropiran-2(R)-il)metanol [70766-06-2] en 100 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora, se diluye con diclorometano y se lava con HCl 1 M. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf del residuo.

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WWW \hskip0,2cm C-(Tetrahidropiran-2(S)-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV a partir de (tetrahidropiran-2(S)-il)metanol [51450-44-3].

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BBBB \hskip0,2cm (exo)-C-[1-(3-Oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)]metilamina

Se añaden 65,3 g de hidruro de aluminio y litio (lentejuelas) en porciones a una mezcla agitada de 70 g de (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida y 1,1 l de tetrahidrofurano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. Se enfría la mezcla resultante hasta 0ºC y se añaden sucesivamente gota a gota 100 ml de agua, 100 ml de NaOH 1 M y 300 ml de agua. Se clarifica la suspension resultante por medio de filtración a través de Hyflo, y se evapora el fitrado. Se obtiene el compuesto del título como un líquido incoloro a partir del residuo por medio de destilación. B. p. 65 - 75ºC bajo 15 mbar.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): (exo)-3-Oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida

\quad: Se agita una mezcla de 95,0 g etil (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato [81056-11-3] y 500 ml de solución amoniacal con 30% de fuerza a temperatura ambiente durante 3 días. Se evapora la emulsión resultante hasta sequedad, y se seca el residuo al vacío. Se obtiene el compuesto crudo del título como un sólido de color marrón.

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CCCC \hskip0,2cm C-(2(exo,endo)-Oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-metilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción BBBB de (exo, endo)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida [89598-52-7].

Alternativamente, se puede preparar el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV de ((exo, endo)-2-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanol.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): ((exo,endo)-2-Oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanol

\quad: Se añade gota a gota una solución de 1,89 mmol de etil (exo, endo)2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato [202334-19-8], [213137-33-8] en 2 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de 3,68 mmol de hidruro de litio y aluminio en 4,5 ml de tetrahidrofurano a -10ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos. Luego se añaden cuidadosamente sucesivamente 144 \mul de agua, 144 \mul de NaOH 5 M y 432 \mul de agua, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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DDDD \hskip0,2cm (exo)-(3-Oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amina

Se agita una mezcla de 7,0 g de tert-butil (exo)-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbamato y 52 ml de HCl 4 M (en dioxano) a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfría la suspensión resultante en un baño de hielo y, después de la adición de 200 ml de tert-butil metil éter, se filtra el sólido (clorhidrato de (exo)-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amina) con succión. Se añade el clorhidrato a una mezcla agitada de 40 ml de una solución al 50% de fuerza de hidróxido de sodio y 75 ml de tertbutil metil éter. Se separa la fase orgánica, se seca con hidróxido de sodio (sólido), se evapora y se destila a 100 mbar/40ºC. Se obtiene el compuesto del título como un líquido de color amarillento pálido.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): tert-Butil (exo)-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbamato

\quad: Se calienta una solución de 50,2 g de ácido (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico [CAS55780-88-6] y 450 ml de tert-butanol a 30ºC. Luego, durante el transcurso de 30 minutos, se añaden paralelamente gota a gota 58,7 ml de trietilamina y 91,4 ml de difenilfosforil azida. La mezcla de reacción se agita a 70ºC durante 18 horas: Se evapora la mezcla resultante, y se mezcla el residuo con 1 l de HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo (3x). Se lavan las fases orgánicas con agua (1x), solución de bicarbonato de sodio 1 M y salmuera (1x), se seca con sulfato de sodio y se filtra, y se evapora el filtrado. Se obtiene el compuesto del título en la forma de criatales de color blanco del residuo por medio de cromatografía flash y cristalización a partir de heptano.

\quad: Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 1:1); P. f. 86 - 87ºC.

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EEEE \hskip0,2cm (exo, endo)-2-Oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina

Se prepara el material de partida en analogía con el bloque de construcción DDDD de ácido (exo, endo)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico [99418-15-2].

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FFFF \hskip0,2cm (R)-(6-Oxaespiro[2.5]oct-1-il)amina

Una solución de 0,528 g de ácido (R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico en 5 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 1,20 ml de trietilamina, y se enfría luego la solución a 0ºC. Se mezcla la solución con 0,657 ml de etil cloroformato, y se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. Se añade una solución de 4,44 g de azida de sodio en 5 ml de agua y se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante una hora más. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con tertbutil metil éter. Se lavan los extractos combinados con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se recoge el residuo en 5 ml de benceno, y se calienta la solución a reflujo durante 2 horas y luego se evapora. Se disuelve el residuo en 5 ml de tetrahidrofurano, y 5 ml de agua y se añaden 0,347 g de hidróxido de litio. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se ajusta el pH en 2 con HCl 4 M. Se destila el tetrahidrofurano, y se ajusta el residuo acuoso a pH 12 con NaOH 2 M. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, y se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtienen el compuesto del título como un aceite de color amarillo que se emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf = 0,26 (diclorometano - metanol - amoniaco concentrado al 25% 200:20:1).

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Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Ácido (R)-6-Oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico

\quad: Se enfría una solución de 3,700 g de (R)-4-benci)-3-((R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil) oxazolidin-2-ona en 20 ml de tetrahidrofurano/agua 3:1 a 0ºC. Se añaden a la solución 0,608 g de hidróxido de litio y 1,95 ml de peróxido de hidrógeno (30% en agua), que se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añade solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio a la mezcla de la reacción, que es luego extraída con tert-butil metil éter. Se ajusta la fase acuosa en pH 2 con HCl 4 M y se extrae con diclorometano. Se lavan los extractos combinados con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un líquido incoloro y se lo emplea sin purificación adicional durante la siguiente etapa. Rf = 0,55 (diclorometano - metanol - agua - ácido acético 150:54:10:1); Rt = 2,10 (Gradiente I).

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b): (R)-4-Bencil-3-((R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona

\quad: y

\quad: (R)-4-Bencil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona

\quad: Se enfría una solución de 118,81 g de (R)-4-benciloxazolidin-2-ona [102029-44-7] en 90 ml de tetrahidrofurano anhidro hasta -75ºC bajo atmósfera de argón. Se añade una solución de n-butilitio (1,6 M en hexano) a -75º - 60ºC durante el transcurso de 2 horas. Se agita la mezcla de reacción a -75ºC durante10 minutos, y se añade gota a gota una solución de 110,37 g de cloruro de 6-oxaespiro[2.5]octahe-1-carbonilo en 100 ml de tetrahidrofurano a -75º - -60ºC. Se calienta luego lentamente la mezcla de reacción hasta 20ºC y se añade una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Se extrae la mezcla con tert-butil metil éter, y se lavan los extractos combinados con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtienen los compuestos del título como sólidos de color blanco a partir del residuo por medio de cromatografía en columna (SiO_{2} 60F), Rf (diastereómero 1) = 0,25 (EtOAc-heptano 1:2); Rt (diastereómero 1) = 4,20 (Gradiente I); Rf (diastereómero 2) = 0,21 (EtOAc-heptano 1:2); Rt (diastereómero 2) = 4,27(Gradiente I).

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c): Cloruro de 6-Oxaespiro[2.5]octano-1-carbonilo

\quad: Se añaden 60,0 ml de cloruro de oxalilo a una solución de 98,73 g de ácido 6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico en 500 ml de diclorometano a 0ºC. Se añade una gota de N,N-dimetilformamida, y se agita la solución de la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora luego la solución de la reacción, y se emplea el producto crudo directamente durante la siguiente etapa.

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d): Ácido 6-Oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico

\quad: Una solución de 120,50 g de etil 6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxilato en 700 ml de etanol/agua 3.5:1 se mezcla con 55,20 g de hidróxido de potasio. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 4 horas, se destila el etanol y se diluye el residuo acuoso con agua y se extrae con tert-butil metil éter. Se ajusta la fase acuosa hasta pH 2 con ácido clorhídrico 4 M y se extrae con tert-butil metil éter. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillento y se lo emplea sin purificación adicional durante la siguiente etapa.

\quad: Rt = 2,13 (Gradiente I).

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e): Etil 6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxilato

\quad: Se recogen 51,93 g de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) en 1100 ml de dimetil sulfóxido seco bajo atmósfera de argón. Se añaden 272 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en porciones durante 20 minutos a temperatura ambiente, y se agita luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añaden lentamente 170,00 g de etil (tetrahidropiran-4-iliden)acetato [130312-00-4], y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con tert-butil metil éter. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un aceite incoloro a partir del residuo por medio de destilación al vacío (68 - 70ºC, 0,09 mbar).

\quad: Rt = 3.49 (Gradiente I).

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GGGG \hskip0,2cm (S)-(6-Oxaespiro[2.5]oct-1-il)amina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción FFFF y FFFFa de (R)-4-bencil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona (bloque de construcción FFFFb).

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HHHH \hskip0,2cm C-[(S)-1-(6-Oxaespiro[2.5]oct-1-il)]metilamina

Se recogen 10,60 g de hidruro de litio y aluminio en 160 ml de tetrahidrofurano seco bajo atmósfera de argón. Se enfría la suspensión hasta 0ºC, y se añade lentamente una solución de 10,75 g de (S)-6-oxaespiro[2.5]-octano-1-carboxamida en 60 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 4 horas y luego se añaden 7,80 ml de agua, seguido por 34 ml de NaOH 3 M y 30 ml de agua. Se filtra el sólido a través de Hyflo, y se lava el filtrado con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillento y se lo emplea sin purificación adicional durante la siguiente etapa.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): (S)-6-Oxaespiro[2.5]octano-1-carboxamida

\quad: Se añaden 18,85 g de carbonildiimidazol a una solución de 17,66 g de ácido (S)-6-oxaespiro[2.5]-octano-1-carboxílico (preparada en analogía con el bloque de construcción FFFFa de (R)-4-bencil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona (bloque de construcción FFFFb)) en 330 ml de acetato de etilo. Se deja que la solución de la reacción permanezca a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se añaden 330 ml de una solución de hidróxido de amonio al 25%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua hasta neutralidad, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F) como un aceite amarillento que puede cristalizar si está suficientemente puro. Rf = 0,28 (diclorometano - metanol - amoniaco concentrado al 25% 200:20:1).

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IIII \hskip0,2cm C-(6-Oxaespiro[2.5]oct-1(R)-il)metilamina

Se obtiene el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción HHHH del ácido (R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (bloque de construcción FFFFa).

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JJJJ \hskip0,2cm C-((Z)-2-Oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV de ((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): ((Z)-2-Oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol

\quad: Se añaden 2 mmol de una solution del complejo borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano) a una solución de 1,0 mmol de (Z)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carbaldehído en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y, se concentra después de la adición de 10 ml de metanol. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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b): (Z)-2-Oxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carbaldehido

\quad: Se agita una solución de 0,66 mmol de 1 (Z)-propenil-(Z)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano [164118-97-2] y 0,80 mmol de hidrato de N-metilmorfolina N-oxido en 20 ml de tetrahidrofurano - agua - tert-butanol 4:4:1 a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade una solución de tetroxido de osmio (4% de fuerza en agua, 4% en moles), se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se la apaga con una solución de tiosulfato de sodio 2 M y acetato de etilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se separan las fases, y se lava la fase orgánica con salmuera y se evapora. Se disuelve el residuo en 20 ml de acetato de etilo, y se añade 1,0 mmol de tetraacetato de plomo. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtra a través de un poco de SiO_{2} 60F y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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KKKK \hskip0,2cm C-((Z)-3-Oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV de ((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol.

Loa materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): ((Z)-3-Oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol

\quad: Se añaden 1,5 mmol de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano) a una solución de 1 mmol de tertbutildimetil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetoxi)silano en 10 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se la vierte en una solución de bicarbonato de sodio 1 M y extrae con tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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b): tert-Butildimetil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetoxi)silano

\quad: Se añaden sucesivamente lentamente 5,07 mmol de dietil cinc y 10,02 mmol de cloroiodometano a una solución de 2,52 mmol de tert-butil-(2,5-dihidrofuran-3-ilmetoxi)dimetilsilano [144186-63-0] en 12,5 ml de dicloroetano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 minutos y luego se la apaga cuidadosamente con una solución saturada de cloruro de amonio a 0ºC. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita vigorosamente durante10 minutos. Se extrae con tert-butil metil éter (3x), y se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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LLLL \hskip0,2cm C-((exo, endo)-2-Oxabiciclo[4.1.0]hept-7-il))metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV de ((exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0]hept-7-il)metanol [51.197-04-7], [51144-35-5].

MMMM \hskip0,2cm (exo, endo)-2-Oxabiciclo[4.1.0]hept-7-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción DDDD de ácido (exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxílico.

a): Ácido (exo, endo)-2-Oxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxílico

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción FFFFa de ((exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0]hept-7-il)metanol [51197-04-7], [51144-35-5].

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NNNN \hskip0,2cm (7,9 trans,7 exo)-7-Metoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-ilamina

Se añade una solución de 1,8 mmol de clorhidrato de hidroxilamina en 0,5 ml de agua a una solución de 0,9 mmol de (7 exo)-7-metoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona en 5 ml de etanol, y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción y se la divide entre una solución saturada de carbonato de sodio y dietil éter. Se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con dietil éter (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se disuelve el residuo en 5 ml de etanol y, en el transcurso de 2 horas, se añaden alternativamente 12,8 mmol de polvo de cinc y 0,8 ml de ácido acético glacial cada uno en pequeñas porciones. La temperatura interna no debe exceeder los 50ºC durante la adición. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtra a través de Hyflo, y se lava la torta del filtrado con etanol frio. Se evapora la solución, y se reparte el residuo entre NaOH 4 M y dietil éter. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dietil éter (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): (7 exo)-7-Metoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona

\quad: Se mezcla una solución de 1 mmol de (7 exo)-7,9,9-trimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonano en 10 ml de metanol con 10 ml de HCl 2 M y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente, y se concentra la solución de la reacción. Se extrae el residuo con cloroformo (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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b): (7 exo)-7,9,9-Trimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonano

\quad: Se mezcla una solución de 1,3 mmol de (7 exo)-9,9-dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol en 10 ml de dimetilformamida con 5,2 mmol de yoduro de metilo y se enfría hasta 0ºC. Se añaden 1,9 mmol de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) en porciones, y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añade una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae la mezcla con tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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c): (7 exo)-9,9-Dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol

\quad: Se añaden 5,4 mmol de ácido benzóico y 5,4 mmol de trifenilfosfina a una solución de 4,5 mmol de (7 endo)-9,9-dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol en 100 ml de tetrahidrofurano. Luego, se añaden gota a gota 4,5 mmol de diisopropil azodicarboxilato, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añade una solución saturada de bicarbonato de sodio, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con diclorometano (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se disuelve el residuo en 35 ml de metanol y, después de la adición de 17 mmol de carbonato de potasio, se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evapora la mezcla de reacción y se recoge el residuo en diclorometano. Se añade una solución saturada de cloruro de amonio, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con diclorometano (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

d): (7 endo)-9,9-Dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol

\quad: Se añade gota a gota una solución de 1,89 mmol de 9,9-dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona en 2 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de 3,68 mmol de hidruro de litio y aluminio en 4,5 ml de tetrahidrofurano a -20ºC. Se agita la mezcla de reacción a -20ºC durante 40 horas. Luego, se cuidadosamente se añaden sucesivamente, 144 \mul de agua, 144 \mul de NaOH 5 M y 432 \mul de agua, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

e): 9,9-Dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona

\quad: Se añaden 6 mmol de (7 endo)-(9,9-dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]non-7-il)fenilmetanona a una mezcla de 6,7 mmol de tert-butóxido de potasio en 25 ml de tert-butanol y 100 ml de triamida hexametilfosfórica bajo una atmósfera de oxígeno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se la vierte en agua - hielo. Se extrae con benceno/tetrahidrofurano (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

f): (7 endo)-(9,9-Dimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]non-7-il)fenilmetanona

\quad: Se mezcla una solución de 1 mmol de (7 endo)-7-benzoil-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona en 20 ml de metanol con 1 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y se la somete a reflujo en un equipo Dean-Stark durante 3 horas. Se enfría la solución de la reacción hasta temperatura ambiente y se la concentra. Se extrae el residuo con cloroformo (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

g): (7 endo)-7-Benzoil)-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona

\quad: Se añaden 140 mg de cloruro de tosilo a una solución de 50 mmol de tetrahidropiran-4-ona [29943-42-8] y 11 ml de pirrolidina en 50 ml de benceno, y se somete a reflujo la mezcla de reacción en un equipo Dean-Stark durante 3 horas. Se enfría la solución de la reacción hasta temperatura ambiente y se evapora. Se disuelve el residuo en 200 ml de acetonitrilo y 60 mmol de trietilamina y, después de la adición de una solución de 50 mmol de 2-benzoil-1,3-dicloropropano [39192-57-9] en 100 ml de acetonitrilo, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se apaga la mezcla de reacción con agua, se agita durante 1 hora y se evapora. Se mezcla el residuo con agua y se extrae con cloroformo (2x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con HCl 2 M y solución de bicarbonato de sodio 1 M, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\newpage

OOOO \hskip0,2cm (7,9 cis, 7 endo)-7 -Metoxi-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-ilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción NNNN de (7 endo)-9,9-dimetoxi-3-oxabiciclo [3.3.1]nonan-7-ol (bloque de construcción NNNN d).

\vskip1.000000\baselineskip

RRRR \hskip0,2cm C-(Tetrahidrofuran-3-il)metilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción WV de (tetrahidrofuran-3(S)-il)metanol [124391-75-9].

\vskip1.000000\baselineskip

SSSS \hskip0,2cm C-(Tetrahidrofuran-3(R)-il)metilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción VVV de (tetrahidrofuran-3-il)metanol [124506-31-6].

\vskip1.000000\baselineskip

TTTT \hskip0,2cm C-(Tetrahidropiran-3(R)-il)metilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción NNNN de tetrahidropiran-3(S)-carbaldehído [141822-85-7].

\vskip1.000000\baselineskip

UUUU \hskip0,2cm C-(Tetrahidropiran-3(S)-il)metilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción NNNN de tetrahidropiran-3(R)-carbaldehído [143810-10-0].

\vskip1.000000\baselineskip

XXXX \hskip0,2cm (cis)-5-Metoxitetrahidropiran-3-ilamina

El compuesto del título se prepara en analogía con el bloque de construcción DDDD del ácido (cis)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxílico.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Ácido (cis)-5-Metoxitetrahidropiran-3-carboxílico

\quad: Se mezcla una solución de 10,55 mmol de metil (cis)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxilato en 45 ml de metanol con 45 ml de LiOH 1 M y se agita a temperatura ambiente durante ona hora. Se evapora la mezcla de reacción, y se recoge el residuo en diclorometano. Se ajusta el pH en 2 con HCl 2 M, se separan las fases, y se etrae la fase acuosa con diclorometano (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf del residuo.

b): Metil (cis)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxilato

\quad: Se añaden 15 ml de NaOH al 50%, 367 mg de bromuro de benciltrietilamonio y 0,95 ml de dimetil sulfato a una solución de 1,05 g de metil (cis)-5-hidroxitetrahidropiran-3-carboxilato en 30 ml de tolueno. Se agita la mezcla de dos fases a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade 1 ml adicional de sulfato de dimetilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas más, luego se diluye con agua y acetato de etilo, y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf del residuo.

c): Metil (cis)-5-hidroxitetrahidropiran-3-carboxilato

\quad: Se añade una un exceso de solución de diazometano en dietil éter (aprox. 0,4 M) a una solución de 23 mmol del ácido (cis)-5-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico en 300 ml de metanol a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas y luego se la apaga con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se identifica el compuesto crudo del título por medio de la Rf.

d): Ácido (cis)-5-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico

\quad: Se ajusta una solución de 25,5 mmol de (cis)-3,6-dioxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona en 500 ml de metanol a un pH de 9 con NaOH 0,1 M. Se agita la solución a un pH constante hasta completar la reacción, y se ajusta a pH 6,5 con HCl 0,1 M antes de evaporar el metanol. Se identifica el compuesto del título de la solución acuosa por medio de la Rf por cromatografía de intercambio iónico (resina Amberlite XAD-2).

e): (cis)-3,6-Dioxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona

\quad: y

\quad: metil (trans)-5-hidroxitetrahidropiran-3-carboxilato

\quad: Se enfría una solución de 39 mmol de metil 5-oxotetrahidropiran-3-carboxilato [127956-19-8] en 500 ml de metanol a 0ºC, y se añaden 50 mmol de borhidruro de sodio en porciones. Se agita la solución a 0ºC durante 3 horas y se la apaga con agua. Se neutraliza con ácido acético, y se añaden agua y tert-butil metil éter. Se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

IIII \hskip0,2cm (trans)-5-Metoxitetrahidropiran-3-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción DDDD del ácido (trans)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxílico.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Ácido (trans)-5-Metoxitetrahidropiran-3-carboxílico

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXXa de metil (trans)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxilato.

\vskip1.000000\baselineskip

b): Metil (trans)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxilato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXXb de metil (trans)-5-hidroxitetrahidropiran-3-carboxilato (bloque de construcción XXXXe).

\vskip1.000000\baselineskip

ZZZZ \hskip0,2cm (cis)-C-(5-Metoxitetrahidropiran-3-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV de (cis)-(5-metoxitetrahidropiran-3-il)metanol.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): (cis)-(5-Metoxitetrahidropiran-3-il)metanol

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción FFFFb de metil (cis)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxilato (bloque de construcción XXXXb).

\vskip1.000000\baselineskip

AAAAA \hskip0,2cm (trans)-C-(5-Metoxitetrahidropiran-3-il)metilamine

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción ZZZZ de metil (trans)-5-metoxitetrahidropiran-3-carboxilato (bloque de construcción IIIIb).

\vskip1.000000\baselineskip

BBBBB \hskip0,2cm (cis)-5-Metoxioxepan-3-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXX de metil (cis)-5-metoxioxepan-3-carboxilato.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Metil (cis)-5-metoxioxepan-3-carboxilato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXX b-d de (cis)-3,7-dioxabiciclo[4.2.1]nonan-8-ona.

\newpage

b): (cis)-3,7-Dioxabiciclo[4.2.1]nonan-8-ona

\quad: y

\quad: metil (trans)-5-hidroxioxepan-3-carboxilato

\quad: Se preparan los compuestos del título en analogía con el bloque de construcción XXXX e de metil 5-oxooxepan-3-carboxilato [12756-13-2].

\vskip1.000000\baselineskip

CCCCC \hskip0,2cm (trans)-5-Metoxioxepan-3-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción IIII de metil (trans)-5-metoxioxepan-3-carboxilato.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): Metil (trans)-5-metoxioxepan-3-carboxilato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXX b de metil (trans)-5-hidroxioxepan-3-carboxilato (bloque de construcción BBBBB b).

\vskip1.000000\baselineskip

DDDDD \hskip0,2cm (cis)-C-(5-Metoxioxepan-3-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción ZZW de metil (cis)-5-metoxioxepan-3-carboxilato (bloque de construcción BBBBB a).

\vskip1.000000\baselineskip

FFFFF \hskip0,2cm 6(R)-Metoxioxepan-4-ilamina

Se añaden 2,8 mmol de cianoborohidruro de sodio, 2,8 mmol de acetato de amonio y 530 mg de tamices moleculares de 4 A a una solución de 2,8 mmol de 6(R)-metoxioxepan-4-ona en 11 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas y se añade HCl concentrado hasta que el pH cae por debajo de 3 y se hace visible un precipitado de color blanco. Se concentra la mezcla y, después de la adición de agua, se extrae con diclorometano (1x). Se ajusta la fase acuosa a un pH de 12 con NaOH 6 M y se extrae con diclorometano (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): 6(R)-Metoxioxepan-4-ona

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción JJJJ b de 3(R)-metoxi-5-metilenoxepano.

\vskip1.000000\baselineskip

b): 3(R)-Metoxi-5-metilenoxepano

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXX b de 3-hidroxi-5-metilenoxepano [138907-09-2].

\vskip1.000000\baselineskip

GGGGG \hskip0,2cm 6-Metoxioxepan-3-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción FFFFF de 6-hidroxioxepan-3-ona [120741-87-9].

\vskip1.000000\baselineskip

HHHHH \hskip0,2cm C-(4(R)-Metoxitetrahidrofuran-2(R)-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción VVV de (4(R)-metoxitetrahidrofuran-2(R)-il)metanol.

\newpage

\global\parskip0.970000\baselineskip

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): (4(R)-Metoxitetrahidrofuran-2(R)-il)metanol

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción CCCC a de metil 4(R)-metoxitetrahidrofuran-2(R)-carboxilato.

\vskip1.000000\baselineskip

b): Metil 4(R)-metoxitetrahidrofuran-2(R)-carboxilato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXX b de metil 4(R)-hidroxitetrahidrofuran-2(R)-carboxilato.

\vskip1.000000\baselineskip

c): Metil 4(R)-hidroxitetrahidrofuran-2(R)-carboxilato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción NNNN c de metil 4(S)-hidroxitetrahidrofuran-2(R)-carboxilato [2208-93-7].

\vskip1.000000\baselineskip

III \hskip0,2cm C-(4(S)-Metoxitetrahidrofuran-2(R)-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción HHHHH de metil 4(S)-hidroxitetrahidrofuran-2(R)carboxilato [2208-93-7].

\vskip1.000000\baselineskip

JJJJJ \hskip0,2cm C-(4(R)-Metoxitetrahidrofuran-2(S)-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción HHHHH de metil 4(R)-hidroxitetrahidrofuran-2(S)-carboxilato [2209-10-1].

\vskip1.000000\baselineskip

KKKKK \hskip0,2cm C-(4(S)-Metoxitetrahidrofuran-2(S)-il)metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción HHHHH de metil 4(S)-hidroxitetrahidrofuran-2(S)-carboxilato [2209-09-08].

\vskip1.000000\baselineskip

LLLLL \hskip0,2cm (1S,2R,4S)-7-Oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción DDDD del ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptane-2-carboxílico.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): Ácido (1S,2R,4S)-7-Oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico

\quad: Se hidrogena una solución de 1 mmol del ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico [185840-15-7] en 30 ml de etanol en presencia de 0,150 g de Pd/C 10% a temperatura ambiente hasta que la conversión sea completa. Se clarifica la mezcla de reacción por medio de filtración, y se evapora el filtrado. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

MMMMM \hskip0,2cm (1R,2S,4R)-7-Oxabiciclo[2.21]hept-2-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción LLLLL del ácido (1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico.

El material de partida se prepara de la siguiente manera:

a): Ácido (1R,2S,4R)-7-Oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico

\quad: Una solución de 1 mmol de (1R,2R)-2-(nafthaleno-2-sulfonil)ciclohexil éster (exo)-(1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato en 5 ml de N,N-dimetilformamida se mezcla con 2 mmol de hidróxido de potasio y se agita a 60ºC durante 17 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y, después de la adición de una solución de ácido cítrico 1 M, se extrae con tert-butil metil éter (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua fría y salmuera fría, se seca con sulfato de sodio y se evapora a temperatura ambiente. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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\global\parskip1.000000\baselineskip

NNNNN \hskip0,2cm (1R,2R,4R)-7-Oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción LLLLL del ácido (1R,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico [90760-55-7].

\vskip1.000000\baselineskip

OOOOO \hskip0,2cm (1S,2S,4S)-7-Oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción LLLLL del ácido (1S,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico [90760-56-8].

\vskip1.000000\baselineskip

PPPPP \hskip0,2cm 2-Oxabiciclo[2.2.1]hept-6-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción NNNN de 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-6-ona [34108-25-3]

\vskip1.000000\baselineskip

QQQQQ \hskip0,2cm (exo)-(2,5-Dioxabiciclo[4.1.0]hept-7-il)amina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción DDDD del ácido (exo)-2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxílico [60170-70-9].

\vskip1.000000\baselineskip

RRRRR \hskip0,2cm (exo)-(2,5-Dioxabiciclo[4.1.0]hept-7-ilmetil)amina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción BBBB de etil (exo)-2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxilato [60170-67-4].

\vskip1.000000\baselineskip

SSSSS \hskip0,2cm C-[(cis)-1-(3-Oxabiciclo[3.1.0]hex-2-il)]metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con los procesos descritos para los bloques de construcción BBBB y MMMM de metil (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Metil (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXXc del ácido (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico.

\vskip1.000000\baselineskip

b): Ácido (cis)-3-Oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción FFFF a de (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-metanol [85194-16-7].

\vskip1.000000\baselineskip

TTTTT \hskip0,2cm C-[1-(Tetrahidropiran-4-il)ciclopropil]metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción DDDD del ácido 1-(tetrahidropiran-4-il)ciclopropano carboxílico.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Ácido 1-(Tetrahidropiran-4-il)ciclopropanocarboxílico

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción FFFFd de etil 1-(tetrahidro- piran-4-il)ciclopropanocarboxilato.

\vskip1.000000\baselineskip

b): Etil 1-(tetrahidropiran-4-il)ciclopropanocarboxilato

\quad: Se añaden gota a gota 6,83 mmol de diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano) a una solución de 5,69 mmol de etil tetrahidropiranilacetato [103260-44-2] en 10 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Se agita la mezcla a -78ºC durante 15 minutos y se añaden 7,39 mmol de dibromoetano. Se calienta la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y luego se emfría nuevamente hasta -78ºC. Se añaden nuevamente gota a gota 6,83 mmol de diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano) a la mezcla de reacción. Se calienta hasta temperatura ambiente durante 2 horas y se apaga con HCl 1 M. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\vskip1.000000\baselineskip

UUUUU \hskip0,2cm C-[1-(Tetrahidropiran-4-il)ciclopropil]metilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción BBBB de etil 1-(tetrahidropiran-4-il)ciclopropanocarboxilato (bloque de construcción TTTTTb).

\vskip1.000000\baselineskip

WVW \hskip0,2cm 2-Metil-2-(tetrahidropiran-4-il)propilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción BBBB de etil 2-metil-2-(tetrahidro-
piran-4-il)propionato [865156-84-9].

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WWWWW \hskip0,2cm 2,2-Difluoro-2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción BBBB de metil difluoro(tetrahidropiran-4-il)acetato.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): Metil difluoro(tetrahidropiran-4-il)acetato

\quad: Se prepara el compuesto del título en analogía con el bloque de construcción XXXX c del ácido difluoro(tetrahidropiran-4-il)acético.

\vskip1.000000\baselineskip

b): Ácido Difluoro(tetrahidropiran-4-il)acético

\quad: Se mezcla una solución de 0,774 mmol de 2-[1,1-dicloro-2,2-difluoro-2-(tetrahidropiran-4-il)etil-sulfanil]piridina en 4 ml de tetrahidrofurano con 3,096 mmol de una solución de nitrato de plata (en 4 ml de agua). Se calienta la mezcla nubosa a reflujo durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtra a través de Hyflow. Se ajusta el filtrado a un pH 9 - 10 con una solución al 50% de fuerza de bicarbonato de sodio y y se lava con éter dietílico. Se ajusta posteriormente la fase acuosa a pH 1 con H_{2}SO_{4} con una fuerza del 50% y se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un solido de color amarillo a partir del residuo.

\vskip1.000000\baselineskip

c): 2-[1,1-Dicloro-2,2-difluoro-2-(tetrahidropiran-4-il)etilsulfanil]piridina

\quad: Se añaden 2,422 mmol de N,N'-diciclohexilcarbodiimida a una solución de 2,422 mmol del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico [5337-03-1] y 2,422 mmol de hidroxitiopirimidona [1121-31-9] en 5 ml de diclorometano a temperatura ambiente con exclusión de la luz. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra a través de Hyflow, y se evapora el filtrado con exclusión de la luz. Se disuelve el residuo de color amarillo en 4 ml de acetonitrilo, se enfría la solución a 0ºC, y se añaden 24,22 mmol de 1,1-dicloro-2,2-difluoroetileno [79-35-6]. Se agita la mezcla de reacción bajo la influencia de la luz (lámpara ultravioleta de 300 W) a -10ºC durante 2,5 horas. Se evapora. Se obtiene el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.26 (EtOAc/heptano1:1); Rt = 4,25 (gradiente I).

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XXXXX \hskip0,2cm (sin/anti, exo)-3-Metoxibiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina

Se prepara el compuesto del título en analogía con los métodos descritos para los bloques de construcción bajo XXXX e, NNNN b y para los bloques de construcción BBBB de metil (exo)-(1R,5S,6R)-3-oxo-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato [24137-53-9].

\newpage

Los ejemplos de compuestos 1 ZZ hasta 1 PPPPP corresponden a la fórmula

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12

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en la cual R^{1} corresponde al radical 1 indicado anteriormente, y NHR^{5} en cada ejemplo de compuesto 1ZZ hasta 1FFFFFF corresponde a uno de los radicales anteriormente mencionados ZZ hasta FFFFFF. Los átomos identificados por * son posiciones de enlazamiento. Los ejemplos adicionales 2ZZ hasta 55 FFFFFF están de acuerdo con ejemplos de compuestos de la fórmula (II) donde el radical NHR^{5} puede asumir todas las definiciones anteriormente mencionadas (ZZ hasta FFFFFF) para un radical R^{1} dado (definiciones anteriormente mencionadas 1 - 55). Por consiguiente, el Ejemplo 49VFFF corresponde al compuesto 5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil]-8-metil-N-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metil]nonanamida. El resto de compuestos 1ZZ hasta 55 FFFFFF se obtienen en analogía con los procesos de separación descritos más adelante con más detalle.

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Ejemplo 49FFF

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13

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5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil]-8-metil-N-[(S)-1-
(tetrahidrofurano-2-il)metil]nonanamida. En analogía con el método F, se identifica el compuesto del título por medio de la Rf de 0,510 g de 4-azido-5-hidroxi-2-isopropil-1-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo [1,2-a] piridin-6-il]-8-metil-7-{[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il) metil] carbamoil}nonil tert-butil carbonato.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): 4-Azido-5-hidroxi-2-isopropil-1-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-8-metil-7-{[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metil]carbamoil}nonil tert-butil carbonato

\quad: Se obtiene el compuesto del título como una espuma de color beige en analogía con el método B de 0,500 g de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-3-metilbutil tertbutil carbonato y 0,3456 g de C-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)]metilamina (Ejemplo FFF). Rf = 0,51 (diclorometano - metanol - amoniaco concentrado al 25% 200:20:1); Rt = 4,28 (Gradiente I).

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b): 2-[2-Azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[3-(3-metoxipropil)-7-metil imidazo [1,2-a]piridin-6-il]-3-metilbutil tert-butil carbonato

\quad: Se obtiene el compuesto del título como una espuma de color amarillo en analogía con el método A de 2,0 g de 5-(1-azido-3-{hidroxi-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropildihidrofuran-2-ona. Rf = 0,28 (diclorometano - metanol - amoniaco concentrado al 25% 200:10:1); Rt = 4,93 (Gradiente I).

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c): 5-(1-Azido-3-{hidroxi-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo [1,2-a] piridin-6-il] meti}-4-metil pentil)-3-isopropildihidrofuran-2-ona

\quad: Se obtiene el compuesto del título como una resina de color amarillo en analogía con el método I de 10 g de 6-bromo-3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (bloque de construcción 49). Rf = 0,06 (diclorometano - metanol - amoniaco concentrado al 25% 200:10:1); Rt = 4,10 (Gradiente I).

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Ejemplo 48FFFF

14

5-Amino-7-[3-ciano-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-4-hidroxi-2-isopropil-8-metil-N-(R)-(6-oxaespiro[2.5] oct-1-il)nonanamida

Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método E de 0,5 mmol de tert-butil [1-{2-[3-ciano-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-3-metilbutil}-4-((R)-(6-oxaespiro[2.5]oct-1-il)carbamoil)-2-hidroxi
5-metilhexil]carbamato.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): tert-Butil [1-{2-[3-ciano-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-3-metilbutil}-4-((R)-(6-oxaespiro[2.5]oct-1-il)carbamoil)-2-hidroxi-5-metilhexil]carbamato

\quad: Se mezcla una solución de 1 mmol de tert-butil (4-((R)-(6-oxaespiro[2.5]oct-1-il)carbamoil)-2-hidroxi-1-{2-[1-(3-metoxipropil}-1H-indol-6-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metilhexil)carbamato en 15 ml de diclorometano con 1,5 mmol de clorosulfonil isocianato y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añaden 2 ml de N,N-dimetilformamida, y se agita nuevamente la mexcla de reacción durante 2 horas. Se la apaga con agua, y se agita vigorosamente la suspensión durante 10 minutos. Se la vierte en una solución de bicarbonato de sodio 1 M y se extrae con acetato de etilo (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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b): tert-Butil (4-((R)-(6-oxaespiro[2.5]oct-1-il)carbamoil)-2-hidroxi-1{2-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metilhexil)carbamato

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método B de 0,6 mmol de tert-butil {1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-3-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-4-metilpentil}carbamato y 12 mmol de (R)-(6-oxaespiro[2.5]oct-1-il)amina (Ejemplo FFFF).

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c): tert-Butil 1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-3-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il-metil]-4-metilpentil}carbamato

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método D de 2,5 mmol de 5-{1-amino-3-[1-(3-metoxipropil)1H-indol-6-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropildihidrofuran-2-ona.

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d): 5-{1-Amino-3-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropildi-hidrofuran-2-ona

\quad: Reaccionan 6,27 g de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]-3-metilbutil metil carbonato en analogía con el método F. Se obtiene el compuesto del título como un aceite de color amarillo; Rt = 4,39 (Gradiente I).

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e): 2-[2-Azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]-3-metilbu- tilmetil carbonato

\quad: Se obtiene el compuesto del título como un aceite de color amarillo en analogía con el método G de 7,1 g de 5-(1-azido-3-{hidroxi-[1-(3-metoxipropil}-1H-indol-6-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropildihidro-furan-2-ona. Ref = 0,24 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 24,20 (Gradiente II).

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f): 5-(1-Azido-3-{hidroxi-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il] metil}-4-metilpentil)-3-iso-propil dihidrofuran-2-ona

\quad: Se obtiene el compuesto del título como un aceite de color amarillo en analogía con el método H de 1,49 g de 6-bromo-1-(3-metoxipropil)-1 H-indol (bloque de construcción 5). Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 23,06 (Gradiente II).

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Ejemplo 46BBBB

15

5-Amino-7-[8-cloro-3-(3-metoxipropil) imidazo [1,5-a] piridin-6-ilmetil]-4-hidroxi-2-isopropil-8-metil-N-((exo)- C-[1-(3-oxabiciclo(3.1.0]hex-6-il]metil)nonanamida

Reaccionan 0,3 mmol de tert-butil [1-{2-[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetil]-3-metilbutil}-2-hidroxi-5-metil-4-((exo)-C-[1-(3-oxabiciclo [3.1.0] hex-6-il)] metil carbamoil)metil carbamoil)hexil]carbamato en analogía con el método E. se identifica el compuesto del título por medio de su Rf.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): tert-Butil (1-{2-[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetil]-3-metil butil}-2-hidroxi-5-metil-4-((exo)-C-[1-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)]metilcarbamoil) hexil] carbamato

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método B de 0,6 mmol de tert-butil [3-[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo [1,5-a] piridin-6-ilmetil]-1-(4-isopropil-5-oxo tetrahidrofurano-2-il)-4-metilpentil]carbamato y 3,0 mmol de (exo)-C-[1-(3-oxabiciclo [3.1.0]hex-6-il)]metilamina (Ejemplo BBBB).

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b): tert-Butil [3-(8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetil]-1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-4-metilpentil]carbamato

\quad: Se añade hidruro de tributil estaño (1,32 mmol) a una solución desgasificada de 1,015 mmol de O-{2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il) etil]-1-[8-cloro-3-(3-metoxi propil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-3-metilbutil}imidazol-1-carbotioato y 0,162 mmol de 2,2'-azoisobutironitrilo en 15 ml de tolueno. Se coloca el recipiente en un baño de aceite precalentado a 120º, y se agita la solución de la reacción bajo reflujo durante 3 horas. Se enfría luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 0,1 M y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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c): O-{2-[2-tert-Butoxicarbonilamino-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[8-cloro-3-(3-metoxi- propil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-3-metilbutil} imidazol-1-carbotioato

\quad: Se calienta una solución de 1,52 mmol de tert-butil [3-{[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a] piridin-6-il] hidroximetil}-1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-4-metilpentil]carbamato, 5,41 mmol de 1,1'-tiocarbonildiimidazol y 0,15 mmol de 4-dimetilaminopiridina en 5 ml de tetrahidrofurano a reflujo durante 3 horas. Se añade una porción adicional de 1;1'-tiocarbonildiimidazol (1,6 mmol), y se calienta luego la mezcla a reflujo durante 3 horas más. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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d): tert Butil [3-{[8-cloro-3-(3-metoxipropil) imidazo [1,5-a] piridin-6-il] hidroximetil}-1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-4-metilpentil]carbamato

\quad: Se mezcla una solución de 2,72 mmol de 5-(1-azido-3-{[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a] piridin-6-il] hidroximetil}-4-metilpentil)-3-isopropil dihidrofuran-2-ona en 15 ml de tetrahidrofurano con 3,264 mmol de trifenilfosfina y 0,064 ml de agua. Se agita la solución de la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade agua (0,40 ml), y se calienta luego la mezcla de la reacción a reflujo durante 8 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con tert-butil metil éter (100 ml) y se lava con salmuera (50 ml), se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se disuelve el residuo en 20 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 4,08 mmol de base de Hünig y 3,264 mmol de tert-butil dicarbonato y se deja permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluye la solución de la reacción con tert-butil metil éter (50 ml) y se lava con HCl 0,1 M y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

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e): 5-(1-Azido-3-{[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo [1,5-a] piridin-6-il] hidroximetil}-4-metilpentil)-3-isopropildihidrofuran-2-ona

\quad: Reaccionan 7,11 mmol de 6-bromo-8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 46) en analogía con el método I. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf.

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Ejemplo 33JJJ

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16

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5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[2-(4-metoxibutil)-6-metil-1-oxipiridin-4-ilmetil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-4-il- metil)nonanamida

Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método E de 0,5 mmol de tert-butil {2-hidroxi-1-{2-[2-(4-metoxibutil)-6-metil-1-oxipiridin-4-ilmetil]-3-metil butil}-5-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil]hexil}carbamato.

Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:

a): tert-Butil {2-hidroxi-1-{2-[2-(4-metoxibutil)-6-metil-1-oxipiridin-4-ilmetil]-3-metil butil}-5-metil-4-[(tetra- hidropiran-4-ilmetil)carbamoil]hexil}carbamato

\quad: Se mezcla una solución de 1 mmol de tert-butil {2-hidroxi-1-{2-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil]hexil}carbamato en 30 ml de diclorometano con 2 mmol de ácido m-cloroperbenzóico y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se la vierte en NaOH 1 M y se extrae con tert-butil metil éter (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf del residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F).

\newpage

b): tert-Butil {2-hidroxi-1-{2-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metil-4-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)carbamoil]hexil}carbamato

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método B de 0,6 mmol de tert-butil {1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-3-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-il metil]-4-metilpentil}carbamato y 60 mmol de tetrahidropiran-4-ilmetilamina (Ejemplo JJJ).

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c): tert-Butil{1-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)-3-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-4-metil- pentil}carbamato

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método D de 2,5 mmol de 5-{1-amino-3-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropil dihidrofuran-2-ona.

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d): 5-{1-Amino-3-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropil dihidro furan-2-ona

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método F de 3,1 mmol de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-il]-3-metilbutil metoxi acetato.

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e): 2-[2-Azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-1-[2-(4-metoxibutil)-6-metil piridin-4-il]-3-metilbutilmetoxi acetato

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método G de 3,5 mmol de 5-(1-azido-3-{hidroxi-[2-(4-metoxibutil}-6-metilpiridin-4-il] metil}-4-metilpentil)-3-isopropildihidrofuran-2-ona.

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f): 5-(1-Azido-3-{hidroxi-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropil dihidrofuran-2-ona

\quad: Se identifica el compuesto del título por medio de la Rf en analogía con el método I de 26 mmol de 4-bromo-2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridina (bloque de construcción 32).

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

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Documentos de patente citados en la descripción

\bullet EP 678503 A [0002] [0029]: \bullet WO 0208172 A [0029]

\bullet WO 0109079 A [0029]: \bullet WO 02092828 A [0029]

\bullet WO 0109083 A [0029]: \bullet WO 0240007 A [0045]

\bullet WO 0202487 A [0029]: \bullet WO 03027091 A [0045]

\bullet WO 0202500 A [0029]: \bullet WO 2005090305 A [0058] [0066]

\bullet WO 0202508 A [0029]

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Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bulletHelvetica Chemica Acta, 2003, vol. 86, 2848 - 2870 [0029]

\bulletNussberger y colaboradores, J. Cardiovascular Pharmacol., 1987, vol. 9, 39 - 44 [0036]

\bulletBohlender J. y colaboradores, J Am Soc Nephrol, 2000, vol. 11, 2056 - 2061 [0038]

Claims

1. Un compuesto de la fórmula

17

o su sal o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable; en el cual

\quad: X es -CH_{2}-;

\quad: R^{1} es un radical heterocíclico insaturado mono hasta tetrasustituido, mono o bicíclico, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde los sustituyentes de dichos radicales son seleccionados de forma independiente el uno del otro del grupo que consiste de acetamidinil-alquilo C_{1-6}, 3-acetamidometilpirrolidinil, acil-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-acil) - alcoxi C_{1-6} - alquilamino C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6}) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6} - alquil C_{1-6} - 4-oxoimidazol-1-ilo, 3-alcoxi C_{1-6} - alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 1-ilo, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6}- alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxicarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, dialquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, dialquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilendioxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-6}, aril-alcanoilo C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi C_{2-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, -carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcanoilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcoxi C_{0-6}, cicloalquil C_{3-8} - alquilo C_{0-6}, C_{3-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alquilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, O,N-dimetilhidroxilamino - alquilo C_{1-6}, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, -dioxolanil - alcoxi C_{1-6}, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, dihidroxi-alquilaminocarbonilo C_{1-6}- o furilo sustituido con halógeno, furil-alcoxi C_{1-6}, furil-alquilo C_{1-6}, piridilo, piridil-alcoxi C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, piridilamino, piridiloxi, piridiltio, pirimidinilo, pirimidinil - alcoxi C_{1-6}, pirimidinil-alquilo C_{1-6}, pirimidinilamino, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, tienilo, tienil-alcoxi C_{1-6} o tienil-alquilo C_{1-6}, halógeno, heterociclil-alcanoilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxibenciloxi, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolil-alquilo C_{1-6}, metoxibenciloxi, metilendioxibenciloxi, 2-metilimidazolil-alcoxi C_{1-6}, 2-metilimidazolil-alquilo C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo C_{1-6}, O-metil-oximil-alquilo C_{1-6}, 4-metilpiperazinilo, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6}, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, N-metilpiperazin-alquilo C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, morfolinilo, morfolino-alcoxi C_{1-6}, morfolino-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, morfolino-alquilo C_{1-6}, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, oxazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, oxazol-4-il-alquilo C_{1-6}, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, 4-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxopirrolidinil-alquilo C_{1-6}, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonil C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilamino C_{1-6}-, di-alquilamino C_{1-6}-, halógeno-, hidroxi-, hidroxi-alquilo C_{1-6}-, o fenoxi sustituido con trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-6} o feniltio, piperazinilo, piperazin-alcoxi C_{1-6}, piperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, piperazin-alquilo C_{1-6}, piperidinilo, piperidin-alcoxi C_{1-6}, piperidin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}, piridilcarbonilamino-alquilo C_{1-6}, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-2-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol, 5-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-2-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-5-il-alquilo C_{1-6}, tiazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, tiazol-4-il-alquilo C_{1-6}, tiomorfolinilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo C_{1-6} y el radical -O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NRx, donde NRx es un radical mono o dialquilamino C_{1-6}, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino o piperidino, y donde en el caso donde R^{1} es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no directamente enlazado a X está sustituido como se indicó;

\quad: R^{2} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};

\quad: R^{3} es independientemente uno del otro H, alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} o alcanoilo C_{1-6};

\quad: R^{4} es alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8} sustituido o no sustituido;

\quad: R^{5} es -L_{m}-R^{6};

\quad: L es alquileno C_{1-8} que está opcionalmente sustituido por halógeno 1-4, o un enlazador:

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n = 0, 1 ó 2;

m = 0 ó 1;

\quad: R^{6} es un radical compuesto de 2 sistemas cíclicos seleccionados entre biciclo[x.y.z]alquilo, espiro[o.p]alquilo, mono o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo o mono o bioxaespiro[o.p]alquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino, o si m = 0: es también heterociclilo C_{3-8} saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino, o si m = 1: es también heterociclo C3-8 saturado que incluye 1-2 átomos de oxígeno, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino;

o = 2, 3, 4, 5 ó 6

p = 2, 3, 4, 5 ó 6

x = 1, 2, 3, 4 ó 5;

y = 1, 2, 3, 4 ó 5;

z = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; donde x \geq y \geq z.

2. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 de la fórmula

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\quad: o su sal o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable; en el cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen el significado indicado anteriormente para compuestos de la fórmula (I) en la Reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 2, en el cual

\quad: R^{2} es alquilo C_{1-6}, y

\quad: R^{4} es alquilo C_{1-6}.

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4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el cual

\quad: R^{3} es H, y

\quad: R^{6} es un radical compuesto de 2 sistemas cíclicos y seleccionados entre biciclo[x.y.z]alquilo, espiro[o.p]alquilo, mono o bioxabiciclo[x.y.z]alquilo o mono o bioxaespiro[o.p]alquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6} o dialquilamino.

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5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el cual

\quad: R^{1} es un radical seleccionado entre benzoimidazolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, imidazolilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo; indazolilo, indolilo, isoquinolilo, 1-oxidopiridilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, [1,2,3]triazol [1,5-a]piridinilo y [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinilo, que son sustituidos por uno a cuatro radicales independientemente entre sí seleccionados entre acetamidinil-alquilo C_{1-6}, 3-acetamidometil pirrolidinil, acil-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-acil) - alcoxi C_{1-6} - alquilamino C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6}) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} - alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6} - alquil C_{1-6} - 4-oxoimidazol-1-ilo, 3-alcoxi C_{1-6} - alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6} - alquiltetrazol C_{1-6} - 1-ilo, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6} - alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxi C_{1-6}- alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alcoxicarbonilamino C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-alquil C_{1-6}) - alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, dialquilamino C_{1-6} - alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, dialquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-0} - alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilendioxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-6}, aril-alcanoilo C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi C_{2-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, -carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcanoilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} - alcoxi C_{0-6}, cicloalquil C_{3-8} - alquilo C_{0-6}, C_{3-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-8} - alquilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, O,N-dimetilhidroxilamino - alquilo C_{1-6}, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, -dioxolanil - alcoxi C_{1-6}, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, dihidroxi-alquilaminocarbonilo C_{1-6}- o furilo sustituido con halógeno, furil-alcoxi C_{1-6}, furil-alquilo C_{1-6}, piridilo, piridil-alcoxi C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, piridilamino, piridiloxi, piridiltio, pirimidinilo, pirimidinil - alcoxi C_{1-6}, pirimidinil-alquilo C_{1-6}, pirimidinilamino, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, tienilo, tienil-alcoxi C_{1-6} o tienil-alquilo C_{1-6}, halógeno, heterociclil-alcanoilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6} - alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - alquilaminocarbonil C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi) - aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxibenciloxi, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolil-alquilo C_{1-6}, metoxibenciloxi, metilendioxibenciloxi, 2-metilimidazolil-alcoxi C_{1-6}, 2-metilimidazolil-alquilo C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi C_{1-6}, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo C_{1-6}, O-metil-oximil-alquilo C_{1-6}, 4-metilpiperazinilo, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6}, N-metilpiperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, N-metilpiperazin-alquilo C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, 5-metiltetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, morfolinilo, morfolino-alcoxi C_{1-6}, morfolino-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, morfolino-alquilo C_{1-6}, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo C_{1-6}, oxazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, oxazol-4-il-alquilo C_{1-6}, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopirrolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxopirrolidinil-alquilo C_{1-6}, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, opcionalmente alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonil C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilamino C_{1-6}-, di-alquilamino C_{1-6}-, halógeno-, hidroxi-, hidroxi-alquilo C_{1-6}-, o fenoxi sustituido con trifluorometilo, fenilo, fenil-alcoxi C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-6} o feniltio, piperazinilo, piperazin-alcoxi C_{1-6}, piperazin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, piperazin-alquilo C_{1-6}, piperidinilo, piperidin-alcoxi C_{1-6}, piperidin-alcoxi C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, polihalógeno-alcoxi C_{1-6}, polihalógeno-alquilo C_{1-6}, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}, piridilcarbonilamino-alquilo C_{1-6}, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-2-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol, 5-il-alcoxi C_{1-6}, tetrazol-1-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-2-il-alquilo C_{1-6}, tetrazol-5-il-alquilo C_{1-6}, tiazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, tiazol-4-il-alquilo C_{1-6}, tiomorfolinilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alcoxi C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo C_{1-6}, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo C_{1-6} y el radical -O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NRx, donde NRx es un radical mono o dialquilamino C_{1-6}, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino o piperidino, y donde en la caso donde R^{1} es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no enlazado a X está sustituido como se indicó.

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6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el cual

\quad: R^{1} es un radical seleccionado del grupo que incluye benzoimidazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, [1,2,3]triazol[1,5-a]piridinilo y [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinilo, donde dichos radicales son sustituidos por de uno a cuatro radicales independientemente entre sí seleccionados entre alcanoilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 - alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 - alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6} - alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6} - alquilo C_{1-6}, carbamoilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, oxido, polihalo-alcoxi C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-6} y trifluorometilo, donde en el caso donde R^{1} es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico, al menos el anillo no enlazado a X está sustituido como se indicó.

7. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o su sal o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable, de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para producir una medicina.

8. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o su sal o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable, de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para producir una medicina humana para la prevención, para demorar el progreso o para el tratamiento de presión sanguínea alta, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto del miocardio, falla renal o restenosis.

9. Un producto farmacéutico que incluye un compuesto de la fórmula general (I) o su s al o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable, de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, y excipientes usuales.

10. Una combinación farmacéutica en la forma de un producto o de un kit compuesto de componentes individuales que consiste a) de un compuesto de la fórmula general (I) o su sal o un compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioacivos estables, en particular su sal farmacéuticamente estable, de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, y b) al menos una forma farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene un efecto cardiovascular.