ES2338325T3 - Derivados de 6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos en 8. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste: **(Ver fórmula)** en la que: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos sustituidos opcionalmente con un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; estando el grupo fenilo o el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C1-5 amino, un grupo dialquil C2-10 amino, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 representa un grupo fenilo, un anillo de naftaleno o un grupo piridinilo, estando los grupos y el anillo sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C1-5 amino o un grupo dialquil C2-10 amino; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; n representa 0 a 3; y p+q=O-3.
Description
Derivados de
6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
sustituidos en 8.
La presente invención se refiere a compuestos
que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de
GSK3\beta.
WO02/018386 y EP 1184383 describen derivados de
pirimidona con actividad inhibidora de GSK 3\beta.
La GSK3\beta
(glucógeno-sintasa-quinasa 3\beta)
es una serina-treonina-quinasa
dirigida por la prolina que desempeña un papel importante en el
control del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Se
identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por
lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció
más tarde que la GSK3\beta era idéntica a la proteína tau quinasa
1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que
se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la
enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De modo
interesante, la fosforilación de GSK3\beta por la
proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una
pérdida de su actividad quinasa, y se ha planteado como hipótesis
que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los
factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3\beta de
la \beta-catenina, una proteína implicada en la
supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta
del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.
Así, parece que la inhibición de la actividad de
GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica. En efecto,
existen evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de
GSK3\beta, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también
incrementa la supervivencia neuronal, mediante la inducción de
factores de supervivencia tales como Bc1-2 y la
inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53
y Bax. Estudios recientes han demostrado que el
\beta-amiloide incrementa la actividad de
GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del
\beta-amiloide se bloquean por el cloruro de
litio y por un ARNm antisentido de GSK3\beta. Estas observaciones
sugieren claramente que la GSK3\beta puede ser la conexión entre
los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de
Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora del
Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau resulta en
una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias
patológicas de una actividad anormal de GSK3\beta, muy
probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de
la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad
excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través
de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y
antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que el aumento de la
actividad de la GSK3\beta inducido por el
\beta-amiloide resulta en la fosforilación y, por
tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa,
una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de
la acetilcolina.
Todas estas observaciones experimentales juntas
indican que la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el
tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y del déficit
cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer,
así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas.
Éstas incluyen, de manera no limitativa, la enfermedad de
Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias,
incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones
traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la
degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos
cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas;
retinopatías y glaucoma.
Además, la GSK3\beta puede encontrar
aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como:
Diabetes no dependientes de insulina (tal como
la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad
maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia;
cánceres tal como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios
tumores inducidos por virus.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3\beta, más
particularmente, de las enfermedades neurodegenerativas. Más
específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles
como ingredientes activos de un medicamento que permite la
prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
tales como la enfermedad de Alzheimer.
Así, los inventores de la presente invención han
identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a
GSK3\beta. Como resultado, encontraron que los compuestos
representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad
deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados
de pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) o sales
de estos, solvatos de estos o hidratos de estos:
en la
que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo
de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un
grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos
elegidos de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo
amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó
4-piridina o un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina, estando los anillos sustituidos
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, un
grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo de
naftaleno; estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno
sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquil C_{1-5} amino, un grupo dialquil
C_{2-10} amino, un grupo fenilo, un anillo de
pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo fenilo, un grupo
piridinilo o un anillo de naftaleno, estando los grupos y el anillo
sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquil C_{1-5} amino o un grupo dialquil
C_{2-10} amino;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno; n
representa 0 a 3; y p+q=0-3.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo
una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados
de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales
fisiológicamente aceptables de estos, y los solvatos de estos y los
hidratos de estos. Como realizaciones preferidas del medicamento,
se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
causadas por la actividad anormal de GSK3\beta, y el medicamento
mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras
enfermedades tales como: Diabetes no dependientes de insulina (tal
como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad
maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres
tal como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios
tumores inducidos por virus.
Como realizaciones adicionales preferidas de la
presente invención, se proporciona el medicamento mencionado
anteriormente, donde las enfermedades son enfermedades
neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por
ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras
demencias incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras
lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la
degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos
cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas;
retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente
en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia
anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos
farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un
inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los derivados de pirimidona sustituidos de fórmula (I)
y las sales de estos, y los solvatos de estos y los hidratos de
estos.
Según aspectos adicionales de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por
la actividad anormal de GSK3\beta, que comprende la etapa de
administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o
terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los derivados de pirimidona sustituidos de fórmula (I) y
las sales fisiológicamente aceptables de estos, y los solvatos de
estos y los hidratos de estos; y un uso de una sustancia
seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona
sustituidos de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables
de estos, los solvatos de estos y los hidratos de estos para la
fabricación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el grupo
alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal
o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo,
grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alcoxi C_{1-4}
representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo
isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo terc-butoxi y
similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo;
El grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los
hidrógenos han sido sustituidos por un halógeno, por ejemplo un
CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un
hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monoalquil C_{1-5}
amino representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6}, por ejemplo, grupo metilamino, grupo
etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo
butilamino, grupo isobutilamino, grupo
terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo
isopentilamino;
El grupo dialquil C_{2-10}
amino representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo
C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo
etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo
diisopropilamino;
Un grupo saliente L representa un grupo que
puede separarse y reemplazarse fácilmente, pudiendo ser dicho
grupo, por ejemplo, un tosilo, mesilo, bromuro y similares.
P+q= 0 a 3, indica que la adición de p y q es
igual a 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
mencionada anteriormente, pueden formar una sal. Los ejemplos de la
sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales
alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio,
potasio, magnesio, y calcio; sales de amonio y aminas tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina, y
L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales
como lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las
sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por
procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;
sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales
como ácido aspártico, y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en
la técnica que incluyen, pero sin limitarse a ello, disolver la base
libre en una disolución acuosa de alcohol que contiene el ácido
apropiado y aislar la sal evaporando la disolución, o haciendo
reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un
segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de
la disolución. Los ácidos que se pueden usar para preparar las
sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que
producen, cuando se combinan con la base libre, sales
farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son
relativamente inocuos para el organismo animal en dosis
farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no están comprometidas por
los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se
prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos
básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del
alcance de la presente invención.
\newpage
Además de los derivados de pirimidona
sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada
anteriormente y las sales de estos, sus solvatos e hidratos también
están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona sustituidos
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la
estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden ser
independientemente de configuración (R) o de configuración (S), y el
derivado puede existir como estereoisómero tal como isómero óptico,
o diastereoisómero. Cualquier estereoisómero en forma pura,
cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están
dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos de la presente invención
se muestran en la tabla 1 más adelante en esta memoria. Sin
embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por
estos compuestos.
Una de las realizaciones de la presente
invención también incluye los compuestos representados por la
fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como
se definen aquí a continuación:
(1) R1 representa un anillo de 3- ó
4-piridina y más preferiblemente anillo de
4-piridinilo o un anillo de 4- ó
5-pirimidina y más preferiblemente anillo de
4-pirimidinilo, que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi
C_{1-2} o un átomo de halógeno;
(2) R2 representa un grupo fenilo o un anillo de
naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno
sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-2}, un
grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o
un anillo de azepina;
(3) R3 representa un átomo de hidrógeno;
(4) R4 representa un grupo fenilo, un grupo
piridinilo o un anillo de naftaleno;
(5) R5 representa un átomo de hidrógeno;
(6) X representa dos átomos de hidrógeno;
(7) Y representa un grupo carbonilo o un grupo
metileno que está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos
elegidos de un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo
amino;
(8) n, p y q representan 0, 2 y 0,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención
incluye los compuestos representados por la fórmula (I) en la que
R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se definen aquí a
continuación:
(1) R1 representa un anillo de
4-piridinilo o un anillo de
4-pirimidinilo, no sustituido; alternativamente R1
representa un anillo de 4-piridinilo no
sustituido;
(2) R2 representa un grupo fenilo o un anillo de
naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno
sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-2}, un
grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o
un anillo de azepina;
(2) R3 representa un átomo de hidrógeno;
(3) R4 representa un grupo fenilo o un grupo
piridinilo;
(4) R5 representa un átomo de hidrógeno;
(5) X representa dos átomos de hidrógeno;
(6) Y representa un grupo carbonilo o un grupo
metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
(7) n, p y q representan 0, 2 y 0,
respectivamente.
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Particularmente los compuestos de la presente
invención representados por la fórmula (I), en la que R4 es un
8-fenilo o un grupo 8-piridinilo,
incluyen los compuestos de la tabla 1:
1.
1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-
8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2.
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
3.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,
8,
9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4.
9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
6.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7.
9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
8.
9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
9.
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10.
9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,
7, 8,
9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
11.
9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
12.
9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
13.
9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
14.
9-[(2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
16.
9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
17.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
18.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
19.
9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20.
9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
21.
(-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
22.
(+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
23.
9-[2-Hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
24.
9-[2-Hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
25.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,
7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
26.
9-[2-Hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
27.
9-[2-Hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tefrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
y
28.
9-[2-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,
8,
9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
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Como un objeto adicional, la presente invención
también se refiere a métodos para preparar los compuestos de
pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada
anteriormente. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos que se explican a continuación.
\newpage
Los compuestos de pirimidona sustituidos
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden
prepararse según el método que se describe en el esquema 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona
representado por la fórmula (III) anterior, en la que R1, R3, R2,
R5, p y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (l),
se hace reaccionar con una base tal como hidruro de sodio,
carbonato de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura
adecuada que va de 0 a 130ºC bajo aire normal, después con un
compuesto de fórmula (II), en la que R2, X, Y y n son como se han
definido para el compuesto de fórmula (l) y L representa un grupo
saliente, preferiblemente bromuro o grupo mesilo, para obtener el
compuesto de fórmula (l) mencionada anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
en la que Y representa un grupo carbonilo pueden prepararse por
oxidación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un
grupo metileno sustituido con un grupo hidroxilo según métodos bien
conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (II) está disponible
comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos
por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse
según el método definido en el esquema 2.
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Esquema
2
(En el esquema anterior L representa un grupo
saliente, preferiblemente un bromuro o un grupo mesilo)
Según este método, el
3-cetoéster de fórmula (IV), en la que R1 y R5 son
como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un
grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (V), en la que R3, R4, p y q
son iguales que los ya descritos para el compuesto de fórmula (I).
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como
carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal como metanol,
etanol y similares o sin disolvente, a una temperatura adecuada que
va de 25º a 140ºC bajo aire normal.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (III)
en la que R5 representa un átomo de hidrógeno puede halogenarse
para proporcionar compuestos de fórmula (III) en la que R5 es un
átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro.
La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido
acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o
clorosuccinimida, o bromo.
Además, los compuestos de fórmula (III) en la
que R5 representa un átomo de flúor pueden obtenerse por analogía
con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol.30,No.45,p
6113-6116, 1989.
El compuesto de fórmula (IV) está disponible
comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos
por el experto en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), en
la que R1 representa un anillo de piridina o un anillo de
pirimidina, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo
C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o
un átomo de halógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar
respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido
pirimidincarboxílico, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo
C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o
un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malónico. La
reacción se puede llevar a cabo usando métodos bien conocidos por el
experto en la técnica, tal como por ejemplo en presencia de un
agente de acoplamiento tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que va
de 20 a 70ºC.
En las reacciones anteriores, a veces puede ser
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se
puede elegir un grupo protector Pg adecuado dependiendo del tipo del
grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la
bibliografía. Ejemplos de grupos protectores, de métodos de
protección y desprotección se proporcionan por ejemplo en
Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed.
(John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
El compuesto de fórmula (V) está disponible
comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos
por el experto en la técnica.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (V),
en la que p representa 2 y q representa 0, puede prepararse según
el método definido en el esquema 3.
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Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
(En el esquema anterior Pg representa un grupo
protector de amino y L un grupo saliente, preferiblemente un grupo
bromuro o un grupo mesilo)
Según este método, el compuesto de fórmula (VI),
en la que R4 se define como para el compuesto de fórmula (I), puede
obtenerse de diferentes maneras, dependiendo de R3.
El 3-aminoácido de fórmula (VI),
en la que R3 es un átomo de hidrógeno, puede sintetizarse por
analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 43,
No.11, p 1977-1981, 2002.
El 3-aminoácido de fórmula (VI),
en la que R3 es un grupo alquilo C_{1-6}, puede
sintetizarse por analogía con el método descrito en Journal of
Organic Chemistry, Vol.56, No.1, p 4-6, 1991.
En ambos casos, es necesario un grupo protector
de amino. Los ejemplos de métodos de protección y desprotección se
proporcionan, por ejemplo, en Protective groups in Organic Synthesis
Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva
York).
Por analogía con estos métodos, los compuestos
de fórmula (VII) y (VIII) pueden obtenerse por aminoprotección y el
compuesto de fórmula (IX) puede obtenerse por desprotección.
Después, el compuesto de fórmula (V) puede
obtenerse por ciclación, según los métodos bien conocidos por el
experto en la técnica.
Alternativamente, si R3 representa H, el
compuesto de fórmula (V) puede obtenerse por hidrogenación del
compuesto de fórmula (X), según los métodos bien conocidos por el
experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (X) está disponible
comercialmente o puede sintetizarse según los métodos bien conocidos
por el experto en la técnica.
Como un objeto adicional, la presente invención
también se refiere al compuesto de fórmula (III) como intermedio
para preparar los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Por tanto, los compuestos
de la presente invención son útiles como ingredientes activos para
la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la
actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son
útiles también como ingredientes activos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson,
tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis
supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia
vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada
con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal;
neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras
enfermedades tales como diabetes no dependientes de insulina (tal
como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad
maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres
tal como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios
tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por la
actividad anormal de GSK3\beta y de las enfermedades mencionadas
anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero
que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I).
Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, se puede usar una sustancia que se selecciona
del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula
(I) mencionada anteriormente y las sales farmacológicamente
aceptables de éste, y los solvatos de éste y los hidratos de éste.
La sustancia, per se, se puede administrar como el
medicamento de la presente invención, sin embargo, es deseable
administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica
que comprende la sustancia mencionada anteriormente, como
ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos. Como
ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se
pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas
anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede
enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el
tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo
de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la
composición se puede proporcionar como cualquier formulación para
administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición
farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, en la forma de
composiciones farmacéuticas para administración oral tales como
granulados, granulados finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas
blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, disoluciones y
similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para
administración parenteral tales como inyecciones para administración
intravenosa, intramuscular, o subcutánea, perfusiones por goteo,
preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas
nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o
las perfusiones por goteo se pueden preparar como preparaciones en
polvo tal como en la forma de preparaciones liofilizadas, y se
pueden usar disolviéndolas, justo antes de su uso, en un medio
acuoso apropiado tal como disolución salina fisiológica. Las
preparaciones de liberación controlada tales como las recubiertas
con un polímero se pueden administrar directamente
intracerebralmente.
Los expertos en la técnica pueden elegir
apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la
fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones del
contenido de los aditivos farmacéuticos con respecto al ingrediente
activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica.
Como aditivos farmacéuticos se pueden usar sustancias inorgánicas u
orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas. Generalmente, los
aditivos farmacéuticos se pueden incorporar en una relación que
varía desde 1% en peso hasta 90% en peso, tomando como base el peso
de un ingrediente activo.
\newpage
Los ejemplos de excipientes usados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para administración oral, se puede usar un
diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
agentes auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares para
la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y
conservantes. La composición líquida se puede llenar en cápsulas
hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de
disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de
composiciones para la administración parenteral, por ejemplo,
inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol,
polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y
similares. Los ejemplos de materiales de base usados para
supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de
cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no están particularmente
limitadas, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de
condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o
terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del
paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una
dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01
a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede
administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones
divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se usa
como inyección, las administraciones pueden realizarse
preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria
de 0,001 a 100 mg (peso de un ingrediente activo) a un adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales,
sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a
estos ejemplos.
(Compuesto No. 2 de la tabla
1)
A una disolución de 5g (29,2 mmoles) de
2-amino-4-fenilpirimidina
en 30ml de una disolución 6N de ácido clorhídrico en isopropanol se
añadieron 0,1 g de catalizador de paladio sobre carbón (10%
p/p).
La suspensión se hidrogenó bajo una presión
40psi a temperatura ambiente durante 3 h.
El catalizador se eliminó por filtración y el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió éter
dietílico y la disolución resultante se volvió a filtrar y el
disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para
proporcionar 4,0g (55%) de compuesto como un aceite crudo que se
utilizó tal cual.
Una suspensión que contiene 4g (16,12 mmoles) de
Hidrocloruro (1:2) de
6-Fenil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina,
3,11g (16,12 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 6,68g (48,36 mmoles) de carbonato de potasio anhidro en
50ml de etanol se puso a reflujo durante 18h.
La disolución enfriada se evaporó y el resto se
trató con agua y se dejó con agitación a 0ºC durante 2h. El
precipitado que se formó se recuperó por filtración y se secó a 90ºC
durante 18h. Se obtuvieron así 4,80g (98%) de producto.
Una disolución de 0,3g (98 mmoles) de
8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 8ml de dimetilformamida anhidra se trató con 51mg (1,28 mmoles)
de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). La suspensión
resultante se agitó a 0ºC durante 30min y se trató con 0,255g (1,28
mmoles) de 2-bromoacetofenona.
Después de agitar durante 18h a temperatura
ambiente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución
saturada de cloruro de sodio acuoso y se evaporó bajo presión
reducida para proporcionar el producto crudo.
La purificación usando cromatografía en gel de
sílice eluyendo con un gradiente que comprende diclorometano/metanol
en las proporciones 99/1 a 95/5 proporcionó el producto puro que se
disolvió en etanol y se trató con 1 equivalente de una disolución
de ácido clorhídrico en isopropanol. La sal resultante se
recristalizó desde una mezcla de isopropanol/diisopropiléter para
proporcionar 0,16g (39%) de producto puro. Pf:
134-137ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,6 (d, 2H); 8,0 (d,
2H); 7,6 (d, 1 H); 7,5 (t, 2H); 7,3 (m, 5H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (d,
1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (m, 2H); 3,2 (ddd, 1H); 2,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 1 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
(1S)-2-cloro-1-fenil
etanol.
Pf: 254-256ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (m, 2H); 8,3 (m,
2H); 7,5-7,1 (m, 10H); 6,6 (m, 1H);
5,3-5,0 (m, 2H); 4,6-4,0 (m, 3H);
3,2-2,7 (m, 2H); 2,5-1,8 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº 3 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
3-bromo-(2-bromoacetofenona).
Pf: 143-145ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H);
8,2-7,8 (m, 5H); 7,5-7,2 (m, 7H);
6,6 (s, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,3 (m,
1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 4 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
4-cloro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 145-147ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (m,
4H); 7,6 (d, 2H); 7,4 (m, 5H) ; 6,7 (s, 1H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br
s, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H);
2,4-2,1 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 5 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
4-fluoro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 145-147ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (m,
4H); 7,6 (m, 8H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5
(m, 1H); 4,3 (br s, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m,
2H).
(Compuesto No. 6 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
3-fluoro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 167-169ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (d,
2H); 7,8 (m, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 6,6 (s, 1 H);
5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,4 (m, 1H); 3,2 (ddd,
1H); 2,4-2,1 (m, 2H).
(Compuesto No. 7 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
4-metoxi-(2-bromoacetofenona).
Pf:197-199ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,5 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 7,0
(d, 2H); 6,5 (s, 1 H); 5,8 (d, 1 H); 5,0 (dd, 1 H); 4,5 (m, 1H);
4,1 (d, 1H), 3,9 (s, 3H); 3,5 (ddd, 1 H); 2,6 (m, 1H); 2,3 (m,
1H).
(Compuesto No. 8 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
4-N-pirrolidinil-(2-bromoacetofenona).
Pf:253-255ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm)
8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,5-7,3 (m,
7H); 6,6 (d, 2H); 6,4 (s, 1 H); 5,9 (d, 1 H); 5,0 (br s, 1 H); 4,5
(m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,6-3,3 (m, 5H); 2,6 (m, 1H);
2,3-2,0 (m, 5H).
(Compuesto No. 9 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
4-fenil-(2-bromoacetofenona).
Pf: 222-224ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H); 7,8-7,6 (m, 4H);
7,5-7,3 (m, 8H); 7,2 (d, 2H); 6,5 (s, 1 H); 5,9 (d,
1 H); 5,0 (br s, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,2 (d, 1 H); 3,6 (ddd, 1 H) ;
2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
(Compuesto No. 10 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
4-metil-(2-bromoacetofenona).
Pf: 209-211ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 9H); 6,5
(s, 1 H); 5,8 (d, 1 H); 4,9 (br s, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H),
3,6 (ddd, 1 H); 2,6 (m, 1H); 2,5 (s, 3H);2,2(m,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 11 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
2-bromoacetilnaftaleno.
Pf: 226-228ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,1-7,9 (m, 4H);
7,7-7,5 (m, 2H); 7,4-7,2 (m, 7H);
6,45 (s, 1 H); 6,0 (d, 1H); 5,0 (br s, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,3 (d, 1
H); 3,6 (ddd, 1 H) ; 2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 12 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
3-metoxi-(2-bromoacetofenona).
Pf:216-218ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,5 (d, 2H); 7,7-7,2 (m, 11 H); 6,45 (s, 1
H); 5,85 (d, 1H);4,9(brs, 1 H); 4,65 (m, 1H); 4,15 (d, 1 H);
3,85 (s, 3H); 2,55 (ddd, 1 H); 2,65 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 13 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
2-metoxi-(2-bromoacetofenona).
Pf:142-144ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,0 (d,
2H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 5H) ; 7,2 (d, 1 H); 7,1 (t, 1 H); 6,6 (s,
1 H); 5,5 (d, 1 H); 5,0 (br s, 1 H); 4,3 (d, 2H); 3,8(s,3H);
3,5(m,1 H); 3,3(ddd,1 H); 2,4-2,1 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
14
(Compuesto No. 14 de la tabla
1)
A una disolución de 5g (29,2 mmoles) de
2-amino-4-(4-piridinil)-pirimidina
(Journal of Medicinal Chemistry (1978), 21(7),
623-8) en 30ml de una disolución 6N de ácido
clorhídrico en isopropanol se añadieron 5ml de agua y 0,2g de
catalizador paladio sobre carbón (10% p/p).
La suspensión se hidrogenó bajo una presión de
40psi a 50ºC de temperatura durante 8h.
\newpage
El catalizador se eliminó por filtración y el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió isopropanol
y la disolución resultante se volvió a filtrar y el disolvente se
eliminó por evaporación bajo presión reducida para proporcionar
2,0g (27%) de compuesto como un polvo blanco que se utilizó tal
cual.
Una suspensión que contiene 1,0g (4,01 mmoles)
de dihidrocloruro de
6-(4-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
en 30ml de etanol se trató con 1,94g (14,05 mmoles) de carbonato de
potasio y se dejó con agitación durante 5min. Se añadió 1,0g (4,01
mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo
durante 18h.
La disolución enfriada se evaporó para eliminar
el disolvente y el resto se disolvió en agua y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una disolución
saturada de cloruro de sodio acuoso, se secaron y el disolvente se
evaporó bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido se
purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un
gradiente de diclorometano/metanol/disolución acuosa de amoniaco
concentrada en las proporciones 95/5/0,5 a 80/20/2. Se obtuvieron
0,26g (21%) de producto puro.
Pf: 268-270ºC.
Una suspensión de 0,30g (0,98 mmoles) de
2,8-di-4-piridinil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 6ml de dimetilformamida se trató con 51 mg (1,28 mmoles) de
hidruro de sodio (60% en aceite mineral) y la suspensión resultante
se agitó a 35ºC durante 30min. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se
trató con 0,235g (1,18 mmoles) de
2-bromoacetofenona y se agitó durante 4h a
temperatura ambiente.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron y se evaporaron.
El producto crudo así obtenido se purificó usando cromatografía en
gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol en
las proporciones 99/1 a 90/10. El producto puro obtenido se
disolvió en etanol y se trató con 1 equivalente de una disolución
de ácido clorhídrico en isopropanol para proporcionar la sal
hidrocloruro. La sal resultante se recristalizó desde una mezcla de
isopropanol/diisopropiléter para proporcionar 0,20g (48%) de
producto puro.
Pf: 246-248ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d,
2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H);
5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1
H); 2,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 15 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
3-bromo-(2-bromoacetofenona).
Pf: 215-217ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d,
2H); 8,3-7,8 (m, 7H); 7,5 (t, 1 H); 6,7 (s, 1H);
5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1
H); 2,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 16 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
(1-S)-2-cloro-1-fenil
etanol.
Pf: 204-206ºC
\newpage
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 9,0 (m, 2H); 8,8 (m,
2H); 8,45 (m, 2H); 7,9 (d, 1 H); 7,8-7,8(m,1
H); 7,5-7,2(m,5H); 6,8 (s, 1 H);
6.2-5. 7 (br d, 1H);
5,3-5,1(m,1H); 4,6-4,1 (m,
2H); 3,3(m,2H) ; 2,9(m,1 H);
2,5-2,2(m,2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 17 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
2-cloro-1-(3-bromo-fenil)-etanol.
Pf: 190-192ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,8 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,7-7,4
(m, 2H); 7,3(m,2H); 7,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1 H); 5,2 (m, 2H);
4,8-4,4 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,3 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 18 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
3-fluoro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 132-134ºC
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d,
2H); 8,1 (d, 2H); 8,0 (d, 2H);
7,9-7,7(m,2H); 7,7-7,5 (m,
2H); 6,8 (s, 1 H); 5,7 (d, 2H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,4
(m, 1H); 3,1 (ddd,1 H); 2,4(m,1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 19 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
2-cloro-1-(4-metoxi-fenil)-etanol.
Pf: 150-152ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,8 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 6H); 7,1
(m, 2H) ; 6,9 (m, 2H); 5,3-5,0 (m, 2H);
4,8-4,4 (m, 3H); 3,8 (m, 3H);
3,4-3,0 (m, 2H);
2,4-2,0(m,2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 20 de la tabla
1)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando
2-bromoacetofenona por
2-cloro-1-(4-metilfenil)-etanol.
Pf: 198-200ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta
(ppm) 8,8 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,4-7,0 (m, 8H); 6,5
(s, 1 H); 5,2 (m, 1H); 4,8-4,4 (m, 5H);
3,4-3,0 (m, 2H); 2,5-2,0 (m,5H).
\newpage
(Compuesto No. 21 de la tabla
1)
Se separaron 1,2 g (3,93 mmoles) de
2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto No.14.2) por HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK® AS)
eluyendo con n-heptano/etanol en las proporciones
50/50 para proporcionar 0,572 g de producto puro obtenido en la
forma de base libre. t_{R}: 7 min.
Pf: 235-238ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = +11,3º (c=0,44, DMSO).
21.2 Hidrocloruro (1:2) de
(-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 14.3. Pf: 225-227ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = -63,1º (c=0,356, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d,
2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H);
5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1
H); 2,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto No. 22 de la tabla
1)
Se separaron 1,2 g (3,93 mmoles) de
2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto No.14.2) por HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK® AS)
eluyendo con n-heptano/etanol en las proporciones
50/50 para proporcionar 0,572 g de producto puro obtenido en la
forma de base libre. t_{R}: 12 min.
Pf: 235-238ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = -11,5º (c=0,394, DMSO).
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en el ejemplo 14.3. Pf: 225-227ºC.
[\alpha]_{D} ^{20} = +65,4º (c=0,521, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz;
DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d,
2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H);
5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1
H); 2,5 (m, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de estructuras
químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada
anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos
se han preparado según los métodos de los ejemplos.
En la tabla 1, R1 es un grupo
pirimidin-4-ilo no sustituido o un
grupo piridin-4-ilo no sustituido, p
representa 2, q representa 0, Ph representa un grupo fenilo, Me
representa un grupo metilo; (+) y (-) indican respectivamente un
isómero dextro y levo; (S), (R) o (Rac.) indica en la columna
"Y" o R4, la estereoquímica del átomo de carbono: (rac.)
significa mezcla racémica; (R) significa configuración R absoluta;
(S) significa configuración S absoluta.
Se pueden usar dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1
prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contiene 300.000 cpm
de 33P-ATP) en Tris-HCl 25 mM, a pH
7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de
tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente, en presencia de
GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron péptido
GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contiene 260.000
cpm 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, a pH
6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM,
2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, tampón de
glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente, en presencia
de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una
disolución preparada con 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5}
al 85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml y
después se diluyó 1:100 antes de su uso. Se transfirió entonces una
alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico
Whatman P81 y se lavaron con la disolución descrita anteriormente.
La radiactividad 33P incorporada se determinó por espectrometría de
centelleo líquido.
El péptido GS-1 fosforilado
tiene la siguiente secuencia:
- NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los
compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como
ilustración, el intervalo de las CI_{50} de los compuestos de la
tabla 1, está entre las concentraciones 1 nanomolar a 1
micromolar.
Por ejemplo, el compuesto No. 15 de la tabla 1
muestra una CI_{50} de 0,007 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron por un método ordinario y se comprimieron usando un
aparato convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron por un método ordinario y se llenaron en cápsulas
blandas.
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron por un método ordinario para preparar inyecciones
contenidas en una ampolla de 1 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora de GSK3\beta y son útiles como ingredientes
activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de
GSK3\beta y más particularmente de enfermedades
neurodegenerativas.
Claims (12)
1. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (I) o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de
éste:
en la
que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo
de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un
grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos
elegidos de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo
amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó
4-piridina o un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina, estando los anillos sustituidos
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, un
grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo de
naftaleno; estando el grupo fenilo o el anillo de naftaleno
sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquil C_{1-5} amino, un grupo dialquil
C_{2-10} amino, un grupo fenilo, un anillo de
pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo fenilo, un anillo de
naftaleno o un grupo piridinilo, estando los grupos y el anillo
sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquil C_{1-5} amino o un grupo dialquil
C_{2-10} amino;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
n representa 0 a 3; y
p+q=O-3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de pirimidona o una sal de éste,
o un solvato de éste o un hidrato de éste según la reivindicación
1, en el que R4 representa un grupo fenilo o un grupo
piridinilo.
3. Un derivado de pirimidona o una sal de éste,
o un solvato de éste o un hidrato de éste según la reivindicación 1
ó 2, en el que
\bullet R1 representa un anillo de
4-piridinilo o un anillo de
4-pirimidinilo no sustituido;
\bullet R2 representa un grupo fenilo o un
anillo de naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo de
naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1-3}, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-2}, un grupo fenilo, un anillo de
pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
\bullet R3 representa un átomo de
hidrógeno;
\bullet R4 representa un grupo fenilo o un
grupo piridinilo;
\bullet R5 representa un átomo de
hidrógeno;
\bullet X representa dos átomos de
hidrógeno;
\bullet Y representa un grupo carbonilo o un
grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
y
\bullet n, p y q representan 0, 2 y 0,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
\bullet
1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-
8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-8,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[(2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
(-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
(+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
y
\bullet
9-[2-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
o una sal de estos, o un solvato de estos o un hidrato de
estos.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula (III)
en la que R1, R3, R4, R5, p y q son
como se han definido para el compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un
derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de
éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste según la
reivindicación 1.
7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del
grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I)
o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste según
la reivindicación 1.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
causada por la actividad anormal de GSK3\beta.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
neurodegenerativa.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del
grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones
traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral,
traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas;
retinopatías o glaucoma.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no
dependiente de insulina; obesidad; enfermedad
maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; o
cánceres.
12. Uso según la reivindicación 11 en el que el
cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores
inducidos por virus.
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