ES2328716T3 - Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas. - Google Patents

Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: el anillo A es arilo C6 - 10 sustituido con 0-5 R1 , o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11 , O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R1 ; el anillo B es fenilo o naftilo sustituido con 0-4 R7 , o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR11 , S(O)p y O, en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R7 ; el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre: **(Ver fórmula)** ...

Description

Antagonistas de urea del receptor P2Y_{1} útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
Campo de la invención
La presente invención proporciona ureas novedosas que contienen heterociclos sustituidos con N-arilo o N-hetero-
arilo y análogos de las mismas, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y_{1} humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de las mismas y procedimientos para tratar enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor P2Y_{1}.
Antecedentes de la invención
Los purinorreceptores se unen a, y se activan por, una diversidad de purinas tanto ribosiladas (nucleótido) como no ribosiladas (nucleósido). Esta distinción se ha usado para clasificar estos receptores en dos amplios grupos: los receptores P1 (A1, A2a, A2b y A3), que se unen a y se activan por el nucleósido adenosina, y los receptores P2, que comprenden una segunda clase mas diversa de receptores que se activan por una amplia diversidad de nucleótidos que incluyen ATP, ADP, UTP y UDP. Los receptores P2 se pueden subdividir adicionalmente en dos tipos distintos de receptores; los receptores P2X ionotrópicos que median en el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta a ATP y la familia de receptores P2Y metabotrópicos que son receptores acoplados a proteína G. En seres humanos, se considera generalmente que la familia de receptores P2Y está constituida por siete miembros relacionados de forma distante; P2Y_{1}, P2Y_{2}, P2Y_{4}, P2Y_{6}, P2Y_{11}, P2Y_{12} y P2Y_{13} (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2000, 52, 187-9). Además, se ha considerado por algunos que un octavo receptor, P2Y_{14}, es un miembro de esta clase aunque no responde a nucleótidos ribosilados y se activa por UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).
Varios estudios han sugerido que los moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener un potencial terapéutico para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión, véase Burnstock, G. y Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), que incluyen diabetes, cáncer, CF, y tratamiento de isquemia-lesión por reperfusión (Abbracchio M. P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y1, prácticamente ubicuos entre órganos humanos (Jassens R; Communi D.; Pirotton S. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en microglía (Norenberg W. y col.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950) y en astrocitos (Salter M. W. y Hicks J. L. J. Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglía y/o los astrocitos por receptores P2Y y conduce directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se piensa que la microglía y los astrocitos desempeñan un papel en progresión de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como apoplejía y esclerosis múltiple.
Dos miembros de la familia P2Y, P2Y_{1} y P2Y_{12}, son de particular interés ya que se ha demostrado que ambos actúan como receptores importantes para ADP en plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070). El ADP es un activador clave de plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas desempeña un papel central en la formación de trombo en condiciones de alto esfuerzo de cizalla, tales como las encontradas en la circulación arterial. Además, datos más recientes han sugerido que la activación de plaquetas también puede desempeñar un papel en la mediación de la formación de trombo con menor esfuerzo de cizalla que el encontrado en la circulación venosa. El ADP activa plaquetas interaccionando simultáneamente tanto con P2Y_{1} como con P2Y_{12} para producir dos señales intracelulares separadas que sinergizan de manera conjunta para producir activación completa de plaquetas. La primera señal surge de la activación dirigida por ADP del receptor P2Y_{1} y se puede seguir de la manera más sencilla midiendo el aumento transitorio en el Ca^{+2} libre intracelular. Esta señal parece mediar en la reacción de cambio de conformación inicial e iniciar el proceso de activación de plaquetas. La segunda señal parece proceder de la activación de ADP del receptor P2Y_{12} y sirve para consolidar el procedimiento y producir un agregado plaquetario irreversible. Mediante el uso de tres inhibidores estructuralmente relacionados pero distintos de P2Y_{1} (A3P5P, A3P5PS y A2P5P), Daniel, J. L. y col. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9), Savi, P. y col. (FEBS Letters 1998, 422, 291-5) y Hechler, B. y col. (Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66), fueron los primeros en publicar la observación de que la inhibición de la actividad de P2Y_{1} sola podría bloquear la agregación dirigida por ADP independientemente del receptor P2Y_{12}. Aunque con frecuencia se piensa que la inhibición de la reactividad plaquetaria es un indicio firme de una actividad anti-trombótica, estos antagonistas carecían de las propiedades farmacológicas necesarias para el estudio in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad de P2Y_{1} podría conducir a un efecto anti-trombótico in vivo se describió por Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 718-23, en un modelo de tromboembolia inducida por tromboplastina usando tanto un ratón knock-out P2Y_{1} como el antagonista de P2Y_{1} MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Estos resultados se extendieron posteriormente para incluir la inhibición de trombosis tanto venosa como arterial en la rata (Lenain, N. y col. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y se confirmó por un segundo laboratorio mediante el uso de un ratón knock-out P2Y_{1} obtenido independientemente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202). Tomados de manera conjunta, estos datos sugieren que el descubrimiento de antagonistas de P2Y_{1} novedosos con características farmacéuticas mejoradas podría tener una utilidad significativa en el tratamiento de una diversidad de trastornos tromboembólicos. El documento WO 2004/002481 describe diversos derivados de aril carbonilo que son activadores de glucocinasa.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona ureas novedosas que contienen heterociclos sustituidos con N-arilo y N-heteroarilo, que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y_{1} que incluyen estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma de solvato de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma de solvato de los mismos.
La presente invención también proporciona ureas de piridilo novedosas para el uso en terapia para otras patologías que responden a la modulación de la actividad de P2Y_{1}.
La presente invención también proporciona el uso de ureas de piridilo novedosas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico u otro trastorno.
Estas y otras realizaciones, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos novedosos reivindicados en este momento de la presente invención o las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de P2Y_{1} eficaces.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
En una primera realización, la presente invención proporciona, inter alia, un compuesto de Fórmula (I):
1
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,
en la que:
el anillo A es arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{1}, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{1};
el anillo B es fenilo o naftilo sustituido con 0-4 R^{7}, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR^{11}, S(O)_{p} y O, en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R^{7};
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
2
200
en el que D_{1} es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, y 0-3 dobles enlaces;
W es O o S,
X_{2} es -(CR^{16}R^{17})_{s}- o -(CR^{16}R^{17})_{t}C(O)(CR^{16}R^{17})_{r};
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})r-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}
R^{13}, -C(O)NR^{14}(CR^{f}R^{f})_{t}N^{12}R^{13}, (CR^{f}R^{f})_{r}-OC(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d},
-(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)OR^{h}, -NR^{14}(CR^{f}R^{f})_{n}C(O)R^{d}, -NR^{14}CO(CR^{f}R^{f})_{n}OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-CR^{13}(=NOR^{c}), -S(O)_{p}NR^{12}R^{13},
-(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}S(O)_{p}R^{d}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -OP(O)(OEt)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OP(O)(OEt)_{2},4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O) en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b};
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, I, -(CR'R')_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3},
-CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13},
-(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, Si(Me)_{3}, Si(alquilo C_{1-4})_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-1 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-1 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-1 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
R^{7} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}-(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{7b}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{b};
como alternativa, dos R^{7} sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR^{7b} y S(O)_{p}, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R^{7c};
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{7b} es H, alquilo C_{1-4}, -C(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo;
R^{7c} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-4}, fenilo sustituido con 0-3 R^{b} o bencilo sustituido con 0-3 R^{b};
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{a}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{a}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n} (arilo C_{6-10}), -C(O)(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-8}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-8}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros; en el que dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p};
R^{12} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -C(O)OCH_{2}(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)OCH_{2}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}OC(O)(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}OC(O)(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}OC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)O(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{n}-(arilo C_{6-10}) o -(CR^{f}R^{f})_{n}- heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que dichos alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{g}; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R^{g} y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
R^{13} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{12} y R^{13}, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
R^{14} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, -(CH_{2})_{r}carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{g} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{g};
R^{14a} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, OR^{f}, Cl, F, Br, I, =O, CF_{3}, CN, NO_{2}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{12}R^{13} o -S(O)_{p}R^{f};
R^{16} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{a} o -(CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-2 R^{b};
R^{17} es, independientemente cada vez que aparece, H, OH, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{16} y R^{17} sobre el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
como alternativa, dos grupos R^{16} sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
R^{a} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH_{2})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}
R^{d}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O) NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{c} es, independientemente cada vez que aparece, H, -OP(O)(OEt)_{2}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O) en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
R^{d} es, independientemente cada vez que aparece, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH_{2})_{r}-OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{f}, -NR^{14}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{f}, -NR^{14}C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}
R^{13}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-OR^{h}, -(CF_{2})_{r}CF_{3}, Si(Me)_{3}, Si(Me)_{2}(t-Bu), Si(alquilo C_{1-4})_{3}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{g}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{g}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{r}-
cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{r}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
R^{f} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
R^{g} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -NR^{f}C(O)R^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{f}SO_{2}CF_{3}, -NR^{f}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}
CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{r}CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
R^{h} es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
R^{i} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O) en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4;
con la condición de que cuando el anillo D sea 2,3-dihidroindol-1-ilo, el anillo A es distinto de tiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del ámbito del primer aspecto, en la que:
W es O; y
X_{2} es un enlace, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHMe-, -CH_{2}CO- o
3 
\newpage
En una tercera realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del ámbito del primer aspecto, en la que:
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
6
7
en el que D_{1} se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanillo y tiazolilo;
W es O; y
X_{2} es un enlace.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del ámbito de la primera realización, en la que:
el anillo A está sustituido con 0-5 R^{1} y se selecciona entre: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, indolilo y benzoimidazolilo.
En una quinta realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto, en la que:
el anillo A está sustituido con 0-4 R^{1} y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo y benzotiazolilo; y
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
8
800
En una sexta realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del alcance de la primera realización, en la que:
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, en los que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b}.
En una séptima realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del alcance de la primera realización, en la que:
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, -(CR'R')_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e}, o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e}; y
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b}.
En una octava realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del alcance de la primera realización, en la que:
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -O(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)IO)(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}fenilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}.
En una novena realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), dentro del alcance de la primera realización, en la que:
el anillo A está sustituido con 0-4 R^{1} y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo y benzotiazolilo;
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
10
en el que D_{1} se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanillo y tiazolilo;
W es O;
X_{2} es un enlace;
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b};
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, -(CR^{i}R^{i})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b}; y
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -O(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}fenilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}.
En una décima realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ia):
11
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\newpage
el anillo A es
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
14
1400
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
15
R^{1}, R^{1a}, R^{1b} y R^{1c} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, NH_{2} u OH;
R^{2}, R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{3}, R^{3a}, R^{3c}, R^{3d}, R^{4}, R^{4a}, R^{4c}, R^{5}, R^{5a}, R^{5c} y R^{5d}, son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-
NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{u}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{u}-C(O)NR^{12}R^{13}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{u}-C_{3-6} carbociclo sustituido con 0-2 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{u}-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{b};
como alternativa, R^{1} + R^{2}, R^{2} + R^{3}, R^{3} + R^{4}, R^{4} + R^{5}, R^{1a} + R^{2a}, R^{2a} + R^{3a}, R^{3a} + R^{4a}, R^{4a} + R^{5a}, R^{1b} + R^{2b}, R^{2b} + R^{5d}, R^{1c} + R^{3c}, R^{2c} + R^{3c}, R^{2d} + R^{3d}, R^{3c} + R^{4c}, o R^{4c} + R^{5c}, combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 grupo carbonilo, y 0-2 dobles enlaces adicionales, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-,
alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e}, o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
R^{7} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{b} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{7b}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{b};
R^{7b} es H, alquilo C_{1-4}, -C(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo;
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -O(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}fenilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p};
R^{12} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -C(O)OCH_{2}fenilo, -(CH_{2})_{n}C(O)OCH_{2}(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{n}OC(O)(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}OC(O)fenilo, -(CH_{2})_{n}OC(O)(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)Ofenilo, -(CH_{2})_{n}C(O)O(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{n}C(O)NHfenilo, -(CH_{2})_{n}C(O)NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NHfenilo, -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}
fenilo, -S(O)_{2}(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{n}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{n}-heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que dichos alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{g}; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R^{b} y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
R^{13} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{12} y R^{13}, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
R^{14} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{g}, -(CH_{2})_{u}-fenilo sustituido con 0-3 R^{g} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{g};
R^{14a} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, OR^{f}, Cl, F, Br, I, =O, CF_{3}, CN, NO_{2}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{12}R^{13} o -S(O)_{p}R^{f};
R^{a} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH_{2})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}
R^{d}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O) NH-, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
R^{c} es, independientemente cada vez que aparece, H, -OP(O)(OEt)_{2}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{e}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{e},
-(CH_{2})_{u}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
R^{d} es, independientemente cada vez que aparece, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f} O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH_{2})_{r}-OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -(CH_{2})_{u}-NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{f}, -NR^{14}C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{u}CF_{3}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{g}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{u}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
R^{f} es, independientemente cada vez que aparece, H, o alquilo C_{1-4};
R^{g} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f},
-NR^{f}C(O)R^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{f}SO_{2}CF_{3}, -NR^{f}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}
CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{u}CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4};
R^{h} es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g};
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 1 y 2; y
u, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
con la condición de que cuando el anillo D sea 2,3-dihidroindol-1-ilo, el anillo A sea distinto de tiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una undécima realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ia):
16
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\newpage
el anillo A es
17
el anillo B es
18
el anillo D se selecciona entre:
19
1900 
\vskip1.000000\baselineskip
20
2000 
\vskip1.000000\baselineskip
21
en el que el anillo fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-2 R^{6a};
R^{1}, R^{1a}, y R^{1b} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, NH_{2}, OH,
22
o fenoxi sustituido con 0-2 R^{e};
R^{2}, R^{2b}, R^{2c} y R^{2d} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O(CH_{2})_{8}
CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, NO_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, Ph, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (1H-pirrol-1-il)etoxi, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi, benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi o SiMe_{3};
R^{3}, R^{3a}, R^{3c} y R^{3d} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -OCH(Me)CH_{2}O-t-Bu, CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, -CH_{2}NMe_{2}, NEt_{2}, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH(4-OMe-Ph), -NH(2-CF_{3}-Ph), -NH(2-t-Bu-Ph), -CH(Me)N(Me)(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-CF3-B_{n}), -CH(Me)N(Me)(furan-2-ilmetilo), -CH(Me)N(Me)(tien-2-ilmetilo), -CH(Me)NHCH(Me)Ph, -CH(Me)OH, -CH(Me)O(i-Pr), -CH(Me)O(t-Bu), -CH(Me)O(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo), -CH(Me)OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, -CH(Me)OBn, -CH(Me)O(4-i-Pr-Bn), -CH(Me)O(4-OPh-Bn), -CH(Me)O(3,5-diCl-Bn),
-CH(Me)OCH_{2}(1-Bn-piperidin-4-ilo), -CH_{2}NHBn, -CH_{2}NH(4-CF_{3}-Bn), -CH_{2}N(Me)Bn, -CH(Me)NHCH_{2}-piridin-2-ilo, -CH(Me)NHCH_{2}-piridin-4-ilo, -CH(Me)NHCH_{2}(6-Cl-piridin-3-ilo), -CH(Me)N(Me)(t-Bu), -CH(Me)N(Me)Bn,
-CH(Me)N(Me)(4-OMe-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-F-Bn), -CH(Me)N(Me)(3-Cl-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-Cl-Bn),
-CH(Me)N(Me)(3,4-diCl-Bn), -CH(Me)N(Me)CH_{2}CH_{2}Ph, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-piridin-2-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-piridin-3-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-piridin-4-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-furan-2-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-tien-2-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-(5-Me-tien-2-ilo), -CH(Me)N(Me)CH_{2}-(5-Cl-tien-2-ilo), -CH(Me)N(Et)Bn, -CH(Me)N(Et)(4-Me-Bn), -CH(Me)N(Et)(2-Cl-Bn), -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CN, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CH_{2}OH, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CO_{2}Me,
-CH(Me)N(Bn)CH_{2}CONMe_{2}, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CON(Me)(Bn), -CH(Me)-isoindolin-2-ilo, -CH(Me)-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo), -CH(Me)(4-Bn-piperazin-1-ilo), COMe, CO_{2}Me, CO_{2}Et, -CH_{2}CO_{2}Me, -C(Me)_{2}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{5}CO_{2}Et, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, -OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, Ph, 2-CH_{2}OH-Ph, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 3-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 4-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 2-((3-OH-pirrolidin-1-il)metil)-Ph, fenoxi, 2-t-Bu-fenoxi, 2-CF_{3}-fenoxi, Bn, benzoxi, 3-OMe-benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi, 4-OCF_{3}-benzoxi, 2,4-diF-benzoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-CO_{2}Et-ciclohexoxi 1-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, 1H-pirazol-1-ilo, 3-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 4-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 5-CO2Et-3-Me-1H-pirazol-1-ilo, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2-(1H-pirrol-1-il)etoxi, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperazin-4-ilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, (1-(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il-metoxi, (1-((piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-4-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi, cicloalquilo C_{3-6} sustituido con -CO_{2}Me, -CH_{2}OH o -CH_{2}OMe, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanillo o -OP(O)(OEt)_{2};
R^{4}, R^{4a} y R^{4c} son H;
R^{5}, R^{5a}, R^{5c} y R^{5d} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, F o Cl;
como alternativa, R^{1} + R^{2}, R^{2} + R^{3}, R^{3} + R^{4}, R^{4} + R^{5}, R^{3a} + R^{4a}, R^{4a} + R^{5a}, R^{1b} + R^{2b}, R^{2c} + R^{3c}, R^{3c} + R^{4c}, R^{4c} + R^{5c}, R^{1b} + R^{2b}, R^{2d} + R^{3d}, o R^{2b} + R^{5d}, combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 grupo carbonilo, y 0-2 dobles enlaces adicionales, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)_{2}CN, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)_{2}OMe, -C(Me)_{2}OEt, -C(Me)_{2}OPr, -CHMeO(CH_{2})_{2}OMe, -C(Me)_{2}(CH_{2})_{2}OMe, -C(Et)_{2}OMe, -C(Et)_{2}OEt, COPh, -CH=CHCO_{2}(t-Bu), CF_{3}, OCF_{3}, alquiloxi C_{1-4}, CO_{2}Me, -CH_{2}CO_{2}Me, cicloalquilo C_{3-7}, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo o -Si(Me)_{3};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R;
R^{7}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7d}, independientemente cada vez que aparece, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe;
R^{8}, R^{8a}, R^{8b} y R^{8e} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, Cl o CN;
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece; alquilo C_{1-4}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo, -O(O)O(alquilo C_{1-6}), -C(O)Obencilo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)NHbencilo, -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}fenilo, -S(O)_{2}bencilo, fenilo o bencilo;
Y es O, S o NH;
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2}H, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o bencilo;
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2H}, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, o alquiloxi C_{1-4}; y
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
con la condición de que cuando el anillo D sea 2,3-dihidroindol-1-ilo, el anillo A sea distinto de tiazolilo.
\newpage
En una duodécima realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (Ia), dentro del alcance de la undécima realización, en la que:
el anillo A es
23
24 
\newpage
R^{1}es H o F;
R^{1a} es
25
o fenoxi sustituido con 0-2 R^{e};
R^{2} es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, isopentoxi, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, NO_{2}, CF_{3}, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (1H-pirrol-1-il)etoxi, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi, benzoxi o 4-CO_{2}Me-benzoxi
R^{3} es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, isopentoxi, neohexoxi, -OCH(Me)CH_{2}O-t-Bu, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, NEt_{2}, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH(4-OMe-Ph), -NH(2-CF_{3}-Ph), -CH_{2}NMe_{2}, -CH(Me)N(Me)(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(furan-2-ilmetilo), -CH(Me)NHCH(Me)Ph, -CH(Me)N(Me)(tien-2-ilmetilo), -CH(Me)OH, -CH(Me)O(i-Pr), -CH(Me)O(t-Bu), -CH(Me)O(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo), COMe, CO_{2}Et, -CH_{2}CO_{2}Me, -C(Me)_{2}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{5}CO_{2}Et, -O(CH_{2})CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, -OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, Ph, 2-CH_{2}OH-Ph, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 3-CH_{2}N (Me)_{2}-Ph, 4-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 2-((3-OH-pirrolidin-1-il)metil)-Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 3-OMe-benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi, 4-OCF_{3}-benzoxi, 2,4-diF-benzoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-CO_{2}Et-ciclohexoxi, 1-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, 1H-pirazol-1-ilo, 3-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 4-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 5-CO_{2}Et-3-Me-1H-pirazol-1-ilo, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2-(1H-pirrol-1-il)-etoxi, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperazin-4-ilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, (1-(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-4-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi; N-morfolinilo, (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, 1-CH_{2}OH-ciclopropilo, 1-CO_{2}Me-ciclopropilo, 1-CH_{2}OMe-ciclopropilo, 1-CO_{2}Me-ciclobutilo, 1-CO_{2}Me-ciclopentilo, ciclohexilo, 1-CO_{2}Me-ciclohexilo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanillo o -OP(O)(OEt)_{2}; y
R^{3a} es CF_{3}, -NHPh, -NH(2-CF_{3}-Ph), -NH(2-t-Bu-Ph), 2-t-Bu-fenoxi o 2-CF_{3}-fenoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una decimotercera realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ia):
26
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
el anillo A es
27
el anillo B es
28
el anillo D se selecciona entre:
29
30
en la que el anillo fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R^{6a};
\newpage
R^{1} es H o F;
R^{1a} es
31
o fenoxi sustituido con 0-2 R^{e};
R^{2} es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, isopentoxi, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, NO_{2}, CF_{3}, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (1H-pirrol-1-il)etoxi, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi o 4-CO_{2}Me-benzoxi;
R^{3} es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, isopentoxi, neohexoxi, -OCH(Me)CH_{2}O-t-Bu, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, NEt_{2}, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH(4-OMe-Ph), -NH(2-CF_{3}-Ph), -CH_{2}NMe_{2},
-CH(Me)OH, -CH(Me)O(i-Bu), -CH(Me)O(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn),
-CH(Me)N(Me)(furan-2-ilmetilo), -CH(Me)N(Me)(tien-2-ilmetilo), -CH(Me)NHCH(Me)Ph, COMe, CO_{2}Et, -CH_{2}
CO_{2}Me, -C(Me)_{2}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{5}CO_{2}Et, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, -OCH_{2}
C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, 1-CH_{2}OH-ciclopropilo, ciclohexilo, Ph, 2-CH_{2}OH-fenilo, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-fenilo, 3-CH_{2}N(Me)_{2}-fenilo,4-CH_{2}N(Me)_{2}-fenilo, 2-((3-OH-pirrolidin-1-il)metil)-fenilo, fenoxi, Bn, 3-OMe-benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi, 4-OCF_{3}-benzoxi, 2,4-diF-benzoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-CO_{2}Et-ciclohexoxi, 1-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, 1H-pirazol-1-ilo, 3-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 4-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 5-CO_{2}Et-3-Me-1H-pirazol-1-ilo, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2-(1H-pirrol-1-il)-etoxi, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperazin-4-ilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, (1-(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-4-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, 1-CO_{2}Me-ciclopropilo, 1-CH_{2}OMe-ciclopropilo, 1-CO_{2}Me-ciclobutilo, 1-CO_{2}Me-ciclopentilo, 1-CO_{2}Me-ciclohexilo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanillo o -OP(O)(OEt)_{2};
R^{3} es H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)_{2}CN, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)_{2}OMe, -C(Me)_{2}OEt, -C(Me)_{2}OPr, -CHMeO(CH_{2})_{2}OMe, -C(Me)_{2}0(CH_{2})_{2}OMe, -C(Et)_{2}OMe, -C(Et)_{2}OEt, COPh, CO_{2}Me, CO_{2}Bn, -CH_{2}CO_{2}Me, -CH=CHCO_{2}(t-Bu), CF_{3}, OCF_{3}, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo o -Si(Me)_{3};
R^{7}, R^{7a}, y R^{7d} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe;
R^{8} y R^{8a} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, F, Cl o CN;
R^{9} y R^{9a} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, F, Cl o CN;
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, Me, i-Pr, i-Bu, t-Bu, Bn, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -CO(i-Pr), CO_{2}Me, CO_{2}Et, CO_{2}Bn, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}Me, -CONH(i-Pr) o SO_{2}(i-Pr); R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2}H, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, o C_{1-4} alquiloxi; y
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2}H, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o alquiloxi C_{1-4}.
\newpage
En una decimocuarta realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (Ia), dentro del alcance de la decimotercera realización, en la que:
el anillo A es 3-Me-Ph, 4-Me-Ph , 4-t-Bu-Ph, 4-OCF_{3}-Ph, 4-NMe_{2}-Ph, 4-COMe-Ph, 4-CH(OH)Me-Ph,
32
el anillo B es
33
y
el anillo D se selecciona entre:
34
3400 
\vskip1.000000\baselineskip
35
350
En una decimoquinta realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (Ia), dentro del alcance de la decimotercera realización, en la que:
el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF_{3}-Ph, 4-NMe_{2}-Ph, 4-COMe-Ph o
36
el anillo B es
37
el anillo D se selecciona entre:
38 
\newpage
380
En una decimosexta realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos indicados en la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, o una forma de solvato de los mismos.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos en el que: el anillo B es
39
En otra realización, la presente invención incluye compuestos en los que: el anillo B es
40
En otra realización, la presente invención incluye compuestos en los que: el anillo A es
41
En otra realización, la presente invención proporciona, inter alia, un compuesto de Fórmula (II):
42
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, del mismo, en la que:
el anillo A es carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{1}, o un heterociclo de 4 a 14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, N R^{11} y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{1};
el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 R^{7}, naftilo sustituido con 0-5 R^{7}, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR^{11}, S(O)_{p} y O, en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-5 R^{7};
el anillo D es un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: además del átomo de N mostrado, átomos de carbono y 0-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR^{11} S(O)_{p}, Si y O, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{6a};
W es O o S;
X_{1} y X_{2} son, independientemente cada vez que aparece, X es -(CR^{16}R^{17})_{s}-, -(CR^{16}R^{17})_{r}CR^{16}=CR^{16}(CR^{16}R^{17})_{r}-,
-(CR^{16}R^{17})_{r}C=(CR^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}O(CR^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}NR^{14}(CR^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}C(O)(CR^{16}R^{17})_{r}-,
-(CR^{16}R^{17})_{t}C(O)O(CR^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}OC(O)(CR^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}C(O)NR^{14}(CR^{16}R^{17})_{r}, -(CR^{16}R^{17})_{t}S(CR
(^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}S(O)(CR^{16}R^{17})_{s}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}S(O)_{2}(CR^{16}R^{17})_{r}-, -(CR^{16}R^{17})_{t}SO_{2}NR^{14}(CR^{16}R^{17})_{r}- o -(CR^{16}R^{17})_{t}NR^{14}
SO_{2}(CR^{16}R^{17})_{r}-;
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H,
-OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}
C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)NR^{14}(CR^{f}R^{f})_{t}N^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OC(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)OR^{h}, -NR^{14}(CR^{f}R^{f})_{n}C(O)R^{d}, -NR^{14}CO(CR^{f}R^{f})_{n}OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-CR^{13}(=NOR^{c}), -S(O)_{p}NR^{12}
R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}S(O)_{p}R^{d}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
Como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b};
como alternativa, dos R^{1} sobre el mismo átomo de carbono se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 3 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b};
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, I, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3},
-CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -(CR^{f}R^{f}_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})-_{r}-C(O)OR^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}
R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-,
alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e}, o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
R^{7} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, 0R^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{b} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{7b}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{b};
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
como alternativa, dos R^{7} sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR^{7b} y S(O)_{p}, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{7c};
R^{7b} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})C(O)-, fenil-C(O)-, bencil-C(O)-,
bencil-S(O)_{2}-, (alquil C_{1-4})NHC(O)-, (alquil C_{1-4})_{2}NC(O)-, fenil-NHC(O)-, bencil-NHC(O)-, (alquil C_{1-4})-S(O)_{2}-, fenil-S(O)_{2}-, fenilo sustituido con 0-3 R^{b} o bencilo sustituido con 0-3 R^{b};
R^{7c} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-4}, fenilo sustituido con 0-3 R^{b}, o bencilo sustituido con 0-3 R^{b};
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{a}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{a}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-8}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-8}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p};
R^{12} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -C(O)OCH_{2}(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)OCH_{2}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}OC(O)(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}OC(O)(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}OC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)O(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2}))_{n}(arilo C_{6-10}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}-(arilo C_{6-10}) o -(CH_{2})_{n}- heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que dichos alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{g}; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R^{g} y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
R^{13} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{12} y R^{13}, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
R^{14} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{14a}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{g} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11} O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{g};
R^{14a} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, OR^{f}, Cl, F, Br, I, =O, CF_{3}, CN, NO_{2}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{12}R^{13} o -S(O)_{p}R^{f};
R^{16} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, -(CH_{2}), -OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CH_{2})_{r}-
NR^{12}R^{13}, -(CH_{2})_{r}-C(O)R^{c}, -(CH_{2})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -(CH_{2})_{r}-OC(O)NR^{12}R^{13}, -(CH_{2})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}SO_{2}R^{d}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
R^{17} es, independientemente cada vez que aparece, H, OH, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{16} y R^{17} se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
como alternativa, dos grupos R^{16} sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p,} 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
R^{a} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH_{2})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}
R^{d}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O) NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
R^{c} es, independientemente cada vez que aparece, H, -OP(O)(OEt)_{2}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
R^{d} es, independientemente cada vez que aparece, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f} O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH_{2})_{r}-OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{f}, -NR^{14}C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}SO_{2}.fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{r}CF_{3}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{g}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{g}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{r}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
R^{f} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
R^{g} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -NR^{f}C(O)R^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{f}SO_{2}CF_{3}, -NR^{f}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}
CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{r}CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
R^{h} es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g};
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, o forma de solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona nuevos procedimientos para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, o forma de solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo intermedio para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, o una forma de solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre agentes de apertura del canal de potasio, bloqueantes del canal de calcio, inhibidores de intercambiador de hidrógeno sódico, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensores, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporóticos, terapias de sustitución de hormonas, moduladores de receptor de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes anti-infecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o aturdimiento de miocardio o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un agente antiarrítmico, un agente anti-hipertensor, un agente anticoagulante, un agente antiagregante plaquetario, un agente de inhibición de trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueante del canal de calcio, un agente hipocolesterolemiante/hipolipemiante o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, ximelagatrán, disulfatohirudina, activador de plasminógeno tisular, activador de plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es un agente antihipertensor seleccionado entre inhibidores de ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas del receptor dual ET/AII e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado entre inhibidores de IKur o un agente antitrombótico seleccionado entre anticoagulantes seleccionados entre inhibidores de trombina, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicreína, inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa, y agentes antiagregantes plaquetarios seleccionados entre bloqueantes de GPIIb/IIIa, otros antagonistas de P2Y_{1}, antagonistas de P2Y_{12}, antagonistas del receptor de tromboxano y aspirina o una combinación de los mismos.
En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente o los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiagregante plaquetario o una combinación de los mismos.
En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es el agente antiagregante plaquetario clopidogrel.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el uso en la modulación de la actividad plaquetaria.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona entre el grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.
En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona entre el grupo constituido por angina inestable, un síndrome coronario agudo, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, arteriopatía oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia de riñón, embolia pulmonar y trombosis que se produce por (a) válvulas protésicas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) circulación extracorporal, (e) hemodiálisis o (f) otros procedimientos en los que se expone sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para trastorno tromboembólico.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico en el que el medicamento comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales, el agente o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre agentes de apertura del canal de potasio, bloqueantes del canal de potasio, inhibidores de intercambiador de hidrógeno sódico, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensores, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporóticos, terapias de sustitución de hormonas, moduladores de receptor de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de hormona de crecimiento, miméticos tiroideos, agentes anti-infecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento de miocardio o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de medicamento para el uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en el que el medicamento comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales, el agente o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre un agente antiarrítmico, un agente antihipertensor, un agente anticoagulante, un agente antiagregante plaquetario, un agente de inhibición de trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueante del canal de calcio, un agente hipocolesterolemiante/hipolipemiante o una combinación de los mismos.
En otra realización, el agente o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina; ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, ximelagatrán fundido, disulfatohirudina, activador de plasminógeno tisular, activador de plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa, una combinación de los mismos.
En otra realización, el agente o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre un agente antihipertensor seleccionado entre inhibidores de ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas del receptor dual ET/AII e inhibidores de vasopepsidasa o un agente antitrombótico seleccionado entre un agente antiagregante plaquetario seleccionado entre bloqueantes de GPIIb/IIIa, antagonistas de P2Y_{1} y P2Y_{12}, antagonistas de receptor de tromboxano y aspirina, una combinación de los mismos.
En otra realización, el agente o los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiagregante plaquetario o una combinación de los mismos.
En otra realización, el agente o los agentes terapéuticos adicionales son el agente o los agentes antiagregantes plaquetarios clopidogrel y/o aspirina.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona además el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
En otra realización, la presente invención proporciona un artículo de fabricación novedoso que comprende:
(a)
un primer recipiente;
(b)
una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en el que la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(c)
un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un artículo de fabricación novedoso, que comprende además:
(d)
un segundo recipiente;
en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente.
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En otra realización, la presente invención proporciona un artículo de fabricación novedoso, que comprende:
(a)
un primer recipiente;
(b)
una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en el que la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(c)
un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico.
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un artículo de fabricación novedoso, que comprende además:
(d)
un segundo recipiente;
en el que los componente (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente.
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La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin alejarse de los atributos esenciales de la misma. La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También se tiene que entender que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Además, cualquier elemento de una realización tiene por objeto combinarse con todos y cada uno de los elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
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Definiciones
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activa o racémica. Se sabe bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar presentes isómeros geométricos dobles enlaces tales como olefinas y dobles enlaces C=N en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se incluyen en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se incluyen todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica especifica. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención y los intermedios preparados en ellos se consideran parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención.
Lo siguiente son definiciones de términos usados en esta memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor de aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750 u 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 700 gramos por mol.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos sobre el átomo indicado se reemplaza por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando se dice que un sistema de anillos (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se entiende que el el átomo de carbono del grupo carbonilo o un átomo de carbono del doble enlace es parte (es decir, está dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillos, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos de la presente invención. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, éstos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para producir otros compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados abarcan tanto el nitrógeno mostrado como su derivado N-óxido (N\rightarrowO).
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{2b}, R^{8b}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R^{2b}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con tres grupos R^{2b} y R^{2b} se selecciona independientemente cada vez que aparece entre la definición de R^{2b}. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente se muestra sin indicar el átomo a través del cual se une dicho sustituyente con el resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente pueden unirse a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{10}" (o alquileno) pretende incluir grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}. Además, por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metil-pentilo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C_{2}-C_{6}" (o alquenileno) pretende incluir grupos alquenilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C_{2}-C_{6}" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi- o poli-cíclicos. Cicloalquilo C_{3-7}pretende incluir grupos cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}. Los ejemplo de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi C_{1}-C_{6}" (o alquiloxi) pretende incluir grupos alcoxi C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. Análogamente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente azufre; por ejemplo metil-S-, etil-S- y similares.
"Halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y "contraión" se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{m} en el que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen; pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" pretende incluir grupos haloalcoxi C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares. Análogamente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S- y similares.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" pretende indicar cualquier grupo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o grupo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 estable, pudiendo estar cualquiera de ellos saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina). Son carbociclos preferidos, a menos que se indique otra cosa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo y indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", éste pretende incluir "arilo".
Como se usa en el presente documento, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico estable de 9 ó 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Son ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", "arilo C_{6}-C_{10}" o "resto aromático" pretende indicar un resto aromático que contiene, si se especifica, el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se especifique otra cosa, el "arilo", "arilo C_{6}-C_{10}" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados entre H, OH, OCH_{3}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, N(CH_{3})H, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, C(=O)CH_{3}, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CO_{2}H y CO_{2}CH_{3}.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros estable que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente para dar -NO-, -SO- o -SO_{2}-. El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Cuando se usa el término "heterociclo", éste pretende incluir heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende indicar un hidrocarburo aromático, monocíclico y policíclico, estable, que incluye al menos un heteroátomo como miembro del anillo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Son grupos heteroarilo preferidos anillos aromáticos, heterocíclicos, estables, monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclicos de 7, 8, 9 ó 10 miembros, que constan den átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, NH, O y S. Debe apreciarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, S-óxido de 2,3-dihidrobenzotienilo, S-dióxido de 2,3-dihidrobenzotienilo, benzoxazolin-2-onilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano y similares. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidro-
furano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazol-opiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico estable de 9 ó 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado con un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en este documento puede estar sustituido en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolina, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolina.
También se incluyen compuestos espiro y de anillo condensado que contienen, por ejemplo, los carbociclos o heterociclos anteriores.
También se incluyen anillos puenteados en la definición de carbociclo o heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) une dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Debe apreciarse que un puente siempre convierte a un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando se puentea un anillo,los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, el término "grupo grupo de amina" se refiere a cualquier grupo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina que es estable para un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que se ajustan a estos criterios incluyen los indicados en Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nueva York (1991) y ``The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitación, los siguientes: (Fmoc); (1) tipos de acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) tipos de carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifático tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) tipos de carbamato de alquilo cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo; y (8) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y tipos de alquilo sustituido tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y tipos de trialquilsilano tales como trimetilsilano.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse as los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en el que el compuesto de partida se modifica mediante la fabricación de sales de ácidos o basese de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de partida formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de partida que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales
adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA.1985, p. 1418.
Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, en el que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y como consecuencia se redisponen los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, siempre que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, existiendo de esta manera en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye todos estos isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se entiende uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, éstos pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o de hidrato.
En el presente documento también se proporcionan compuestos radiomarcados de la presente invención, es decir, en los que uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo radiactivo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado por ^{13}C o por ^{14}C; e isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio). Dichos compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como reactivos para determinar la capacidad de un agente farmacéutico potencial de unirse a proteínas o receptores diana, o para compuestos de formación de imágenes de la presente invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención, después de su preparación, se aíslan y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual a o mayor del 99% del compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" también se incluyen en el presente documento como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)_{2}H o S(O)H.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también están dentro del ámbito de la presente invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluye el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se produzca la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir P2Y_{1}. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir P2Y_{1}. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinergística. La sinergía, como se describe, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, se produce cuando el efecto (en este caso, inhibición de P2Y_{1}) de los compuestos cuando se administran en combinación es es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos en forma de un agente individual. En general, un efecto sinergístico se demuestra más claramente a concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergía puede estar en términos de baja citotoxicidad, mayor efecto antitrombótico o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
La presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios aceptados generalmente en la técnica para la liberación de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que están dentro del alcance de los especialistas en la técnica. Éstos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se formule; el sujeto al que se le va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración deseada de la composición; y la indicación terapéutica que se persiga. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos distintos además del agente activo, tales como ingredientes adicionales que se incluyen en la formulación por varias razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed.
Las abreviaturas que se usan en el presente documento se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "ºC" para grados centígrados, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, " ml" para mililitro o mililitros, "\mul" para microlitro o microlitros, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusión, "EM" o "Espec. de Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas con ionización por electropulverización, "AR" para alta resolución, "CL-EM" para cromatografía líquida con espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida a alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía por resonancia magnética nuclear, "^{1}H" para protón, "\delta" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, "tlc" para cromatografía de capa fina, y "\alpha", "\alpha", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un especialista en la técnica.
Me
metilo
Et
etilo
MeOH
metanolo
EtOH
etanolo
i-PrOH
isopropanolo
Ph
fenilo
Bn
bencilo
t-Bu
butilo terciario
AcOH
ácido acético
EtOAc
acetato de etilo
2MeS-ADP
2 metiltio adenosín difosfato
ADNc
ADN complementario
DMEM
Medio de Eagle modificado por Dulbecco
DMF
dimetil formamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DIC o DIPCDI
diisopropilcarbodiimida
DIEA
dietilpropil amina
EDTA
ácido etilendiaminatetraacético
FBS
Suero Bovino Fetal
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico
D-PBS
Dulbecco's Phosphate Buffered Saline
Pd/C
paladio sobre carbono
SCX
Intercambiador Catiónico Fuerte
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
TRIS
tris (hidroximetil)aminometano
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EDC (o EDC\cdotHCl) o EDCl (o EDCl\cdotHCl) o EDAC clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
Las proporciones de la solución expresan una relación en volumen, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos de RMN (\delta) se indican en partes por millón. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice de acuerdo con el método de Still (Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978,43,2923).
Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por varias rutas conocidas por un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos que se describen a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química sintética orgánica, o por variaciones de los mismos que se apreciarán por los especialistas en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se realizan. Se entenderá por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. En algunas ocasiones esto requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Un compendio particularmente útil de procedimientos sintéticos que puede ser aplicable a la preparación de compuestos de la presente invención puede encontrarse en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Además, en la descripción de los procedimientos sintéticos que se muestran a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, se eligen para ser las condiciones convencionales para esa reacción, que deben reconocerse fácilmente por un especialista en la técnica. Las restricciones para los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un especialista en la técnica y entonces deben usarse procedimientos alternativos.
También se reconocerá que otra consideración fundamental en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección sensata del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una consideración acreditada que describe las muchas alternativas para el practicante cualificado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Los Esquemas 1-7 describen rutas sintéticas de preparación de compuestos de la invención. Los Esquemas 1 y 2 describen preparaciones de compuestos de la invención a partir de un intermedio de amina clave 1 o un intermedio de isocianato 4. El Esquema 3 describe una preparación del intermedio de isocianato clave 4 a partir de la amina correspondiente 1. Los Esquemas 4, 5 y 6 describen una preparación de las aminas a partir de materiales de partida disponibles en el mercado. El Esquema 6 elabora una funcionalización adicional de ureas.
El Esquema 1 describe una preparación en una etapa de ureas sustituidas, a partir del intermedio de amina clave 1. Los isocianatos sustituidos están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales disponibles en el mercado por procedimientos conocidos por un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción de un isocianato 2 con la amina 1 típicamente se realiza a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 80ºC en una diversidad de disolventes tales como tetrahidrofurano, dicloroetano o dioxano.
Esquema 1
43
El Esquema 2 describe una preparación de ureas sustituidas a partir del intermedio de isocianato clave 4. Las anilinas sustituidas y heteroaromáticos amino-sustituidos están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de materiales disponibles en el mercado por procedimientos conocidos por un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción del isocianato 4 con la anilina 5 típicamente se realiza a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 80ºC en una diversidad de disolventes tales como tetrahidrofurano, dicloroetano o dioxano.
Esquema 2
44
El Esquema 3 resume a preparación del intermedio de isocianato clave 4. Las anilinas 1, preparadas de acuerdo con los Esquemas 4 y 5, pueden tratarse con un equivalente de fosgeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno, para producir el isocianato correspondiente. Los equivalentes de fosgeno incluyen difosgeno, trifosgeno, carbonil diimidazol, cloroformiato de triclorometilo y carbonato de disuccinimidilo.
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Esquema 3
45
El Esquema 4 resume una posible preparación de derivados de amino 1, que procede por sustitución nucleófila aromática seguido de reducción. Los derivados de nitro arilo o derivados de nitro heteroarilo 6, sustituidos en la posición orto con un halógeno (tal como cloro, flúor o bromo), están disponibles en el mercado o pueden prepararse por un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Pueden hacerse reaccionar con cíclicos que contienen NH 7 como nucleófilos para proporcionar los compuestos correspondientes 8. Las condiciones de reacción típicas implican la reacción de un nucleófilo y un derivado de halonitroarilo/heteroarilo en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, tolueno, dioxano o n-butanol, o en condiciones puras, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido o DIEA, etc. La temperatura de la reacción está habitualmente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Las condiciones de reacción pueden elegirse basándose en la nucleofilicidad de 7 y/o diferencia de halógenos. También puede usarse irradiación y/o calentamiento con microondas a temperaturas superiores para acelerar la velocidad de la reacción. Por ejemplo, cuando 7 es un derivado de tetrahidroquinolina, la reacción SN_{Ar} puede realizarse con 6 y 7 puros en presencia de 2,4,6-colidina a 250ºC con irradiación con microondas.
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Esquema 4
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Después de la sustitución nucleófila aromática, el derivado de nitro resultante 8 puede reducirse para dar la anilina correspondiente. Las condiciones típicas incluyen hidrogenación en presencia de un catalizador de metal tal como paladio o platino. Otras condiciones incluyen tratamiento con agentes reductores tales como SnCl_{2} o polvo de cinc con cloruro de amonio.
Por otro lado, los intermedios 1 pueden sintetizarse por química de Cu o Pd (para un compendio bibliográfico, véase Angew. Chem. Int. Ed. 42, 5400-5449) entre haluros de arilo/heteroarilo 1,2-sustituidos y cíclicos que contienen NH 7 seguido de desprotección o transformación funcional como se ejemplifica en el Esquema 5. También puede usarse irradiación con microondas para acelerar la velocidad de la reacción en la etapa de acoplamiento cuando se usa la química de Pd o Cu.
Esquema 5
47 
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Por ejemplo:
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49 
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El Esquema 6 ilustra algunos de los intermedios de B halo-arilo, halo-heteroarilo monocícilcos/heterocíclicios que pueden usarse para preparar compuestos de la presente invención. El anillo B está opcionalmente sustituido. Estos intermedios están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. R^{1} es NO_{2} o N-PG, PG es un grupo protector, y X es halógeno.
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Esquema 6
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La preparación de piridina aminas sustituidas tales como 11, 12, 13 ó 14 se muestra en el Esquema 7. La piridina anilina 10 preparada como se ha descrito en el Esquema 4 puede bromarse o clorarse usando agentes tales como N-bromosuccinimida o N-clorosuccininmide en un disolvente orgánico tal como DMF. El bromuro aromático resultante puede convertirse en el nitrilo correspondiente por cianación catalizada con metal. Por ejemplo, la reacción del bromuro 11 (X=Br) con cianuro de cobre (I), tris-(dibencilidenoaceteona)-bispaladio, difenilfosfina ferroceno y cianuro de tetrabutilamonio, produce el nitrilo correspondiente 12. El nitrilo resultante puede hidrolizarse para dar el ácido carboxílico correspondiente usando procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica tales como tratamiento con hidróxido sódico acuoso. La conversión del ácido carboxílico correspondiente en el éster metílico puede realizarse por tratamiento con trimetilsilil diazometano o con ácido clorhídrico en metanol. Como alternativa, el nitrilo 12 puede convertirse en el éster correspondiente 13 y la amida 14 por hidrólisis ácida o básica.
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Esquema 7
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La preparación de piridina aminas sustituidas tales como 16, 18, 19 ó 20 se muestra en el Esquema 8. La nitrocloro piridina 15 puede prepararse como se ha descrito anteriormente para el Esquema 4. El bromuro aromático resultante puede convertirse en el nitrilo correspondiente por cianación catalizada con metal. Por ejemplo, la reacción del bromuro 17 (X = Br) con cianuro de cobre (I), tris-(dibencilidenoaceteone)-bispaladio, difenilfosfina ferroceno y cianuro de tetrabutilamonio produce el nitrilo correspondiente 18. El nitrilo resultante puede hidrolizarse para dar el ácido carboxílico correspondiente usando procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica tales como tratamiento con hidróxido sódico acuoso. La conversión del ácido carboxílico correspondiente en el éster metílicio 18 puede realizarse por tratamiento con trimetilsilil diazometano o con ácido clorhídrico en metanol. Como alternativa, el nitrilo 18 puede convertirse en la amida correspondiente 20 por hidrólisis ácida o básica.
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Esquema 8
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El Esquema 9 describe la funcionalización adicional de la urea 21 para formar 22 por alquilación con alcoholes a través de química de Mitsunobu o por reacción directa con haluros de alquilo. El anillo B y el anillo D están opcionalmente sustituidos. Las condiciones preferidas para la alquilación de dichos fenoles implican tratamiento con un exceso de un alcohol primario o secundario en presencia de un equivalente de azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o di-terc-butilo y en presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a poliestireno. Las reacciones pueden realizarse en disolventes tales como tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano y de 0ºC a 50ºC.
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Esquema 9
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El Esquema 10 ilustra numerosos intermedios D bicíclicos que contienen NH que pueden usarse para preparar compuestos de la presente invención. El anillo fenilo de cada una de las estructuras indicadas a continuación está opcionalmente sustituido.
Esquema 10
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Los compuestos de la presente invención en los que el anillo D es un biciclo que contiene NH pueden prepararse usando los siguientes procedimientos descritos en los Esquemas 11-17 y usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un derivado de indolina sustituida, éste puede prepararse usando los procedimientos mostrados en los Esquemas 11-13 y usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un derivado de tetrahidro-quinolina sustituida, éste puede prepararse usando los procedimientos mostrados en el Esquema 14 y usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un derivado de 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina sustituida o un derivado de 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina sustituida, puede prepararse usando los procedimientos mostrados en el Esquema 15 y usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina sustituida, puede prepararse usando los procedimientos mostrados en el Esquema 16 y usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. El anillo fenilo de cada una de las estructuras mostradas a continuación está opcionalmente sustituido.
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Los compuestos de la presente invención, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbociclo/heterociclo de 3-7 miembros en D cíclico espiro que contiene NH. Estos sistemas espiro pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica y usando procedimientos representados en los Esquemas 17 y 18.
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Esquema 17
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Esquema 18
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Los productos se analizaron por HPLC analítica de fase inversa realizada en un sistema de HPLC Shimadzu Analytical que ejecutaba software DiscoveryVP usando el Procedimiento A: columna Phenominex Luna C18 (4,6 x 50 mm) eluyendo a 4 ml/min con un gradiente de 4 min de A al 100% a B al 100% (A: metanol al 10%, agua al 89,9%, TFA al 0,1%; B: agua al 10%, metanol al 89,9%, TFA al 0,1%, UV 220 nm), Procedimiento B: columna Phenominex Luna C18 (4,6 x 50 mm) eluyendo a 4 ml/min con un gradiente de 4 min de A al 100% a B al 100% (A: acetonitrilo al 10%, agua al 89,9%, TFA al 0,1%; B: agua al 10%, acetonitrilo al 89,9%, TFA al 0,1%, UV 220 nm), o Procedimiento C: columna Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm) eluyendo a 2,5 ml/min con metanol/agua con H_{3}PO_{4} al 0,2% como gradiente de metanol del 10% al 90% durante 8 min seguido de mantenimiento a metanol al 90% durante 3 min (UV 220 nm). La purificación de los intermedios y productos finales se realizó por cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó en un ISCO CombiFlash^{TM} System Sq16x usando cartuchos de SiO_{2} precargados eluyendo con gradientes de hexanos y acetato de etilo. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó usando un sistema de HPLC Shimadzu Preparative que ejecutaba software DiscoveryVP en una columna Shim-PackVP-ODS (50L x 20 mm) a 20 ml/min, gradiente de 6 min de A al 100% a B al 100% con el sistema de disolventes usado para la analítica. La CLEM se obtuvo en un sistema de HPLC Shimadzu que ejecutaba software DiscoveryVP, acoplado con un espectrómetro de masas Waters Model PlatformlC que ejecutaba software MassLynx versión 3.5 usando la misma columna y las mismas condiciones que se utilizaron para la analítica descrita anteriormente.
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Ejemplos
Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los procedimientos descritos en el presente documento. Lo siguientes Ejemplos muestran un ámbito parcial de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención.
A continuación se muestran los procedimientos experimentales generales para la preparación de los Ejemplos 1-11:
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Ejemplos 1-11
A. Preparación de III: Se disolvieron la 2-cloropiridina I (32 mg, 0,2 mmol) y derivados de indol sustituido II (0,2 mmol) en DMF seca (0,5 ml) y después se añadió Cs_{2}CO_{3} (78 mg, 0,24 mmol). La mezcla se calentó con agitación a 180ºC en un reactor de microondas Personal Chemistry durante 700 s. La mezcla se diluyó con EtOAc (1,5 ml) y se filtró a través de un papel de filtro para deshacerse de la sal de Cs_{2}CO_{3}. El disolvente se secó en el speedvac y el producto en bruto se disolvió en MeOH. El material insoluble se retiró por filtración y el producto en solución de MeOH se purificó por HPLC prep. usando un sistema CH_{3}CN/H_{2}C/TFA para dar III, que se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
B. Preparación de IV: el producto III de la reacción anterior se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH y EtOAc (2-3 ml), se añadió Pd al 10%/C (5 mg) y se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de Celite®. El disolvente se retiró en el speedvac para producir IV.
C. Preparación de los Ejemplos 1-9: Al producto IV de la reacción anterior se le añadieron 2,5 equiv. de 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato V y después se añadió THF seco (amina concentración 0,25 M). La mezcla se calentó a 80ºC en un vial tapado durante 2 h. El disolvente se retiró en el speedvac. El producto se purificó por HPLC prep. usando un sistema CH_{3}CN/H_{2}O/TFA para producir los Ejemplos 1-11.
La preparación de los Ejemplos 12-14 se ilustra a continuación:
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Ejemplos 12-14
Ejemplo 12 1-[2-(3-Metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
12a. 3-metil-1-(3-nitro-piridin-2-il)-1H-indol VII: Se disolvieron 2-cloro-3-nitro-piridina I (317 mg, 2 mmol) y 3-metil-indol VI (262 mg, 2 mmol) en DMF seca (3,5 ml) y después se añadió Cs_{2}CO_{3} (780 mg, 2,4 mmol). La mezcla se calentó con agitación a 120ºC en un reactor de microondas Personal Chemistry durante 700 s. El Cs_{2}CO_{3} se retiró por filtración. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua, 1 x 5 ml, y una solución al 5% d eLiCl, 3 x 5 ml. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó con una columna de sílice usando el sistema ISCO para dar 3-metil-1-(3-nitro-piridin-2-il)-1H-indol.
12b. 2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilamina VIII: El compuesto VII se redujo para dar VIII por el mismo procedimiento usado para la preparación de IV.
12c. Ejemplo 12: Al producto VIII (12 mg, 0,053 mmol) se le añadieron los fenilisocianatos IX (0,15 mmol) en THF seco (0,6 ml). La mezcla se calentó a 80ºC en un vial tapado durante 1-7 h. El disolvente se retiró en el speedvac. El producto se purificó por HPLC prep. usando el sistema CH_{3}CN/H_{2}O/TFA para producir el producto del Ejemplo 12. MS IEN 427,05 (M+H).
Los Ejemplos 13-14 se sintetizaron usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 12.
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Ejemplo 15 1-[2-(3-Metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
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Ejemplo 15
15a. Preparación de X: el producto VII (172 mg, 0,68 mmol) se disolvió en TFA (3 ml) y después se añadió en porciones NaCNBH_{3} (250 mg, 4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 75 min. El disolvente se retiró. El compuesto se disolvió en una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por HPLC prep. usando un sistema de disolventes de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA para producir un aceite de color pardo X (52 mg, 30%).
15b. Preparación de XI: El compuesto X (25 mg, 0,1 mmol) se disolvió en metanol (2 ml), se añadió una pequeña espátula de Pd al 10%/C como catalizador y se hidrogenó a 275,79 kPa (40 psi) durante 80 min. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de Celite® y el disolvente se retiró en el speedvac para producir un sólido de color pardo oscuro XI (13 mg, 50%).
15c. Ejemplo 15: El compuesto XI (13 mg, 0,05 mmol) se disolvió en THF seco (1 ml) y después se añadió el 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato V (15 mg, 0,073 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por HPLC prep. usando un sistema de disolventes de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA para producir el producto del Ejemplo 15. MS IEN 429,05 (M+H).
Los Procedimientos Generales para la preparación de los Ejemplos 16-19 se muestran a continuación:
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Ejemplos 16-19
A. Se disolvieron el 2-fluoronitrobenceno XII (57 mg, 0,4 mmol), la 3-metilindona VI (53 mg, 0,4 mmol) y 18-corona-6-éter (106 mg, 0,4 mmol) en DMF seca (1,2 ml) y después se añadió K_{2}CO_{3} anhidro (65 mg, 0,45 mmol). La mezcla se calentó a 160ºC durante 1000 s en un reactor de microondas Personal Chemistry. El K_{2}CO_{3} se retiró por filtración y la DMF se retiró al vacío. La mezcla se disolvió en EtOAc (4 ml) y se lavó con H_{2}O, 2 x 1 ml y HCl 1 N, 1 x 1 ml y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para producir un sólido de color pardo claro XIII, que se usó directamente en la siguiente reacción.
B. Preparación de XIX: El compuesto XIII se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH:EtOAc (3 ml) y se añadio una pequeña espátula de Pd al 10%/C. El compuesto se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de Celite®, el disolvente se retiró en el speedvac para producir un aceite pardo XIX (90 mg, 100% en 2 etapas).
C. Preparación de los Ejemplos 16-19: Al producto XIX (22,5 mg, 0,1 mmol) se le añadieron los fenilisocianatos XX (0,15 mmol) en THF seco (0,6 ml). La mezcla se calentó a 80ºC en un vial tapado durante 1,5 - 3 h. El disolvente se retiró en el speedvac. El producto se purificó por HPLC prep. usando CH_{3}CN/H_{2}O/TFA sistema para producir el producto de los Ejemplos 16-19.
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Ejemplo 20 1-[2-(4,4-Dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
20a. 4,4-Dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona: Se calentaron anilina (7,26 g, 45,2 mmol) y cloruro de 3-metilbut-2-enoílo (53,2 g, 45,2 mmol) en cloroformo a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se secó al vacío. La fenilamida del ácido 3-metil-but-2-enoico en bruto (aprox. 10 g) se disolvió en tolueno (50 ml). Esta solución en tolueno se añadió en porciones al polvo de AlCl_{3} agitado (27 g). Después de la adición, la solución de color pardo oscuro resultante se calentó a 80ºC durante 2,5 h. La suspensión caliente se vertió cuidadosamente en hielo picado y agitado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x), se lavó con NaHCO_{3} sat., H_{2}O y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} y después EtOAc) para dar 2,2 g de 20a puro y aproximadamente 4-5 g de una porción menos pura 20a. CL-EM IEN 176 (M+H).
20b. 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: A una solución agitada de LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 35 ml, 35 mmol) se le añadió una solución del producto de a. (2,17 g, 12,4 mmol) en THF (10 ml) durante 5 min a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó gradualmente a reflujo y se calentó a reflujo durante 5,5 h. A la mezcla enfriada con agitación se le añadió gota a gota Na_{2}SO_{4} sat. hasta que se completo la descomposición del LiAlH_{4}. La mezcla se filtró y se aclaró con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a sequedad. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0-20% en hexanos) para dar 20b puro (1,86 g, rendimiento: 93%). CL-EM IEN 162 (M+H).
20c. 4,4-dimetil-1-(2-nitro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina: Se pre-agitaron 20b (0,762 g, 4,73 mmol), orto-fluoronitrobenceno (0,88 g, 5,67 mmol, 1,19 equiv.) y 2,4,6-colidina (0,66 ml, 1,05 equiv.) durante 40 s en un contenedor cónico para microondas. Después, se calentó con agitación en un reactor de microondas Personal Chemistry Microwave con absorción normal a 250ºC durante 1 h. La mezcla en bruto se disolvió en CHCl_{3} y se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc) para dar 0,66 g de 20c en bruto (CL-EM IEN 283 (M+H)).
20d. 2-(4,4-Dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenilamina: El 20c en bruto (0,66 g) se agitó en MeOH (20 ml) a ta. Se añadió NH_{4}Cl sólido (0,62 g), seguido de la adición en porciones de polvo de Zn (3,0 g). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Se filtró a través de Celite®, se aclaró con CH_{2}Cl_{2} y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc) para dar la amina pura 20d (0,43 g, 73% en dos etapas). CL-EM IEN 253 (M+H).
Ejemplo 20: Se agitaron 20d (19 mg) y isocianato de para-trifluorometiloxifenilo (0,02 ml) en THF a la temperatura de reflujo durante 6 h. La solución enfriada se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc) para dar el producto deseado del Ejemplo 20. CL-EM IEN 456 (M+H).
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Ejemplo 21 1-[4-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-3-[2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-urea
21a. 2,2-Dimetil-3-(4-nitro-fenoxi)-propil]-dimetil-amina: Se agitaron 4-nitrofenol (2,78 g, 20 mmol) y 3-(dimetil-
amino)-2,2-dimetilpropan-1-ol (3,93 g, mmol, 30 mmol, 1,5 equiv.) en THF seco (80 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió DIAD (5,9 ml, 30,0 mmol, 1,5 equiv.), seguido de trifenilfosfina (6,81 g, 26,0 mmol, 1,3 equiv.) a 0ºC. La mezcla se agitó de 0ºC a ta durante una noche. El disolvente se concentró. Se añadió EtOAc. La fase de EtOAc se separó y se lavó con HCl 1 N (2 x). Las fases de HCl se basificaron con Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x), se lavó con salmuera, se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 30-100% en hexanos) para dar 21a puro (2,2 g, rendimiento: 43,7%) en forma de sólidos cristalinos de color blanco. CL-EM IEN 253 (M+H).
21b. 4-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-fenilamina: El producto de 21a (1,0 g, 3,97 mmol) se agitó en presencia de 100 mg Ph-C (10%) en MeOH (10 ml) con un globo de hidrógeno a ta durante 5 h. La mezcla se filtró y se aclaró con MeOH. El filtrado se concentró y se secó al vacío para dar 21b con rendimiento cuantitativo (0,88 g). CL-EM IEN 223 (M+H).
21c. El producto de 20d (35 mg, 0,14 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió NaHCO_{3} sólido (35 mg, 0,42 mmol, 3,0 mmol), seguido de la adición de una punta de espátula de trifosgeno a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó de 0ºC a ta durante 2 h. Se filtró y se aclaró con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se concentró al vacío y se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 21. Siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 20, se preparó el Ejemplo 21. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar el compuesto del título puro. CL-EM IEN 501 (M+H).
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Ejemplo 22 1-[2-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
22a. 1-Acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona: Se calentaron a reflujo indolin-2-ona (6,65 g, 50 mmol) y anhídrido acético (9 ml) durante 15 h. Después de un periodo de refrigeración, el producto se filtró y se aclaró con Et_{2}O para dar 1-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólidos después del secado al vacío (8,2 g, rendimiento: 93,7%).
22b. 3,3-dimetilindolin-2-ona: A una solución agitada de 22a (3,2 g, 18,29 mmol) en THF seco (100 ml) se le añadió Mel (2,6 ml, 41,75 mmol, 2,3 equiv.), seguido de la adición de 18-corona-6 (0,51 g, 4,57 mmol, 0,25 equiv.) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones terc-butóxido potásico (5,12 g, 45,73 mmol, 2,5 equiv.). La suspensión resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. La mezcla se agitó a -78ºC a ta durante 3 h. Se enfrió en un baño de hielo y se añadió NH_{4}Cl sat. Se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc), dando 1-acetil-3,3-dimetilindolin-2-ona pura (1,3 g) (CL-EM IEN 204 (M+H)) y 3,3-dimetilindolin-2-ona pura (1,0 g) (CL-EM IEN 162 (M+H)), respectivamente. Se calentó 1-acetil-3,3-dimetilindolin-2-ona (1,3 g) en HCl 6 N a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, se vertió en hielo picado. Se extrajo con Et_{2}O, se lavó con NaHCO_{3} sat., H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad para dar 3,3-dimetilindolin-2-ona casi pura (1,0 g).
22c. 3,3-dimetilindolina: A una solución de 22b (1,0 g, 6,2 mmol) en THF a 0ºC se le añadió LiAlH_{4} (solución 1 M de THF, 13,6 ml, 2,2 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Mientras se enfriaba en un baño de hielo, se añadió cuidadosamente Na_{2}SO_{4} sat. para inactivar el LiAlH_{4} extra quen o había reaccionado. Los sólidos se retiraron por filtración y se aclararon con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad para dar 22c casi puro (0,82 g, rendimiento: 89%). CL-EM IEN 148 (M+H).
22d. 3,3-dimetil-1-(3-nitropiridin-2-il)indoline: El producto de 22c (200 mg, 1,35 mmol) y 2-fluoro-3-nitropiridina (0,3 ml) se pre-agitaron en un contenedor cónico para microondas. La mezcla se calentó a 200ºC en condiciones de microondas con agitación a alta absorción durante 10 min. La mezcla enfriada se disolvió en EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc), dando 22d puro (220 mg, rendimiento: 60,4%). CL-EM IEN 270 (M+H).
22e. 2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-amina: Siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación de 20d, se preparó el compuesto del título (180 mg, rendimiento: 92,3%). CL-EM IEN 240 (M+H).
Ejemplo 22. Siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 20, se preparó el Ejemplo 22. CL-EM IEN 443 (M+H).
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Ejemplo 23 N-(2-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-urea
23a. Espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona: Una solución de oxindol (3 g, 22,5 mmol) en THF (70 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió LiHMDZ (50 ml, 50 mmol). La temperatura de la reacción se mantuvo a -74ºC después de la adición. La temperatura se llevó a -50ºC durante 30 min. Después, la temperatura se llevó a -78ºC y se añadió 1,5-dibromopentano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h y después se calentó a reflujo durante 7 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se repartió entre éter y NH_{4}Cl sat. El éter se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc del 5% al 100% en hexano como disolventes de elución, produciendo 23a (2,6 g, 57%) en forma de un polvo de color amarillento, m/z 202 [M+H]^{+}.
23b. Espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol],1',2'-dihidro-: A una solución de 23a (800 mg, 3,98 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LiAlH_{4} 1 N en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (2 ml), NaOH 6 N (2 ml) y H_{2}O (2 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 23b (685 mg, 92%) en forma de un polvo de color amarillento. m/z 188 [M+H]^{+}.
23c. Espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol], 1',2'-dihidro-1'-(2-nitrofenil)-: A 23b puro (300 mg, 1,6 mmol) se le añadió 2-fluoro-nitrobenceno (113 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó 175ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó en CH_{2}Cl_{2} y el producto deseado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc del 0% al 10% en hexano como disolvente de elución, produciendo 23c (127 mg, 51%) en forma de una espuma de color rojizo, m/z 309 [M+H]^{+}.
23d. Bencenamina, 2-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-1'(2('H)-ilo: A una solución de 23c (100 mg, 0,32 mmol) en EtOAc (4 ml) se le añadió SnCl_{2}\cdotH_{2}O (165 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó usando NaHCO_{3} sat. (0,5 ml), seguido de Na_{2}CO_{3} (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 23d (70 mg, 80%) en forma de un polvo de color blanco, m/z 279 [M+H]^{+}.
Ejemplo 23. A una solución de 23d (60 mg, 0,215 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió isocianato de 4-(trifluoro-
metoxi)fenilo (60 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se suspendió en hexano. El producto deseado se filtró y se lavó con H_{2}O El filtro se re-disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 equiv. de TFA. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo el Ejemplo 23 (4 mg, 39%) en forma de un polvo de color blanco, m/z 482 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 24 1-[2-(4-Metil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea
24a. 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona: A una solución de o-fenildiamina (3 g, 27,8 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Et_{3}N (7,8 ml, 55,8 mmol), seguido de 2-bromoacetato de etilo (3,4 ml, 30,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y después a 80ºC durante 3 h. La DMF se evaporó por destilación. La mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O y EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto deseado se precipitó en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y hexano (1 to 1 ratio). Se filtró y el filtro se bombeó a sequedad, produciendo 24a (3,2 g, 80%) en forma de un polvo de color beige. CL-EM IEN m/z 149 [M+H]^{+}.
24b. 4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona: A una solución de 24a (500 mg, 3,378 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadieron NaBH_{3}CN (425 mg, 6,76 mmol) y paraformaldehído (102 mg), seguido de HOAc (30 \mul). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadieron otra porción de NaBH_{4}CN (212 mg, 3,37 mmol) y paraformaldehído (51 mg) junto con HCl conc. (10 \mul). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 5 h y se enfrió a ta. El pH se ajustó a 8 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto deseado se extrajo en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 24b (537 mg, 98%) en forma de un polvo de color beige. CL-EM IEN m/z 163 [M+H]^{+}.
24c. 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina: A una solución de 24b (300 mg, 1,85 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LiAlH_{4} 1 N (10 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O (1 ml) a 0ºC y NaOH al 15% (1 ml), seguido de H_{2}O (1 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Después, el EtOAc se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 24c (260 mg, 95%) en forma de un polvo de color blanco. CL-EM IEN m/z 149 [M+H]^{+}.
24d. 1-Metil-4-(2-nitro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina: A una solución de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxaline (60 mg, 0,403 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (91 mg, 0,81 mmol), seguido de 2-fluoro-nitrobenceno (57 mg, 0,403 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 16 h. El producto deseado se aisló por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc del 0% al 50% en hexano como disolvente de elución, produciendo 24d (49 mg, 45%) en forma de una espuma de color rábano. CL-EM IEN m/z 270 [M+H]^{+}.
24e. 2-(4-Metil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-fenilamina: A una solución de 24d (40 mg, 0,148 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H_{2} durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 24e (32 mg, 90%) en forma de un polvo de color blanco. CL-EM IEN m/z 240 [M+H]^{+}.
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El Ejemplo 24 se preparó como el Ejemplo 1e. El producto deseado se aisló por HPLC preparativa usando ACN-H_{2}O-TFA al 1% como sistema de elución, produciendo el compuesto del título deseado (7 mg, 76%) en forma de un producto liofilizado de color blanco. CL-EM IEN m/z 443 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 25 1-(2-(2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
25a. 2-bromo-N-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanamida: A una solución de 2-aminofenol (1 g, 9,17 mmol) en THF (40 ml) se le añadió Et_{3}N (1,4 ml, 10,1 mmol) a 0ºC, seguido gota a gota de bromuro de 2-bromo-isobutirilo (1,25 ml, 10,1 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se interrumpió con H_{2}O. La fase de H_{2}O se extrajo con EtOAc y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto deseado se re-disolvió en MeOH, se agitó con K_{2}CO_{3} (600 mg, 4,6 mmol) durante 10 minutos y se inactivó con HCl 1 N. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se repartió entre H_{2}O y EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 25a (1 g, 43%) en forma de un polvo de color beige, m/z 258 [M+H]^{+}.
25b. 2,2-dimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A una solución de 25a (400 mg, 1,55 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (660 mg, 2,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 h. El sólido se retiró por filtración y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. El EtOAc se lavó con sat'd NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc del 0% al 40% en hexano como disolventes de elución, produciendo 25b (247 mg, 90%) en forma de un polvo de color amarillento, m/z 178 [M+H]^{+}.
25c. 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: Se preparó 25c en forma de un polvo de color blanco (100 mg, 94%) siguiendo el procedimiento de 23b. m/z 178 [M+H]^{+}.
25d. 2,2-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: Se preparó 25d siguiendo el procedimiento de 23c. La mezcla de reacción se diluyó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc del 0% al 20% en hexano como disolventes de elución, produciendo una espuma de color parduzco (108 mg, 61%). m/z 285 [M+H]^{+}.
25e. 2,2-dimetil-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il)bencenamina: Se preparó 25e en forma de un polvo de color blanco (15 mg, 88%) siguiendo el procedimiento de 23d. m/z 255 [M+H]^{+}.
El Ejemplo 25 se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando ACN del 0% al 100% en H_{2}O más TFA al 0,1% como fases móviles, produciendo el Ejemplo 25 (8 mg, 50%) en forma de un lipofilado de color blanco. m/z 458 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 1-(2-(4-Metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
26a. 4-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: A una solución de 4-metilquinolina (1 g, 7,54 mmol) en Et_{2}O (20 ml) se le añadió NaBH_{4}CN (0,92 g, 15,08 mmol) seguido de HCl conc. (1,4 ml). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y después a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 9 y se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se separó, se lavó adicionalmente con H_{2}O y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 26a (1,05 g, 95%) en forma de un aceite de color naranja oscuro. m/z 148 [M+H]^{+}.
26b. 4-metil-1-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: A una solución de 3-nitro-2-bromopiridina (200 mg, 0,99 mmol) en tolueno (2,5 ml) se le añadieron Pd(OAc)_{2} (10 mg, 0,044 mmol) y BINAP (35 mg, 0,038 mmol) seguido de 26a (144 mg, 0,89 mmol) y NaOt-Bu (130 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de Celite® y se lavó it con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando del EtOAc 0% al 50% en hexano como disolvente de elución, produciendo 26b (36 mg, 15%) en forma de un aceite de color amarillento. m/z 269 [M+H]^{+}.
26c. 2,2-dimetil-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il)bencenamina: Se preparó 26c en forma de un polvo de color blanco (15 mg, 87%) siguiendo el procedimiento de 24e. m/z 238 [M+H]^{+}.
El Ejemplo 26 se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando ACN del 0% al 100% en H_{2}O más TFA al 0,1% como fases móviles, produciendo el Ejemplo 26 (6 mg, 34%) en forma de un lipofilado de color blancos. m/z 443,27 [M+H]^{+}.
Usando procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 1-26, se prepararon los siguientes Ejemplos 27-44 y los Ejemplos 46-48.
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Ejemplo 49 Ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]fenil]-, fenilmetil éster
49a. Espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina], 1,2-dihidro-: se obtuvo 49a de acuerdo con el procedimiento bibliográfico (Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 981-6) a partir de 2-fluorofenilacetonitrilo y clorhidrato de 2,2'-dicloro-N-metil-dietil-amina. CL-EM, IEN 189 (M+H)^{+}.
49b. Ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-, fenilmetil éster: A una solución agitada de 49a (0,90 g, 4,78 mmol) en THF seco (25 ml) se le añadió (N-benciloxicarboniloxi)-succinimida (1,2 g, 4,8 mmol) en THF (5 ml) durante un periodo de tiempo de 2 min a ta en atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. Se añadió EtOAc. Se lavó con NaHCO_{3} sat., H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc), dando 49b puro en forma de cristales incoloros (0,96 g, rendimiento: 69%). CL-EM IEN 323,15 (M+H)^{+} (t_{R} = 2,62 min, MeOH al 10%-90% en H_{2}O en una realización de 4 min).
49c. Ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-1-(2-nitrofenil)-, fenilmetil éster: se calentaron 49b (0,25 g) y orto-fluoronitrobenceno (0,40 ml) con agitación a 200-220ºC durante 30 min con irradiación con microondas. La mezcla resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc = de 1:0 a 1:1), dando 49c (0,24 g, rendimiento: 70%). CL-EM (IEN) 444.
49d. Ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1-(2-aminofenil)-1,2-dihidro-, fenilmetil éster
Se agitó 49c (0,24 g, 0,54 mmol) en MeOH (10 ml). Se añadió NH_{4}Cl (140 mg, 5 equiv.), seguido de la adición de polvo de Zn (700 mg, 20 equiv.). La suspensión resultante se agitó a ta durante 1,5 h. Se filtró a través de Celite, se aclaró con CH_{2}Cl_{2} y se concentró, dando 49d esencialmente puro (0,22 g). CL-EM IEN 414,06 (M+H)^{+} (t_{R} = 3,55 min, MeOH al 10%-90% en H_{2}O en una realización de 4 min).
El Ejemplo 49 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 23. La mezcla se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc), dando el Ejemplo 49, CL-EM IEN 617,31 (M+H)^{+} (t_{R} = 4,52 min, 10%-90% MeOH en H_{2}O en una realización de 4 min).
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Ejemplo 50 N-[2-[1'-(1-Metiletil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-urea
El Ejemplo 49 (0,20 g, 0,32 mmol) se agitó en MeOH (10 ml). Se añadió Pd al 10%/C (10 mg) seguido de la adición de HOAc (15 \mul). La mezcla resultante se agitó a ta en atmósfera de H_{2} durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo el Ejemplo 50 (0,15 g, 96%). CL-EM IEN 483 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 51 Urea, N-[2-[1'-(1-metiletil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-
El Ejemplo 50 (17 mg, 0,032 mmol) se agitó en DMF (1 ml). Se añadió Et_{3}N (5 \mul), seguido de la adición de bromuro de isopropilo (10 \mul). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo del 10 al 100%, H_{2}O y TFA al 0,1% como fase móvil, produciendo el Ejemplo 52 (6 mg, 36%) en forma de un lipofilado de color blanco. CL-EM IEN 525 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52 1-(2-[1'-metilcarbamade-espiro-[1-indolin-3,4'-piperidina]]fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
El Ejemplo 50 (17 mg, 0,032 mmol) se agitó en DMF (1 ml). Se añadió Et_{3}N (5 \mul), seguido de la adición de cloroformiato de metilo (10 \mul). La mezcla resultante se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo del 40 al 100%, H_{2}O TFA al 0,1% como fase móvil, produciendo el Ejemplo 52 (6 mg, 36%) en forma de un lipofilado de color blanco. CL-EM IEN 541 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53 1-(2-[1'-isobutil-espiro-[1-indolin-3,4'-piperidina]]fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
El Ejemplo 50 (20 mg, 0,040 mmol) se agitó en MeOH (1 ml). Se añadió NaBH_{4}CN (3 mg, 0,047 mmol) seguido de la adición de isobutilaldehído (4 \mul, 0,08 mmol) y HOAc (5 \mul). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo del 40 al 100%, H_{2}O y TFA al 0,1% como fase móvil, produciendo el Ejemplo 53 (6 mg, 30%) en forma de un lipofilado de color blanco. CL-EM IEN 539 (M+H)^{+}.
Los Ejemplos 54-60 y 67-71 se prepararon usando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 51-53. Los Ejemplos 61-66 se sintetizaron usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23.
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Ejemplo 72 1-(4-acetilfenil)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea
Se disolvieron 82,2 mg (0,344 mmol) de 2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-amina en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Esta solución se enfrió a - 20ºC y en atmósfera de argón se añadieron en porciones 0,1 ml de TEA y 55,4 mg (0,344 mmol) de 1-(4-isotiocianatofenil)etanona. La agitación se continuó mientras se dejaba que la temperatura aumentara hasta la temperatura ambiente. Después de 1 noche de agitación a ta, los volátiles se evaporaron a sequedad para producir un residuo oleoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida ISCO sistema (cargando con CH_{2}Cl_{2} y eluyendo con ACOEt/Hexano del 0% al 50% durante 35 min). [M+H]^{+} = 401; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (s, 6H); 2,52 (s, 3H); 3,98 (s, 2H); 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,3 Hz, and J=1,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,9 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 8,32 (s a, 1H); 8,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,76 (s a, 1H). EMAR (IEN) m/z calc. para C_{24}H_{25}N_{4}O_{2} [M+H]+ 401,1979, encontrado 401,1963.
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Ejemplo 73 1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(4-(1-hidroximetil)fenil)urea
Se disolvieron 97 mg (0,242 mmol) del Ejemplo 72 en 7 ml de isopropanol. A esta solución se le añadieron 9,2 mg (0,242 mmol) de NaBH_{4} y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron 1,8 mg más (0,048 mmol) de NaBH_{4} y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h más. Los volátiles se evaporaron, se añadieron 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó dos veces con 2 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} se filtró y se concentró, produciendo 84,3 mg de un sólido amorfo. [M+H]^{+} = 403,15; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,26 (s, 6H); 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 3,72 (s, 2H); 4,78 (m, 1H); 6,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H); 6,84-6,88 (m, 2 H), 6,9-7,06 (m, 2H); 7,10-7,19 (m, 3H), 8,1 (dd, J = 1,3 Hz y 4,7 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 1,3 Hz y 8,1 Hz, 1 H); EMAR (IEN) m/z calc. para C_{24}H_{27}N_{4}O_{2} [M+H]+ 403,2134, encontrado 403,2163.
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Ejemplo 74 1-(4-(1-((3-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)etil)fenil)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea
A 40,2 mg (0,1 mmol) del Ejemplo 73 en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 177 mg (0,15 mmol) de SOCl_{2}. La solución se agitó durante 2 h y se concentró a sequedad. Se añadieron 37,9 mg (0,2 mmol) de N-metil(3-(trifluorometil)fenil)metanamina y la mezcla se agitó durante 1 h a ta. Los volátiles se evaporaron. Se añadieron 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó dos veces con 1 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir un residuo oleoso purificado por el Procedimiento B de HPLC preparativa (Shimadzu Phenomenex Luna 5 u 21,2 x 100; caudal 20 ml/min; detección a 220 nM; Gradiente de elución B del 0% al 100% durante 20 min; (A= MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1% y B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%)); para producir el Ejemplo 74. La caracterización del compuesto está en progreso.
Los Ejemplos 75-79 indicados en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 73 o en el Ejemplo 83 y usando los nucleófilos apropiados.
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Ejemplo 80 1,3-bis(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea
En las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 72, también se aisló el Ejemplo 80. [M+H]^{+} = 403,15, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,27 (s, 12H); 3,68 (s, 4H); 6,32 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H); 6,82 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 7,02-7,16 (m, 4H), 8,11 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz ,2 H);. EMAR (IEN) m/z calc. para C_{31}H_{33}N_{6}O [M + H]+ 505,2716, encontrado 505,2705.
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Ejemplo 81 1-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea
Se disolvieron 24 mg (0,1 mmol) de 2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-amina (compuesto del ejemplo 22e) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta solución en una atmósfera de argón y enfriada a - 20ºC se le añadieron 50 \mul de TEA y 27 mg (0,1 mmol) de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isocianatopiridina. La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron. 2 ml de EtOAc y la mezcla se lavó con H_{2}O (2 x 1 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El aceite en bruto se purificó por el Procedimiento B HPLC preparativa (Shimadzu Phenomenex Luna 5 \mu 21,2 x 100; caudal 20 ml/min; detección a 220 nM; Gradiente de elución B del 0% al 100% durante 20 min; (A= MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1% y B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%)) para producir el Ejemplo 81 puro. C_{31}H_{33}N_{5}O_{2} [M + H]+ 508,29.
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Ejemplo 82 1-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)fenil)urea
El Ejemplo 82 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81. C_{32}H_{34}N_{4}O_{2} [M+H]^{+} 507,30.
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Ejemplo 83 1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(4-(1-((R)-1-feniletilamino)etil)fenil)urea
Se disolvieron 20 mg (0,05 mmol) del Ejemplo 72 en 2 ml de tolueno seco. Se añadieron R(+)-\alpha-metilbencilamina (12,1 mg, 0,1 mmol, 2 equiv.) y TEA (10,1 \mul, 0,072 mmol, 1,44, equiv.). Después, a esta mezcla se le añadieron 28 \mul (0,56 equiv.) de TiCl_{4} (IV) en tolueno (solución 1 M). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 60ºC. La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a -20ºC. Se añadieron 2 ml de EtOAc y la mezcla se lavó con una solución fría 1 N de NaOH 1 N (2 x 1 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La base de Schiff en brugo se mezcló con 2 ml de MeOH sin purificación y se redujo en presencia de Ni Raney para producir el Ejemplo 83 deseado. C_{32}H_{35}N_{5}O [M + H]+ 506,32.
Las Tablas 1-3 que se muestran a continuación resumen los ejemplos de los compuestos preparados en la presente invención.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 3
86 
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Utilidad
Los compuestos de la presente invención son agentes antiagregantes plaquetarios y, por tanto, son útiles para mantener la fluidez de la sangre. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados con plaquetas. Como se usa en el presente documento, la expresión "trastorno asociado con plaquetas" se refiere a cualquier trastorno que se puede prevenir, aliviar parcialmente o curar por la administración de un agente antiagregante plaquetario. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de diversos trastornos asociados con plaquetas que incluyen: afecciones trombóticas o tromboembólicas; síndromes coronarios agudos (tales como arteriopatía coronaria, infarto de miocardio (MI), angina inestable y MI sin onda Q; apoplejía tromboembólica (tal como la que se produce por fibrilación auricular o trombo parietal ventricular (fracción de eyección baja)); trombosis venosa (que incluye trombosis venosa profunda); trombosis arterial; trombosis cerebral; embolia pulmonar; embolia cerebral; arteriopatía oclusiva periférica (por ejemplo, arteriopatía periférica, claudicación intermitente, isquemia crítica de pierna, prevención de amputación, prevención de morbilidad cardiovascular tal como MI, apoplejía o muerte); consecuencias tromboembólicas de cirugía, cardiología de intervención o inmovilidad; consecuencias tromboembólicas de medicación (tales como anticonceptivos orales, sustitución de hormonas y heparina); consecuencias trombóticas de enfermedad vascular aterosclerótica y ruptura de placas ateroscleróticas que conducen a isquemia tisular; prevención de formación de placas ateroscleróticas; aterosclerosis por trasplante; complicaciones tromboembólicas de embarazo que incluye pérdida fetal; consecuencias tromboembólicas de trombofilia (por ejemplo, Factor V de Leiden y homocistinemia); consecuencias pro-trombóticas y/ o complicaciones de cáncer; prevención de trombosis sobre superficies artificiales (tales como endoprótesis vasculares, oxigenadores de sangre, derivaciones, puertos de acceso vascular, injertos vasculares, válvulas artificiales, etc.); coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (CID)); síndromes de coagulación; ateroesclerosis de remodelación vascular, reestenosis e infección sistémica; prevención de metástasis e implante de tumor; complicaciones diabéticas que incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía; inflamación; isquemia (tal como la que se produce por oclusión vascular, infarto cerebral, apoplejía y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas); síndrome de Kasabach-Merritt; fibrilación auricular; aumento ventricular (que incluye miopatía cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca); reestenosis (por ejemplo, después de lesión arterial inducida de forma endógena o de forma exógena).
Además de actuar como agentes anti-plaquetarios, los compuestos de la presente invención también pueden encontrar utilidad en una diversidad de otros entornos incluyendo como inhibidores de resorción ósea tales como los que se encuentran en diversas afecciones osteoporóticas, como inhibidores de secreción de insulina en afecciones de hiperinsulinemia, como agentes vasoconstrictores tales como los usados en casos de choque septicémico o hipovolémico, como inhibidores de relajación de músculo liso tal como para el tratamiento de incontinencia o en otros casos en los que la inhibición de la transmisión nerviosa del simpático seria de beneficio terapéutico tal como nocicepción o regeneración de tejido neuronal. Estas y otras muchas utilidades potenciales para antagonistas de P2Y_{1} se han revisado recientemente (Burnstock, G. y Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9) y se sugieren en ese documento.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles adicionalmente como agentes de diagnóstico y auxiliares. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser útiles para mantener la reactividad de sangre completa fraccionada que contiene plaquetas tal como se requiere para ensayo analítico y biológico o transfusiones. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para mantener la permeabilidad de vasos sanguíneos junto con cirugía vascular que incluye revascularización, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y permeabilidad de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órganos, tejidos y células. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para mantener la permeabilidad de vasos sanguíneos junto con cardiología de intervención o cirugía vascular que incluye revascularización, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y permeabilidad de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órganos, tejidos y células.
Ensayos de P2Y_{1} A. Ensayo de Unión
Se usó un ensayo de unión a membrana para identificar los inhibidores de [^{33}P] 2MeS-ADP que se une a receptores P2Y_{1} humanos clonados. El clon de ADNc para P2Y_{1} humano se obtuvo de Incyte Pharmaceuticals y su secuencia se confirmo por técnicas establecidas (para un compendio de técnicas usadas véase Ausubel, F. y col. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY). Las secuencias codificantes esenciales se subclonaron en pCDNA 3.1 (Invitrogen) para producir una construcción de expresión de P2Y_{1}. Después, esta construcción se introdujo por transfección en la línea de células de riñón embrionario humano HEK-293 y los transfectantes estables se seleccionaron en Genetcin® (sulfato de G418; Life Technologies). Varias líneas se exploraron para actividad de unión y una (HEK293 #49) se seleccionó para caracterización adicional. Las membranas se prepararon cultivando HEK293 #49 en placas de 150 mm en DMEM/FBS al 10% en presencia de 1 mg/ml de G418 hasta que las células fueron confluentes al 80-90%. Después, las placas se lavaron con D-PBS frío (4ºC) dos veces y las células se recogieron por raspado en 10 ml de D-PBS. Las células se sedimentaron por centrifugación (1.000 g, 10 min, 4ºC) y el sedimento resultante se resuspendió en Tampón de Lisis (Tris 10 mM (7,4), MgCl_{2} 5 mM que contiene combinado de inhibidor de proteasa Complete® (Roche Cat #1873580) como se recomienda por el fabricante). Después, la suspensión se homogeneizó en un homogeneizador Dounce (10-15 impulsos; mano de mortero B, en hielo) y el homogeneizado se centrifugó a 1.000 g, 4ºC, 5 min para sedimentar restos grandes. El sobrenadante se centrifugó a 150.000 g, 4ºC, durante 1 hora y el sedimento de membrana resultante se resuspendió en 0,5-1 ml de Tampón B (HEPES 15 mM (7,4), NaCl 145 mM, MgCl_{2} 0,1 mM, EDTA 5 mM, KCl 5 mM) y se almacenó a -70ºC hasta el uso.
Las reacciones de unión se realizaron en FlashPlates WGA (PerkinElmer Life Sciences, Cat # SMP105A) en un volumen de 200 \mul que contenía \sim45 fmol de receptor P2Y_{1} (5 \mug de proteína total), [^{33}P] 2MeS-ADP 0,5 nM (PerkinElmer; 2.000 Ci/mmol) y diversas concentraciones del compuesto de ensayo (habitualmente entre 50 mM y 10 pM) en Tampón B que contenía DMSO al 1%. Las reacciones se dejaron avanzar hasta la finalización a temperatura ambiente durante 1 hora y después se aspiró la solución acuosa. Las placas se sellaron y el [^{33}P] residual unido a la placa se determinó por recuento por escintilación. Las curvas de dosis-respuesta (CI_{50}) se ajustaron por regresión no lineal (XLFit, ID Business Solutions Ltd.) y las constantes de unión (K_{i}) se calcularon usando la relación de Cheng-Prusoff (K_{i} = CI_{50}/(1+L/K_{d} ) en la que se determinó que una K_{d} para 2MeS-ADP para el receptor P2Y_{1} era 1,4 nM.
En general, se ha identificado que los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los anteriores ejemplos, muestran K_{i} iguales o menores a 10 \muM en el ensayo de unión de P2Y_{1}, demostrando de este modo estos compuestos preferidos de la presente invención como moduladores especialmente eficaces de la actividad de P2Y_{1}. Los compuestos más preferidos tienen K_{i} iguales o menores de 5 \muM, preferiblemente iguales o menores de 1 \muM, más preferiblemente iguales o menores de 0,5 \muM.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación entre sí o con otros agentes antiagregantes plaquetarios. Adicionalmente, los presentes compuestos se pueden usar en combinación con uno o más de diversos otros agentes terapéuticos, que incluyen: agentes antiarrítmicos; agentes antihipertensores; agentes antitrombóticos y/o antitrombolíticos; bloqueantes del canal de calcio (tipo L y tipo T); glucósidos cardiacos; diuréticos, antagonistas de receptor de mineralocorticoides; inhibidores de fosfodiesterasa, agentes hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico; agentes antidiabéticos; antidepresivos; agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos); agentes antiosteoporóticos; terapias de sustitución de hormonas; anticonceptivos orales; anticoagulantes; agentes antiobesidad; agentes ansiolíticos; agentes antiproliferativos; agentes antitumorales; agentes antiulcerosos y para enfermedad de reflujo gastroesofágico; hormona de crecimiento y/o secretagogos de hormona de crecimiento; miméticos tiroideos (que incluyen antagonista de receptor tiroideo); agentes antiinfecciosos; agentes antivíricos; agentes antibacterianos; y agentes antifúngicos.
Los ejemplos de agentes antiarrítmicos adecuados para el uso en combinación con los presentes compuestos incluyen: agentes de Clase I (tales como propafenona); agentes de Clase II (tales como carvadiol y propranolol); agentes de Clase III (tales como sotalol; dofetilida, amiodanola, azimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamilo); agentes de apertura del canal de K^{+} tales como inhibidores de I_{Ach} e inhibidores de I_{Kur} (por ejemplo, compuestos tales como los descritos en la Publicación de Solicitud de Estados Unidos 20030022890).
Los ejemplos de agentes antihipertensores adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueantes alfa adrenérgicos; bloqueantes beta adrenérgicos; bloqueantes del canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida; hidroflumetiazida; bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, bentiazida, ácido etacrínico, tricrinafén, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosfinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán); antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentán y compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.359 y 6.043.265); antagonista dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat y nitratos); y \beta-bloqueantes (por ejemplo, propanolol, nadolo o carvedilol).
La expresión agentes antiagregantes plaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo al agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Los agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. De los AINE, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y piroxicam. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen bloqueantes de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofibán, integrelina), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetrobán), inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol e inhibidores de PDE V (tales como sildenafilo) y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos de agentes antiagregantes plaquetarios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, incluyen: antagonistas de receptor de ADP (adenosina difosfato) que incluyen antagonistas de P_{2}Y_{12} y otros antagonistas de P_{2}Y_{1}. Los antagonistas del receptor de P_{2}Y_{12} son, pero sin limitación, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel y CS-747, que incluyen sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El clopidogrel es un agente incluso más preferido.
Los ejemplos de anticoagulantes adecuados (o agentes inhibidores de la coagulación) para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina y heparina (heparina no fraccionada tal como enoxaparina y dalteparina o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible en el mercado, por ejemplo, LOVENOX^{TM}), pentasacáridos sintéticos, inhibidores de trombina de acción directa que incluyen hirudina y argatrobán, inhibidores de factor VIIa, IXa, Xa u XI conocidos en la técnica.
Los ejemplos de agentes antitrombóticos y/o antitrombolíticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: activador de plasminógeno tisular (natural o recombinante), tenecteplasa (TNK) y lanoteplasa (nPA); inhibidores de factor VIIa; inhibidores de factor Xa, inhibidores de factor XIa; inhibidores de trombina (tales como hirudina y argatrobán); inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores de activador de plasminógeno tisular); inhibidores de alfa2-antiplasmina; estreptocinasa, urocinasa y prourocinasa; y complejo activador de estreptocinasa - plasminógeno anisoilatado.
Los ejemplos de bloqueantes de canal de calcio adecuados (tipo L o tipo T) para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo.
Los ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaína.
Los ejemplos de diuréticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafén, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplirinona.
Los ejemplos de agentes hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes adecuados y terapias de perfil lipídico para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina o atavastatina o visastatina)); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácido biliar (tales como questrano); inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de absorción de colesterol; e inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414).
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); insulinas (que incluyen secretagogos de insulina o sensibilizadores a insulina); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida); sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipicida); combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinadionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAM-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.548.529, péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Los ejemplos de agentes antidepresivos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: predisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de proteína tirosina cinasa (PTK); inhibidores de ciclooxigenasa (que incluyen AINE e inhibidores de COX-1 y/ COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; piroxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib.
Los ejemplos de agentes antiosteoporóticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno.
Los ejemplos de terapias de sustitución de hormonas adecuadas para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol.
Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores de aP2 (tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.548.529.
Los ejemplos de agentes ansiolíticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxicina.
Los ejemplos de agentes anti-proliferativos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatino y carboplatino.
Los ejemplos de agentes antiulcerosos y para enfermedad de reflujo gastroesofágico adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol.
Los diversos agentes terapéuticos adicionales que se han descrito anteriormente se pueden emplear en la misma forma farmacéutica con el compuesto de fórmula I o en diferentes formas farmacéuticas, en dosificaciones y regímenes que se conocen generalmente en la técnica o en PDR.
Los compuestos de la presente invención pueden actuar de un modo sinérgico con uno o más de los anteriores agentes para prevenir la reoclusión después de una terapia trombolítica exitosa y/o reducir el tiempo hasta la reperfusión. Los compuestos de la presente invención también pueden permitir dosis reducidas del agente trombolítico a usar y, por lo tanto, minimizan los potenciales efectos secundarios hemorrágicos.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos convencionales o de referencia, por ejemplo, como un patrón de calidad o control en experimentos o ensayos que implican la inhibición del receptor de ADP de plaquetas. Tales compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para el uso en investigación farmacéutica que implica el receptor de ADP de plaquetas. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se ha estado realizando apropiadamente y proporciona una base para comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que implican el receptor de ADP de plaquetas. Por ejemplo, la presencia de P2Y_{1} en una muestra desconocida se podría determinar por adición del compuesto radiomarcado pertinente a la muestra y midiendo el alcance de la unión al receptor P2Y_{1}.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, un artículo de fabricación tiene por objeto incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en el que la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se ha definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. Él artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y segundo recipiente significa que el respectivo recipiente aloja el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para alojar una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenar, enviar y/o sellar individualmente/en volumen. El primer recipiente tiene por objeto abarcar un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, alojar, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente se usa para alojar el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, cartulina o plástico), cajones de embalaje, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsillos y sacos. El prospecto se puede unir físicamente al exterior del primer recipiente por cinta, adhesivo, grapas u otro procedimiento de unión o puede permanecer dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Alternativamente, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto esté unido físicamente por cinta, adhesivo, grapas u otro procedimiento de unión. Alternativamente, puede estar adyacente a o tocar el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es una etiqueta, indicador, marcador, etc. que enumera información con respecto a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información enumerada se determinará habitualmente por la agencia reguladora que gobierna en el área en el que se tiene que vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos). Preferiblemente, el prospecto enumera específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto se puede preparar a partir de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferiblemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel metalizado, papel reforzado con adhesivo o plástico, etc.) sobre el que se ha formado la información deseada (impreso o aplicado).
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Dosificación y formulaciones
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación sincronizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrase en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas las formas farmacéuticas en uso se conocen bien por los especialistas habituales en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica convencional.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, detener o bloquear el progreso del trastorno tromboembólico.
A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por día y mucho más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única o la dosificación total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por rutas transdérmicas usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados en el presente documento de forma colectiva vehículos farmacéuticos) seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma deseada de administración, es decir, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales o similares y son coherentes con las practicas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigible. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenóxido-polilisina sustituido con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caproplatona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente de forma general en una cantidad de aproximadamente el 0,5-95% en peso basándose en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido estérico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar comprimidos obtenidos por compresión. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de medicación a lo largo de un periodo de horas. Los comprimidos obtenidos por compresión pueden estar revestidos con azúcar o revestidos con película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o puede tener revestimiento entérico para disgregación selectiva en el tubo gastrointestinal.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa (glucosa) acuosa y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil parabeno y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticamente adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.
Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes coagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma farmacéutica en comprimido, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes generalmente en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación y el segundo anticoagulante, en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiagregante plaquetario, a modo de guía general, una dosificación diaria típicamente puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente antiagregante plaquetario, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes antiagregantes plaquetarios por kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con agente trombolítico, típicamente, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra solo se puede reducir aproximadamente el 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención.
Cuando se administran dos o más de los anteriores segundos agentes terapéuticos con el compuesto de la presente invención, generalmente, la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y forma de dosificación típica se puede reducir con respecto a la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente, cuando se proporciona como una unidad de dosificación única, existe el potencial de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por este motivo, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación única, se formulan de tal forma que aunque los ingredientes activos se combinan en una unidad de dosificación unitaria, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza (es decir, reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo puede tener revestimiento entérico. Con revestimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo gastrointestinal de tal forma que uno de estos componentes no se libere al estómago pero se libere en su lugar al intestino. Uno de los ingredientes activos también puede estar revestido con un material que afecta a una liberación sostenida a lo largo del tubo gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingrediente activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede tener revestimiento entérico de manera adicional de tal forma que la liberación de este componente tenga lugar solamente en el intestino. Otra estrategia más implicaría la formulación de un producto de combinación en el que uno de los componentes esté revestido con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también esté revestido con un polímero tal como una calidad de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente.
Estos así como otros modos de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, administrados en una forma farmacéutica única o administrados en formas separadas pero al mismo tiempo del mismo modo, serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica, una vez provistos de la presente descripción.

Claims (21)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
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o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
el anillo A es arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{1}, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{1};
\quad
el anillo B es fenilo o naftilo sustituido con 0-4 R^{7}, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR^{11}, S(O)_{p} y O, en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R^{7};
\quad
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
88
89
\quad
en el que D_{1} es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, y 0-3 dobles enlaces;
\quad
W es O o S,
\quad
X_{2} es -(CR^{16}R^{17})_{s}- o -(CR^{16}R^{17})_{t}C(O)(CR^{16}R^{17})_{r};
\quad
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})r-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)NR^{14}(CR^{f}R^{f})_{t}N^{12}R^{13}, (CR^{f}R^{f})_{r}-OC(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)OR^{h}, -NR^{14}(CR^{f}R^{f})_{n}C(O)R^{d}, -NR^{14}CO(CR^{f}R^{f})_{n}OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-CR^{13}(=NOR^{c}), -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}S(O)_{p}R^{d}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -OP(O)(OEt)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OP(O)(OEt)_{2},4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O), en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
\quad
como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b};
\quad
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, I, -(CR'R')_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, Si(Me)_{3}, Si(alquilo C_{1-4})_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-1 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-1 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-1 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r} carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
R^{7} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}-(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{7b}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
como alternativa, dos R^{7} sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR^{7b} y S(O)_{p}, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R^{7c};
\quad
R^{7b} es H, alquilo C_{1-4}, -C(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo;
\quad
R^{7c} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-4}, fenilo sustituido con 0-3 R^{b} o bencilo sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{a}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{a}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n} (cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n} (arilo C_{6-10}), -C(O)(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n} (cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)O(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-8}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)NH(CH_{2})_{n} (arilo C_{6-10}), -C(O)NH(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-8}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros; en el que dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p};
\quad
R^{12} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -C(O)(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -C(O)OCH_{2}(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)OCH_{2}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}OC(O)(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}OC(O)(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}OC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)O(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(arilo C_{6-10}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(arilo C_{6-10}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{n}-(arilo C_{6-10}) o -(CR^{f}R^{f})_{n}- heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que dichos alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{g}; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R^{g} y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
\quad
R^{13} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
\quad
como alternativa, R^{12} y R^{13}, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
\quad
R^{14} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, -(CH_{2})_{r}carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{g} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{g};
\quad
R^{14a} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, OR^{f}, Cl, F, Br, I, =O, CF_{3}, CN, NO_{2}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{12}R^{13} o -S(O)_{p}R^{f};
\quad
R^{16} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{a} o -(CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
R^{17} es, independientemente cada vez que aparece, H, OH, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
\quad
como alternativa, R^{16} y R^{17} sobre el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
como alternativa, dos grupos R^{16} sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
R^{a} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
\quad
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH_{2})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O) NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
\quad
R^{c} es, independientemente cada vez que aparece, H, -OP(O)(OEt)_{2}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O) en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{d} es, independientemente cada vez que aparece, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH_{2})_{r}-OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{f}, -NR^{14}C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13} -NR^{14}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-OR^{h}, -(CF_{2})_{r}CF_{3}, Si(Me)_{3}, Si(Me)_{2}(t-Bu), Si(alquilo C_{1-4})_{3}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{g}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{g}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{r}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
\quad
R^{f} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
\quad
R^{g} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -NR^{f}C(O)R^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{f}SO_{2}CF_{3}, -NR^{f}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{r}CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
\quad
R^{h} es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
\quad
R^{i} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
\quad
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
\quad
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
\quad
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
\quad
s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y
\quad
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4;
\quad
con la condición de que cuando el anillo D sea 2,3-dihidroindol-1-ilo, el anillo A es distinto de tiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
W es O; y
\quad
X_{2} es un enlace, -CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CHMe, -CH_{2}CO- o
90
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
91
92
\quad
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
93
94
\quad
en el que D_{1} se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanillo y tiazolilo;
\quad
W es O; y
\quad
X_{2} es un enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
el anillo A está sustituido con 0-5 R^{1} y se selecciona entre: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, indolilo y benzoimidazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
el anillo A está sustituido con 0-4 R^{1} y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo y benzotiazolilo; y
\quad
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
95 
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O) en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
\quad
como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e}; y como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O), 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b}; como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}CH_{2})_{n}fenilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
el anillo A está sustituido con 0-4 R^{1} y se selecciona entre: fenilo, piridilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo y benzotiazolilo;
\quad
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
96
960
\quad
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
97
\quad
en el que D_{1} se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanillo y tiazolilo;
\quad
W es O;
\quad
X_{2} es un enlace;
\quad
R^{1} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF3, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}carbociclo C_{3-13} sustituido con 0-5 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R^{b};
\quad
como alternativa, dos R^{1} sobre dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, y 0-2 grupos carbonilo, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 R^{b};
\quad
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, -(CR^{i}R^{i})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f}), -carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b}; como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b}; y
\quad
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}fenilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C_{3-7}ciclo-alquilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (Ia):
98
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente o solvato del mismo, en la que:
\quad
el anillo A es
99 
\vskip1.000000\baselineskip
990
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
el anillo B está sustituido con 0-3 R^{7} y se selecciona entre:
101 
\newpage
\quad
el anillo D está sustituido con 0-5 R^{6a} y se selecciona entre:
102 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1}, R^{1a}, R^{1b} y R^{1c} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, NH_{2} u OH;
\quad
R^{2}, R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{3}, R^{3a}, R^{3c}, R^{3d}, R^{4}, R^{4a}, R^{4c}, R^{5}, R^{5a}, R^{5c} y R^{5d}, son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-NR^{12}R^{13}, -(CR^{f}R^{f})_{u}-C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-CO_{2}R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{u}-C(O)NR^{12}R^{13}, -OP(O)(OEt)_{2}, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{u}-C_{3-6} carbociclo sustituido con 0-2 R^{b} o -(CR^{f}R^{f})_{u}-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
como alternativa, R^{1} + R^{2}, R^{2} + R^{3}, R^{3} + R^{4}, R^{4} + R^{5}, R^{1a} + R^{2a}, R^{2a} + R^{3a}, R^{3a} + R^{4a}, R^{4a} + R^{5a}, R^{1b} + R^{2b}, R^{2b} + R^{5d}, R^{1c} + R^{3c}, R^{2c} + R^{3c}, R^{2d} + R^{3d}, R^{3c} + R^{4c}, o R^{4c} + R^{5c}, combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 grupo carbonilo, y 0-2 dobles enlaces adicionales, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, -(CR^{f}R^{f})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-C(O)OR^{c}, -Si(Me)_{3}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1}-C_{4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O)NH-, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e}, o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e}; como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, y junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O, Si y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
R^{7} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{b} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{7b}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{b};
\quad
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C-_{1-8} sustituido con 0-2 R^{a}, -C(O)(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -O(O)O(alquilo C_{1-8}), -C(O)O(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3-6}), -C(O)O(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)O(CH_{2})_{2-4}(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}fenilo, -(CR^{f}R^{f})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -(CR^{f}R^{f})_{r}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{r}-heterociclo de 5 a 6 miembros; en el que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{b}, y dichos heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R^{b} y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p};
\quad
R^{12} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-4}, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)(CH_{2})_{n}fenilo, -C(O)(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -C(O)OCH_{2}fenilo, -(CH_{2})_{n}C(O)OCH_{2} (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{n}OC(O)(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}OC(O)fenilo, -(CH_{2})_{n}OC(O) (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{n}C(O)Ofenilo, -(CH_{2})_{n}C(O)O (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{n}C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{n}C(O)NHfenilo, -(CH_{2})_{n}C(O)NH (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH_{2})_{t}OC(O)NH(alquilo C_{1-6}), -(CH_{2})_{t}OC(O)NHfenilo, -(CH_{2})_{t}OC(O)NH (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -S(O)_{2} (alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}(CH_{2})_{n}fenilo, -S(O)_{2}(CH_{2})_{n} (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CR^{f}R^{f})_{n}-fenilo o -(CR^{f}R^{f})_{n}-heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que dichos alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 R^{g}; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R^{b} y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
\quad
R^{13} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}-fenilo;
\quad
como alternativa, R^{12} y R^{13}, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p};
\quad
R^{14} es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{14a}, -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{g}, -(CH_{2})_{u}-fenilo sustituido con 0-3 R^{g} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{g};
\quad
R^{a} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, OCF_{3}, CF_{3}, OR^{c}, SR^{c}, CN, -NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
\quad
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH_{2})_{r}-OR^{c}, SR^{c}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, -(CH_{2})_{r}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{c}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{14}C(O)R^{d}, -S(O)_{p}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{d}, -S(O)_{2}R^{d}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alquiltio C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-, alquil C_{1-4}-O-C(O)-, alquil C_{1-4}-C(O) NH-, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{a}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{a}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{a}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R^{e};
\quad
R^{c} es, independientemente cada vez que aparece, H, -OP(O)(OEt)_{2}, alquilo C_{1-8} sustituido con 0-2 R^{e}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{e}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{e}, -(CH_{2})_{u}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{d} es, independientemente cada vez que aparece, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{u}-carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{e} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f} O y S(O)_{p} en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH_{2})_{r}-OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -(CH_{2})_{u}-NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)OR^{f}, -NR^{14}C(O)R^{f}, -(CH_{2})_{r}-C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{14}SO_{2}CF_{3}, -NR^{14}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{u}CF_{3}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g}, alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{g}, alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{g}, -(CH_{2})_{u}-arilo C_{6-10} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{u}-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{f}, O y S(O)_{p}, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R^{g};
\quad
R^{f} es, independientemente cada vez que aparece, H, o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{g} es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, OR^{f}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, -NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -NR^{f}C(O)R^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}NR^{f}R^{f}, -NR^{f}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NR^{f}SO_{2}CF_{3}, -NR^{f}SO_{2}-fenilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{p}-fenilo, -(CF_{2})_{u}CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4};
\quad
R^{h} es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{g} o -(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido con 0-2 R^{g};
\quad
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
\quad
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
\quad
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
\quad
s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
\quad
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 1 y 2; y
\quad
u, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
103
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
el anillo A es
104 
\newpage
\quad
el anillo B es
105
\quad
el anillo D se selecciona entre:
106
107
108
\quad
en el que el anillo fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-2 R^{6a};
\quad
R^{1}, R^{1a}, y R^{1b} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, NH_{2}, OH,
109
\quad
o fenoxi sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{2}, R^{2b}, R^{2c} y R^{2d} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, NO_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, Ph, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (1H-pirrol-1-il)etoxi, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi, benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi o SiMe_{3};
\quad
R^{3}, R^{3a}, R^{3c} y R^{3d} son, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -OCH(Me)CH_{2}O-t-Bu, CF_{3}, OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{2}H, -OCF_{2}CF_{3}, SiMe_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, -CH_{2}NMe_{2}, NEt_{2}, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH(4-OMe-Ph), -NH(2-CF_{3}-Ph), -NH(2-t-Bu-Ph), -CH(Me)N(Me)(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-CF3-B_{n}), -CH(Me)N(Me)(furan-2-ilmetilo), -CH(Me)N(Me)(tien-2-ilmetilo), -CH(Me)NHCH(Me)Ph, -CH(Me)OH, -CH(Me)O(i-Pr), -CH(Me)O(t-Bu), -CH(Me)O(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo), -CH(Me)OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, -CH(Me)OBn, -CH(Me)O(4-i-Pr-Bn), -CH(Me)O(4-OPh-Bn), -CH(Me)O(3,5-diCl-Bn), -CH(Me)OCH_{2}(1-Bn-piperidin-4-ilo), -CH_{2}NHBn, -CH_{2}NH(4-CF_{3}-Bn), -CH_{2}N(Me)Bn, -CH(Me)NHCH_{2}-piridin-2-ilo, -CH(Me)NHCH_{2}-piridin-4-ilo, -CH(Me)NHCH_{2}(6-Cl-piridin-3-ilo), -CH(Me)N(Me)(t-Bu), -CH(Me)N(Me)Bn, -CH(Me)N(Me)(4-OMe-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-F-Bn), -CH(Me)N(Me)(3-Cl-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-Cl-Bn), -CH(Me)N(Me)(3,4-diCl-Bn), -CH(Me)N(Me)CH_{2}CH_{2}Ph, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-piridin-2-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-piridin-3-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-piridin-4-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-furan-2-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-tien-2-ilo, -CH(Me)N(Me)CH_{2}-(5-Me-tien-2-ilo), -CH(Me)N(Me)CH_{2}-(5-Cl-tien-2-ilo), -CH(Me)N(Et)Bn, -CH(Me)N(Et)(4-Me-Bn), -CH(Me)N(Et)(2-Cl-Bn), -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CN, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CH_{2}OH, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CO_{2}Me, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CONMe_{2}, -CH(Me)N(Bn)CH_{2}CON(Me)(Bn), -CH(Me)-isoindolin-2-ilo, -CH(Me)-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo), -CH(Me)(4-Bn-piperazin-1-ilo), COMe, CO_{2}Me, CO_{2}Et, -CH_{2}CO_{2}Me, -C(Me)_{2}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{5}CO_{2}Et, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, -OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, Ph, 2-CH_{2}OH-Ph, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 3-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 4-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 2-((3-OH-pirrolidin-1-il)metil)-Ph, fenoxi, 2-t-Bu-fenoxi, 2-CF_{3}-fenoxi, Bn, benzoxi, 3-OMe-benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi, 4-OCF_{3}-benzoxi, 2,4-diF-benzoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-CO_{2}Et-ciclohexoxi 1-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, 1H-pirazol-1-ilo, 3-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 4-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 5-CO_{2}Et-3-Me-1H-pirazol-1-ilo, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2-(1H-pirrol-1-il)etoxi, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperazin-4-ilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, (1-(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il-metoxi, (1-((piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-4-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi, cicloalquilo C_{3-6} sustituido con -CO_{2}Me, -CH_{2}OH o -CH_{2}OMe, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanillo o -OP(O)(OEt)_{2};
\quad
R^{4}, R^{4a} y R^{4c} son H;
\quad
R^{5}, R^{5a}, R^{5c} y R^{5d} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, F o Cl;
\quad
como alternativa, R^{1} + R^{2}, R^{2} + R^{3}, R^{3} + R^{4}, R^{4} + R^{5}, R^{3a} + R^{4a}, R^{4a} + R^{5a}, R^{1b} + R^{2b}, R^{2c} + R^{3c}, R^{3c} + R^{4c}, R^{4c} + R^{5c}, R^{1b} + R^{2b}, R^{2d} + R^{3d}, o R^{2b} + R^{5d}, combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 grupo carbonilo, y 0-2 dobles enlaces adicionales, en el que dicho anillo carbocíclico o hetearocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)_{2}CN, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)_{2}OMe, -C(Me)_{2}OEt, -C(Me)_{2}OPr, -CHMeO(CH_{2})_{2}OMe, -C(Me)_{2}(CH_{2})_{2}OMe, -C(Et)_{2}OMe, -C(Et)_{2}OEt, COPh, -CH=CHCO_{2}(t-Bu), CF_{3}, OCF_{3}, alquiloxi C_{1-4}, CO_{2}Me, -CH_{2}CO_{2}Me, cicloalquilo C_{3-7}, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo o -Si(Me)_{3};
\quad
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R^{b};
\quad
como alternativa, cuando dos grupos R^{6a} se unen a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR^{11}, O y S(O)_{p}, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces en el anillo, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R;
\quad
R^{7}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7d}, independientemente cada vez que aparece, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe;
\quad
R^{8}, R^{8a}, R^{8b} y R^{8e} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, Cl o CN;
\quad
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece; alquilo C_{1-4}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -C(O)(alquilo C_{1-6}), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo, -O(O)O(alquilo C_{1-6}), -C(O)Obencilo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), -C(O)NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)NHbencilo, -S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(O)_{2}fenilo, -S(O)_{2}bencilo, fenilo o bencilo;
\quad
Y es O, S o NH;
\quad
R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2}H, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o bencilo;
\quad
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2H}, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, o alquiloxi C_{1-4}; y
\quad
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde: el anillo A es
\quad
el anillo A es
110
1100
111
\quad
R^{1}es H o F;
\quad
R^{1a} es
112
\quad
o fenoxi sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{2} es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, isopentoxi, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, NO_{2}, CF_{3}, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (1H-pirrol-1-il)etoxi, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi, benzoxi o 4-CO_{2}Me-benzoxi
\quad
R^{3} es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, isopentoxi, neohexoxi, -OCH(Me)CH_{2}O-t-Bu, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, NEt_{2}, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH(4-OMe-Ph), -NH(2-CF_{3}-Ph), -CH_{2}NMe_{2}, -CH(Me)N(Me)(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(furan-2-ilmetilo), -CH(Me)NHCH(Me)Ph, -CH(Me)N(Me)(tien-2-ilmetilo), -CH(Me)OH, -CH(Me)O(i-Pr), -CH(Me)O(t-Bu), -CH(Me)O(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)O(1-Bn-pirrolidin-3-ilmetilo), COMe, CO_{2}Et, -CH_{2}CO_{2}Me, -C(Me)_{2}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{5}CO_{2}Et, -O(CH_{2})CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, -OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2}, Ph, 2-CH_{2}OH-Ph, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 3-CH_{2}N (Me)_{2}-Ph, 4-CH_{2}N(Me)_{2}-Ph, 2-((3-OH-pirrolidin-1-il)metil)-Ph, fenoxi, Bn, benzoxi, 3-OMe-benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi, 4-OCF_{3}-benzoxi, 2,4-diF-benzoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-CO_{2}Et-ciclohexoxi, 1-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, 1H-pirazol-1-ilo, 3-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 4-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 5-CO_{2}Et-3-Me-1H-pirazol-1-ilo, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2-(1H-pirrol-1-il)-etoxi, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperazin-4-ilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, (1-(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piri-din-2-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-4-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi; N-morfolinilo, (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, 1-CH_{2}OH-ciclopropilo, 1-CO_{2}Me-ciclopropilo, 1-CH_{2}OMe-ciclopropilo, 1-CO_{2}Me-ciclobutilo, 1-CO_{2}Me-ciclopentilo, ciclohexilo, 1-CO_{2}Me-ciclohexilo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanillo o -OP(O)(OEt)_{2}; y
\quad
R^{3a} es CF_{3}, -NHPh, -NH(2-CF_{3}-Ph), -NH(2-t-Bu-Ph), 2-t-Bu-fenoxi o 2-CF_{3}-fenoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (Ia):
113
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
el anillo A es
114 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
el anillo B es
115 
\newpage
\quad
el anillo D se selecciona entre:
116
117 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que el anillo fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R^{6a};
\quad
R^{1} es H o F;
\quad
R^{1a} es
118
\quad
o fenoxi sustituido con 0-2 R^{e};
\quad
R^{2} es H, F, Cl, Br, Me, t-Bu, isopentoxi, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, NO_{2}, CF_{3}, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, (1H-pirrol-1-il)etoxi, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, 4-Bn-morfolin-2-il-metoxi o 4-CO_{2}Me-benzoxi;
\quad
R^{3} es H, F, Cl, Br, Me, Et, Pr, Bu, t-Bu, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, OBu, O-t-Bu, isopentoxi, neohexoxi, -OCH(Me)CH_{2}O-t-Bu, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, NEt_{2}, -NHPh, -N(Me)Ph, -NH(4-OMe-Ph), -NH(2-CF_{3}-Ph), -CH_{2}NMe_{2}, -CH(Me)OH, -CH(Me)O(i-Bu), -CH(Me)O(4-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(3-CF_{3}-Bn), -CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn), -CH(Me)N(Me)(furan-2-ilmetilo), -CH(Me)N(Me)(tien-2-ilmetilo), -CH(Me)NHCH(Me)Ph, COMe, CO_{2}Et, -CH_{2}CO_{2}Me, -C(Me)_{2}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{5}CO_{2}Et, -O(CH_{2})_{8}CO_{2}Me, -O(CH_{2})_{2}C(Me)_{2}OMe, -O(CH_{2})_{2}OCOMe, -OCH_{2}C(Me)_{2}CH_{2}NMe_{2},1-CH_{2}OH-ciclopropilo, ciclohexilo, Ph, 2-CH_{2}OH-fenilo, 2-CH_{2}N(Me)_{2}-fenilo, 3-CH_{2}N(Me)_{2}-fenilo,4-CH_{2}N(Me)_{2}-fenilo, 2-((3-OH-pirrolidin-1-il)metil)-fenilo, fenoxi, Bn, 3-OMe-benzoxi, 4-CO_{2}Me-benzoxi, 4-OCF_{3}-benzoxi, 2,4-diF-benzoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi, ciclopentoxi, 3-Me-ciclopentoxi, ciclohexoxi, 4-Me-ciclohexoxi, 4-CO_{2}Et-ciclohexoxi, 1-Bn-pirrolidin-3-oxi, (1-Bn-pirrolidin-3-il)metoxi, 1H-pirazol-1-ilo, 3-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 4-CO_{2}Et-5-Me-1H-pirazol-1-ilo, 5-CO_{2}Et-3-Me-1H-pirazol-1-ilo, (2-Bu-1H-imidazol-4-il)metoxi, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (1-Ph-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi, 2-(1H-pirrol-1-il)-etoxi, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperazin-4-ilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi, 1-Bn-piperidin-3-oxi, 1-Bn-piperidin-4-oxi, (1-(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-isopentil-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}(t-Bu)-piperidin-4-il)metoxi, (1-CO_{2}Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-Bn-piperidin-4-il)metoxi, (1-fenetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((piridin-4-il)metil)-piperidin-4-il)metoxi, (1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)piperidin-4-il)metoxi, N-morfolinilo, (4-Bn-morfolin-2-il)metoxi, 1-CO_{2}Me-ciclopropilo, 1-CH_{2}OMe-ciclopropilo, 1-CO_{2}Me-ciclobutilo, 1-CO_{2}Me-ciclopentilo, 1-CO_{2}Me-ciclohexilo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanillo o -OP(O)(OEt)_{2};
\quad
R^{3} es H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{6a} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)_{2}CN, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)_{2}OMe, -C(Me)_{2}OEt, -C(Me)_{2}OPr, -CHMeO(CH_{2})_{2}OMe, -C(Me)_{2}O(CH_{2})_{2}OMe, -C(Et)_{2}OMe, -C(Et)_{2}OEt, COPh, CO_{2}Me, CO_{2}Bn, -CH_{2}CO_{2}Me, -CH=CHCO_{2}(t-Bu), CF_{3}, OCF_{3}, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo o -Si(Me)_{3};
\quad
R^{7}, R^{7a}, y R^{7d} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe;
\quad
R^{8} y R^{8a} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, F, Cl o CN;
\quad
R^{9} y R^{9a} son, independientemente cada vez que aparece, H, Me, F, Cl o CN;
\quad
R^{11} es, independientemente cada vez que aparece, Me, i-Pr, t-Bu, t-Bu, Bn, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -CO(i-Pr), CO_{2}Me, CO_{2}Et, CO_{2}Bn, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}Me, -CONH(i-Pr) o SO_{2}(i-Pr); R^{b} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2}H, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, o alquiloxi C_{1-4}; y
\quad
R^{e} es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, OH, CO_{2}H, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o alquiloxi C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que:
\quad
el anillo A es 3-Me-Ph, 4-Me-Ph , 4-t-Bu-Ph, 4-OCF_{3}-Ph, 4-NMe_{2}-Ph, 4-COMe-Ph, 4-CH(OH)Me-Ph,
119
\quad
el anillo B es
120
\quad
y
\quad
el anillo D se selecciona entre:
121
122 
\newpage
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que:
\quad
el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF_{3}-Ph, 4-NMe_{2}-Ph, 4-COMe-Ph o
123
\quad
el anillo B es
124
\quad
y
\quad
el anillo D se selecciona entre:
125
126
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
1-(2-carbazol-9-il-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea;
1-[2-(4-cloro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(2-indol-1-il-piridin-3-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea;
1-[2-(4-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
éster metílico del ácido 1-{3-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-1H-indolo-3-carboxílico;
éster metílico del ácido 1-{3-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-1H-indolo-4-carboxílico;
1-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(5-metoxi-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(4-metoxi-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(5-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(6-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea;
1-[2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea;
1-[2-(3-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea;
1-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea;
1-(2-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-urea;
1-[2-(2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea;
1-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)urea;
1-[2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea;
1-[2-(octahidro-quinolin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-p-tolilurea;
ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-1-[6-[[[[4-(trifluorometoxi)-piridin-2-il]amino]carbonil]amino]fenil]-, fenilmetil éster;
urea, N-[2-[1'-(1-metiletil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]-3-piridinil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
1-(4-acetilfenil)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(4-(1-hidroxietil)fenil)urea;
1-(4-(1-((3-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)etil)fenil)-3-(2-(3,3- dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(3-(1-((4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)etil)fenil)-3-(2-(3,3- dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(3-(1-(metil(tiofen-2-ilmetil)amino)etil)fenil)urea;
1-(3-(1-(4-(trifluorometil)benciloxi)etil)fenil)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(3-(1-isobutoxietil)fenil)urea;
1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(3-(1-((furan-2-ilmetil)(metil)amino)etil)fenil)urea;
1-[2-(3-metil-indol-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(4-terc-butil-fenil)-3-[2-(3-metil-indol-1-il)-fenil]-urea;
1-[2-(3-metil-indol-1-il)-fenil]-3-p-tolil-urea;
1-[2-(3-metil-indol-1-il)-fenil]-3-m-tolil-urea;
1-[2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[4-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-3-[2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-urea;
1-(2-(espiro-ciclochexilindolin-1-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)-fenil)urea;
1-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea;
1-(2-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il)fenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-urea;
1-[2-(2-metil-indol-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(4-terc-butil-fenil)-3-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-urea;
1-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea;
1-(4-terc-butil-fenil)-3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-fenil]-urea;
1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea;
1-(4-terc-butil-fenil)-3-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-fenil]-urea;
1-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxifenil)urea;
N-(2-espiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-urea;
N-(2-espiro[cicloobutano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-urea;
N-(2-espiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-urea;
1-[2-(3-etil-2,3-dihidro-indol-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[2-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea;
éster metílico del ácido (1-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-indol-3-il)-acético;
1-{2-[3-(ciano-dimetil-metil)-indol-1-il]-fenil}-3-(4-trifluorometoxifenil)urea;
1-[2-(4-hidroxi-4-fenil-octahidro-quinolin-1-il)-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-1-[2-[[[[4-(tritluorometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]fenil]-, fenilmetil éster;
urea, N-(2-espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
urea, N-[2-[1'-(1-metiletil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]fenil]-, éster metílico;
urea, N-[2-[1'-(2-metilpropil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
urea, N-[2-(1'-metilespiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico, 1,2-dihidro-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]fenil]-, éster etílico;
espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina], 1'-acetil-1,2-dihidro-1-[2-[[[[4-(triflurometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]
fenil]-;
urea, N-[2-[1'-(fenilmetil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina], 1,2-dihidro-1'-(metilsulfonil)-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]fenil]-;
urea, N-[2-[1'-(2-hidroxietil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
urea, N-[2-[1'-(2-metoxietil)espiro[3H-indolo-3,4'-piperidin]-1(2H)-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
ácido espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-acético, 1,2-dihidro-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]amino]fenil]-;
espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida, 1,2-dihidro-N-(1-metiletil)-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]
amino]carbonil]amino]fenil]-;
espiro[3H-indolo-3,4'-piperidina], 1,2-dihidro-1'-[(1-metiletil)sulfonil]-1-[2-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]
carbonil]amino]fenil]-;
urea, N-(4-ciano-2-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
urea, N-(5-ciano-2-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
urea, N-(4-ciano-2-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilfenil)-N'-[4-(dimetilamino)fenil]-;
1-(4-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-urea;
urea, N-(2-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il-3-tienil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]-;
1,3-bis(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)piridin-3-il)-3-(4-(1-((R)-1-feniletilamino)etil)fenil)urea; y
1-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)-3-(2-(3,3-dimetilindolin-1-il)fenil)urea;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso en terapia.
19. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
20. Un uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre el grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.
21. Un uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, arteriopatía oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia de riñón, embolia pulmonar y trombosis que se produce por (a) válvulas protésicas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) circulación extracorporal, (e) hemodiálisis o (f) otros procedimientos en los que se expone sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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