ES2328806T3 - Sistema liberador de insulina con sensor. - Google Patents

Abstract

Un sistema para controlar la concentración de glucosa en un paciente, el sistema comprende: un mecanismo (204) de administración que comprende una aguja (212) adaptada para administrar insulina al paciente intradermalmente que de cómo resultado al menos una absorción rápida de dicho material y rápida depuración de dicho material; y un controlador (202), adaptado para determinar la concentración de dicha insulina en el paciente que tiene lugar como respuesta a dicha administración de insulina en el paciente, y para proporcionar una salida que es adaptable para usar para controlar el mecanismo de administración para controlar una cantidad de dicha insulina administrada al paciente basándose en la concentración de dicha glucosa, caracterizado por que dicho controlador (202) usa un algoritmo para comparar una concentración preadministrada de dicha glucosa presente antes de dicha administración de dicha insulina a una concentración de glucosa objetivo o predicha, y para determinar una dosis de insulina apropiada basándose en esas comparaciones.

Description

Sistema liberador de insulina con sensor.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema para mantener control continuo y duradero de una concentración de glucosa en un paciente, y para determinar un perfil constante o variable con el tiempo de una concentración objetivo de dicha glucosa. Más particularmente, la presente invención se refiere a un sistema para mantener control continuo, duradero de las concentraciones de glucosa en sangre de un paciente diabético alrededor de un perfil objetivo usando un control algorítmico, por ejemplo, un controlador autorregulado o basado en un modelo, asociado con administración intradermal (AI) de insulina, que es preferente una insulina analógica que se administra vía aguja simple o aguja múltiple.

Descripción de la técnica relacionada

La administración intradermal (AI) de insulina recientemente ha mostrado que produce terapia más rápida de absorción y depuración que la administración subcutánea de insulina (SC), así como que se incrementa la biodisponibilidad. Esta aparición rápida reduce el tiempo de retraso entre la inyección (por ejemplo, perfusión ordenada por un controlador) y la respuesta del paciente.

La administración AI de insulina también evita complicaciones asociadas con administración intravenosa (AIn), y por tanto, se puede usar eficazmente en un sistema de administración de insulina de controlador autorregulado. Un sistema de control autorregulado funciona para ajustar una variable controlada (por ejemplo, una velocidad o volumen de administración de insulina) basado en una comparación de algunas medidas de un sistema, tal como glucosa en sangre o tejidos, con un punto fijo. Tal sistema de control autorregulado puede usar cálculos que engloban la señal medida y la integral o derivada de tal señal, y así se puede limitar su actuación mediante retrasos de tiempo asociados con el sistema que se va a controlar. Estos retrasos de tiempo se pueden deber a, por ejemplo, la farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) de una administración de un fármaco y sus objetivos, y retrasos inherentes al aparato de medición, y tiempo de cálculo.

Por tanto, se sabe que cualquier disminución de retrasos de tiempo soportados por, por ejemplo, la administración AI de insulina, pueden dar como resultado un aumento de la capacidad de actuación de dicho controlador autorregulado. Además, cualquier acortamiento del efecto terapéutico, por ejemplo, por vía de administración AI o el uso de una insulina analógica de acción rápida, puede aumentar la actuación de tal sistema de control autorregulado. Ya que un sistema de administración de insulina no puede eliminar insulina del paciente, excepto por el natural decaimiento de la actividad FC/FD, un tiempo terapéutico más corto permitirá un controlador más flexible y sensible.

Además, ciertos tipos de estructuras de modelos de pacientes, esto es, ciertos modelos con base fisiológica, pueden requerir que el paciente se someta a una prueba de respuesta a insulina, cuya duración se determina mediante la velocidad de muestreo y la duración de la respuesta a insulina. De manera similar, el uso de administración AI de insulina normal reduce el tiempo relativo que se requiere para administrar SC. Sin embargo, el uso de insulina de acción rápida administrada intradermalmente debería reducir el tiempo incluso más, ya que tanto el perfil de respuesta como los intervalos posibles de muestreo se pueden acortar.

Además, incluso en modelos con base no fisiológica, tal como un modelo mínimo de 3 compartimentos, algunos parámetros sensibles a insulina preferentemente serían generados para un paciente. La duración de cualquier tipo de prueba se puede acortar mediante el uso de una ruta de administración de insulina, que proporciona una respuesta rápida y corta permanencia tal como la que se proporciona mediante la administración AI de insulina de acción
rápida.

Además, cualquier sistema de control autorregulado para glucosa normalmente requerirá un sensor para medir y transmitir las concentraciones de glucosa. Este sensor podría medir concentraciones de fluidos arteriales, venosos o intersticiales, y podría colocarse en un brazo o en una pierna. Hay retrasos potenciales inherentes entre la glucosa arterial y las concentraciones de glucosa percibidas, que pueden alcanzar 30-40 minutos. Un sistema de control que funcione con un intervalo de muestreo más corto será capaz de tolerar más retrasos en el sensor. Los retrasos en el sensor también pueden ser temporales, tal como los causados por una interrupción momentánea en las comunicaciones, contacto accidental o desalojo del sensor, y más. Un interrogatorio más frecuente al sensor permitirá una identificación más rápida de los problemas, y un retorno más rápido para controlar los problemas y solucionarlos.

Ha habido intentos de implantar control del nivel de glucosa en sangre de un paciente diabético usando administración intravenosa (AIn) de insulina, o administración SC de insulina de acción rápida asociado con intervalos de muestreo relativamente largos. La administración AIn generalmente es problemática por la necesidad de un implante invasivo de una bomba o mecanismo de administración en el paciente. En un sistema que usa administración SC relativamente no invasiva con intervalos de muestreo largos, se reduce la actuación de control.

Además se sabe que el modelo de tres estados que describe la concentración de glucosa en plasma como una función de la insulina del plasma y la concentración de insulina en un compartimento remoto existe en la actualidad. Sin embargo, este modelo sobreestima el efecto de la concentración de glucosa sobre la absorción de glucosa celular, y subestima la contribución de niveles elevados de insulina. El resultado del desacople entre el comportamiento fisiológico observado y este modelo de los tres estados sería actuación del controlador degradada.

Además, el objetivo de un controlador típico es mantener un parámetro del sistema (por ejemplo, glucosa en sangre) en o cerca del valor objetivo (por ejemplo 80 o 100 mg/dl). Debido a que el nivel de glucosa en sangre de diabéticos sin control normalmente es mucho más alto que el nivel objetivo deseado, potencialmente hay una diferencia entre el nivel de glucosa actual y el nivel objetivo. Si a un controlador, tal como un controlador de modelo predictivo (CMP), se le da instrucciones para llevar la glucosa en sangre de un paciente desde un valor hiperglicémico a un valor objetivo normal en el tiempo más corto posible, el resultado será una rápida entrada de insulina, que puede dar como resultado una hipoglicemia.

Una manera convencional de iniciar un controlador sería llevar al paciente a un nivel de glucosa cercano al objetivo antes de que comience el control. Esto se podría hacer mediante inyección manual de insulina y/o manipulación de la entrada de glucosa. Sin embargo, mientras que técnicamente es sencillo, esta solución gastaría tiempo del paciente y no es fiable.

Ejemplos de sistemas y mecanismos generalmente relacionados con los campos de aplicación anteriores se describen en las patentes de EEUU números 6.558.351, 6.441.747, 5.569.186, 5.558.640, 4.494.950 y 4.475.902, en las solicitudes de patentes de EEUU publicadas números US 2002.0095134 A1 (propiedad de Becton Dickinson and Company), en la solicitud de patente europea publicada número EP 1.048.264 A1, en la solicitud de patente internacional número WO 00/74753 A1, en la solicitud de patente internacional número WO 02/02179, y en las siguientes publicaciones: Robert Parker y Francis Doyle, Advances in Drug Delivery Reviews, 48, pp 211-228 (2001); Parker, R.S., Doyle, F.J. Peppas, N.A. The Intravenous Route to Blood Glucosa Control IEEE Engineering in Medicine and Biology, pp. 65-73 (2001); Parker, R.S., Doyle, F.J., Peppas, N.A. A Model-Based Algorithm for Blood Glucose Control in Type I Diabetic Patients IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 46(2), pp. 148-157 (1999); "Investigational device mimics a pancreas, brings an artificial pancreas one step closer to reality" ADA Annual Meeting -San Francisco- 17 de junio de 2002 (obtenido de, www.medtronics.com); The ADICOL (ADvanced Insulin Control using a closed Loop) Consortium (www.adicol.org); Biostator algorithm (Clemens, A.H., Feedback Control Dynamics for Glucosa Controlled Infusion System Med Prog Technol, 6, pp. 91-98 (1979); Parker, R.S., et al., Robust H-infinity Glucose Control in Diabetes Using a Physiological Model, AIChE J. 46 (12), pp. 2537-2549 (2000); Shimoda, S. et al., Closed-loop subcutaneous insulin infusion algorithm with a short-acting insulin analog for long-term clinical application of a wearable artificial endocrine pancreas, Frontiers Med. Biol. Engng 8 (3):197-211 (1997); Sorensen, J.T., A Physiologic Model of Glucose Metabolism in Man and its Use to Design and Asses Improved Insulin Therapies for Diabetes PhD Thesis, M.I.T. (1985); Chassin, L.J. et al., Simulating closed-loop glucose control: Efect of delay in glucose measurement. Diabetes 51: 1606 Suppl. 2 (2002); Chassin, L.J. y Hovorka, R., Closed-loop glucose control with IV glucose sampling and SC insulin infusions: Evaluationby simulations studies, Diabetologia 44: 792 Suppl. 1 (2001); y R.S. Parker, F.J. Doyle III, J.E. Karting, y N.A. Peppas, Model Predictive Control for Infusion Pump Insulin Delivery, Proceedings of the IEEE Engineering in Medicine and Biology, 18th Annual Internacional Conference, paper nº 265, Ámsterdam, The Netherlands, 1996.

En la patente US 5.820.622 A se describe un sistema para controlar la concentración de glucosa en un paciente, del tipo mencionado en la primera parte de la reivindicación 1. Esta referencia describe un mecanismo que administra líquido que comprende una aguja administradora y una aguja sensorial. La aguja sensorial comprende un microprocesador que determina la velocidad correcta de administración del fármaco basándose en el nivel de glucosa detectado en el plasma del paciente. El mecanismo que administra líquido utiliza un circuito cerrado para controlar la velocidad de insulina administrada al paciente.

La patente WO 03/026726 A1 está considerada como estar comprendida en el estado de la técnica según el Artículo 54(3) EPC. Describe un sistema modular de administración de fármaco que comprende una unidad de depósito y una unidad de control que coopera con la unidad de depósito. La unidad de control controla el funcionamiento de la unidad de reserva basándose en un valor medido obtenido del depósito o de una línea de perfusión o aguja. No hay control de circuito cerrado que incluya el cuerpo del paciente.

La patente US 2002/0040208 A1 describe un sistema para administrar fluido a un paciente. El sistema comprende un procesador local conectado a un dispensador y programado para crear flujo de fluido hacia un montaje puerto de salida basado en las instrucciones de flujo. Además comprende un mecanismo de control remoto separado del mecanismo para administrar fluido y adaptado para comunicarse con el procesador local de modo que esa información se pueda transferir entre el procesador local y el procesador remoto. El sistema también incluye un montaje de colección de datos adaptado para medir, monitorizar, calcular y almacenar un parámetro fisiológico del paciente.

La patente US 5.860.957 A describe un sistema de administración automática de fármaco para administrar un fármaco al cuerpo de un paciente según una secuencia de administración de fármaco preprogramada o a demanda. El sistema comprende una almohadilla de control que inflama un propulsor de alta energía de densidad que carga el sistema que administra el fármaco.

Por lo tanto existe una necesidad de un sistema capaz de resolver estos problemas y, en particular, de un mecanismo administrador AI mínimamente invasivo que pueda administrar insulina a un paciente mientras se minimiza la incidencia de hipoglicemia, y que pueda mantener concentraciones de glucosa en sangre deseadas en el paciente, mientras que también sea capaz de funcionar a velocidades de muestreo rápidas de modo que no se degrade la actuación del control.

Compendio de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un sistema para mantener control continuo y duradero de las concentraciones de la glucosa en sangre de un paciente diabético usando un control algorítmico, y para determinar el perfil de dependencia del tiempo de la concentración de glucosa deseada, siendo dicha concentración de glucosa deseada constante o variable con el tiempo.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar un sistema empleando un mecanismo que administra AI mínimamente invasivo que se puede usar conjuntamente con velocidades de muestreo altas de modo que no se degrade la actuación del control.

El sistema de la presente invención se define en la reivindicación 1.

El sistema de control de la invención usa un mecanismo de administración, adaptado para administrar un material al paciente intradermalmente que da como resultado una absorción más rápida del material y depuración más rápida del material, y un controlador, adaptado para determinar la concentración de la sustancia en el paciente que tiene lugar en respuesta del material administrado al paciente, y para proporcionar una salida que se puede adaptar para usar para controlar la cantidad del material administrado al paciente basado en la concentración de la sustancia. Por ejemplo, la salida puede servir al mecanismo de administración para controlar automáticamente el mecanismo de administración. Alternativamente, la salida puede dar información relativa a la concentración de la sustancia en la forma de una pantalla, por ejemplo, que el paciente o el usuario del mecanismo puede leer, quien entonces puede ajustar manualmente el mecanismo de administrar para perfundir la cantidad apropiada de material en el paciente. En una aplicación, el material incluye insulina de acción rápida y la sustancia incluye glucosa, de modo que el controlador controla la administración intradermal de la insulina de acción rápida en el paciente basándose en la concentración de glucosa en el tejido del paciente en respuesta a la administración de insulina. El mecanismo de administración puede comprender una selección de aguja sencilla o una aguja múltiple, adaptado para administrar el material, tal como insulina de acción rápida, al paciente intradermalmente. El sistema además incluye un sensor que está adaptado para detectar la concentración de la sustancia, tal como el nivel de glucosa, en el paciente, y proporcionar una señal que represente la concentración del controlador, que a cambio analiza la señal para determinar la concentración de glucosa como se explicó anteriormente.

El sistema además usa una fuente de energía independiente adaptada para impulsar el sistema, y un mecanismo de almacenamiento de insulina, adaptado para almacenar insulina como el material para administrar al paciente. El sistema también puede ser portátil y ser llevado por el paciente, y al menos una parte de las comunicaciones entre el controlador, el sensor y el mecanismo para administrar incluye comunicaciones sin cable. Además el controlador está adaptado para comunicarse con un mecanismo exterior del sistema para transmitir información entre el controlador y el paciente, una asistencia sanitaria, o ambos.

El controlador además puede usar un modelo de control que incluye un modelo con base fisiológica. El controlador además puede usar un algoritmo para comparar una concentración preadministrada de la glucosa presente antes de administrar insulina hasta una concentración objetivo o predicha, y después para comparar una concentración tras la administración de la glucosa presente después de administrar la insulina hasta la concentración objetivo o predicha. Además el algoritmo después determina una dosis apropiada de insulina basándose en estas comparaciones preadministración y postadministración. El controlador también puede ajustar el modelo basado en la comparación de la concentración de glucosa postadministración y la concentración objetivo o predicha de glucosa. Además el controlador puede permitir estimaciones de concentraciones de una sustancia, por ejemplo, glucosa, en áreas del cuerpo que no se ha medido explícitamente, por ejemplo, glucosa arterial basándose en la medida de glucosa de fluido intersticial (tal práctica es conocida en la técnica como "estimación de estado"). Además, el controlador puede usar o bien la medida de la concentración de la sustancia o una estimación de la concentración de la sustancia en dichas comparaciones para concentraciones objetivo o predichas.

Además el sistema se puede adaptar para ajustar la concentración de glucosa en sangre en un paciente. El sistema usa un controlador que se adapta para usar un perfil objetivo de la concentración de la sustancia en el paciente, y un mecanismo administrador, adaptado para administrar insulina al paciente intradermalmente bajo el control de controlador para ajustar la concentración de la sustancia a la concentración objetivo sustancialmente según el perfil objetivo.

Breve descripción de los dibujos

Estos y otros objetos, ventajas y hechos novedosos de la invención se apreciarán más rápidamente a partir de la siguiente descripción detallada cuando se lea junto con los dibujos que la acompañan, en los que:

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La figura 1 es un diagrama de bloque de un ejemplo de un sistema administrador de fármaco que usa control autorregulado según una realización de la presente invención;

La figura 2 es un diagrama de bloque de un ejemplo de un sistema administrador de insulina que usa control autorregulado según una realización de la presente invención.

La figura 3 ilustra un ejemplo de un mecanismo administrador de insulina y mecanismo detector usado en el sistema que se muestra en la figura 2.

La figura 4 es una vista en plano detallada de la selección de agujas del mecanismo que se muestra en la figura 3.

La figura 5 es una vista en perspectiva detallada de la selección de agujas del mecanismo que se muestra en la figura 3.

La figura 6 es un diagrama de bloque de un ejemplo de un sistema administrador de insulina que usa control basado en modelo, por ejemplo, un controlador de modelo predictivo (CMP), según una realización de la presente invención.

La figura 7 incluye gráficos que representan curvas de respuesta de muestras logradas por modelos que son capaces de replicar perfiles de respuesta de insulina de cerdo usando métodos de administración de insulina subcutáneos (SC) e intradermales (AI).

La figura 8 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de modelo de paciente diabético durante y después de una comida como realiza el sistema de control que se muestra en la figura 6.

La figura 9 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de un modelo de paciente diabético durante 3 días como realiza el sistema de control que se muestra en la figura 6.

La figura 10 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de un modelo de paciente diabético durante 3 días como realiza el sistema de control que se muestra en la figura 6.

La figura 11 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de un modelo de paciente diabético durante 3 comidas.

La figura 12 incluye gráficos que ilustran que los modelos son capaces de replicar perfiles de respuesta humana para insulina.

La figura 13 es una tabla que ilustra ejemplos de terapias de circuito cerrado que se pueden realizar por el sistema que se muestra en la figura 6.

La figura 14 es un gráfico que ilustra un ejemplo de concentración de glucosa y velocidad de perfusión de insulina frente al tiempo mientras se administra por un sistema administrador de insulina como se muestra en la figura 6, en la que se ha programado un objetivo fijo, y

La figura 15 es otro gráfico que ilustra un ejemplo de concentración de glucosa y velocidad de perfusión de insulina frente al tiempo mientras se administra por un sistema administrador de insulina como se muestra en la figura 6, en la que se ha programado un objetivo en pendiente.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes

En las figuras 1-5 se muestra un sistema según una realización de la presente invención. Como se muestra en la figura 1, el sistema 100 se puede configurar generalmente como un sistema administrador de fármaco que comprende un controlador 102, un sistema 104 administrador de fármaco y un sistema 106 sensible a analitos. Como se indicó, el controlador 102 proporciona señales de control para controlar el sistema 104 administrador de fármaco para administrar una cantidad apropiada de fármaco al paciente 108. El sistema 106 sensible a analitos percibe el nivel de analitos de interés en el paciente 108, y proporciona una señal de sensor al controlador 102. También dentro del controlador hay una referencia o punto fijo que indica el nivel objetivo del analito. Entonces el controlador 102 puede ajustar la señal de control de acuerdo con el ajuste de la cantidad de fármaco que el sistema 104 administrador de fármaco administra al paciente 108 basándose en esa señal del sensor y la señal de referencia.

Como se muestra en la figura 2, el sistema 100 se puede configurar en un sistema 200 administrador de insulina de circuito cerrado portátil, de llevar, comúnmente llamado páncreas artificial. Similar al sistema 100, el sistema 200 incluye un controlador 202, un sistema 204 administrador de insulina y un sistema 206 sensible a glucosa. Como se discutió en mayor detalle anteriormente, el controlador 202 proporciona señales de control para controlar el sistema 204 administrador de insulina para administrar una cantidad apropiada de insulina al paciente 208. El sistema 204 administrador de insulina puede incluir una selección 210 de agujas como se muestra en las figuras 3-5. Específicamente, la selección 210 de agujas incluye una pluralidad de agujas 212, cada una tiene un diámetro y longitud suficiente para administrar insulina al paciente 208 intradermalmente (administración AI). Por ejemplo, cada aguja puede tener una longitud en el intervalo de o aproximadamente 0,3 mm hasta o aproximadamente 3,0 mm, y puede tener un diámetro en el intervalo de o aproximadamente calibre 30 hasta o aproximadamente calibre 50.

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Como se puede apreciar por alguien experto en la técnica, las microagujas incluyen estructuras con un diámetro equivalente a o más pequeño que calibre 30, y típicamente entre calibre 30-50 cuando tales estructuras son cilíndricas en la naturaleza. Las estructuras no cilíndricas agrupadas bajo el término microagujas deberían ser de diámetro comparable y pueden incluir formas piramidal, rectangular, octogonal, en cuña, y otras formas geométricas adecuadas. Ejemplos de estos mecanismos se describen en la patente US nº 5.879.326 de Godshall et al., patente US nº 5.250.023 de Lee et al., y en la patente WO 97/48440. Además, los compartimentos AI se refieren al espacio de tejido que consiste en la capa dermal que comienza inmediatamente debajo de la epidermis y se extiende a la base de la dermis reticular. De media la profundidad de este tejido es de aproximadamente 0,05 mm-0,15 mm a aproximadamente 1,7-2,5 mm por debajo de la superficie externa de la piel. Un experto en la técnica reconocerá que hay algo de variabilidad en el espesor y profundidad absolutos del compartimento dérmico basado en la variabilidad biológica individual asociada con la edad, raza, complexión, ciertos estados de enfermedad, y otros factores. En los ejemplos descritos en la presente memoria, los intervalos de los mecanismos usados para acceder a estos espacios de tejido y similares pueden ser desde o aproximadamente 0,3 mm a 3 mm de profundidad total, y más preferentemente <2,5 mm, con la profundidad más preferente para administrar AI siendo <1,7 mm.

También, el sistema 204 administrador puede incluir una aguja sencilla de este tipo, que puede ser preferible en algunas aplicaciones. En cualquier configuración, la administración AI de insulina analógica de acción rápida produce aparición rápida y más alta biodisponibilidad. Esto es, la administración AI realizada según las realizaciones de la presente invención descritas en la presente memoria dan como resultado absorción más rápida del fármaco, por ejemplo, insulina, que se administra. Además, la administración intradermal de insulina tiene efectos terapéuticos significativamente más rápidos frente a la terapia subcutánea convencional.

Además, se pueden configurar una o más de las agujas 212 como aguja de electrodo sensible. Esto es, la superficie 214 de la circunferencia de la selección 210 de agujas se puede configurar como un electrodo de referencia o control, para proporcionar señales al sistema 206 sensible a glucosa que representa la concentración de glucosa en el paciente 208. En esta disposición, la posición y orientación de cada aguja sensible con respecto a las posiciones y orientaciones de las agujas administradoras debería ser tal que la administración del fármaco, por ejemplo, insulina, no interfiere con la capacidad de la aguja o agujas sensibles de percibir con precisión la concentración del nivel del analito, por ejemplo, glucosa en sangre, en el paciente 208. El sistema 206 sensible a glucosa percibe el nivel del analito de interés en el paciente 208, y emite una señal de sensor. En este ejemplo, la señal de sensor se puede proporcionar directamente al controlador 202, o combinar o comparar con (por ejemplo, se sustrae) una señal de referencia en un combinador 216, y después proporcionarlo al controlador 202. Después el controlador 202 puede ajustar la señal de sensor de acuerdo con el ajuste de la cantidad de insulina que el sistema 204 administrador de insulina administra al paciente 208 basándose en la señal de sensor. También, se pueden configurar una o más de las agujas 212 para alojar un sensor o, en otras palabras, que un sensor capaz de percibir un analito de interés pueda estar conectado, implantado o integrado con una o más de las agujas 212. La integración eficaz de las funciones del sensor y administrador en un mecanismo simple requiere suficiente separación espacial de modo que la administración de insulina no afecte la concentración local de glucosa haciendo esta medición inadecuada para estimar concentración de glucosa sistémica.

Tal sistema 200 podría así expresar un control algorítmico un mecanismo relativamente sencillo, fácil de usar, que no dificulta las actividades normales al usuario. Este sistema 200 de control se pude parametrizar inicialmente sometiendo al paciente durante una noche (como máximo) a una prueba de respuesta a insulina. El sistema 204 administrador de insulina puede incluir un sistema administrador intradermal capaz de almacenar y administrar suficiente insulina para al menos un día. El sistema 200 sensible a glucosa como se discutió anteriormente alternativamente se podría implantar para uso continuo y duradero, o se puede configurar como uno de los muchos posibles sensores a corto plazo de llevar. Las necesidades de energía serían bajas de modo que los cambios de batería serían tan infrecuentes como fuera posible. El sistema 200 también se puede configurar para permitir comunicación sin cable entre el controlador 202, el sistema 210 sensor, y el sistema 204 administrador, y la comunicación con el paciente se puede realizar vía el controlador 202 (por ejemplo, un indicador tal como una pantalla en el sistema 200), o vía una estación base fuera de línea u ordenador personal (PC). El sistema 200 también se puede configurar para comunicarse con un centro médico y/o un agente no local del sistema, o bien vía teléfono (módem o móvil) o internet, por ejemplo.

Además, aunque anteriormente se discutió un tipo de sensor, el tipo de sensor usado en el sistema 200 de control puede ser cualquiera disponible, siempre que tenga suficiente exactitud, precisión, y un tiempo de respuesta apropiadamente corto. Los sensores con retraso de respuesta más largo pueden ser aceptables, ya que el rápido FC/FD de dicho material administrado AI proporciona más tiempo para operaciones de sensor en el ciclo de control. Los sensores con precisión reducida para valores altos de glucosa también pueden ser aceptables, ya que el controlador 200 debería ser capaz de funcionar para controlar el sistema 202 administrador de glucosa como apropiado para limitar una aparición de hiperglicemia en el paciente 208 también.

Las realizaciones de la invención discutidas anteriormente se basan en conceptos y principios de administración intradermal de insulina, FC/FD (farmacocinética y farmacodinámica), y teoría de control moderna. En el sistema 200 se emplean principios de administración AI que dan como resultado apariciones rápidas. El principio del control rápido en el trabajo es que la velocidad de muestreo del controlador 202 y la velocidad de terapia aparición/depuración son rápidos comparado con la dinámica global del sistema (paciente y sensor). Un segundo principio de control de modelo predictivo (CMP) relevante es que el modelo incluido en el controlador 202 debería contener información adecuada sobre la respuesta del paciente para controlar entradas (por ejemplo, terapia), y así una terapia con actividad de aparición rápida permitiría información más completa para introducirla en el modelo.

La figura 6 ilustra un ejemplo del sistema 200 que se muestra en la figura 2 que además incorpora un componente 218 de controlador de modelo predictivo (CMP) del controlador 202, cuya salida se puede proporcionar al controlador 202. La salida de la señal de sensor del sistema 206 de sensor y la señal de referencia también se proporcionan al controlador para permitir calcular la orden del control como se discutió anteriormente en referencia a la figura 1.

Como se puede apreciar por un experto en la técnica, un controlador basado en modelo o de modelo predictivo (CMP) contiene una representación matemática del sistema controlado (paciente y administración asociada y mecanismos sensores). El controlador 202 genera una orden control (es decir, velocidad o volumen de insulina a administrar) basado en el estado actual del paciente 208 y el comportamiento futuro esperado del paciente 208 (es decir, una respuesta modelo). Para cada etapa de procedimiento de control, la respuesta del paciente se compara con la respuesta modelo, y según esto se ajustan las órdenes control. Un requerimiento preferente para un CMP es que el modelo incluido refleje con precisión la respuesta del sistema para controlar las entradas. En el caso de administrar insulina a un diabético, el modelo refleja el perfil de glucosa del paciente en respuesta a la administración de insulina.

Dependiendo del tipo de modelo usado, la respuesta modelo se puede generar mediante prueba individualizada a los pacientes o por aplicación de parámetros que derivan de la población (es decir, sensibilidad a insulina). En el sistema 200, se puede construir el modelo mediante prueba individualizada mediante, por ejemplo, una prueba de respuesta a insulina durante la noche. Una lista de tipos de modelo inclusiva pero no exhaustiva incluye: con base fisiológica, empírica (compartamental o promedio móvil o autorregresiva más promedio móvil), basado en datos, red neural, o una combinación de éstas características.

Como ya se discutió anteriormente, el sistema 200 de control usa administración AI de insulina, en particular, insulina analógica de acción rápida, en una aplicación CMP con base fisiológica. Como se demostrará mas adelante, las simulaciones sugieren que la insulina de acción rápida, cuando se administra vía ruta AI, permite mucho mejor control de un paciente diabético que la aplicación subcutánea SC de insulina normal o de acción rápida o aplicación AI de insulina normal. El control con base modelo que usa insulina analógica de acción rápida también permite actualización más frecuente del controlador 202 y así aplicación de insulina más frecuente, construcción de modelo más precisa (porque el lapso de tiempo de la actividad de insulina es corto en relación con el tamaño de la memoria y los requerimientos de computadora del controlador), y ajuste más agresivo del controlador 202 para un modelo dado y tiempo de muestreo (el controlador 202 tiende a devolver la concentración de glucosa a un valor base en el periodo de tiempo más corto). Esto produce una vuelta más rápida al valor base normal, que mejorará la salud del paciente, y volumen instantáneo de insulina administrada más pequeño lo que mejorará la biodisponibilidad de insulina administrada. Además, órdenes de velocidad de insulina menor, y variaciones de órdenes de velocidad menores, que mejorarán la transmisión y duración del mecanismo administrador, también se dan, junto con menor incidencia de hipoglicemia, en términos tanto de salidas mínimas de glucosa como tiempo por debajo de cualquier valor límite, lo cual minimizará el riesgo de condiciones adversas para el paciente.

El modelo 218 también puede usar un modelo matemático que puede generar curvas de respuesta a insulina que coinciden con las obtenidas de administración AI de insulina a humanos y cerdos. El procedimiento del modelo se basa en las técnicas de farmacodinámica y farmacocinética. Un ejemplo de este modelo usa un modelo fisiológico existente para generar curvas de respuesta a insulina, que se describe en una publicación de J.T. Sorensen titulada "A Physiologic Model of Glucose Metabolism in Man and its Use to Design and Asses Improved Insulin Therapies for Diabetes", PhD Thesis. M.I.T., 1985, nombrada anteriormente. El modelo también tiene en cuenta visualización del perfil de entrada arterial que resulta a partir de una particular administración de insulina (es decir, SC o AI) no arterial. Después esta información se puede usar para simular entradas SC o AI en un modelo que es más adecuado para recibir entradas de insulina arterial. Las curvas de respuesta de muestreo se muestran en la figura 7. Como se indicó, los modelos son capaces de replicar perfiles de respuesta de insulina de cerdo. Para los dos diferentes métodos de administración, SC y AI, se prefieren dos modelos diferentes de construcción, y las constantes (\tau) de tiempo implicadas en cada modelo son diferentes. Se ve que en este ejemplo, se usa un pequeño agujero de aguja que tiene una salida con una altura expuesta entre de o aproximadamente 0 mm y hasta o aproximadamente 1 mm. La salida se inserta en la piel a una profundidad entre de o aproximadamente 0,3 mm y hasta o aproximadamente 2 mm de modo que la administración de insulina se realiza a una profundidad entre de o aproximadamente 0,3 mm y hasta o aproximadamente 2 mm.

Como se demostró en la figura 7, la administración de insulina AI proporciona "farmacocinética mejorada", que significa que un aumento del perfil farmacocinético se logra como se midió, por ejemplo, mediante parámetros farmacocinétcos estándar tales como tiempo hasta concentración de plasma máxima (T_{max}), la magnitud de la concentración de plasma máxima (C_{max}) o el tiempo para obtener una concentración de plasma o sangre mínima detectable (T_{lag}). Aumentando el perfil de absorción, significa que la absorción mejora o es mayor como se midió mediante tales parámetros farmacocinéticos. La medida de parámetros farmacocinéticos y la determinación de concentraciones mínimamente eficaces se llevan a cabo de modo rutinario en la técnica. Los valores obtenidos se consideran que están aumentados en comparación con una ruta estándar de administración tal como administración subcutánea o administración intramuscular. En tales comparaciones, es preferente, aunque no necesariamente esencial, que la administración en la capa intradermal y la administración en el sitio de referencia tal como administración subcutánea implique los mismos niveles de dosis, es decir, la misma cantidad y concentración de fármaco así como el mismo vehículo de transporte y la misma velocidad de administración en términos de cantidad y volumen por unidad de tiempo. Por ejemplo, la administración de una sustancia farmacéutica dada en la dermis a una concentración tal como 100 \mum/mL y velocidad de 100 \muL por minuto a lo largo de un periodo de 5 minutos debería, preferentemente, compararse con la administración de la misma sustancia farmacéutica en el espacio subcutáneo a la misma concentración de 100 \mum/mL y velocidad de 100 \muL por minuto a lo largo de un periodo de 5 minutos. Además, si dicha sustancia tiene T_{max} de 20 minutos para administración intradermal y 60 minutos para administración subcutánea, el perfil farmacocinético aumenta para administración intradermal frente a subcutánea. Comparaciones similares serán evidentes para C_{max} y T_{max} para un experto en la técnica. Para más ejemplo, la figura 7 muestra perfiles farmacocinéticos para una insulina de acción rápida (Eli Lilly Lispro) administrada por método subcutáneo e intradermal en cerdos. La administración de insulina intradermal da como resultado absorción más rápida de insulina que administración subcutánea representada por T_{max} y T_{lag} reducidos así como C_{max} aumentado. Por tanto, la administración intradermal mejora la farmacocinética de la insulina. Aunque la administración intradermal típicamente no afecta la velocidad o mecanismo de depuración biológica intrínseca, se reduce la depuración sistémica relativa frente a administración subcutánea. Por lo tanto, la absorción rápida (bajo T_{max}, alto C_{max}) es beneficiosa para sistemas de control autorregulado. Una descripción más detallada de este efecto se describe en la publicación de patente internacional nº WO 02/02179 nombrada anterior-
mente.

También se debería señalar que en un sistema de control continuo de circuito tal como el que se muestra en la figura 6, puede ser necesario administrar un material continuamente a lo largo de un amplio intervalo de velocidades. Por ejemplo, las simulaciones sugieren que el control de una diabetes humana tipo 1 vía administración de insulina continuamente controlada requiere velocidades de administración de cero a 40-60 mUnits (mU)/min (cero a 2,4-3,6 U/hr). Las pruebas en animales sugieren que 2 U/min es un límite superior razonable de administración para evitar rebotes hipoglicémicos indeseados y aún mantener el control (véase, por ejemplo, figuras 14 y 15). Con las actuales formulaciones de insulina (100 U por ml de fluido) esas velocidades de administración se equiparan a de cero a aproximadamente 0,34 microlitros/min o aproximadamente 20,4 microlitros/hr (aproximadamente 2 U/hr). Humanos diabéticos de tipo 2 puro generalmente muestran resistencia a insulina, o una inhabilidad para utilizar insulina. Estos pacientes pueden requerir por tanto velocidades de administración más altas. Se puede administrar hasta 1.500 uL/minuto de disolución de insulina (150 U/min a 10 \muL/U) para alcanzar la necesidad de insulina adicional de pacientes con diabetes resistente.

La administración de fluido a tejidos termales a través de una aguja, por ejemplo, una aguja intradermal (AI) de pequeño calibre, puede requerir que el sistema de administración acumule suficiente presión inicial. Esta presión se requiere para superar las fuerzas de resistencia interiores del tejido. Sólo cuando esta presión se haya desarrollado en el fluido a administrar penetrará el fluido en el espacio del tejido. Si hay suficiente presión presente, el fluido continuará fluyendo. Para vencer esta contrapresión en situaciones de velocidad alta de fluido, tal como en administración en bolus de insulina, se logra rápidamente mediante muchos sistemas de administración disponibles comercialmente. Sin embargo, anteriormente no se había vencido esta presión en situaciones de velocidad baja y variable de flujo.

Se puede obtener una ventaja usando más formulaciones de fármaco diluido. Por ejemplo, se ha usado insulina diluida a 20 UI/ml ("20U") en pruebas control de cerdos diabéticos. Esta dilución se traduce en un aumento de 5 diluciones en volumen de fluido para una velocidad de dosificación dada. El incremento de volumen genera necesidad de presión más alta para vencer las fuerzas de resistencia en los tejidos a velocidad de dosificación baja.

Se puede obtener otra ventaja mediante el uso de agujas con un agujero, o portal lateral, colocado a una distancia apropiada de la punta de la aguja. Por ejemplo, una aguja de 34G diseñada para penetrar 1,5 mm de piel (AI) con un portal lateral a 1,0 mm de profundidad, se puede usar para administrar insulina al espacio AI. La presión del tejido sobre este portal lateral generalmente será menor que en la punta de la aguja, en parte porque el tejido en la punta de la aguja se ha comprimido por el hecho de insertar la aguja. Por lo tanto se requiere menos presión para provocar el movimiento del fluido en el espacio del tejido.

Se puede producir el equivalente de velocidad de flujo continuo proporcionando ráfagas cortas de velocidad de flujo alta de la duración y espaciado apropiados de modo que se genere la correcta administración del volumen de fluido en un intervalo de tiempo dado. El uso de velocidades de flujo altas permite generar presiones más altas en el sistema administrador, que vence la contrapresión del tejido como se discutió anteriormente. Experimentos han mostrado que las velocidades de flujo de aproximadamente 4 microlitros/min usando insulina U20 y espaciando 10 minutos la administración puede proporcionar adecuado control y mantenimiento de flujo en el tejido AI. El flujo se mantuvo incluso cuando el volumen total administrado no excedió 1 microlitro en 10 minutos. Un ejemplo de una bomba disponible comercialmente que se puede usar para lograr estas velocidades es la bomba Pegasus, disponible en Instech Solomon, diseñada para administrar 0,4 ul pulsos a aproximadamente 20 psi y velocidades de flujo desde 0,01 a 15 ml/hr, o 10 a 15.000 ul/hr, o 0,2 a 250 uL/min.

Sin embargo, la generación de pulsos de corta duración y velocidad de flujo alta necesariamente dará como resultado en algunos casos pequeños volúmenes totales de fluido (por ejemplo, 1 microlitro). Si el sistema administrador es capaz de absorber el pequeño volumen administrado en virtud de elasticidad o compliancia, entonces la ola de alta presión generada durante el pulso no impactará el tejido, y la administración no se realizará. Las burbujas de aire en el sistema son una fuente de compliancia, de modo que un sistema que elimina la formación de bolsas de aire tendrá una ventaja al administrar pequeños volúmenes de fluido. Un medio sencillo de obtener tal sistema es proporcionando una conexión directa entre la aguja y la tubería de administración, es decir, pegando el extremo de al tubería directamente alrededor de la aguja o agujas. También se pueden construir conexiones mecánicas que mantienen trayectorias del fluido de diámetro constante y eliminan "espacio muerto" donde se pueden atrapar bolsas de aire. Se conocen en la técnica tuberías de baja compliancia, que además realzarán la actuación en este sentido.

Para un sistema de administración de fármaco que tiende a mantener contrapresiones altas, puede ser ventajoso usar una aguja sencilla mejor que una selección de aguja múltiple. Las selecciones de aguja múltiple son ventajosas para administrar grandes volúmenes de fluido porque la disposición distribuye ese volumen sobre una gran área de la piel. Una aguja sencilla puede ser ventajoso para administraciones de bajo volumen/baja velocidad/velocidad variable porque toda la presión del sistema se dirige a una única apertura.

En un medio de circuito controlado, también puede haber casos donde se pueden requerir velocidades de flujo moderadas (10 s de microlitros/hr). La transformación de estas velocidades en perfiles de pulso daría como resultado sobrecarga momentánea del espacio del tejido, dependiendo de la velocidad más alta escogida para la estructura del pulso. El algoritmo escogido para generar el perfil del pulso debería tener en cuenta las velocidades de absorción del fluido de los tejidos, y dar forma al pulso (en términos de velocidad de flujo y duración) para mantener un margen seguro.

También se debería señalar que un sistema de control de circuito cerrado es un ejemplo de una situación donde las velocidades de flujo continuas, que pueden variar desde cero a diez microlitros por hora, se pueden proporcionar durante largos periodos de tiempo. Un experto en la técnica de terapias puede prever otras terapias de fármacos que podrían utilizar administración a velocidad baja continua.

La figura 8 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de paciente diabético modelo durante y después de una comida. El paciente modelo se fuerza con una comida de 50 g, empezando a los 58 minutos. El controlador 202 (véase figura 2) ordena o bien administración subcutánea (SC) o intradermal (AI) de Lispro al paciente 208. El sensor tiene un retraso interno de 1 minuto y una constante de tiempo de primer orden de 1 minuto. En este ejemplo el controlador tiene un intervalo de muestreo de 5 minutos, el error de ponderación es 3, desvío de ponderación es 1, el número de coeficientes de modelo es 40, el horizonte móvil es 2 y el horizonte de predicción es 2. La comida se basa en comida estándar de Lehman y Deutsch (1992).

La figura 9 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de un paciente diabético modelo durante 3 comidas. El paciente modelo se fuerza con comidas de 50, 75, y 50 g. El controlador 202 ordena o bien administración subcutánea (SC) o intradermal (AI) de Lispro al paciente 208. El sensor tiene un retraso interno de 1 minuto y una constante de tiempo de primer orden de 1 minuto. En este ejemplo el controlador tiene un intervalo de muestreo de 10 minutos, el error de ponderación es 3, desvío de ponderación es 1, el número de coeficientes de modelo es 40, el horizonte móvil es 2 y el horizonte de predicción es 2. Las comidas se basan en comidas estándar de Lehman y Deutsch
(1992).

La figura 10 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de un paciente diabético modelo durante y después de una comida. El paciente modelo se fuerza con una comida de 50 g, empezando a los 58 minutos. El controlador 202 ordena o bien administración subcutánea (SC) o intradermal (AI) de Lispro al paciente 208. En ambos casos, se añade un retraso de 30 minutos en la salida del sensor para estimular medición de glucosa subcutánea. El sensor tiene una constante de tiempo primer orden de 1 minuto. En este ejemplo el controlador 202 tiene un intervalo de muestreo de 5 minutos, el error de ponderación es 3, desvío de ponderación es 1, el número de coeficientes de modelo es 40, el horizonte móvil es 2 y el horizonte de predicción es 2. La comida se basa en comida estándar de Lehman y Deutsch (1992).

La figura 11 incluye gráficos que ilustran un ejemplo de control de un paciente diabético modelo durante 3 comidas. El paciente modelo se fuerza con comidas de 50, 75, y 50 g. El controlador 202 ordena o bien administración subcutánea (SC) o intradermal (AI) de Lispro al paciente 208. En ambos casos, se añade un retraso de 30 minutos en la salida del sensor para estimular medición de glucosa subcutánea. El sensor tiene una constante de tiempo primer orden de 1 minuto. En este ejemplo el controlador 202 tiene un intervalo de muestreo de 10 minutos, el error de ponderación es 3, desvío de ponderación es 1, el número de coeficientes de modelo es 40, el horizonte móvil es 2 y el horizonte de predicción es 2. Las comidas se basan en comidas estándar de Lehman y Deutsch (1992).

La figura 12 incluye gráficos que ilustran modelos que son capaces de replicar perfiles de respuesta humana para insulina. Para administración AI modélica, son preferentes tres rutas de administración paralelas.

La figura 13 es una tabla que ilustra ejemplos de terapias de circuito cerrado que se pueden llevar a cabo por el sistema que se muestra en la figura 6, en particular. También, todos los sistemas descritos anteriormente además pueden permitir estimaciones de concentraciones de una sustancia, por ejemplo, glucosa, en áreas del cuerpo que no se han medido explícitamente, por ejemplo, glucosa arterial basándose en la medición de glucosa de fluido intersticial (tal práctica es conocida en la técnica como "estimación estado").

Como se puede apreciar de lo anterior, el ciclo de control debería ser o suficientemente rápido para proporcionar control fisiológico eficaz. Así, la velocidad y frecuencia con la que cada terapia afecta fisiológicamente son importantes para el control. Por ejemplo, la combinación de medición subcutánea y administración en un sistema de control modélico muestra actuación degradada a frecuencia de muestreo moderada. Sin embargo, las realizaciones descritas anteriormente pueden vencer las deficiencias de tales sistemas y permiten control estable vía el uso de administración AI. Incluso si las limitaciones de medición subcutánea no se incluyen en un sistema modélico, las realizaciones descritas anteriormente permiten control más estable y mejor realización.

Como además se puede apreciar de lo anterior, las realizaciones de la invención pueden iniciar y proporcionar terapia continua de insulina en un paciente diabético usando un sistema de circuito cerrado, específicamente uno que emplea un Control Basado en Modelo (CBM) o más específicamente un algoritmo de Control de Modelo Predictivo (CMP). Un algoritmo CMP evalúa, a intervalos de tiempo específicos, niveles de glucosa actuales y pasados, así como historia reciente de administración de insulina para computar una dosis de insulina que llevará al paciente a un nivel de glucosa objetivo. La computación de esa dosis tiene en cuenta un modelo de la respuesta farmacodinámica (FD) de un paciente a insulina y el objetivo futuro de glucosa deseado. Las realizaciones de la presente invención usan el algoritmo CMP para fijar el objetivo futuro de glucosa de tal modo que el controlador (por ejemplo, el controlador 202 que se muestra en la figura 6) se pueda iniciar cuando la glucosa en sangre del paciente esté arbitrariamente lejos del objetivo mientras se minimiza la incidencia de hipoglicemia. Más particularmente, el algoritmo CMP ajusta el perfil objetivo para incluir un periodo donde el objetivo cambia de valores actuales de glucosa a valores objetivo deseados. La velocidad de cambio del valor objetivo durante la transmisión de valores de glucosa de actuales a deseados es constante, (es decir, el perfil incluye una pendiente), pero la velocidad del cambio podría variar con el tiempo. Un perfil objetivo con valores objetivo que varían con el tiempo se puede usar para iniciar el control, para recuperarse de periodos de actividad interrumpida, o después de salidas extremas de glucosa.

Los datos para la pendiente objetivo se pueden introducir de forma óptima en la formulación del controlador de modo que la formulación del controlador contiene la totalidad de la pendiente. Así, el controlador no sólo tiene información sobre el valor de la concentración objetivo en el momento presente, sino que también tiene información sobre los valores de las concentraciones objetivo, para la totalidad del intervalo de tiempo futuro sobre el que se hacen las predicciones (este tiempo es conocido en la técnica como "horizonte de predicción"). El controlador por tanto puede calcular la dosis terapéutica que minimiza la diferencia entre la concentración predicha y objetivo en todos los intervalos de tiempo en el horizonte de predicción. Se puede optimizar un ajuste de duración de la pendiente usando los mismos datos FD del paciente como se usaría para determinar el modelo alrededor del que se construye el controlador.

Las ventajas ganadas usando una pendiente objetivo según una realización de la presente invención se pueden apreciar comparando la técnica de la pendiente objetivo con otras técnicas. Un modo alternativo de funcionamiento sería ajustar un nuevo valor fijo objetivo para cada intervalo de computación. Esta sería la única opción si, por ejemplo, se usara un controlador proporcional integral derivativo (PID) que no está diseñado para considerar valores objetivo futuros. En CMP, la dosis de insulina actual se computa teniendo en cuenta la respuesta predicha del paciente y la dosificación futura probable de insulina. Si el valor objetivo futuro es "fijo" en cualquier intervalo de computación, la dosificación computada presente y futura será diferente de la que se computaría si el valor objetivo futuro fuera en pendiente. Esta diferencia podría conducir a una aproximación más lenta al objetivo de la que se lograría con el objetivo en pendiente.

Otra alternativa sería cambiar gradualmente la velocidad permisible de administración de insulina cuando el control se inicia. Una gran diferencia entre valores de glucosa en sangre actuales y objetivo causará generalmente que un controlador (por ejemplo, un CPM o controlador clásico) genere órdenes de administración de insulina a velocidad alta en un esfuerzo por alcanzar el objetivo rápidamente. El objetivo en pendiente da como resultado órdenes de administración de insulina a velocidad inicialmente más baja. El controlador 206 también se puede instruir o programar para limitar la administración de insulina a un valor máximo arbitrario. Si, en la iniciación del control, la velocidad de administración máxima se ajusta a la velocidad basal anticipada para mantener la glucosa objetivo (o incluso a una velocidad más baja), entonces las velocidades iniciales bajas darán resultado otra vez. Después el límite podría ser en pendiente gradualmente hasta el valor final a lo largo del tiempo. La elección correcta de límites de administración podría proporcionar un acercamiento igual o similar a los valores objetivo como hace la técnica de objetivo en pendiente, pero no se aprovecha explícitamente de las capacidades de optimización del controlador.

Las ventajas de la técnica de objetivo en pendiente se pueden apreciar además en los gráficos que se exponen en las figuras 14 y 15. Específicamente, la figura 14 muestra iniciación de control con un objetivo de glucosa objetivo. Los datos son de un experimento de control sobre un cerdo diabético. Se administró Lispro U100 a través de una aguja de 1,0 mm de 34G. Un controlador (por ejemplo, controlador 206) se inicia con un valor objetivo de 160 mg/dl en este ejemplo. El valor inicial de glucosa era 246 mg/dl. El controlador 206 genera las velocidades de administración permisibles más altas, lo que en este caso causa un episodio hipoglicémico.

La figura 15 muestra iniciación de control con una glucosa objetivo en pendiente. Los datos son de un experimento control en un cerdo diabético. Se administró Lispro U100 a través de un grupo de tres agujas perfusoras de 1,5 mm 34G. Un controlador (por ejemplo, controlador 206) se inicia con un valor objetivo igual al valor de glucosa inicial de 209 mg/dl. El objetivo está en pendiente hasta 160 mg/dl durante dos horas. El controlador genera velocidades de administración moderadas, que da como resultado una aproximación suave al objetivo final.

Un uso alternativo de las realizaciones de la presente invención discutido anteriormente es limitar la posibilidad de hipoglicemia después de una comida. Como los niveles de glucosa aumentan bruscamente después de una comida, el controlador (por ejemplo, controlador 206) responderá incrementando la administración de insulina. Un controlador "ingenuo" al final mantendrá niveles de glucosa medios del valor objetivo, de modo que a cualquier hiperglicemia le seguirá un periodo de hipoglucemia. Este efecto se puede reducir enormemente limitando la velocidad máxima de administración de insulina como se discutió anteriormente. La reducción de hipoglicemia también se puede lograr reajustando el valor objetivo a o cerca del nivel de glucosa alcanzado durante un episodio hiperglicémico. Esto causará que el controlador 206 reduzca significativamente las velocidades de administración de insulina, y por tanto evitará crear hipoglicemia. El reajuste del objetivo se puede determinar mediante, por ejemplo, análisis de datos recientes de concentración de glucosa. El nuevo objetivo y el tiempo permitido para regresar al objetivo final ("normoglicemia") se pueden determinar por análisis de la respuesta FD del paciente a insulina. Se habrá usado la misma información FD para generar el modelo interno original en el controlador 206.

Aunque solo se han descrito en detalle anteriormente unas pocas realizaciones ejemplares de la presente invención, los expertos en la técnica comprenderán rápidamente que son posibles muchas modificaciones en las realizaciones ejemplares sin abandonar materialmente las enseñanzas y ventajas nuevas de la presente invención. Según esto, se pretende que todas las modificaciones se incluyan en el ámbito de la presente invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (2)

1. Un sistema para controlar la concentración de glucosa en un paciente, el sistema comprende:

un mecanismo (204) de administración que comprende una aguja (212) adaptada para administrar insulina al paciente intradermalmente que de cómo resultado al menos una absorción rápida de dicho material y rápida depuración de dicho material; y

un controlador (202), adaptado para determinar la concentración de dicha insulina en el paciente que tiene lugar como respuesta a dicha administración de insulina en el paciente, y para proporcionar una salida que es adaptable para usar para controlar el mecanismo de administración para controlar una cantidad de dicha insulina administrada al paciente basándose en la concentración de dicha glucosa,

caracterizado por que

dicho controlador (202) usa un algoritmo para comparar una concentración preadministrada de dicha glucosa presente antes de dicha administración de dicha insulina a una concentración de glucosa objetivo o predicha, y para determinar una dosis de insulina apropiada basándose en esas comparaciones.

2. El sistema de la reivindicación 1, en el que:

dicho mecanismo de administración comprende un conjunto de aguja sencilla o conjunto de aguja múltiple, adaptado para administrar dicho material al paciente intradermalmente.