ES2328671T3 - Compuestos de piperazilpirazinas como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht2. - Google Patents

Compuestos de piperazilpirazinas como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1 - 4, alquenilo C3 - 4, acilo C1 - 4, alcoxicarbonilo C1 - 4, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo; R2 es hidrógeno, alquilo C1 - 4, hidroximetilo, alcoximetilo C1 - 4, o fluorometilo; R3 y R4 independientemente de cada otro son hidrógeno, halógeno, metilo, alquilo C1 - 4, arilo, heteroarilo en donde los residuos arilo y heteroarilo en cambio se pueden sustituir en una o más posiciones independientemente de cada una por halógeno, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquiltio C1 - 4, alquilsulfonilo C1 - 4, metanosulfona-mido, acetilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino, o acetamido; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que ellos se unen forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido; R5 y R6 independientemente de cada otro son hidrógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, hidroxi-alquilo C2-C4, al-quilo C1-C6, acilo C2-C6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C2, heteroaril-alquilo C1-C2, aril-acilo C1-C2, heteroaril-acilo C1-C2, y en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo se puede sustituir independiente-mente en una o más posiciones por alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquiltio C1 - 4, acilo C2 - 4, alquilsulfonilo C1 - 4, ciano, nitro, hidroxi, alquenilo C2 - 3, alquinilo C2 - 3, fluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, dimetilamino, o metilamino; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo cuyo anillo puede contener un heteroátomo adicional y que se puede sustituir por metilo, oxo, o hidroxi; R7 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo, metoxi, y etoxi; y n = 1 - 3; y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos o N-óxidos de los mismos.

Description

Compuestos de piperazilpirazinas como antagonistas del receptor de serotonina 5-HT_{2}.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, con procesos para su preparación, así como también con el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento que actúa particularmente en el sistema nervioso central.
Antecedente de la invención
Muchas enfermedades del sistema nervioso central son influenciadas por los sistemas neurotransmisores adrenérgico, dopaminérgico y serotonérgico. Por ejemplo, la serotonina ha estado implicada en un número de enfermedades y afecciones que se originan en el sistema nervioso central. Un número de experimentos farmacológicos y genéticos que involucran receptores para serotonina implican fuertemente el subtipo de receptor 5-HT_{2c} en la regulación de la captación del alimento (Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S). El subtipo de receptor 5-HT_{2c} se transcribe y se expresa en estructuras hipotalámicas asociadas con la regulación del apetito. Se ha demostrado que el agonista del receptor 5-HT_{2c} m-clorofenilpiperazina (mCPP), que tiene alguna preferencia para el receptor 5-HT_{2c}, reduce la captación del alimento en ratones que expresan el receptor 5-HT_{2c} normal mientras que el compuesto carece la actividad en ratones que expresan la forma inactiva mutada del receptor 5-HT_{2c} (Nature 1995, 374, 542-546). En un estudio clínico reciente, se obtiene una reducción leve pero sostenida en el peso corporal después de 2 semanas de tratamiento con mCPP en sujetos obesos (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). Recientemente, se identificó una serie de derivados de pirrolo[3,2,1-ij] quinolina por ser agonistas del receptor 5-HT_{2c} que tienen selectividad sobre el receptor 5-HT_{2A} (Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921). Se dice que los compuestos ofrecen un método novedoso para el tratamiento de obesidad y epilepsia.
También se ha reportado la reducción de peso de otros estudios clínicos con otros agentes "serotonérgicos" (ver, por ejemplo, IDrugs 1998, 1, 456-470). Por ejemplo, el inhibidor de recaptación 5-HT fluoxetina y el agente de liberación/inhibidor de recaptación 5-HT dexfenfluramina han exhibido reducción de peso en estudios controlados. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente que incrementan la transmisión serotonérgica parecen tener solo un efecto moderado y, en algunos casos, efectos transitorios sobre el peso corporal.
También se ha sugerido el subtipo de receptor 5-HT_{2c} por estar involucrado en los trastornos del SNC tales como depresión y ansiedad (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs 1999, 2, 109-120).
También se ha sugerido adicionalmente el subtipo de receptor 5-HT_{2c} por estar involucrado en trastornos urinarios tales como incontinencia urinaria (IDrugs 1999, 2, 109-120).
Los compuestos que tienen un efecto selectivo en el receptor 5-HT_{2c} pueden por lo tanto tener un potencial terapéutico en el tratamiento de trastornos similares a aquellos mencionados anteriormente. Por supuesto, la selectividad también reduce el potencial de los efectos adversos mediados por otros receptores de serotonina.
Descripción de la información
La US-A-3,253,989 describe el uso de mCPP como agente anoréctico.
La EP-A1-863 136 describe derivados de azetidina y pirrolidina que son agonistas del receptor 5-HT_{2c} selectivos que tienen actividad antidepresiva y que se pueden utilizar para tratar o evitar enfermedades relacionadas con serotonina, que incluyen trastornos de alimentación y ansiedad.
La EP-A-657 426 describe derivados pirrol tricíclico que tienen actividad sobre el receptor 5-HT_{2c} y que inter alia se pueden utilizar para tratar trastornos de alimentación.
La EP-A-655 440 describe 1-aminoetilindoles que tienen actividad sobre el receptor 5-HT_{2c} y que se pueden utilizar para tratar trastornos de alimentación.
La EP-A-572 863 describe pirazinoindoles que tienen actividad sobre el receptor 5-HT_{2c} y que se pueden utilizar para tratar trastornos de alimentación.
La J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542 y la US-A-4,081,542 describen una serie de piperazinilpirazinas que tienen actividad imitadora de serotonina central.
La J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 describe un serie de piperazinilquinoxalinas con actividad serotoninomimética central.
La WO 00/12475 describe derivados de indolina como ligandos del receptor 5-HT_{2b} y/o 5-HT_{2c}, especialmente para el tratamiento de obesidad.
La WO 00/12510 describe pirroloindoles, piridoindoles y azepinoindoles como agonistas del receptor 5-HT_{2c}, particularmente para el tratamiento de obesidad.
La WO 00/12482 describe derivados de indazol como ligandos del receptor 5-HT_{2c} directamente activos, selectivos, preferiblemente agonistas del receptor 5-HT_{2c}, particularmente para uso como agentes antiobesidad.
La WO 00/12502 describe pirroloquinolinas como agonistas del receptor 5-HT_{2c}, particularmente para uso como agentes antiobesidad.
La WO 00/35922 describe 2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)onascomo agonistas como agonistas 5HT_{2c}, que se pueden utilizar para el tratamiento de obesidad.
La WO 00/44737 describe aminoalquilbenzofuranos como agonistas 5-HT_{2c}, que se pueden utilizar para el tratamiento de obesidad.
Compuestos adicionales reportados por se agonistas del receptor 5HT_{2c} son, por ejemplo, indazolilpropilaminas del tipo descrito en la WO 00/12481; indazoles del tipo descrito en la WO 00/17170; piperazinilpirazinas del tipo descrito en la WO 00/76984; \gamma-carbolinas heterocilo fusionadas del tipo descrito en la WO 00/77001, la WO 00/77002 y la WO 00/77010; benzofurilpiperazinas del tipo descrito en la WO 01/09111 y la WO 01/09123; benzofuranos del tipo descrito en la WO 01/09122; benzotiofenos del tipo descrito en 01/09126; aminoalquilindazoles del tipo descrito en la WO 98/30548; indoles del tipo descrito en la WO 01/12603; indolinas del tipo descrito en la WO 01/12602; pirazino(aza)indoles del tipo descrito en la WO 00/44753 y pirroles o pirazoles tricíclicos del tipo descrito en la WO 98/56768.
La GB-B-1,457,005 describe derivados de 1-piperazinil-2-[2-(fenil)etenil]-quinoxalina que exhiben actividad antiinflamatoria.
La Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10) 1832-1841 describe antagonistas 5-HT_{3} que incluyen 2-(4-metil-1-piperazinil)-4-fenoxiquinoxalina.
La GB-B-1,440,722 describe compuestos de 2-(1'-piperazinil)-quinoxalina que tienen actividad farmacéutica contra la depresión.
La WO 96/11930 describe derivados de piridinilurea activos en SNC.
La WO 95/01976 describe derivados de indolina activos como antagonistas 5-HT_{2c} y de uso potencial en el tratamiento de trastornos de SNC.
La WO 97/14689 describe derivados de arilpiperazina amina cíclica, que son antagonistas del receptor 5-HT_{1d} selectivos.
La WO 98/42692 describe piperazinas derivadas de amina cíclicas, que son antagonistas selectivos de receptores 5-HT_{1a}, 5-HT_{1d} y 5-HT_{1b} humanos.
La GB-B-1,465,946 describe compuestos piridazinilo sustituidos, pirimidinilo y piridilo que son activos como agentes de bloqueo del \beta-receptor.
La EP-A-711757 describe derivados de [3-(4-fenil-piperazin-1-il)propilamino]-piridina, pirimidina y benceno como antagonistas de \alpha-adrenoceptor.
La WO 99/03833 describe derivados de arilpiperazina, que son antagonistas 5-H_{T2} y agonistas del receptor 5-HT_{1a} y son por lo tanto útiles como remedios o preventivos para psiconeurosis.
La WO 96/02525 describe derivados de piperazida derivada de arilpiperazina que tienen actividad antagonística del receptor 5-HT.
La WO 99/58490 describe aril-hidronaftalen-alcano aminas que pueden efectuar bloqueo parcial o completo de receptores 5-HT_{2c} serotonérgicos en un organismo.
Objeto de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos.
Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende compuestos para uso en terapia como un ingrediente activo.
Finalmente, un objeto de la invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad relacionada con serotonina, especialmente una enfermedad relacionada con el receptor 5-HT_{2c}.
Resumen de la invención
De acuerdo con la invención se proporcionan compuestos novedosos de la fórmula general (I):
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en donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3-4}, acilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidoximetilo, alcoximetilo C_{1-4}, o fluorometilo;
R_{3} y R_{4} independientemente de cada otro son hidrógeno, halógeno, metilo, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo en donde los residuos de arilo y heteroarilo en cambio se pueden sustituir en una o más posiciones independientemente de cada una por halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, metanosulfonamido, acetilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino, o acetamido; o
R_{3} y R_{4} junto con los átomos de carbono a los que ellos se unen forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros, que opcionalmente se sustituye independientemente en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido;
R_{5} y R_{6} independientemente de cada otro son hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{2}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, aril-acilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-acilo C_{1}-C_{2}, y en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo se puede sustituir independientemente en una o más posiciones por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, acilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, nitro, hidroxi, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, fluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, dimetilamino, o metilamino; o
R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo cuyo anillo puede contener un heteroátomo adicional y que se puede sustituir por metilo, oxo o hidroxi;
R_{7} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo, metoxi, y etoxi; y
n = 1-3;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos o N-óxidos de los mismos.
En el caso los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la invención comprende la mezcla racémica así como también los enantiómeros individuales como tales.
En el caso los compuestos de fórmula (I) contienen grupos que pueden existir en formas tautoméricas, la invención comprende las formas tautoméricas de los compuestos así como también mezclas de los mismos.
En el caso los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la forma de isómeros geométricos, la invención comprende los isómeros geométricos así como también mezclas de los mismos.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de esta invención. El método incluye convertir un compuesto de fórmula (II):
2
al compuesto que se acaba de mencionar.
En la fórmula (II), R_{3} y R_{4} independientemente de cada otro son hidrógeno, halógeno, metilo, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo en donde los residuos arilo y heteroarilo en cambio se pueden sustituir en una o más posiciones independientemente de cada una por halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, metanosulfonamido, acetilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido; o
R_{3} y R_{4} junto con los átomos de carbono a los que ellos se unen forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido; y cada uno de Hal_{1} y Hal_{2}, independientemente, es halógeno.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona los compuestos de acuerdo con formula (I) anterior para uso en terapia.
Todavía otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con formula (I) anterior como el ingrediente activo, preferiblemente junto con un portador farmacéuticamente aceptable y, si se desea, otros agentes farmacológicamente activos.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con formula (I) anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con serotonina, particularmente relacionada con el receptor 5-HT_{2c}, especialmente trastornos de alimentación, particularmente obesidad; trastornos de memoria; esquizofrenia, trastornos de humor, trastornos de ansiedad, dolor, abuso de sustancia, disfunciones sexuales, epilepsia y trastornos urinarios.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha desarrollado una clase de compuestos novedosos que une al receptor 5-HT_{2c} (agonistas y antagonistas) y que por lo tanto se puede utilizar para el tratamiento de trastornos relacionados con serotonina.
Primero, se explicarán los varios términos utilizados, separadamente y en combinaciones, en la anterior definición de los compuestos que tienen la fórmula general (I).
Por "heteroátomo" se entiende nitrógeno, oxígeno, azufre, y en anillos heteroaromáticos, también selenio.
El término "arilo" incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
El término "heteroarilo" incluye anillos heteroaromáticos de cinco y seis miembros tales como pirrol, imidazol, tiofeno, furano, selenofeno, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol y tetrazol.
El alquilo C_{1-6}, que puede ser recto o ramificado, es preferiblemente alquilo C_{1-4}. Grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, y isohexilo.
El alcoxi C_{1-4} puede ser recto o ramificado. Grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El alquenilo C_{2-4} puede ser recto o ramificado. Grupos alquenilo de ejemplo incluyen vinilo, 2-propenilo y 1-metil-2-propenilo.
El alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{2}-C_{4} puede ser recto o ramificado. Grupos de ejemplo incluyen 2-(metoxi)etilo, 3-metoxi-1-propilo, 4-etoxi-1-butilo y similares.
Aril-acilo C_{1}-C_{2} de ejemplo incluyen benzoilo y fenilacetilo. Heteroaril- acilo C_{1}-C_{2} de ejemplo incluyen nicotinoilo y 3-piridinilacetilo y similares.
El acilo C_{2-4} puede ser saturado o insaturado. Grupos acilo de ejemplo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, y butenoilo (por ejemplo 3-butenoilo).
El halógeno incluye flúor, cloro y bromo.
En donde se establece que los residuos arilo y heteroarilo se pueden sustituir, esto aplica a arilo y heteroarilo per se así como también a cualesquier grupos que contienen residuos arilo o heteroarilo, tales como heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2} y aril-acilo C_{1}-C_{2}.
El término "N-óxidos" significa que uno o más átomos de nitrógeno, cuando están presentes en un compuesto, están en forma N-óxido (N\rightarrowO).
El término "formas de profármaco" significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un éster o una amida, curo derivado se biotransforma en el cuerpo para formar el fármaco activo. Se hace referencia a Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y de ninguna otra forma biológicamente indeseable e incluye que es útil para uso veterinario así como también uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptable" significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, y similares.
R_{1} es preferiblemente hidrógeno o metilo. Más preferiblemente R_{1} es hidrógeno.
R_{2} es preferiblemente hidrógeno o metilo (especialmente en la posición 2 del anillo piperazina).
R_{3} y R_{4} son preferiblemente (independientemente) hidrógeno, halógeno o metilo. Cuando R_{3} y R_{4} forman un anillo junto con los carbonos en el anillo a los que ellos se unen, ral un anillo es preferiblemente benceno (para dar quinoxalina) o tiofeno (para dar tieno[3,4-b]pirazina). Cuando los anillos sustituidos son preferiblemente mono- o disustituidos, preferiblemente por halógeno o metilo.
Cuando R_{7} es diferente de hidrógeno este puede ocupar cualquier posición disponible del anillo fenilo.
El grupo -CH_{2}N(R_{5})(R_{6}) se puede adherir a la posición orto-, meta-, o para, con relación a la cadena lateral alquilenodioxi, del anillo fenilo, preferiblemente la posición meta.
n en la fórmula (I) es 1-3 en donde n es el número de grupos metileno. n es preferiblemente 1, que tiene el significado que los dos átomos de oxígeno en la fórmula (I) están espaciados entre un grupo -CH_{2}CH_{2}-;
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Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior son:
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-metil-1-piperazinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(2-metoxietil)amino}metil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(isopropilamino)metil}fenoxi]etoxi}pirazina,
y sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos.
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En otro aspecto, esta invención se relaciona con compuestos de cualquiera de las fórmulas aquí y su uso como se bosqueja aquí, en donde R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo, y que pueden contener un heteroátomo adicional. Anillos de ejemplo son azetidina, pirrolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, o piperidina. El anillo heterocíclico saturado se puede sustituir por metilo, oxo, o hidroxi.
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Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento (que incluye tratamiento profiláctico) de trastornos relacionados con serotonina, especialmente relacionados con el receptor 5-HT_{2c}, en un ser humano o en un animal (que incluye por ejemplo mascotas), tal como trastornos de alimentación, especialmente obesidad; trastornos de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastornos de humor, que incluyen, pero no se restringen a, depresión severa y depresión bipolar, que incluye trastorno bipolar leve a maniaco, trastorno afectivo estacional (SAD); trastornos de ansiedad, que incluyen ansiedad situacional, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos primarios de ansiedad (trastornos de pánico, fobias, trastornos compulsivo obsesivo, y trastornos de estrés post-traumático), y trastornos de ansiedad secundarios (por ejemplo ansiedad asociada con abuso de sustancia); dolor; abuso de sustancia; disfunciones sexuales; epilepsia y trastornos urinarios, tales como incontinencia urinaria.
Los compuestos de la presente invención en la forma radiomarcada, se pueden utilizar como un agente diagnóstico.
Los compuestos de la fórmula general (I) anterior se pueden preparar mediante un método de esta invención, o mediante, en analogía con, un método convencional. Esta invención se relaciona con métodos para elaborar compuestos de cualesquier fórmulas aquí que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o más de los compuestos o fórmulas delineadas aquí que incluyen cualesquier procesos delineados aquí.
Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar al tratar primero un compuesto de fórmula (II), en donde Hal es halógeno y R_{3} y R_{4} son como se definió anteriormente, con una piperazina apropiada de fórmula (III), en donde R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado como en la fórmula (I) y en donde R_{1} puede ser un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como tritilo, bencilo o terc-butoxicarbonilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV). La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano (THF), n-butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), o en una mezcla de disolventes tales como DMF/dioxano, opcionalmente en la presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, NaOH, trietilamina, piridina, o similares, a 0-200ºC durante 1-24 horas.
El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un diol de fórmula (V), en donde n tiene el mismo significado como en la fórmula (I), para proporcionar el intermedio (VI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como, dioxano, THF, DMF o piridina, y similares, en la presencia de una base tal como K-t-BuO, Na-t-BuO, NaH, o similares, a 0-150ºC durante 1-24 horas.
El intermedio (VI) se hace reaccionar con un compuesto hidroxibenzaldehído de fórmula (VII), en donde R_{7} tiene el mismo significado como en la fórmula (I), para proporcionar el intermedio aldehído (VIII). La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de dietil azodicarboxilato (DEAD) o 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (cf. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792), preferiblemente DEAD, y trifenilfosfina (PPh_{3}) en un disolvente tal como THF o diclorometano (reacción Mitsunobu; ver: Org. React. 1992, 42, 335-656.).
El intermedio (VIII) que se somete a procedimiento de alquilación reductora estándar (tal como se describe en J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862), con una amina apropiada de fórmula (IX), en donde R_{5} y R_{6} tienen el mismo significado como en la fórmula (I), resulta en un compuesto de esta invención (I).
Cuando R_{1} en la fórmula (I) es un grupo protector de nitrógeno como se define adelante, se puede desarrollar la N-desprotección posterior bajo condiciones estándar, tales como aquellas descritas en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es hidrógeno. Los grupos protectores de nitrógeno se conocen en la técnica e incluyen aquellos descritos en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991) y ediciones posteriores de la misma.
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Esquema 1
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3 
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Un compuesto obtenido de fórmula (I) se puede convertir a otro compuesto de fórmula (I) mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los procesos descritos anteriormente se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición acídica. Una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable se puede obtener al disolver la base libre en un disolvente orgánico adecuado, tal como éter o en una mezcla de éter y metanol, y tratar la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos base. Ejemplos de ácidos que forman sales de adición son ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales, y ellos pueden por lo tanto ser obtenidos en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo, como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereómeros. La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y puede, por ejemplo, ser alcanzada mediante cristalización fraccional de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o mediante separación cromatográfica en columnas quirales.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (I), en la forma de bases libres o sales con ácidos fisiológicamente aceptables, se puede llevar en formas galénicas adecuadas, tal como composiciones para uso oral, para inyección, para administración por rociado nasal o similares, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos adecuados. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula (I) en asociación con materiales de portador farmacéuticamente aceptable compatibles, o diluyentes, como se conocen bien en la técnica. Los portadores pueden ser de cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para administración enteral, percutánea, subcutánea o parenteral, tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, hidrógeno fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y similares. Tales composiciones pueden también contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tal como estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, agentes aromatizantes, amortiguadores, y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden por ejemplo ser hechas en forma sólida o líquida para administración oral, tal como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, jarabes, elíxires, gránulos dispersables, sellos, supositorios y similares, en la forma de soluciones estériles, suspensiones o emulsiones para administración parenteral, aerosol, por ejemplo un aerosol nasal, preparaciones transdérmicas, por ejemplo parches, y similares.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos relacionados con serotonina en un ser humano o un animal, tal como trastornos de alimentación, particularmente obesidad, trastornos de memoria, esquizofrenia, trastornos de humor, trastornos de ansiedad, dolor, abuso de sustancia, disfunciones sexuales, epilepsia y trastornos urinarios. El nivel de dosis y frecuencia de dosificación del compuesto específico variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de tal compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, la salud en general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la afección a ser tratada, y la terapia que experimenta el paciente. La dosificación diaria puede, por ejemplo, variar de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrada en dosis únicas o múltiples, por ejemplo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg cada uno. Normalmente, tal una dosificación se da oralmente pero también se puede escoger la administración parenteral.
Los ejemplos específicos adelante se construyen como meramente ilustrativos. Sin elaboración adicional, se considera que un experto en la técnica puede, con base en la descripción aquí, utilizar la presente invención a un grado más completo.
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Ejemplos General
Se registra el espectro RMN en un espectrómetro Bruker Advance DPX 400 MHz a 25ºC. Se dan los cambios químicos en ppm relativo a tetrametilsilano. Se obtienen los datos LC/MS utilizando un sistema HP1100 hplc acoplado a un espectrómetro de masa LC de plataforma de serie MassLynx. Los detalles del hplc son: Columna, Phenomenex C18 Luna, 30 x 46 mm a 40 1ºC. Gradiente de eluente T= 0,95% (0.1% de ácido fórmico en agua) y 5% (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo, luego un gradiente lineal a T= 2.5 min, 5% (0.1% de ácido fórmico en agua) y 95% (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo), luego un 1 adicional a estas condiciones. La velocidad de flujo del eluente es 2 mL/min. La detección es mediante disposición de diodo UV en ventana 210-400 nm. Se recolectan os espectros de masa APCI de ión +ve y -ve alternos a lo largo de 5 min, que se explora entre 100 y 650 unidades de masa. Se obtiene alta resolución MS en un espectrómetro Micromass LCT. Los disolventes de desarrollo para TLC en sílice son di-isopropiléter o mezclas de acetato de etilo/petróleo liviano.
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Ejemplo 1
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina
Etapa 1
2-Cloro-3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina
Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO 00/76984. Una mezcla de N-Boc-piperazina (11.47 g, 61.5 mmol), K_{2}CO_{3} (8.5 g, 61 mmol) y 2,3-dicloropirazina (9.20 g, 61.7 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agita a 100ºC durante 40 h. La mezcla de reacción se concentra, se disuelve en tolueno, se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente para dar 18.3 g (100%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{13}H_{19}N_{4}O_{2} (M)+ 298.1197, encontrado 298.1206.
Etapa 2
2-[3-(4-terc-Butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol
Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO 00/76984. Se agrega KO-t-Bu (9.92 g, 103 mmol) a una mezcla del producto obtenido en la etapa 1 (18.14 g, 60.7 mmol) y etilenglicol (25 mL, 448 mmol) en piridina (125 mL) a 85ºC. La mezcla de reacción se agita durante 15 h y luego se vierte en agua helada y se extrae con tolueno. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente para dar 16.9 g (85%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{15}H_{24}N_{4}O_{4} (M)+ 324.1798, encontrado 324.1784.
Etapa 3
4-{3-[2-(3-fornlilfenoxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto obtenido en la etapa 2 anterior (1.5 g, 4.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF; 10 mL) se trata con 3-hidroxibenzaldehído (0.74 g, 6.06 mmol) y trifenilfosfina (1.59 g, 6.06 mmol). Esta solución se agita a temperatura ambiente luego se trata con azodicarboxilato de dietilo (0.96 mL, 6.06 mmol) en THF seco (5 mL). Después de 1 hr, el TLC indica algún resto de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol. La reacción se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 5 h, luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El TLC muestra de nuevo un iniciador que no reacciona. La mezcla se trata con trifenilfosfina adicional (0.80 g, 3.03 mmol), azodicarboxilato de dietilo (0.5 mL, 3.03 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (0.40 g, 3.03 mmol), luego se agita a TA durante unas 3 hrs adicionales (reacción completa por TLC). Los volátiles se remueven in vacuo y el residuo se purifica por columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1). Esto proporciona 0.33 g (16%) del producto del título como un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.5 (s, 9H); 3.5 (bs, 8H), 4.45 (m, 2H); 4.75 (m, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (s,1H); 7.75 (s,1H).
Etapa 4
4-(3-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenoxi]etozi}-2-pirazinil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo
Una solución agitada del aldehído de la etapa 3 anterior (71.2 mg, 0.166 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se trata con morfolina (19 mg, 0.22 mmol), tamices moleculares de 3A y triacetoborohidruro de sodio (52 mg, 0.25 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h (monitoreo con TLC). La solución se filtra y el filtrado se trata con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los extractos de éter se separan y se secan sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtra y disolvente se remueve in vacuo para dar 54 mg (65%) del producto del título como un aceite amarillo. Puro por RMN. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.4 (s, 9H); 2.35 (m, 4H); 3.4 (m, 10H); 3.65 (m, 4H); 4.3 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 6.75 (d, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.2 (t, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.7 (s, 1H).
Etapa 5
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina
El producto de la etapa 4 anterior (54 mg, 0.11 mmol) se disuelve en éter seco (20 mL), se agita a temperatura ambiente y se trata con cloruro de hidrógeno en éter (\sim6 M; 5 mL). La suspensión blanca resultante se agita durante 2 h, luego se filtra rápidamente. La sal de clorhidrato (higroscópica), se disuelve en agua y se neutraliza con carbonato de sodio. La base libre se extrae en diclorometano. Las capas orgánicas se secan en sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran in vacuo para proporcionar 13 mg (29%) del producto del título como un aceite amarillo pálido. Pureza LS/MS 100%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.8 (b, 1H); 2.45 (m, 4H); 2.95 (m, 4H); 3.45 (s, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.7 (m, 4H); 4.35 (t, 2H); 4.7 (t, 2H); 6.85 (d,1H); 6.95 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.75 (s, 1H).
Se preparan los siguientes compuestos análogamente de 4-{3-[2-(3-formilfenoxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (obtenido en el Ejemplo 1, Etapa 3) y la amina requisito.
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Ejemplo 2
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenoxi]etozi}pirazina
Rendimiento 31%. Pureza LS/MS 100%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.7 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 2.9 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 3.5 (s, 2H); 4.3 (m, 2H); 4.6 (m, 2H); 6.7 (d, 1H); 6.85 (m, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.7 (s, 1H).
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Ejemplo 3
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-metil-1-piperazinilmetil)fenozi]etoxi}pirazina
Rendimiento 56%. Pureza LS/MS 100%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2.15 (s, 3H); 2.35 (b, 9H); 2.85 (m, 4H); 3.35 (m, 6H); 4.2 (m, 2H); 4.55 (m, 2H); 6.7 (d, 1H); 6.8 (m, 2H); 7.1 (t, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.6 (s, 1H).
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Ejemplo 4
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(2-methoxryetil)amino}metil)fenoxi]etozi}pirazina
Rendimiento 37%. Pureza LS/MS 100%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2.8 (t, 2H); 3.05 (m, 6H); 3.35 (s, 3H); 3.6 (m, 6H); 3.8 (s, 102H); 4.35 (m, 2H); 4.7 (m, 2H); 6.8 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.8 (s, 1H).
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Ejemplo 5
2-(1-Piperazini)-3-{2-[3-{(isopropilamino)metil}fenoxi]etoxi}pirazina
Rendimiento 60%. Pureza LS/MS 100%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.1 (d, 6H); 1.85 (b, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.0 (m, 4H); 3.5 (m, 4H); 3.8 (s, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.7 (m, 2H); 6.8 (d, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.2 (t, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.75 (s, 1H).
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Ejemplo 6
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(3-metoxifenilammo)metil}fenoxi]etoxi}pirazina
Pureza LC/MS 100%.
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Ejemplo 7
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(2-hidroxietilamino)metil}fenoxi]etoxi}pirazina
Pureza LC/MS 97%.
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Preparación de composiciones farmacéuticas
Ejemplo
Preparación de comprimidos 
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4 
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El ingrediente activo 1 se mezcla con los ingredientes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. Luego se agrega el estearato de magnesio, y la mezcla resultante se mezcla durante aproximadamente 5 minutos y se comprime en forma de tableta con o sin recubrimiento de película.
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Pruebas Farmacológicas
La capacidad de un compuesto de la invención para unir o actuar en subtipos de receptor 5-HT específicos se puede determinar utilizando ensayos in vitro e in vivo conocidos en la técnica. La actividad biológica de los compuestos preparados en los Ejemplos se prueba utilizando diferentes pruebas
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Ensayo de Afinidad
La afinidad del receptor 5-HT_{2c} de los compuestos en los Ejemplos se determina en experimentos de competencia, en donde la capacidad de cada compuesto en la dilución serial para desplazar el 5-HT marcado ^{3}H, se une a membranas preparadas a partir de la estirpe celular HEK293 transfectada que expresa establemente el la proteína del receptor 5-HT_{2c} humano, se monitorea por tecnología de Ensayo de Proximidad de Centelleo. Se define la unión no específica utilizando 5 \muM de mianserina. Se ilustran los resultados obtenidos para los compuestos de ejemplo en la Tabla 1 adelante. Típicamente, los valores de afinidad del receptor 5HT_{2C} (K_{i}, nM) están en el rango de 1 nM a 1500 nM, preferiblemente 1 nM a 100 nM.
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TABLA 1
5
Ensayo de Eficacia
Se determina la eficacia del agonista en el receptor 5-HT_{2c} de los compuestos en los Ejemplos mediante la capacidad de cada compuesto para movilizar el calcio intracelular en las células HEK293 transfectadas, que expresan establemente la proteína del receptor 5-HT_{2c} humana, utilizando el colorante fluorescente quelante de calcio FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.).
Típicamente, las respuestas máximas de los agonistas 5-HT_{2c} están en el rango de 15-100% relativa a la respuesta máxima de 5-HT (serotonina) en una concentración de 1 \muM.

Claims (22)

1. Un compuesto de la fórmula general (I):
6
en donde
R_{1}
es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, acilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo;
R_{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-4}, o fluorometilo;
R_{3} y R_{4} independientemente de cada otro son hidrógeno, halógeno, metilo, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo en donde los residuos arilo y heteroarilo en cambio se pueden sustituir en una o más posiciones independientemente de cada una por halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, metanosulfonamido, acetilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino, o acetamido; o
R_{3} y R_{4} junto con los átomos de carbono a los que ellos se unen forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido;
R_{5} y R_{6} independientemente de cada otro son hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{2}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, aril-acilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-acilo C_{1}-C_{2}, y en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo se puede sustituir independientemente en una o más posiciones por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, acilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, nitro, hidroxi, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, fluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, dimetilamino, o metilamino; o
R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo cuyo anillo puede contener un heteroátomo adicional y que se puede sustituir por metilo, oxo, o hidroxi;
R_{7}
es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo, metoxi, y etoxi; y
n = 1 - 3;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos o N-óxidos de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{1} es hidrógeno o metilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R_{1} es hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{2} es hidrógeno o metilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, halógeno o metilo; o en donde R_{3} y R_{4} forman un anillo junto con los carbonos en el anillo a los cuales ellos se unen y el anillo es benceno, para dar quinoxalina, o tiofeno, para dar tieno[3,4-b]pirazina, y cuando se sustituyen los anillos, ellos son mono- o disustituidos.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{7} es hidrógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R_{7} es hidrógeno y el grupo -CH_{2}N(R_{5})(R_{6}) se adhiere a la posición meta, con relación a la cadena lateral, del anillo fenilo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, y piperidina.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde n = 1.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(4-metil-1-piperazinilmetil)fenoxi]etoxi}pirazina;
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(2-metoxietil)amino}metil)fenoxi]etoxi}pirazina; y
(1-Piperazinil)-3-{2-[3-{(isopropilamino)metil}fenoxi]etoxi}pirazina y sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con serotonina.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en donde dicha enfermedad es una enfermedad relacionada con el receptor 5-HT_{2c}.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14 en donde dicha enfermedad se selecciona de trastornos de alimentación, trastornos de memoria, esquizofrenia, trastornos de humor, trastornos de ansiedad, dolor, abuso de sustancia, disfunciones sexuales, epilepsia y trastornos urinarios.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 en donde el trastorno alimenticio es obesidad.
17. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (II):
7
en donde
R_{3} y R_{4} independientemente de cada otro son hidrógeno, halógeno, metilo, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo en donde los residuos arilo y heteroarilo en cambio se pueden sustituir en una o más posiciones independientemente de cada una por halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, metanosulfonamido, acetilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino, o acetamido; o
R_{3} y R_{4} junto con los átomos de carbono a los que ellos se unen forman un anillo aromático o heteroaromático 5- o 6-miembros, que se puede sustituir en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido; y
cada uno de Hal_{1} y Hal_{2}, independientemente, es halógeno; con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, acilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo, o un grupo protector de nitrógeno; y
R_{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-4} o fluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un primer intermedio (IV):
9 
\vskip1.000000\baselineskip
poner en contacto el primer intermedio (IV) con un compuesto de fórmula (V):
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n es 1-3;
para formar un segundo intermedio (VI):
11 
\vskip1.000000\baselineskip
poner en contacto el segundo intermedio (VI) con un compuesto de fórmula (VII):
12 
\newpage
en donde R_{7} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo, metoxi, y etoxi; para formar un tercer intermedio (VIII):
13
poner en contacto el tercer intermedio (VIII) con un compuesto de fórmula (IX):
14
en donde
R_{5} y R_{6} independientemente de cada otro son hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{2}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, aril-acilo C_{1}-C_{2}, o heteroaril- acilo C_{1}-C_{2}, y en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo se puede sustituir independientemente en una o más posiciones por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, acilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, nitro, hidroxi, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, fluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, dimetilamino, o metilamino; o
R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo cuyo anillo puede contener un heteroátomo adicional y que se puede sustituir por metilo, oxo o hidroxi; para formar el compuesto de la reivindicación 1.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R_{1} es hidrógeno o metilo.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R_{2} es hidrógeno o metilo.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno a los que ellos se unen forman un anillos seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina o piperidina.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la conversión incluye una reacción con un compuesto de fórmula (III):
15
en donde
R_{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, acilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo, o un grupo protector de nitrógeno; y
R_{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-4} o fluorometilo.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
DK1529043T3 (da) * 2002-06-19 2006-12-04 Biovitrum Ab Fremgangsmåde til fremstilling af 2-methylpiperazin-derivater
CN100484933C (zh) * 2002-06-19 2009-05-06 比奥维特罗姆股份公开公司 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途
US7226925B2 (en) 2002-06-19 2007-06-05 Biovitrum Ab Compounds, their use and preparation
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CL2004000826A1 (es) * 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CA2577060A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
EP2286840A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related diseases
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP2330124B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
CA2675638C (en) 2007-01-16 2015-11-24 Ipintl, Llc Composition comprising serotonin for treating metabolic syndrome
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
CA2666036C (en) 2008-05-16 2017-09-12 Chien-Hung Chen Novel compositions and methods for treating hyperproliferative diseases
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
MX2011013081A (es) 2009-06-15 2012-01-20 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirazinooxazepina.
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
ES2664873T3 (es) 2011-03-01 2018-04-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN108658876A (zh) 2012-12-17 2018-10-16 帕里昂科学公司 3,5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
CA2895512C (en) 2012-12-17 2021-10-19 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
WO2017111178A1 (en) * 2015-12-24 2017-06-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC AGENT FOR URINARY INCONTINENCE OF STRESS AND FECAL INCONTINENCE
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN112341397B (zh) * 2019-08-09 2023-05-23 成都苑东生物制药股份有限公司 吡嗪类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3253989A (en) 1963-02-11 1966-05-31 American Cyanamid Co Process for producing anorexia
US4081542A (en) 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
TW270114B (es) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
TW334423B (en) 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
FR2740134B1 (fr) 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998030548A1 (en) 1997-01-13 1998-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT2c RECEPTOR AGONISTS AND AMINOALKYLINDAZOLE DERIVATIVES
PT863136E (pt) 1997-02-25 2004-01-30 Akzo Nobel Nv Derivados de azetidina e de pirrolidina
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
DE19881578D2 (de) 1997-08-29 2000-07-13 Luk Fahrzeug Hydraulik Taumelscheibenkompressor
JPH11279159A (ja) * 1998-03-24 1999-10-12 Nippon Soda Co Ltd 光学活性なピペラジンカルボン酸エステルの製造方法
WO1999058490A2 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Akzo Nobel N.V. Novel aryl-hydro naphthalenal kanamines
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
GB9819020D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9819032D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds IV
GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
GB9820767D0 (en) 1998-09-23 1998-11-18 Cerebrus Ltd Chemical compounds VIII
CA2351385A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 American Home Products Corporation 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists
CA2361516A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Jeffrey Thomas Mullaney Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-ht(2c)) agonists
GB9902047D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
ES2252004T3 (es) 1999-05-21 2006-05-16 Biovitrum Ab Nuevos compuestos, su uso y preparacion.
MXPA01012969A (es) 1999-06-15 2003-10-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Gamma-carbolinas fusionadas de heterociclo sustituido.
CN1407982A (zh) 1999-07-29 2003-04-02 伊莱利利公司 血清素能苯并呋喃
BR0012752A (pt) 1999-07-29 2002-04-02 Lilly Co Eli Benzofuril piperazinas e benzofuril homopiperazinas: agonistas de serotonina
CA2380531A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Mark Louis Heiman Benzofurylpiperazine serotonin agonists
CA2378879A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Yao-Chang Xu Serotonergic benzothiophenes
GB9918962D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
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