ES2328812T3 - Derivados de 8-perfluoroalquil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos. - Google Patents
Derivados de 8-perfluoroalquil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de pirimidona sustituida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: en la que: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C 1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftalénico; estando el grupo fenilo y el anillo naftalénico opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-5 ó un grupo dialquilamino C2-10; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-6; R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C1-2 o un grupo alquilo halogenado C1-3; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-6 o un átomo de halógeno; n representa un número entero de 0 a 3; y p+q = 0 a 3.
Description
Derivados de
8-perfluoroalquil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona
sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos
que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas producidas por la actividad anormal de la
GSK3\beta.
La GSK3\beta
(glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta)
es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un
papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y
la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz
de fosforilar y, por lo tanto, inhibir la
glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la
GSK3\beta era idéntica a la
tau-proteína-cinasa 1 (TPK1), un
enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha
descubierto que son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer
y en varias tauopatías. Curiosamente, la fosforilación de
GSK3\beta con proteína-cinasa B (AKT) da como
resultado una pérdida de su actividad cinasa y se ha supuesto que
esta inhibición puede mediar en alguno de los efectos de factores
neurótrofos. Además, la fosforilación mediante GSK3\beta de
\beta-catenina, una proteína implicada en la
supervivencia celular, da ca como resultado su degradación mediante
una vía proteosómica dependiente de ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad
de GSK3\beta puede dar como resultado actividad neurótrofa. De
hecho, hay pruebas de que el litio, inhibidor no competitivo de
GSK3, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y aumenta
también la supervivencia neuronal, mediante la inducción de factores
de supervivencia tales como Bcl-2 y de la
inhibición de la expresión de factores proapoptósicos tales como P53
y Bax.
Estudios recientes han demostrado que la
\beta-amiloide aumenta la actividad de GSK3\beta
y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos de la
\beta-amiloide, son bloqueados por el cloruro de
litio y por un ARNm complementario de GSK3\beta. Estas
observaciones sugieren fuertemente que la GSI3\beta puede ser la
unión entre los dos principales procesos patológicos en la
enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína
Precursora de Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína
tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da como
resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las
consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta no
son sólo debidas, lo más probablemente, a una fosforilación
patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado
anteriormente, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar
a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de
factores apoptósicos y antiapoptósicos. Además, se ha demostrado
que el aumento inducido por \beta-amiloide en la
actividad de GSK3\beta da como resultado la fosforilación y, por
lo tanto la inhibición de la
piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la
producción de energía y en la síntesis de acetilcolina.
Juntas, estas observaciones experimentales
indican que la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el
tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits
cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer,
además de otras enfermedades agudas o crónicas neurodegenerativas.
Éstas incluyen, de una manera no limitativa, la enfermedad de
Parkinson, las tauopatías (por ejemplo la demencia
frontotemporoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad
de Pick, la parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias,
incluyendo la demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones
traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo,
degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de
la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma.
Además, la GSK3\beta puede hallar aplicación
en el tratamiento de otras enfermedades, tales como:
diabetes no insulinodependiente (tal como
diabetes de tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cánceres, tales como cáncer de mama,
carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de
linfocitos T o B y diversos tumores inducidos por virus.
En los documentos
WO-A-0181386 y
EP-A-1 184 383, ambos referentes al
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada por una
actividad anormal de la GSk3\beta, tal como la enfermedad de
Alzheimer, se describen derivados de tetrahidropirimido
[1,2a]pirimidin-4-ona.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3\beta, más
particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más
específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles
como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención
y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer.
\newpage
Así, los autores de la presente invención han
identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra la
GSK3\beta. Como resultado, se descubrió que los compuestos
representados por la fórmula (I) siguiente tenían la actividad
deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados
de pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) o sus
sales, sus solvatos o sus hidratos:
en la
que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo
de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un
grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos
elegidos entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo
amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó
4-piridina o un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina, estando los anillos opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo
naftalénico; estando el grupo fenilo y el anillo naftalénico
opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo,
un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino,
monoalquilamino C_{1-5} ó un grupo dialquilamino
C_{2-10};
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2} o un grupo alquilo halogenado
C_{1-3};
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
n representa un número entero de 0 a 3; y p+q =
0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un medicamento que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que
consiste en los derivados de pirimidona representados por la
fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y
sus solvatos y sus hidratos. Como formas de realización preferidas
del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado
anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades producidas por la actividad anormal de
la GSK3\beta, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas y además otras enfermedades, tales como: diabetes
no insulinodependiente (tal como diabetes de tipo II) y obesidad;
enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres,
tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer
de tiroides, leucemia de linfocitos T o B y diversos tumores
inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas adicionales de la
presente invención, se proporciona el medicamento mencionado
anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades
neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por
ejemplo demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras
demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otras
lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo,
degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de
la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una
composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como
ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un
inhibidor de la actividad de la GSK3\beta que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste
en los derivados de pirimidona sustituida de fórmula (I) y sus
sales, sus solvatos y sus hidratos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la
presente invención, se proporciona un método para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas
provocadas por una actividad anormal de la GSk3\beta, que
comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad
preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia
seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona
sustituida de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos, sus solvatos y sus hidratos; y el uso de una
sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de
pirimidona sustituida de fórmula (I) y las sales fisiológicamente
aceptables de los mismos, y sus solvatos y sus hidratos, para la
fabricación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo alquilo
C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un
grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo,
grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alcoxi C_{1-4}
representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo, un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo
isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo terc-butoxi y
similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los
hidrógenos se han sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo
un grupo CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un
hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monoalquilamino
C_{1-5} representa un grupo amino sustituido por
un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, un grupo
metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo
isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un
grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino y un
grupo isopentilamino;
El grupo dialquilamino
C_{2-10} representa un grupo amino sustituido por
dos grupos alquilo C_{1-5}, por ejemplo, un grupo
dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo
metilpropilamino y grupo diisopropilamino;
Un grupo saliente L representa un grupo que
puede separarse y reemplazarse fácilmente, pudiendo ser dicho grupo,
por ejemplo, un tosilo, mesilo, bromuro y similares.
P+q = 0 a 3, indica que la suma de p y q es
igual a 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la
sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales
alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y
L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales
como: lisina, \delta-hidroxilisina y arginina.
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan
por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;
sales con ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico y ácido salicílico o sales con aminoácidos ácidos, tales
como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición de
ácido de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos
patrón bien conocidos en la técnica que incluyen, si bien no están
limitados a, disolver la base libre en una disolución alcohólica
acuosa que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la
disolución o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un
disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o
se precipita con un segundo disolvente orgánico o puede obtenerse
por concentración de la disolución. Los ácidos que pueden
utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen,
preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base
libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos
aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las
dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por
efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren
sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente
invención.
Además de los derivados de pirimidona sustituida
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y de las
sales de éstos, sus solvatos e hidratos también están dentro del
alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona sustituida
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la
estereoquímica de dichos átomos de carbono asimétricos, éstos
pueden estar independientemente en la configuración (R) o en la
configuración (S), y los derivados pueden existir como
estereoisómeros, tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros.
Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de
estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de
la presente invención.
En la tabla 1 que se presenta más adelante se
muestran ejemplos de compuestos de la presente invención. Sin
embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por
estos compuestos.
Una de las formas de realización de la presente
invención incluye también compuestos representados por la fórmula
(I) en la que R1, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se ha definido
anteriormente en este documento y R2 representa un grupo fenilo o
un anillo naftaleno; estando el grupo fenilo y el anillo naftaleno
opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-5} o un grupo
dialquilamino C_{2-10}.
Otra forma de realización de la presente
invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la
que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se ha definido
anteriormente en este documento y R4 representa un grupo alquilo
perhalogenado C_{1-2}.
Otra forma de realización de la presente
invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la
que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se define a
continuación:
- (1)
- R1 representa un anillo de 3- ó 4-piridina, más preferiblemente un anillo de 4-piridina o un anillo de 4- ó 5-pirimidina y más preferiblemente un anillo de 4-pirimidina, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno;
- (2)
- R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo naftaleno opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2} o, alternativamente, R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo naftaleno opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2};
- (3)
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- (4)
- R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2} y más preferiblemente un grupo perfluoroalquilo;
- (5)
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o, alternativamente, R5 representa un átomo de hidrógeno;
- (6)
- X representa dos átomos de hidrógeno;
- (7)
- Y representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos escogidos entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2}, un grupo amino o, alternativamente, Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos escogidos entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2} o un grupo amino;
- (8)
- n, p, y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización de la presente
invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la
que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se define a
continuación:
- (1)
- R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir;
- (2)
- R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un ciano o un grupo alcoxi C_{1-2} o, alternativamente, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2};
- (3)
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- (4)
- R4 representa un grupo trifluorometilo;
\newpage
- (5)
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o, alternativamente, R5 representa un átomo de hidrógeno;
- (6)
- X representa dos átomos de hidrógeno;
- (7)
- Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
- (8)
- n, p, y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente, los compuestos de la presente
invención representados por la fórmula (I) en la que R4 es un grupo
trifluorometilo, incluyen los compuestos:
- 1.
- 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 2.
- 9-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
- 3.
- 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 4.
- 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 5.
- 9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 6.
- (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 7.
- (+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
- 8.
- (+)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
- 9.
- (-)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
- 10.
- 3-Fluoro-9-(2-oxo-2-feniletil)-2-piridin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
- 11.
- 9-(Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 12.
- 9-(2-Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 13.
- 9-[2-(3-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 14.
- 9-[2-(3-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 15.
- 9-[2-(4-Metilfenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
- 16.
- 9-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- 17.
- 9-[2-(4-Cianofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
- 18.
- 9-(2-bifenil-4-il-2-oxoetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona.
\newpage
Como objeto adicional, la presente invención
también se refiere a los métodos para preparar los compuestos de
pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) mencionada
anteriormente. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de
acuerdo con los métodos que se explican a continuación.
Los compuestos de pirimidona sustituida
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden
prepararse de acuerdo con el método que se describe en el esquema
1.
Esquema
1
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona
representado por la fórmula (III) anterior, en la que R1, R3, R4,
R5, p y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (l),
se hace reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, carbonato
de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura
adecuada que varía de 0º a 130ºC en atmósfera de aire normal, y a
continuación con un compuesto de fórmula (II), en la que R2, X, Y y
n son como se han definido para el compuesto de fórmula (l) y L
representa un grupo lábil, preferiblemente un bromo o un grupo
mesilo, para obtener el compuesto de la fórmula (l) anteriormente
mencionada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
en la que Y representa un grupo carbonilo pueden prepararse por
oxidación de un compuesto de fórmula (I), en la que Y representa un
grupo metileno sustituido con un grupo hidroxilo, según métodos muy
conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (II) está disponible en
el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien
conocidos por los especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse
de acuerdo con el método definido en el esquema 2.
Esquema
2
Según este método, el
3-cetoéster de fórmula (IV), en la que R1 y R5 son
como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un
grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en la que R3, R4, p y q
son como se han descrito para el compuesto de fórmula (I).
La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente
alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin disolvente, a
una temperatura adecuada que varía de 25º a 140ºC en atmósfera de
aire normal.
De manera alternativa, el compuesto de fórmula
(III) en la que R5 representa un átomo de hidrógeno se puede
halogenar para dar compuestos de fórmula (III) en la que R5 es un
átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro.
La reacción puede llevarse a cabo en un medio ácido, tal como en
ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o
clorosuccinimida, o bien de bromo.
Además, los compuestos de fórmula (III) en la
que R5 representa un átomo de flúor pueden obtenerse por analogía
con el método descrito en el artículo Tetrahedron Letters, Vol.30,
nº 45, p 6113-6116, 1989.
El compuesto de fórmula (IV) está disponible
comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien
conocidos por los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de
fórmula (IV), en la que R1 representa un anillo de piridina o un
anillo de pirimidina, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}
o un átomo de halógeno, haciendo reaccionar respectivamente un
ácido isonicotínico o un ácido pirimidincarboxílico, opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con el
correspondiente monoéster de ácido malónico. La reacción se puede
llevar a cabo usando métodos bien conocidos por los especialistas
en la técnica, tal como, por ejemplo, en presencia de un agente de
acoplamiento tal como
1,1-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que
varía de 20º a 70ºC.
En las reacciones anteriores, a veces puede ser
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se
puede elegir un grupo protector adecuado Pg en función del tipo de
grupo funcional, pudiéndose aplicar un método descrito en la
bibliografía. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, de
métodos de protección y desprotección, por ejemplo, en la obra
Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2ª Ed. (John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
El compuesto de fórmula (V) está disponible
comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien
conocidos por los expertos en la materia.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (V),
en el que p representa 2 y q representa 0, se puede preparar según
el método definido en el esquema 3.
Esquema
3
(En el esquema anterior Pg representa un grupo
amino-protector y L un grupo saliente,
preferiblemente un grupo bromuro o un grupo mesilo).
Según este método, el compuesto de fórmula (VI),
en el que R4 se define como para el compuesto de fórmula (I), se
puede obtener a través de diferentes maneras, dependiendo de R3.
El 3-aminoácido de fórmula (VI),
en la que R3 es un átomo de hidrógeno, se puede sintetizar por
analogía con el método descrito en el artículo Tetrahedron Letters,
Vol. 43, nº 11, págs. 1977-1981, 2002.
El 3-aminoácido de fórmula (VI),
en la que R3 es un grupo alquilo C_{1-6}, se puede
sintetizar por analogía con el método descrito en el artículo
Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, nº 1, págs.
4-6, 1991.
En ambos casos es necesario un grupo
amino-protector. Se proporcionan ejemplos de métodos
de protección y desprotección en, por ejemplo, la obra Protective
Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2ª Ed. (John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York).
Por analogía con estos métodos, se pueden
obtener los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) mediante
aminoprotección y el compuesto de fórmula (IX) se puede obtener
mediante desprotección.
Además, el compuesto de fórmula (V) se puede
obtener mediante ciclación, de acuerdo con métodos bien conocidos
por los especialistas en la técnica.
Alternativamente, si R3 representa H, el
compuesto de fórmula (V) se puede obtener por hidrogenación del
compuesto de fórmula (X), de acuerdo con métodos bien conocidos por
los especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula (X) está disponible en
el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien
conocidos por los especialistas en la técnica.
Como objeto adicional, la presente invención se
refiere también al compuesto de fórmula (III) como intermedio para
preparar compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora contra GSK3\beta. Por consiguiente, los
compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente
activo para la preparación de un medicamento que permite el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada
por la actividad anormal de GSK3\beta y, más particularmente, de
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también
son útiles como ingredientes activos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de
Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis
supranuclear progresiva), y otras demencias que incluyen demencia
vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la
edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales
como la diabetes no insulino-dependiente (tal como
la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maníacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cánceres, tales como cáncer de mama,
carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de
linfocitos T o B y diversos tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por
la actividad anormal de GSK3\beta y las enfermedades mencionadas
anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero
que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula
(I).
Como el ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede usarse una sustancia que se selecciona
del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula
(I) mencionada anteriormente y las sales farmacológicamente
aceptables, los solvatos y los hidratos del mismo. La sustancia,
per se, puede administrarse como el medicamento de la
presente invención, pero sin embargo, es deseable administrar el
medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende
la sustancia mencionada anteriormente como ingrediente activo y uno
o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del
medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación
dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La
composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un
ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las
enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición
farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se
puede proporcionar como cualquier formulación para administración
oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se
puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas
para la administración oral, tales como gránulos, gránulos finos,
polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones,
suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones
farmacéuticas para administraciones parenterales, tales como
inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o
subcutánea, perfusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas,
preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas
nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o
perfusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en
polvo, tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden
usarse disolviéndose justo antes de su uso en un medio acuoso
apropiado, tal como una solución salina fisiológica. Pueden
administrarse directamente por vía intracerebral preparaciones de
liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para
la fabricación de la composición farmacéutica, las proporciones de
contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente
activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica,
pueden elegirse apropiadamente por los expertos en la técnica.
Pueden usarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias
sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los
aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que
varía de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un
ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para la administración oral, puede usarse un
diluyente inerte convencional, tal como agua o un aceite vegetal.
La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes
auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y
conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar
cápsulas hechas de un material absorbible, tal como gelatina. Los
ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la
preparación de composiciones para administración parenteral, por
ejemplo, inyecciones y supositorios, incluyen agua, propilenglicol,
polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y
similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para
supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de
cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no está particularmente
limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de
condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o
terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del
paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una
dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01
a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede
administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones
divididas, o bien una vez en varios días. Cuando el medicamento se
utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse
preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria
de 0,001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) para un adulto.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales;
sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a
estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 1 de la Tabla
1)
Se añadieron 45 mL de una disolución de ácido
clorhídrico en isopropanol (5-6 N) a una disolución
de 10 g (45,11 mmoles) de
4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamina
y 0,065 g de paladio al 10% en peso sobre carbón activo en 5 mL de
isopropanol. Se agitó la mezcla a una temperatura de 40ºC bajo una
presión de hidrógeno de 4 atmósferas hasta que cesó el consumo de
hidrógeno. Se retiró el catalizador por filtración y se lavó con
isopropanol. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar
12,14 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
Pf: 138º-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a la temperatura de reflujo durante
12 h una mezcla de 5,62 g (29,09 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 7 g (29,09 mmoles) de hidrocloruro (2:1) de
6-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
y 10,05 g (72,72 mmoles) de carbonato de potasio en 50 mL de
etanol.
Se evaporó la disolución enfriada para remover
el disolvente, se trató el residuo con agua y se filtró el
precipitado para dar 4,82 g de producto en forma de un polvo
amarillo. Pf: 302º-304ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 0,079 g (1,98 mmoles) de hidruro de
sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) a una disolución de 0,45
g (1,52 mmoles) de
2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 10 mL de dimetilformamida anhidra. La mezcla se dejó en agitación
a una temperatura de 40ºC durante 15 min y se enfrió a una
temperatura de 0ºC. Seguidamente, se añadieron 0,363 g (1,82 mmoles)
de
2-bromo-1-fenil-etanona
y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16
h.
Se añadió agua y se extrajo la mezcla con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y se evaporaron para dar el
producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco en la
proporción 95/5/0,5, proporcionó la base libre, que se transformó en
la sal hidrocloruro de la manera habitual para dar lugar a 0,358 g
del producto en forma de un sólido blanco.
Pf: 247º-249ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,21 (m, 4H);
7,7 (m, 3H); 6,8 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,85 (m, 1H);
4,45 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 2 de la Tabla
1)
La primera y la segunda etapa del método son las
mismas que las descritas en el Ejemplo 1.
La tercera etapa se puede detallar como
sigue:
Se añadieron 0,12 g (2,97 mmoles) de hidruro de
sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) a una disolución de 0,4
g (1,35 mmoles) de
2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 8 mL de dimetilformamida anhidra. La mezcla se dejó en agitación
a una temperatura de 50ºC durante 15 min. Se añadieron a
continuación 0,28 g (1,76 mmoles) de
(1-S)-2-cloro-1-fenil
etanol y la mezcla se dejó en agitación a una temperatura de 110ºC
durante 16 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secaron y se evaporaron para dar el producto en
bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a
95/5, condujo al compuesto en la forma de base libre. La base se
transformó en su sal hidrocloruro para dar 0,10 g de producto
puro.
Pf: 220º-222ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta 8,9 (d, 2H); 8,4 (d, 2H);
7,6-7,2 (m, 5H); 6,8 (s, 1H);
5,2-4,7 (m, 2H); 4,6-4,1 (m, 2H);
3,6-3,2 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 1H);
1,9-1,6 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 3 de la Tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el Ejemplo 1, si bien se reemplazó en la tercera etapa
la
2-bromo-1-fenil-etanona
por
2-bromo-1-[(3-bromo)-fenil]-etanona.
Pf: 292º-294ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,1 (m, 5H);
7,95 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 4,8 (m, 1H);
4,6 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 4 de la Tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el Ejemplo 2, si bien en la tercera etapa se reemplazó
el
(1-S)-2-cloro-1-fenil
etanol por
2-cloro-1-[(3-bromo)-fenil]etanol.
Pf: 113º-115ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 8,9
(d, 2H); 8,4 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 5H); 6,5 (s, 1H);
5,3 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,5 (m, 2H);
2,45 (m, 1H); 1,9 (m, 1H).
\newpage
(Compuesto nº 5 de la Tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el Ejemplo 1, si bien en la segunda etapa se reemplazó
el
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo por
3-(pirimidin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo.
Pf: 247º-249ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,3
(s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1 H); 7,8-7,4 (m, 4H);
7,1 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 4,9-4,7 (m, 1H); 4,5 (d,
1H); 4,2 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 6 de la Tabla
1)
Se separaron 4,0 g (9,6 mmoles) de
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto nº 1) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD),
eluyendo con n-heptano/isopropanol en las
proporciones 80/20, para dar 1,43 g de producto puro obtenido en la
forma de base libre. t_{R}: 20 min. La base se transformó
en su sal hidrocloruro para dar 1,52 g de producto puro.
P.f.: 233º-235ºC. [\alpha]_{D}^{20}
= -85,1º (c=0,994, CH_{3}OH).
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,21 (m, 4H);
7,7 (m, 3H); 6,8 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,85 (m, 1H);
4,45 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 7 de la Tabla
1)
Se separaron 4,0 g (9,6 mmoles) de
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto nº 1) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD),
eluyendo con n-heptano/isopropanol en las
proporciones 80/20, para dar 1,47 g de producto puro obtenido en la
forma de base libre. t_{R}: 32 min. La base se transformó
en su sal hidrocloruro para dar 1,56 g de producto puro.
Pf: 233º-235ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
+86,2º (c=0,994, CH_{3}OH).
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,21 (m, 4H);
7,7 (m, 3H); 6,8 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,85 (m, 1H);
4,45 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 8 de la Tabla
1)
Se separaron 200 mg (0,48 mmoles) de
9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto nº 5) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD),
eluyendo con n-heptano/isopropanol en las
proporciones 80/20, para dar 0,095 g de producto puro obtenido en la
forma de base libre. t_{R}: 17 min.
Pf: 234º-235ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
+107,4º (c=0,445, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,3
(s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,8-7,4 (m, 4H);
7,1 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 4,9-4,7 (m, 1H); 4,5 (d,
1H); 4,2 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº 9 de la Tabla
1)
Se separaron 200 mg (0,48 mmoles) de
9-[2-Oxo-2-fenil-etil-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto nº 5) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD),
eluyendo con n-heptano/isopropanol en las
proporciones 80/20, para dar 0,099 g de producto puro obtenido en
la forma de base libre. t_{R}: 30 min.
Pf: 237º-238ºC. [\alpha]D^{20} =
-110,8º (c=0,445, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,3
(s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,8-7,4 (m, 4H);
7,1 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 4,9-4,7 (m, 1H); 4,5 (d,
1H); 4,2 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de las estructuras
químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (I)
mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los
compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los
ejemplos.
En la Tabla 1, p representa 2, q representa 0,
Ph representa un grupo fenilo; (+), (-) indican respectivamente
isómeros dextro y levo; (S), (R) o (Rac.) indican, en la columna
"Y" o R4, la estereoquímica del átomo de carbono: (rac.)
significa mezcla racémica; (R) significa configuración absoluta R;
(S) quiere decir configuración absoluta S.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden usarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1
prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contiene 300.000 cpm
de 33P-ATP) en tampón Tris-HCl 25
mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, BSA 0,05 mg/mL
durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta
(volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron péptido
GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contiene 260.000
cpm de 33P-ATP) en tampón Mes-NaOH
80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM,
2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, tampón
glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración
final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
Se interrumpió la reacción con 100 microlitros
de una disolución de 25 g de ácido polifosfórico (126 mL de
P_{2}O_{5} al 85%, H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 mL
y se diluyó después hasta 1:100 antes de utilizar. Después, se
transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de
intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución
descrita anteriormente. Se determinó la radiactividad 33P
incorporada mediante espectrometría líquida de centelleo.
El péptido GS-1 fosforilado
presentó la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los
compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como
ilustración, el intervalo de valores de CI_{50} de los compuestos
de la Tabla 1 está comprendido entre concentraciones 1 nanomolar y 1
micromolar.
Por ejemplo, el compuesto nº 6 de la Tabla 1
muestra un valor de CI_{50} de 3 nM.
\newpage
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un
aparato convencional.
- Compuesto del Ejemplo 1
- 30 mg
- Celulosa cristalina
- 60 mg
- Almidón de maíz
- 100 mg
- Lactosa
- 200 mg
- Estearato de magnesio
- 4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes siguientes se mezclaron
mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
- Compuesto del Ejemplo 1
- 30 mg
- Aceite de oliva
- 300 mg
- Lecitina
- 20 mg
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Preparados parenterales
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones
contenidas en una ampolla de 1 mL.
- Compuesto del Ejemplo 1
- 3 mg
- Cloruro de sodio
- 4 mg
- Agua destilada para inyectables
- 1 mL
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibitoria de GSK3\beta y son útiles como ingredientes
activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de
GSK3\beta y, más particularmente, de enfermedades
neurodegenerativas.
Claims (12)
1. Un derivado de pirimidona sustituida
representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus
solvatos o uno de sus hidratos:
en la
que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo
de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un
grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos
elegidos entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo
amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó
4-piridina o un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina, estando los anillos opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo
naftalénico; estando el grupo fenilo y el anillo naftalénico
opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo,
un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino,
monoalquilamino C_{1-5} ó un grupo dialquilamino
C_{2-10};
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2} o un grupo alquilo halogenado
C_{1-3};
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
n representa un número entero de 0 a 3; y p+q =
0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de pirimidona sustituida o una
sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la
reivindicación 1, en los que R4 representa un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado.
3. Un derivado de pirimidona sustituida o una
sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la
reivindicación 1 ó 2, en el que:
- \bullet
- R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir;
- \bullet
- R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un ciano o un grupo alcoxi C_{1-2} o, alternativamente, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2};
- \bullet
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- R4 representa un grupo trifluorometilo;
- \bullet
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o, alternativamente, R5 representa un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- X representa dos átomos de hidrógeno;
- \bullet
- Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo;
- \bullet
- n, p, y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
4. Un derivado de pirimidona sustituida que se
selecciona entre el grupo que consiste en:
- \bullet
- 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- (+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
- \bullet
- (+)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
- \bullet
- (-)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
- \bullet
- 3-Fluoro-9-(2-oxo-2-feniletil)-2-piridin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
- \bullet
- 9-(Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-(2-Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(3-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(3-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(4-Metilfenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
- \bullet
- 9-[2-(4-Cianofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
- \bullet
- 9-(2-bifenil-4-il-2-oxoetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
o una sal de los mismos, o uno de sus solvatos o
uno de sus hidratos.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula (III)
en la que R1, R3, R4, R5, p y q son
como se han definido para el compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un
derivado de pirimidona sustituida representado por la fórmula (I) o
una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según
la reivindicación 1.
7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del
grupo de un derivado de pirimidona sustituida representado por la
fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus
hidratos según la reivindicación 1.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
producida por una actividad anormal de GSK3\beta.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
neurodegenerativa.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se
selecciona entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía
aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares,
traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías
periféricas; retinopatías o glaucoma.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no
dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maníacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; o cánceres.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no microcítico,
cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos
por virus.
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