ES2329031T3 - Usos terapeuticos de beta-caseina a2 y complemento alimenticio que contiene beta-caseina a2. - Google Patents
Usos terapeuticos de beta-caseina a2 y complemento alimenticio que contiene beta-caseina a2. Download PDFInfo
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Abstract
Beta-caseína para uso en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia y aterosclerosis al reducir el nivel de suero en un mamífero de uno cualquiera o más de los siguientes: a) colesterol; b) colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) relativo a colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL); c) colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL); d) colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (LDL); e) apolipoproteína B; y f) triglicéridos en donde la Beta-caseína está comprendida de por lo menos 95% de Beta-caseína A 2 .
Description
Usos terapéuticos de
\beta-caseína A^{2} y complemento alimenticio
que contiene \beta-caseína A^{2}.
Esta invención se relaciona con el uso de
\beta-caseína A^{2} para la reducción de ciertos
riesgos de enfermedad, tales como niveles de colesterol, lípido, y
triglicérido, y proporciones LDL:HDL. En particular, la invención
se relaciona con la prevención o tratamiento de enfermedades o
trastornos asociados con niveles elevados de tales factores de
riesgo. La invención se relaciona adicionalmente con un complemento
alimenticio que contiene \beta-caseína
A^{2}.
La enfermedad cardiovascular es generalizada y
prevalece en el mundo occidental de hoy. La búsqueda para la
prevención y tratamiento de esta enfermedad, y para los factores de
riesgo asociados con esta, es un desafío permanente.
La hipercolesterolemia está implicada como un
factor de alto riesgo para enfermedades cardiovasculares que
incluyen arteriosclerosis, aterosclerosis y xantomatosis. La
hipercolesterolemia es influenciada por la dieta, la herencia,
ambiente, estilo de vida, otras enfermedades y estrés, que llevan a
infartos del miocardio y apoplejías a una edad temprana.
La hipercolesterolemia es una afección con
niveles elevados de colesterol total de circulación,
colesterol-LDL (lipoproteína de baja densidad) y
colesterol-VLDL (lipoproteína de muy baja densidad).
En particular, los niveles altos de LDL y VLDL se asocias
positivamente con arteriosclerosis coronaria mientras que niveles
altos de HDL son factores de riesgo negativo. El papel de la
oxidación de LDL ha ganado mucha atención en la literatura. Está
bien documentado que el LDL modificado, o más específicamente el LDL
oxidado, tiene una capacidad incrementada para unir paredes
celulares de músculo liso y endoteliales promoviendo así lesión
adicional por oxidación continuada dentro del lumen de las
arterias.
Adicionalmente, el LDL oxidado se conoce por
invocar un rango de respuestas fisiológicas involucradas
directamente en el proceso aterosclerótico. Estas respuestas
incluyen la estimulación de la secreción de mediadores de respuesta
inflamatoria (por ejemplo interleuquina-1,
interleuquina-6, factor alfa de necrosis de tumor y
factor de estimulación de colonia macrófaga) que son
quimioatrayentes para macrófagos que reconocen el LDL oxidado
dentro del espacio subendotelial y engullirlos activamente,
posteriormente se convertirán en células espumosas. Las células
espumosas luego se agregan para formar estrías de grasa. Tales
estrías de grasa son la primera lesión característica identificable
de aterosclerosis avanzada.
La hiperlipidemia también predispone a
enfermedad coronaria, así como también a cáncer y obesidad. La
hiperlipidemia es uno de los factores de alto riesgo útiles en el
diagnóstico temprano de estas enfermedades potencialmente
mortales.
La hiperlipidemia es una afección en donde se
elevan los parámetros de lípido en la sangre. Las fracciones de
lípidos en la sangre circulante son colesterol total, LDL, VLDL, y
triglicéridos. Los niveles seguros de estos de acuerdo con las
directrices de la Asociación de Corazón Americana se representan
adelante. El tratamiento activo mediante modificaciones de dieta y
fármacos son necesarios para reducir el riesgo de fatalidad cuando
los niveles son anormales.
- colesterol total (TC)
- >240 mg/dL
- Colesterol-LDL
- >160 mg/dL-Apo(B) Factor aterógenico
- Colesterol-HDL
- <35 mg/ dL Lp(a) Factor aterógenico
- Triglicéridos
- >150 mg/dL
\vskip1.000000\baselineskip
Como con la hipercolesterolemia, la
hiperlipidemia resulta de dieta, herencia, estilo de vida, ambiente,
enfermedades familiares, o estrés. La afección puede ser heredada o
secundaria a otro trastorno, tal como lupus sistémico eritematoso
(SLE), hipotiroidismo, síndrome nefrótico, síndrome de Cushing,
diabetes melitus, obesidad, alcoholismo, terapia corticosteroide o
terapia con estrógenos.
La hipercolesterolemia e hiperlipidemia son
también la principal causa de la aterosclerosis. La aterosclerosis
es responsable de muchas muertes en los Estados Unidos que cualquier
otra afección única. La enfermedad cardiaca aterosclerótica que
involucra las arterias coronarias es la causa simple más común de
muerte, que representa un tercio de todas las muertes. La
interferencia ateroscleróticas con el suministro sanguíneo al
cerebro (que causa apoplejía) es la tercera causa más común de
muerte (después del cáncer). La aterosclerosis también origina una
gran cantidad de enfermedades serias al reducir el flujo sanguíneo
en otras arterias principales, tal como aquellas de los riñones, las
piernas y los intestinos.
Aterosclerosis es una afección cardiovascular
que ocurre como un resultado de estrechamiento, o estenosis, de las
paredes arteriales. El estrechamiento es debido a la formación de
placas (parches levantados) o estrías en el revestimiento interior
de las arterias. Estas placas consisten de LDL oxidisada, monocitos,
macrófagos, células espumosas, células musculares dañadas, tejido
fibroso, grupos de plaquetas sanguíneas, colesterol, y algunas
veces calcio. Estas tienden a formarse en regiones de flujo
sanguíneo turbulento y se encuentran más a menudo en gente con
altas concentraciones de colesterol en la corriente sanguínea. El
número y espesor de las placas incrementa con la edad, originando
pérdida del revestimiento liso de los vasos sanguíneos y fomentar
la formación de trombos (coágulos sanguíneos). No es común para los
fragmentos de trombos romper y formar émbolos, que viajan a través
del torrente sanguíneo y bloquear los vasos más pequeños (por
ejemplo arterias coronarias) que llevan a daño isquémico de los
tejidos, o cardiopatía isquémica.
La medicación no es un tratamiento satisfactorio
para la cardiopatía isquémica porque ya se han hecho gran parte de
los daños a las paredes arteriales. Los fármacos anticoagulantes se
han utilizado para tratar de minimizar la coagulación secundaria y
la formación de embolo, pero estas tienen poco o ningún efecto sobre
el progreso de la enfermedad. Los fármacos vasodilatadores se
utilizan para proporcionar alivio de los síntomas, pero no tienen
ningún valor curativo.
El tratamiento quirúrgico está disponible para
algunas situaciones de alto riesgo. La angioplastia con balón puede
abrir los vasos estrechos y promover un suministro de sangre sin
sondas. El suministro de sangre al músculo del corazón, luego del
bloqueo de vasos coronarios o daño, también se puede restaurar a
través de un bypass de injerto de vena. Los ateromas grandes y las
obstrucciones arteriales calcificadas se pueden remover
endarterectomía, y los segmentos completos de los vasos periféricos
enfermos se pueden reemplazar ser sustituida por injertos de tejido
de tubo de plástico.
En algunos casos la reducción de
hipercolesterolemia se puede lograr mediante modificación de la
dieta y/o uso de fármacos minimizando por lo tanto el riesgo de
fatalidad de la enfermedad. La reducción del colesterol en el suero
en humanos se ha alcanzado mediante el consumo de fibra de planta
vegetal y otros componentes efectivos de los alimentos. Sin
embargo, subsiste una necesidad de un tratamiento seguro y efectivo
para las afecciones anteriores.
En adición a los otros factores de riesgo
anotados anteriormente, existe ahora evidencia considerada ligada
al consumo de leche, particularmente la leche de vacas Bos taurus
(vacas domésticas), con enfermedades tal como diabetes,
aterosclerosis y enfermedad coronaria. El efecto sobre la
hipercolesterolemia se muestra en la JP 6165655 A que describe el
uso de suero de caseína y otras proteínas de suero.
La composición de la caseína de leche obtenida
de ganado vacuno alrededor del mundo se ha investigado por lo tanto
en detalle, con particular referencia a vículos causales entre
diferentes caseínas y enfermedades tal como diabetes y enfermedad
coronaria. Se ha enfocado la atención sobre la
\beta-caseína, encontrada en leche de bovinos.
Se conocen ocho variantes de la proteína
\beta-caseína. Estas se identifican como
\beta-caseínas A^{1}, A^{2}, A^{3}, B, C,
D, E y F. Las variantes prevalentes en la leche de las poblaciones
bovinas del mundo con \beta-caseína A^{1} y
\beta-caseína A^{2}. La distinción entre ellas
en el nivel de estructura primaria, o secuencia de aminoácido, es
que la \beta-caseína A^{1} tiene el aminoácido
histidina en la posición 67 mientras que l
\beta-caseína A^{2} tiene el aminoácido prolina
en la posición 67. Las otras variantes de
\beta-caseína, aunque ellas pueden diferir en
otras posiciones de aminoácido, también se pueden distinguir sobre
la base de si los residuos de histidina o prolina en la posición 67.
Así, las \beta-caseínas B, C y F tienen la
histidina en la posición 67 y la \beta-caseína
A^{3}, D y E tiene la prolina en la posición 67.
La evidencia epidemiológica sugiere fuertemente
que la \beta-caseína A^{1} alimenticia es
perjudicial a la salud humana. Por ejemplo, la WO 96/14577 describe
el impacto de la \beta-caseína A^{1} sobre la
diabetes Tipo I. La evidencia epidemiológica sugiere que la
\beta-caseína A^{1} estimula la actividad
diabetogénica en humanos. Adicionalmente, la WO 96/14577 describe la
inducción de diabetes autoinmune, o Tipo I, en el modelo de ratón
(NOD) diabético no obeso por vía del consumo de
\beta-caseína A^{1}. La invención descrita se
enfoca en la reducción del riesgo de contraer diabetes Tipo I en un
individuo susceptible al restringir la leche o absorción de
producto lácteo de aquel individuo por leche que contiene solo
variantes de \beta-caseína no diabetogénicas.
La WO 96/36239 aboga por la prevención de
\beta-caseína A^{1} en la dieta humana. La
evidencia epidemiológica establece una correlación entre el consumo
de \beta-caseína A^{1} en varias poblaciones y
la incidencia de la enfermedad coronaria. La invención descrita en
ese documento se enfoca en la prevención de
\beta-caseína A^{1} al seleccionar vacas
lecheras mediante prueba del material genético para el ADN que
codifica las varias \beta-caseínas.
Así, se ha documentado bien el vínculo entre la
\beta-caseína A^{1} y la diabetes y el vínculo
entre la \beta-caseína A^{1} y la enfermedad
coronaria. Adicionalmente, se ha mostrado recientemente que los
efectos nocivos de la \beta-caseína A^{1} ahora
se extienden a trastornos neurológicos. La WO 02/19832 describe la
prevención de inducir o agravar un trastorno neurológico o mental al
proporcionar leche que no contiene ninguna "variante de
histidina". Una variante de histidina se define en tal documento
como una variante de \beta-caseína que tiene
histidina en la posición 67. La \beta-caseína
A^{1} es tal una variante de histidina.
La literatura actual se enfoca en el hallazgo de
que la \beta-caseína A^{1} es perjudicial para
la salud, y por lo tanto que se debe eliminar la
\beta-caseína A^{1} de la dieta de poblaciones
humanas. La mayoría de los rebaños de vacas producen leche que
contiene predominantemente \beta-caseína A^{1} y
\beta-caseína A^{2}, y poca (si existe) de las
otras variantes de \beta-caseína. El deseo de
eliminar la \beta-caseína A^{1} de la absorción
alimenticia de una populación se puede lograr por lo tanto al
proporcionar leche para consumo humano que contiene solo
\beta-caseína A^{2} de las posibles variantes de
\beta-caseína. En otras palabras, se ha motivado
el manejo de la leche (y alimentos procesados a partir de tal leche)
para contener solo \beta-caseína A^{2} mediante
la prevención de \beta-caseína A^{1} y la
minimización consecuente de riesgos asociados con diabetes,
enfermedad coronaria, y trastornos neurológicos.
La WO 01/00047 describe un complemento
alimenticio que comprende un producto lácteo que contiene
predominantemente la variante A^{2} de la
\beta-caseínas, y que se fortifica con un
compuesto (o compuestos) que reduce los niveles de homocisteína de
plasma humano. Tales compuestos pueden incluir betaína, cobalamina,
ácido fólico o piridoxina. Se describen dos posibles ventajas de
estos. Primero, el reemplazo de \beta-caseína
A^{1} en el complemento con \beta-caseína
A^{2} reducirá el riesgo de diabetes. Segundo, es deseable reducir
los niveles de homocisteína, debido a que estos se correlacionan
altamente con la enfermedad coronaria, y la homocisteína es también
un factor de riesgo reconocido para la aterosclerosis. Así, existe
un método combinado, utilizando la estrategia de la homocisteína
junto con la estrategia de la diabetes, para controlar enfermedad
vascular.
La WO 01/00047 describe adicionalmente que la
\beta-casomorfina-9, el producto
de digestión putativa de la \beta-caseína
A^{2}, puede proporcionar inmunidad contra la diabetes. Los
resultados experimentales muestran que ratas alimentadas con
\beta-caseína A^{2} tienen una menor incidencia
de diabetes que los animales de control. La
\beta-casomorfina-9 se describe
como un modulador de función inmune, y por lo tanto un posible
atenuador del proceso de enfermedad de diabetes.
Sin embargo, se debe notar que los datos que
pertenecen a la modulación inmune mediante
\beta-casomorfina-9 se basan en
experimentos que utilizan antígenos inyectados, en lugar de acceder
al intestino, en el modelo de ratón NOD de diabetes.
Adicionalmente, todavía no se establece que la
\beta-casomorfina-9 es el único
compuesto activo producido por la digestión de
\beta-caseína A^{2}. Así, es difícil extrapolar
los datos basados
\beta-casomorfina-9 y se predice
exactamente si la \beta-caseína A^{2} tendrá la
misma actividad biológica.
Se nota en la WO 01/00047 que existe una
conexión causal entre la diabetes y enfermedad coronaria. Sin
embargo, la sugerencia de que las propiedades que atenúan la
diabetes de la \beta-casomorfina-9
significa que la \beta-caseína A^{2} puede, por
lo menos indirectamente, tener un efecto protector contra la
enfermedad coronaria basado en una relación totalmente tenue y se
considera una sugerencia sorprendente dado los experimentos
realizados.
Los inventores ahora han encontrado
sorprendentemente, por primera vez, que el consumo de
\beta-caseína A^{2} reduce los niveles de
colesterol en el suero, reduce niveles de triglicéridos circulantes,
reduce concentraciones de LDL y así proporcionan LDL:HDL, reduce
niveles de suero de apolipoproteína B y es ateroprotectora.
Es por lo tanto un objeto de la invención
proporcionar un uso médico para prevenir o tratar varias
enfermedades asociadas con niveles de colesterol en el suero de
mamíferos, niveles de colesterol LDL o niveles de triglicéridos
mediante la ingestión de una composición que contiene
\beta-caseína A^{2} en cantidades suficientes
para tener un efecto preventivo o terapéutico contra tales
enfermedades, o para por lo menos proporcionar una alternativa
útil.
De acuerdo con la invención se proporciona una
\beta-caseína para uso en el tratamiento de
hipercolesterolemia, hiperlipidemia y aterosclerosis al reducir el
nivel de suero en un mamífero de uno cualquiera o más de los
siguientes:
a) colesterol;
b) colesterol de lipoproteína de baja densidad
(LDL) relativo a colesterol de lipoproteína de alta densidad
(HDL);
c) colesterol de lipoproteína de baja densidad
(LDL);
d) colesterol de lipoproteína de muy baja
densidad (LDL);
e) apolipoproteína B; y
f) triglicéridos
en donde la \beta-caseína está
comprendida de por lo menos 95% de \beta-caseína
A^{2}. Preferiblemente, la \beta-caseína está
comprendida solamente de \beta-caseína
A^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere que la composición es un alimento o
producto alimenticio, tal como leche o un producto que contiene
leche o procesado de leche.
En una realización preferida de la invención, la
composición es un complemento alimenticio, preferiblemente un
nutracéutico que se ingiere para optimizar uno cualquiera o más del
grupo que consiste de desempeño durante el ejercicio, pérdida de
peso, ganancia de peso, construcción muscular, y reparación
muscular.
Se prefiere adicionalmente que la composición se
haya formado por la adición de una cantidad de
\beta-caseína A^{2} suficiente para alterar los
niveles de colesterol en el suero y/o niveles de triglicérido en el
suero es un humano.
Preferiblemente la
\beta-caseína A^{2} se obtiene de la leche de
ganado bovino o de la leche de yaks, búfalo, oveja o cabras
La Figura 1 muestra la relación íntima a media
promedio (indicador del engrosamiento de arteria) de la aorta, para
la \beta-caseína A^{2},
\beta-caseína A^{1} y de conejos blancos NZ
alimentados con suero.
La Figura 2 muestra el grado de engrosamiento
neoíntimo de la arteria carótida derecha desendotelializada
(indicadora de progreso de enfermedad arterial luego de daño a las
paredes arteriales). A: Ejemplo del Grupo 1 que no muestra
engrosamiento neoíntimo, B: Ejemplo del Grupo 2 que muestra alguna
formación de lesión en la capa íntima, y C: Ejemplo del Grupo 5 que
muestra engrosamiento íntimo severo.
La Figura 3 muestra niveles de colesterol en el
suero para conejos blancos NZ alimentados con
\beta-caseína A^{2}-, alimentados con
\beta-caseína A^{1}- y alimentados con
suero.
La Figura 4 muestra proporciones LDL a HDL en
suero para conejos blancos NZ alimentados con
\beta-caseína A^{2}, alimentados con
\beta-caseína A^{1} y alimentados con suero.
Como se utiliza aquí el término "LDL"
significa lipoproteína de baja densidad, "HDL" significa
lipoproteína de alta densidad, y "VLDL" significa lipoproteína
de muy baja densidad.
Como se utiliza aquí el término
"triglicérido" significa un lípido o grasa neutral que consiste
de glicerol combinado con tres moléculas de ácido graso.
Como se utiliza aquí el término "enfermedad
cardiovascular" es cualquier enfermedad de los vasos sanguíneos
del sistema circulatorio originada por, facilitada por o mostrada
por estar ligada a altas concentraciones anormales de lípidos en los
vasos.
Como se utiliza aquí el término
"arteriosclerosis" es una degeneración de las paredes de las
arterias debido a la formación de células espumosas y estrías
aórticas que estrechan las arterias. Esto limita la circulación
sanguínea y predispone a un individuo a trombosis.
Como se utiliza aquí el término
"aterosclerosis" es una enfermedad de las arterias en las que
las placas grasas se desarrollan en las paredes internas, con
eventual obstrucción del flujo sanguíneo.
Como se utiliza aquí el término
"apolipoproteína B" o "apoproteína B" o "Apo B" se
refiere al componente de proteína del colesterol LDL que transporta
proteínas. El colesterol sintetizado de novo se transporta del
hígado e intestino a los tejidos periféricos en la forma de
lipoproteínas. La mayor parte de la apolipoproteína B se secreta en
el sistema circulatorio como VLDL.
Como se utiliza aquí el término
"hipercolesterolemia" significa niveles elevados de colesterol
total circulantes, colesterol LDL y colesterol VLDL según las
directrices del Informe del Panel de Expertos del Programa Educativo
Nacional sobre Colesterol (NCEP) de Detección, Evaluación de
Tratamiento de Colesterol Alto en Adultos (Arch. Int. Med. (1988)
148, 36-39).
Como se utiliza aquí el término
"hiperlipidemia" o "hitperlipemia" es una afección en
donde se elevan los parámetros de lípido en la sangre. Esta
afección manifiesta una concentración anormalmente alta de grasas.
Las fracciones de lípidos en la sangre circulante son, colesterol
total, LDLs, VLDLs, y triglicéridos.
Como se utiliza aquí el término
"lipoproteína", tal como en VLDL, LDL y HDL, se refiere a un
grupo de proteínas encontradas en el suero, plasma y ganglios que
son importantes para el transporte de lípidos. La composición
química de cada lipoproteína difiere en que el HDL tiene una mayor
proporción de proteína versus lípido, mientras que el VLDL
tiene una menor proporción de proteína versus lípido.
Como se utiliza aquí el término
"xantomatosis" es una enfermedad evidenciada por un edema
amarillento o placas en la piel que resultan de depósitos de grasa.
La presencia de xantomas se acompaña usualmente por niveles de
colesterol elevado.
Como se utiliza aquí el término "GRAS"
significa "generalmente considerado como seguro" con respeto a
aditivos alimenticios.
\newpage
Los inventores han mostrado por primera vez el
resultado sorprendente e interesante de que el consumo de
\beta-caseína A^{2} tiene efectos benéficos
positivos, que incluyen:
1. La disminución de niveles de colesterol en el
suero,
2. La reducción de niveles de triglicéridos
circulantes, y
3. La reducción de concentraciones de LDL y
proporciones LDL:HDL.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos efectos observados por los inventores
significan que el consumo de \beta-caseína A^{2}
es benéfico para la prevención o tratamiento de una variedad de
enfermedades o trastornos que incluyen:
1. hipercolesterolemia,
2. hiperlipidemia, y
3. aterosclerosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Este importante hallazgo altera el pensamiento
actual de que la \beta-caseína A^{2} es
simplemente benéfica porque la \beta-caseína,
A^{1} contribuye a ciertas enfermedades, tal como diabetes y
enfermedad coronaria. El hallazgo de los inventores es que la
\beta-caseína, A^{2} tiene un efecto benéfico
por derecho propio.
El hallazgo se soporta por estudios
experimentales en donde diez grupos de conejos blancos NZ se
alimentan ad libitum con dietas controladas. Luego del
sacrificio de los animales, se miden los niveles de colesterol en el
suero, proporciones LDL:HDL y niveles de triglicéridos.
En los Grupos de conejos 3-8, se
prueban tres concentraciones de \beta-caseína
A^{1} y A^{2} (5%, 10% y 20%) en la dieta, con proteína de suero
agrega de tal manera que un total de 20% de proteína de leche está
presente en cada dieta (es decir 15%, 10%, 0% de proteína de suero
agregada respectivamente). También se agrega colesterol (0.5%) a
esas dietas para asegurar lesiones medibles. Como controles, se
alimentan conejos del Grupo 1 con 20% proteína de suero y se
alimentan los conejos del Grupo 2 con 20% proteína de suero más 0.5%
de colesterol. Los grupos 9 y 10 se alimentan con 10% de
\beta-caseína A^{1} (o A^{2}) más 10% de solo
suero. Los conejos en la dieta especialmente preparada solo comen un
promedio de 30.05 \pm 0.97 gramos por día.
No es sorprendente que casi todos los conejos
pierdan peso durante el periodo experimental de 6 semanas, con un
5.62% de promedio de pérdida de peso. Esto no afecta su salud
general y los conejos están alertas, sensibles y no muestran signos
de sufrimiento. Esto es consistente con estudios tempranos que
encuentran que, con conejos alimentados con una dieta semisintética
que contiene caseína, se reduce la absorción del alimento y la
ganancia de peso a la mitad cuando la dieta no se acepta
rápidamente, aunque los conejos todavía parecen saludables. Los
conejos colocados en un alto nivel de caseína alimenticia (50%)
fallan en ganar peso durante el curso de tal estudio.
10% de \beta-caseína A^{2}
con colesterol no agregado (Grupo 10) produce un nivel de colesterol
de suero significativamente más bajo en t = 6 semanas que todos los
otros Grupos que incluyen solo suero (Grupo 1) y 10% de
\beta-caseína A^{1} (Grupo 9). El Grupo de
\beta-caseína A^{1} tiene niveles de colesterol
en el suero mayores que el Grupo con solo suero. Esto resalta la
necesidad de examinar el efecto de las
\beta-caseínas específicas diferentes de mezclas,
y es la primera vez que los efectos diferenciales de las variantes
de \beta-caseína en los niveles de colesterol en
el suero se han descrito.
El nivel de colesterol en el suero medio en
conejos alimentados solo con 20% de \beta-caseína
A^{1} (Grupo 9) es más alto que aquellos en el Grupo 1 (solo
suero) de animales. Así, la \beta-caseína A^{1}
puede ser levemente más aterogénica que la proteína de suero. La
adición de 0.5% de colesterol a todas dietas incrementa los niveles
de colesterol en el suero por lo menos 3 veces, que es mucho más que
el efecto de la \beta-caseína A^{1} comparado
con solo suero. No existe diferencia significativa entre los niveles
de colesterol en el suero de conejos alimentados con
\beta-caseína A^{1} o A^{2} en la presencia de
colesterol alimentario.
El nivel de LDL en el suero en el Grupo 10
\beta-caseína A^{2}) es significativamente más
bajo que aquel en los Grupos 9 (\beta-caseína
A^{1}) o 1 (solo suero), todos con colesterol no alimentario. El
nivel de LDL para el Grupo 9 es mayor que aquel para el Grupo 1,
pero no significativamente. En la presencia de colesterol
alimentario, el LDL en el suero se eleva significativamente en todos
los Grupos (2-8) y estos no son significativamente
diferentes de cada uno. Un patrón
similar ocurre para el HDL en el suero excepto que el Grupo 10 no es significativamente menor que el Grupo 1.
similar ocurre para el HDL en el suero excepto que el Grupo 10 no es significativamente menor que el Grupo 1.
El potencial antiaterogénico de la
\beta-caseína A^{2} se destaca adicionalmente
por las proporciones de LDL a HDL. Existe una diferencia más grande
en los niveles LDL en el suero entre los Grupos 9
(\beta-caseína A^{1}) y 10
(\beta-caseína A^{2}) que en los niveles de HDL
en el suero. Así las proporciones LDL a HDL son significativamente
menores para los animales alimentados con
\beta-caseína A^{2} que para los animales
alimentados con \beta-caseína A^{1}. En efecto,
la proporción LDL a HDL del Grupo 10 es significativamente más baja
que todos los otros Grupos, que incluyen el Grupo 1 (20% de solo
suero). No existe diferencia significativa entre todos los Grupos
para triglicéridos o homocisteína.
Así, la \beta-caseína
alimenticia A^{2}, en la ausencia de una dieta enriquecida en
colesterol, lleva a niveles más bajos de colesterol en el suero
(total, LDL y HDL) que la \beta-caseína A^{1} y
el suero.
Se ha encontrado que la
\beta-caseína A^{1} y A^{2} lleva a estrías de
grasa comparadas con 20% de suero, pero la
\beta-caseína A^{2} produce menos lesiones
extensas que la \beta-caseína A^{1}. En efecto,
10% de la \beta-caseína A^{1} sin el colesterol
alimentario produce aproximadamente la misma cantidad de lesiones
como 10% de \beta-caseína A^{2} con colesterol
alimentario. El grosor de las estrías de grasa en el arco aórtico
de conejos alimentados con \beta-caseína A^{2},
con o sin colesterol alimentario, es cero u otro muy cercano a
cero. En contraste, el grosor de las estrías del arco aórtico de
grasa en conejos alimentados con \beta-caseína
A^{1} es significativamente mayor. Así, la
\beta-caseína A^{1} es más aterogénica que el
suero y la variante de caseína A^{2}.
En la presencia de 0.5% de colesterol
alimentario, solo el 20% de \beta-caseína A^{2}
produce un área de superficie más pequeña de la aorta cubierta por
estrías de grasa que el 20% de suero. Sin embargo, el grosor de las
estrías de grasa en el arco aórtico es significativamente más
pequeño para 20% y 5% de animales alimentados con
\beta-caseína A^{2} comparado con el suero (0.03
\pm 0.015), con un valor menor (pero no significativo) para 10% de
animales alimentados con \beta-caseína A^{2}
(0.01 \pm 0.008).
Se conoce la lesión de globo de las arterias
combinada con una dieta enriquecida en colesterol por producir
lesiones en conejos que se semejan cercanamente al ateroma humana
avanzada.
No existe diferencia significativa en la
proporción íntima a media de la arteria carótida derecha lesionada
por balón de conejos alimentados con \beta-caseína
A^{1} o A^{2} con o sin colesterol alimentario. Sin embargo,
grupos alimentados con \beta-caseína A^{2}
(ambos con y sin colesterol agregado) tienen engrosamiento
neoíntimos más pequeño que sus contrapartes alimentadas con
\beta-caseína A^{1}. Los animales alimentados
con \beta-caseína A^{2} generalmente tienen
íntimas ligeramente más delgadas que aquellos alimentados con suero
(con y sin colesterol alimentario).
Estos resultados, combinados con el hecho de que
el 10% de A^{2} sin colesterol agregado producen un nivel de
colesterol de suero significativamente más bajo que todos los otros
grupos que incluyen solo suero y 10% de
\beta-caseína A^{1}, demuestran por primera vez
que la \beta-caseína A^{2} tiene un efecto
ateroprotector mientras que la \beta-caseína A
^{1} es aterogénica.
Estos resultados son consistentes con los
estudios epidemiológicos, que sugieren una fuerte relación entre la
mortalidad de enfermedad cardiovascular y consumo de
\beta-caseína A^{1}.
La composición de la invención puede estar en la
forma de \beta-caseína A^{2} mezclada con una o
más sustancias, y puede estar en la forma de una solución acuosa o
suspensión o emulsión, o puede ser un sólido tal como una forma
granular o forma en polvo. Ciertas composiciones de la invención
pueden estar en su forma de ocurrencia natural, especialmente leche
o productos derivados o procesados de tal leche. Otras composiciones
de la invención pueden ser sustancias complementadas por la adición
de \beta-caseína A^{2}, tal
\beta-caseína A^{2} se ha purificado de, u
obtenido como una fracción de la leche o un producto procesado de
tal leche, o tal \beta-caseína A^{2} está
presente en la leche o un producto procesado de tal leche.
Será claro para aquellos expertos en la técnica
que la composición o producto alimenticio de la invención puede
incluir, pero no se limita a, leche o productos lácteos,
complementos nutricionales, por ejemplo formulaciones de ganancia
de peso, aditivos alimenticios, helado u otras conservas basadas en
lácteos congelados, productos lácteos fermentados tal como yogurt o
cuajada, quesos que incluyen quesos procesados de grasa total,
desgrasado parcial y libres de grasa, suero de leche, producto
alimenticios enriquecidos a través de la adición de productos
lácteos tal como líquidos, leche de la cual sean removidos las
moléculas alergénicas, conservas tales como chocolate, productos
lácteos carbonados, que incluyen aquellos con fosfato y/o citrato
agregado, formulaciones para lactantes que pueden contener leche
entera, parcialmente desgrasada o sin grasa, mezclas de bebidas en
polvo o líquidas, suero de mantequilla, y polvo de suero de
mantequilla.
El modo preferido de administración de la
composición de la invención es mediante la ingestión oral. Sin
embargo, se puede administrar apropiadamente la composición por
otros medios, tal como intravenosamente. La composición de la
invención se puede ingerir, o de otra forma administrar, en
cualesquier niveles de dosificación y frecuencias de dosificación
adecuadas para controlar niveles de colesterol, LDL y triglicéridos.
Típicamente, una cantidad de la composición se ingerirá diariamente
o semanalmente por un humano.
Será también claro para los practicantes
expertos que la cantidad de \beta-caseína A^{2}
a ser ingerida o de otra forma administrada variará entre los
sujetos.
La invención se describe adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se apreciará
que la invención no se limita a estos ejemplos.
Se obtienen sesenta conejos cruzados Nueva
Zelanda blancos/Lop de ambos sexos (16-24 semanas de
edad) de la Universidad de Queensland Central Animal Breeding
House.
En el tiempo = 0, la arteria carótida derecha de
todos los conejos se desendotelializan en globo. Los conejos luego
se dividen en 10 Grupos y se alimentan con las dietas específicas
durante 6 semanas. Se toman muestras de sangre en t=0, 3 y 6 semanas
para análisis de constituyente de suero. En t=6 semanas, todos los
animales se sacrifican y se toman muestras de tejido. Un resumen del
protocolo de estudio se muestra en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
En el tiempo = 0, todos los 60 conejos se
anestesian con una mezcla de cetamina (30 mg/kg) y xilazina (7
mg/kg) i.m. y se mantiene en Halothano (Laser Animal Health, Qld,
Australia). Se hace una incisión a través de la piel y fascia, y se
hace disección hemostática e incisión a través del músculo
estilohioide exponiendo la parte superior de la arteria carótida
común derecha. La arteria carótida común no lesionada, izquierda
sirve como un control contralateral. Se ligan temporalmente las
ramificaciones con sea 5/0 (Davis & Geck, Danbury, CT, USA) y
se introduce un catéter de embolectomía 2 French (2F) Fogarty
(Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA, USA) a través de la
arteriotomía hecha en la arteria tiroide superior, una ramificación
de la arteria carótida externa (La Figura 2.2). Se hace avanzar el
catéter 10 cm (al arco aórtico), el globo se infla con 0.2 ml de
solución de salida y se retira el catéter con el fin de
desendotelializar la arteria.
Se desarrolla el procedimiento de lesión tres
veces en cada animal para asegurar la remoción completa del
endotelio. Después del daño, se remueve el catéter, la arteria
tiroide superior se liga con seda 5/0 y se cierra la herida
utilizando suturas ramificadas de Dexon 2/0 (Sherwood Medical, St.
Louis, MO, USA). Se administra un antibiótico de amplio espectro
subcutáneamente (5 mg/kg Baytril, Bayer Australia Ltd, Pymble,
Australia) que contiene 50 mg/ml de enrofloxacina en la terminación
del procedimiento. Los conejos se monitorean postoperativamente y
se regresan a sus jaulas cuando están completamente consientes.
Durante tres días postcirugía cada animal se alimenta forzadamente
con aproximadamente 170 mg de paracetamol (SmithKline Beecham
International, Ermington, Australia) y se continúa la administración
subcutánea de antibióticos.
El estudio involucra 10 dietas, las
composiciones de las cuales se muestran en la Tabla 2.
Esencialmente, cada dieta contiene 20% de proteína de leche total,
pero difiere en la proporción de proteína de caseína a proteína de
suero. Las dietas de los Grupos 1, 9 y 10 no contienen aditivos
adicionales, mientras que las dietas de los Grupos 2, 3, 4, 5, 6, 7
y 8 se complementan con 0.5% de colesterol. Hay 6 conejos en cada
grupo y se continúa la dieta durante 6 semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que toma varios días para los
conejos llegar a acostumbrarse a sus nuevas dietas, que difieren de
sus gránulos normales en color, olor, textura y peso. Los alimentos
en gránulos en las nuevas dietas son blancos, mientras que los
gránulos normales son marrones. Así, durante cinco días antes de
cirugía, todos los conejos se destetan en sus respectivas dietas al
mezclar cantidades incrementadas de los nuevos gránulos (25%, 50%,
75%, 100%) con gránulos para conejo normal (para un total de 200
gramos). En t=0, solo pocos gránulos (200 gramos por día) se
ofrecen (excepciones, ver adelante) para las siguientes 6 semanas y
el agua está disponible ad libitum. Se conoce que los
conejos comen 90-130 gramos de gránulos por día. Sin
embargo, 200 gramos se requieren para llenar la tolva de tal manera
que los animales puedan alcanzar el alimento. Se proporcionan
diariamente 200 gramos de gránulos frescos y se determina por
ponderación la cantidad de gránulos que quedan sin comer por cada
conejo cada día.
Se emplean varias medidas para animar a los
conejos a comer la nueva dieta. Primero, de deja caer una pequeña
cantidad de aceite de anís en la parte posterior de la tolva de
alimentación para estimular el apetito de los conejos. Segundo, si
un conejo todavía no come su nueva dieta o su pérdida de peso
alcanza 10% del peso corporal original, se agrega alimento normal a
la dieta en 25, 50 o 75% de mezclas. Cuando esto ocurre, los
gránulos de dieta blancos se separan cuidadosamente de los gránulos
normales marrón y se pesan cada día para determinar la cantidad
total de dieta de experimento consumida. Finalmente, si la pérdida
de peso continúa, se ofrece a los conejos 200 gramos de comida
normal por día hasta que su peso incrementa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan semanalmente todos los conejos,
comenzando el día de cirugía, hasta la semana de sacrificio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recolecta la sangre de cada conejo antes de
cirugía, al comienzo de la dieta y en t=3 y 6 semanas. Cada conejo
se envuelve de manera segura y se rasura la piel que cubre la
arteria central de la oreja. Se inserta un catéter de calibre 24
(Becton Diskinson Pty Ltd, NSW, Australia) y se recolecta 5 mL de
sangre en tubos estériles. Se le permite a la sangre coagular y se
centrifuga a 4500 rpm durante 10 minutos. Se extrae el sobrenadante
del suero y se analiza para colesterol de suero total,
triglicéridos, HDL, LDL y homocisteína.
\vskip1.000000\baselineskip
seis semanas después de daño, se inyectan 1000
I.U. de heparina (David Bull Laboratories, Mulgrave, Victoria) en 1
ml de solución salina en una vena de la oreja de cada conejo. Cinco
minutos después, se les práctica eutanasia a los conejos con una
sobredosis de pentobarbitona (325 mg/ml Lethabarb, (Virbac Australia
Pty Ltd, Victoria)). Se hace una incisión de la barbilla a la
pelvis y se continúa a las extremidades traseras y delanteras.
Luego se hace incisión cuidadosamente a la cavidad peritoneal para
exponer los órganos internos y se corta la caja de costillas para
exponer el corazón. Se canúla el ventrículo izquierdo con una aguja
de amplio calibre adherida a la tubería que a su vez se conecta a
un aparato de perfusión. Una pequeña sección de la vena cava
inferior se limpia y se corta. El sistema circulatorio se lava a
chorro con 1 litro de Solución Salina Amortiguada con Fosfato
Dulbecco (DPBS) antes que la fijación de la perfusión arterial se
desarrolle con 1 litro de 4% de formaldehído (Asia Pacific
Speciality Chemicals Ltd, NSW, Australia) en DPBS a 100 mm Hg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se expone y se remueve la aorta completa de la
bifurcación iliaca al arco aórtico. Las arterias aórtica comunes
derecha (lesionada) y la izquierda (control) se exponen
completamente y se remueven. Se limpian todos los vasos de grasa y
se adhieren al tejido conjuntivo en tubos con 4% de formaldehído en
DPBS.
\vskip1.000000\baselineskip
El arco aórtico se remueve por fijación y
seccionamiento histológico. El resto de la aorta (aproximadamente
16 cm) se abre longitudinalmente y se corta en cuatro segmentos.
Cada segmento se cose (lumen hacia arriba) en pequeñas piezas de
plástico claro para asegurar que ellas permanecen planas. Los
segmentos se tiñen en face en una solución saturada del tinte
lipófilo Aceite Rojo O para facilitar la determinación de área de
superficie luminal cubierta por estrías de grasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se escanean las imágenes de cada segmento
aórtico utilizando un Desk Scan II (versión 2.31 a,
Hewlett-Packard, U.S.A.) y se mide el área de
lesión total utilizando el software de formación de imagen ImageJ
(versión 1.23y, National Institute of Health, U.S.A.). Este
programa compara la intensidad de las lesiones (teñido con rojo
brillante) contra el resto de la superficie arterial (blanco a
rosado pálido). Los resultados se expresan como porcentaje del área
de superficie cubierta por las lesiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Tres segmentos de aproximadamente
3-4 mm en longitud se cortan de cada arco aórtico y
se colocan en DPBS para dos lavados de 30 minutos cada uno. Los
segmentos luego se deshidratan en concentraciones incrementadas de
etanol, es decir 70% de etanol durante 30 minutos, luego 95% etanol
durante 30 minutos y finalmente, 100% de etanol para tres lavados
de 30 minutos cada uno. Ellos luego se colocan en la primera de dos
soluciones de resina de infiltración (Technovit 7100, Heraeus,
Alemania) y se deja en un rotador durante la noche. Los segmentos
luego se transfieren a la segunda solución de resina y se dejan de
nuevo en un rotos durante la noche. Cada segmento se coloca luego
cuidadosamente derecho en moldes de embebido, se mantiene en el
lugar por una cantidad mínima de supercola en la base del molde. La
misma mezcla de resina utilizada para la infiltración se mezcla con
un endurecedor y este se pipetea en el molde hasta que todos los
segmentos se cubren completamente. El plástico se deja polimerizar
a temperatura ambiente durante dos horas antes de ser colocado en un
horno a 37ºC durante la noche. Los bloques plásticos luego se
remueven gentilmente de sus moldes y se montan en Histobloque,
utilizando Technovit 3040 (Heraeus, Alemania) como cola. Cada bloque
se ajusta de forma segura al microtomo (LKB Bromma, Alemania) y se
recorta por el corte aproximadamente 60-70 secciones
de 10 Pm cada una. Estas se descargan y el microtomo se establece
para cortar secciones de 5 Pm. Se recolectan estas secciones con
pinzas y se estira en agua destilada, que se mantiene a temperatura
ambiente. Ellos luego se recolectan en un portaobjetos de vidrio y
se secan durante aproximadamente 15 minutos a 60ºC. Las secciones
luego se tiñen durante 10 minutos con Azul Toluidina antes de ser
lavados cuatro veces con agua del grifo y se le permite secar al
aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuatro y cinco segmentos, cada uno de
aproximadamente 3-4 mm de longitud, se cortan de las
arterias carótidas izquierda (control) y la derecha (englobada)
respectivamente. Se utiliza un número diferente de secciones en el
control y los vasos de experimento, para evitar confusión entre
tejidos durante la inclusión y el seccionamiento. Los segmentos se
deshidratan, embeben, seccionan y tiñen utilizando el método
previamente descrito para los segmentos de arco aórtico.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los análisis morfométricos de las
proporciones íntimas a medias (I:M) de las arterias carótidas
englobadas y de control y el arco aórtico se desarrollan utilizando
el sistema de Análisis de Imagen Mocha (versión 1.1, Jandel
Scientific, Ca., U.S.A.). Las mediciones se toman para determinar el
tamaño (en pixeles) de las capas íntima y media en todos los
segmentos de cada arteria. Utilizando una hoja de cálculo de Excel
(Microsoft Corporation, N.Y., U.S.A.), la proporción de íntima a
media se calcula y registra para cada uno de los tres segmentos de
arco aórtico por conejo, los cuatro segmentos de carótidas de
control y los cinco segmentos de carótida englobada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizan todos los análisis estadísticos
utilizando el paquete de software estadístico SigmaStat (Jandel
Scientific, Ca., U.S.A.). Los datos de comparación de los análisis
morfométricos se llevan a cabo con ANOVA Múltiples de Una Vía,
utilizando el Análisis de Varianza
"Kruskal-Wallis" en la prueba de Clasificación.
Se identifican los valores extremos utilizando la Prueba de Valor
extremo de Tukey. En todos los análisis estadísticos un valor P
menor de 0.05 se considera significativo. La información se ha
presentado gráficamente utilizando Microsoft Excel (Microsoft
Corporation, N.Y., U.S.A.). Todos los datos de han reportado como
error estándar de la media.
\vskip1.000000\baselineskip
Se destetan los conejos en sus respectivas
nuevas dietas durante unos pocos días antes de t = 0, y algunos
animales cuya pérdida de peso alcanza 10% tienen si dieta
complementada con gránulos normales durante unos pocos días. Así es
esencial medir la cantidad de nuevos gránulos comidos por cada
animal por día al proporcionar un peso conocido (200 gramos) de
gránulos frescos cada mañana y pesar la porción no comida la
siguiente mañana inmediatamente antes de ofrecer 200 gramos de
gránulos frescos. En donde se ofrece una mezcla de nuevos gránulos
(blanco) y gránulos normales (marrón), los dos se separan antes de
pesar.
El peso de los gránulos blancos comidos por cada
conejo varía entre conejos. Un grupo promedio, el peso de gránulos
consumidos solo varía por 12 gramos por día durante el periodo
experimental de seis semanas y varía de 23.2 gramos a 35.3 gramos
por día (significa 30.48 0.97 gramos). No existe diferencia
significativa en la cantidad de dieta gránulos comidos entre
cualquiera de los Grupos. La adición de 0.5% de colesterol a las
dietas de lo Grupos 2-8 no influencian la cantidad
comida, ni el tipo o cantidad de caseína. Así, mientras que la
cantidad de alimento consumido por los conejos es relativamente bajo
(significa 30.48 gramos de gránulos blancos por día, significa
10.22 gramos de gránulos por día, significa un total de 40.72 gramos
por día) lo que resulta en alguna pérdida de peso, la cantidad de
la nueva dieta consumida en cada grupo es relativamente constante y
estos resultados entre se pueden comparar.
\vskip1.000000\baselineskip
Casi todos los conejos pierden peso durante las
6 semanas, con solo el Grupo 9 (10% de A^{1} sin colesterol
agregado) se registra una ganancia de peso promedio de
2.15\pm1.2%. El Grupo de conejos 10 (10% A^{2} sin colesterol
agregado) solo muestra una pequeña pérdida de peso de -0.92
\pm0.97%. El Grupo de conejos 1 en 20% de suero solo (sin agregar
colesterol) pierde 4.5\pm6% de su peso corporal original durante
el estudio de 6 semanas, mientras que los restantes Grupos
2-8 (todos con colesterol agregado) pierden
7.57\pm4.72% de su peso corporal original.
La mayor pérdida media es por el Grupo 6. Sin
embargo esto es enteramente debido a un conejo (K6) que tiene un
peso de partida grande de 3.81 kg. Este conejo come un promedio de
21.58 gramos de gránulos por día, aproximadamente 9 gramos por día
menos que la media de de todos los conejos (30.50). El K6 no muestra
señales de enfermedad y en el tiempo del sacrificio y todos los
órganos parecen normales con la excepción de un muy pequeño hígado
de color normal. Los cinco conejos restantes en este Grupo pierden
menos de 5% de su peso corporal original. No existe relación
evidente entre la proporción o tipo de caseína en el cambio de
peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de colesterol de la semana 6 de casi
todos los Grupos es significativamente diferente del Grupo 1 (20%
de suero solo). Interesantemente, el nivel de colesterol en el Grupo
9 (A1) es mayor que en el Grupo 1, pero este no es significativo.
También, el nivel de colesterol en el Grupo 8 (20% de A^{2} con
colesterol) es aproximadamente la mitad de aquella producida de 20%
de suero con colesterol agregado (Grupo 2), aunque esto no es
bastante significativo. El Grupo 9 de colesterol de suero es
significativamente más bajo que todos los Grupos que tienen
colesterol alimentario (Grupos 2-8). El Grupo 10
(A2) de colesterol de suero es significativamente más bajo que en
el Grupo 1, y en efecto es significativamente más bajo que en todos
los grupos, incluyendo de Grupo 9.
Los resultados indican que la adición a 0.5% de
colesterol a la dieta ha originado un incremento en los niveles de
colesterol en el suero independientemente de la cantidad del suero
en la dieta y las cantidades y tipos de caseína. También, en la
ausencia de colesterol alimentario, A^{2} produce bajos niveles de
colesterol en el suero que A^{1} y el
suero.
suero.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de triglicéridos en la semana 6 de
los Grupos 5 (20% A^{1}) y 9 (10% A^{1} sin colesterol agregado)
han incrementado de la semana 0 y Grupos 4 (10% A^{1}) y 10 (10%
A^{2} sin colesterol agregado) no ha mostrado cambio. Los niveles
de triglicérido en el suero para todos los otros Grupos han caído de
aquellos en la semana 0.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los Grupos con colesterol alimentario,
los niveles LDL en el suero son significativamente mayores que el
Grupo 1 (solo suero) o Grupos 9 (A1) y 10 (A2) con colesterol no
alimentario. Grupo 9 (A' con colesterol no alimentario) no es
significativamente diferente del Grupo 1, pero el Grupo 10 (A2 con
colesterol no alimentario) es significativamente más bajo. También
los niveles de LDL del Grupo 10 son significativamente más bajos que
aquellos para el Grupo 9. Todos los Grupos con colesterol
alimentario (Grupos 2-8) no son significativamente
diferentes uno del otro.
Así, los niveles de LDL en el suero siguiendo el
mismo patrón como el colesterol de suero indican que la adición de
colesterol alimentario ha incrementado los niveles LDL en el suero
en todos los grupos apropiados, mientras que en la variante caseína
A^{2} en la ausencia de colesterol alimentario, produce LDL más
bajo en el suero que A^{1} o solo suero.
\vskip1.000000\baselineskip
El HDL en el suero siguen el mismo patrón como
el LDL en el suero con colesterol alimentario (Grupos
2-8) originando niveles significativamente elevados
que aquellos sin colesterol agregado (Grupos 1, 9 y 10). El Grupo 9
no es significativamente diferente del Grupo 1, pero es
significativamente mayor que el Grupo 10, que a su vez es
significativamente más bajo que todos los Grupos excepto el Grupo 1.
LA \beta-caseína A^{2} sin colesterol
alimentario produce una HDL disminuido en el nivel de suero que
A^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las proporciones LDL a HDL se determinan al
dividir los niveles de conejo individuales en el suero por los
mismos niveles de conejo del HDL en el suero. La media LDL:HDL para
cada Grupo luego se determina. Se ha encontrado que el LDL:HDL del
Grupo 10 (10% de \beta-caseína A^{2} solo) es
significativamente más bajo que todos los otros grupos que incluyen
solo suero y \beta-caseína A^{1} sola. Las
proporciones LDL a HDL de todos los Grupos con colesterol
alimentario (Grupos 2-8) no son significativamente
diferentes uno del otro. Como con los niveles de LDL en el suero y
niveles de HDL, existe una tendencia para niveles más grandes con
dosis más grandes de \beta-caseína A^{1} y
niveles más bajos de \beta-caseína A^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por la semana 6, los niveles de homocisteína en
el suero han cambiado solo levemente de aquellos en la semana 0 sin
diferencia significativa demostrada entre los grupos
experimentales.
Los conejos del Grupo 1 alimentados con 20% de
suero tienen 0% de área de superficie aórtica cubiertos por placa:
todos los otros grupos tienen alguna placa, que incluyen aquellos
del Grupo 10, aunque este no es significativamente mayor que el
Grupo 1. Solo los Grupos 1 y 10 son significativamente más bajos que
el Grupo 3, que también es considerablemente más alto que los
Grupos 2-9, sin embargo, la variación entre conejos
dentro de este Grupo es mayor, con un rango entre 2.8 y 18.4%. Se
excluyen tres conejos de estos cálculos ya que se consideran valores
extremos atípicos.
La aorta torácica del Grupo 1 tiene 0% de la
superficie de área cubierta por estrías de grasa. Todos los otros
Grupos tienen algunas lesiones, que incluyen los Grupos 9 (A1) y 10
(A2) con colesterol no alimentario. Los Grupos 9 y 10 no son
significativamente diferentes uno del otro. Para ambos A^{1} y
A^{2} con colesterol alimentario, existe una tendencia a
disminuir el porcentaje de las lesiones con concentración
incrementadas de variante de caseína, pero esto no es
significativo. El Grupo 3 es considerablemente mayor que todos los
otros, pero no significativamente diferente. De los seis conejos en
este Grupo, tres tienen un alto porcentaje de área de superficie
cubierta por placa y tres tienen bajos valores.
La aorta abdominal aislada de los animales que
comen A^{2} en la ausencia de colesterol alimentario (Grupo 10)
tiene solo un área de superficie mínima cubierta por placa y no es
significativamente diferente del Grupo 1 (solo suero) que tiene 0%
cubierto por placa. El Grupo 10 es significativamente más bajo que
todos los otros Grupos que incluyen Grupo 9 (A1, colesterol no
alimentario). El Grupo 3 (5% de A^{1} con colesterol alimentario)
es significativamente mayor que el Grupo 2 con 20% de suero y
colesterol alimentario.
Así, ambas variantes de caseína sin colesterol
alimentario producen estrías de grasa más extensas que solo suero
pero A^{2} es menos aterogénico que A^{1}. En adición, A^{1}
es más aterogénico que A^{2} en la presencia de colesterol
alimentario.
\vskip1.000000\baselineskip
Con 20% de suero solo (Grupo 1) no existe
engrosamiento íntimo del arco aórtico. De manera similar, en la
presencia de 10% de A^{2} con colesterol no alimentario (Grupo 10)
o con colesterol alimentario y 5% o 20% de A^{2} (Grupos 6 y 8),
la proporción de íntima media a media es 0. El Grupo 7 (10% de
A^{2} con colesterol alimentario) tiene una proporción de íntima
media a media de solo 0.01, con cuatro de los seis conejos que
tienen 0%. Todos los grupos A^{1} (ambos con y sin colesterol
alimentario) tienen proporciones íntimas a medias más altas que los
grupos alimentados con caseína A^{2} y tiene proporciones íntimas
a medias no significativamente diferentes del Grupo 2 (20% de suero
con 0.5% de colesterol). En efecto, 10% de A^{1} en la ausencia de
colesterol alimentario produce la proporción de íntima a media como
el 20% de suero con 0.5% de suero con 0.5% de colesterol alimentario
(0.03).
Así, en relación con el grosor de las lesiones
de estría grasas en el arco aórtico, la caseína A^{1}, aún en la
ausencia de colesterol alimentario, produce lesiones similares a las
que se producen por 0.5% de colesterol. En contraste A^{2}, en la
presencia y ausencia de colesterol alimentario, parece ser altamente
ateroprotectora.
El daño por catéter de globo a la arteria
carótida derecha t = 0 induce un engrosamiento neoíntimo
hiperplásico en todos los conejos por 6 semanas. La medición de las
proporciones íntimas a medias muestran que hay un leve incremento,
pero no significativo en el engrosamiento neoíntimo en el Grupo de
conejos 2 (20% de suero con 0.5% de colesterol) comparado con Grupo
1 (20% de suero solo). En forma similar, los grupos alimentados con
5, 10 y 20% de A^{1} más 0.5% de colesterol tienen espesor, pero
no neoíntimas significativamente diferentes del Grupo 1. Los Grupos
alimentados con 5, 10 y 20% de A^{2} más 0.5% de colesterol todos
tienen neointimas más delgadas que sus contrapartes A^{1}, pero
de nuevo esto no es significativo. Similarmente, en la ausencia de
colesterol alimentario la proporción íntima a media en animales
alimentados con A^{2} (Grupo 10) es más baja que en el Grupo 9
alimentado con A^{1}.
No existe engrosamiento neoíntimo observado en
todos los vasos de control.
Aunque la invención se ha descrito por vía de
ejemplo, se debe apreciar que variaciones y modificaciones se pueden
hacer sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Adicionalmente, en donde existen equivalentes conocidos para
características específicas, se incorporan tales equivalentes como
específicamente referidos en esta especificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El consumo de \beta-caseína
A^{2} es útil para reducir LOS niveles de colesterol en el suero,
niveles de triglicéridos circulantes, concentraciones de LDL y Así
proporciones LDL:HDL, y niveles de suero de apolipoproteína B. El
método de la invención es por lo tanto útil para prevenir o tratar
varias enfermedades asociadas con niveles de colesterol en el suero
de mamíferos, niveles de colesterol LDL y niveles de triglicéridos.
Tales enfermedades incluyen hipercolesterolemia, hiperlipidemia, y
aterosclerosis. La invención también proporciona un complemento
alimenticio que contiene \beta-caseína
A^{2}.
Claims (10)
1. \beta-caseína para uso en
el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia y
aterosclerosis al reducir el nivel de suero en un mamífero de uno
cualquiera o más de los siguientes:
a) colesterol;
b) colesterol de lipoproteína de baja densidad
(LDL) relativo a colesterol de lipoproteína de alta densidad
(HDL);
c) colesterol de lipoproteína de baja densidad
(LDL);
d) colesterol de lipoproteína de muy baja
densidad (LDL);
e) apolipoproteína B; y
f) triglicéridos
en donde la \beta-caseína está
comprendida de por lo menos 95% de \beta-caseína
A^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso como se reivindica en la
reivindicación 1 en donde la \beta-caseína está
comprendida solamente de \beta-
caseína A^{2}.
caseína A^{2}.
3. El uso como se reivindica en la
reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde la composición es un
alimento o producto alimenticio.
4. El uso como se reivindica en la
reivindicación 3 en donde el alimento o producto alimenticio es
leche o un producto que contiene o procesado de leche.
5. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 en donde la composición es un
complemento alimenticio.
6. El uso como se reivindica en la
reivindicación 5 en donde el complemento alimenticio es un
nutracéutico que se ingiere para optimizar cualquiera de uno o más
del grupo que consiste de desempeño durante el ejercicio, pérdida de
peso, ganancia de peso, construcción muscular y reparación
muscular.
7. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 en donde la composición es leche que
contiene \beta-caseína en donde la
\beta-caseína está comprendida de por lo menos 95%
de \beta-caseína A^{2}.
8. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7 en donde la \beta-caseína está
comprendida solamente de \beta-caseína
A^{2}.
9. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 en donde la composición se ha formado
por la adición de una cantidad de \beta-caseína
A^{2} suficiente para alterar los niveles de colesterol en el
suero y/o niveles de triglicérido en el suero es un humano.
10. El uso como se reivindica en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en donde la
\beta-caseína A^{2} se obtiene de la leche de
ganado bovino o de la leche de yaks, búfalos, ovejas o cabras.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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