ES2329098T3 - Composicion farmaceutica que contiene inhibidores de la bomba de protones. - Google Patents

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN FORMULADO FARMACEUTICO ORAL QUE CONTIENE UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES (PPI) QUE RESULTA ADECUADO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL ACIDO GASTRICO EN SERES HUMANOS Y ANIMALES. DE FORMA MAS ESPECIFICA, LA COMPOSICION ES UNA PASTA, Y RESULTA PARTICULARMENTE ADECUADA PARA LA ADMINISTRACION DE UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES A CABALLOS.

Description

Composición farmacéutica que contiene inhibidores de la bomba de protones.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica oral estable en forma de pasta que contiene un inhibidor de la bomba de protones como principio activo. La composición es útil para la administración a animales de fármacos lábiles a ácidos, particularmente caballos, y seres humanos con dificultad para tragar formas de dosificación sólidas tales como comprimidos y cápsulas.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son potentes inhibidores de la secreción de ácido gástrico inhibiendo la H^{+}K^{+}-ATPasa, la enzima involucrada en la etapa final de la producción de iones hidrógeno en las células parietales. Por tanto, los IBP se han usado en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en seres humanos. Estas enfermedades incluyen úlceras gástricas y duodenales. Las úlceras pépticas también son habituales en algunos animales, particularmente en caballos. Aunque no se ha determinado la etiología de las úlceras gastro-duodenales en caballos, parece que en algunos casos el estrés desempeña un papel importante.
Los IBP son muy lábiles a ácidos y por tanto las formulaciones orales son de cubierta entérica. Las formulaciones con cubierta entérica son caras, su fabricación consume tiempo, y requieren tecnología y equipos sofisticados. Otra desventaja de la formulación con cubierta entérica es su sensibilidad a la humedad.
El documento WO94/25070 describe una composición oral que contiene un inhibidor de la bomba de protones en forma de partículas secas con cubierta entérica mezcladas con un agente gelificante seco, a continuación la mezcla se puede convertir en un gel de tipo pasta antes de su administración. Por tanto la composición requiere el recubrimiento entérico, con las desventajas asociadas a esa formulación anteriormente mencionadas. Además, debido a que ese gel húmedo no es estable durante el almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente, no se puede fabricar y vender como formulación lista para su uso, sino que se debe preparar de acuerdo con las circunstancias en el momento de su administración, haciéndola incómoda de usar.
La formulación descrita en el presente documento es una formulación en pasta semi-sólida estable lista para su uso, que contiene un inhibidor de la bomba de protones adecuado para la administración a animales tales como caballos, ganado, cerdos, etc., y seres seres humanos con dificultades para tragar formas de dosificación sólidas tales como comprimidos y cápsulas. La presente invención se puede administrar fácilmente a caballos y es bien aceptada por estos animales. La formulación de la presente invención es estable durante el almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una composición oral farmacéutica en pasta estable lista para su uso de un IBP que se puede administrar fácilmente a animales tales como caballos. Más particularmente, la presente invención comprende: uno o más inhibidores de la bomba de protones, un vehículo líquido oleoso hidrófobo, un agente basificante, y un agente espesante.
Los inhibidores de la bomba de protones usados en la presente invención son compuestos con la fórmula general
1
en la que R_{a} es
2
R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior y
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3 
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R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior,
A es
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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en las que R^{8} es alquilo inferior o alcoxi inferior.
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Ejemplos de inhibidores de la bomba de protones según la Fórmula I son
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6
7
El inhibidor de la bomba de protones preferido usado en la presente invención es el compuesto conocido como omeprazol. Los inhibidores de la bomba de protones usados en la presente invención son compuestos conocidos en la materia, y los procedimientos para su preparación se pueden encontrar en la bibliografía. Por ejemplo, el omeoprazol se describe en el documento EP 00 5129, el lansoprazol en el documento EP 174.726, el pantoprazol en el documento EP 166.287 y el leminoprazol en el documento GB 2.163.747.
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El vehículo líquido oleoso hidrófobo puede ser cualquier aceite farmacéuticamente aceptable que sea insoluble o prácticamente insoluble en agua; ejemplos incluyen aceite mineral, aceite de almendra, aceite de semilla de algodón, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, alcohol de miristilo, octildodecanol, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de soja y escualeno. El líquido oleoso hidrófobo preferido es uno o más triglicéridos de ácido carboxílico C_{6}-C_{18}; el triglicérido preferido es triglicérido cáprico o triglicérido caprílico, o una de sus mezclas tal como el producto con el nombre Miglyol 810® (Huls America, Inc., Nueva Jersey).
El agente espesante puede ser cualquier espesante farmacéuticamente aceptable que sea insoluble o prácticamente insoluble en agua; ejemplos incluyen dióxido de silicona, ceras tales como cera de ricino o aceite de ricino hidrogenado, parafina, alcohol de cetoestearilo, y similares. El espesante hidrófobo preferido es aceite de ricino hidrogenado.
Los agentes basificantes adecuados son, por ejemplo, bases de amina farmacéuticamente aceptables tales como trietanolamina, o sales de ácidos carboxílicos tales como acetato sódico, citrato sódico, sorbato de potasio, y similares. El agente basificante preferido es sorbato de potasio.
La presente composición puede incluir principios adicionales usados habitualmente en la formulación de medicinas humanas y veterinarias. Por ejemplo, se pueden añadir agentes aromatizantes tales como sabor a caramelo, zanahoria, manzana, y salchicha; agentes colorantes tales como óxido de hierro, dióxido de titanio, lacas de aluminio; edulcorantes tales como azúcar, sacarina sódica; conservantes tales como parabenos; antioxidantes tales como BHT, BHA y agentes reguladores de la viscosidad tales como cera blanca o ceras sintéticas tales como tribehenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, glicéridos de coco hidrogenados.
La composición de la presente invención se puede preparar dispersando el principio activo, el inhibidor de la bomba de protones, en forma de polvo en un vehículo líquido hidrófobo que contiene los otros excipientes excepto el agente espesante. A continuación se añade el agente espesante a la mezcla y se mezcla para conseguir la consistencia deseada. La formulación en pasta obtenida de esta forma se puede usar para rellenar jeringas de dosificación, que se pueden usar directamente para administrar el fármaco activo a un animal en necesidad de tratamiento.
La cantidad del inhibidor de la bomba de protones puede variar entre el 1 y el 35% en p/p en la composición final, preferentemente entre el 1 aproximadamente y el 25% en p/p aproximadamente. El agente espesante comprende del 2 al 9% aproximadamente de la composición final; preferentemente, es del 5 al 7% en p/p. El vehículo hidrófobo está presente del 60 al 95% aproximadamente, dependiendo de la cantidad de los otros excipientes de la pasta. El agente basificante se usa en una cantidad suficiente para proporcionar un entorno no ácido para los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos; normalmente, la cantidad de agente basificante es del 0,01 al 2% en p/p, y normalmente es suficiente el 0,1%.
La incorporación de la sustancia farmacológica lábil a ácidos en esta formulación da como resultado una pasta oralmente apetecible y farmacéuticamente estable. La invención y el principio farmacológicamente activo permanecen estables.
Las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades por úlcera péptica en seres humanos o animales. Se pueden usar para administrar oralmente fármacos lábiles a ácidos para una actividad sistémica en animales. La composición también se puede usar para la administración de fármacos lábiles a ácidos en seres humanos con dificultades para tragar formas de dosificación sólidas tales como comprimidos y cápsulas con cubierta entérica. La composición se puede administrar directamente en la boca del animal, tal como un caballo, en necesidad de terapia anti-úlcera; preferentemente se usa una jeringa que dosifica la pasta para facilitar la administración del fármaco. La consistencia de esta pasta es tal que no puede gotear o se puede expulsar fácilmente una vez depositada sobre la parte dorsal de la lengua del animal. La pasta está prácticamente exenta de burbujas de aire, lo que mejora la precisión de la dosificación. Otra ventaja de esta formulación es que se pueden administrar dosis individualizadas.
La cantidad de la composición a administrar puede variar según la especie del animal particular a tratar, el principio activo específico en la composición, la gravedad de la enfermedad, la dolencia física del animal afectado, y otros factores. Un médico o veterinario experto en materia de tratamiento de úlceras puede determinar fácilmente la dosificación apropiada para el hospedador específico en tratamiento. En general, se puede usar un intervalo de dosificación de entre 0,2 mg/kg y 20 mg/kg.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más extensamente la invención.
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Ejemplo 1
Polvo de omeoprazol
25,0 g
Triglicérido cáprico/caprílico
67,9 g
Sorbato de potasio
0,1 g
Aceite de ricino hidrogenado
7,0 g
Se añade el sorbato de potasio (y, si están presente, excipientes adicionales distintos al fármaco o al espesante) al triglicérido cáprico/caprílico (Miglyol 810®) mezclando. A continuación se añade el polvo de omeoprazol mezclando. En último lugar se añade el aceite de ricino hidrogenado, y se prosigue con la mezcla durante 30 minutos aproximadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Polvo de omeoprazol
25,0 g
Triglicérido cáprico/caprílico
67,8 g
Amarillo Mapico
0,1 g
Sorbato de potasio
0,1 g
Aceite de ricino hidrogenado
7,0 g
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se prepara la pasta de omeoprazol con la composición anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Polvo de omeoprazol
25,0 g
Triglicérido cáprico/caprílico
67,8 g
Rojo Mapico
0,1 g
Sorbato de potasio
0,1 g
Aceite de ricino hidrogenado
7,0 g
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se prepara la pasta de omeoprazol con la composición anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Polvo de omeoprazol
10,0 g
Triglicérido cáprico/caprílico
84,0 g
Trietanolamina
1,0 g
Dióxido de silicio
5,0 g
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se prepara la pasta de omeoprazol con la composición anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Polvo de omeoprazol
22,0 g
Triglicérido cáprico/caprílico
67,8 g
BHT
0,01 g
Amarillo Mapico
0,1 g
Sorbato de potasio
0,1 g
Aceite de ricino hidrogenado
7,0 g
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se prepara la pasta de omeoprazol con la composición anterior.

Claims (8)

1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende: un inhibidor de la bomba de protones, un agente espesante, un agente basificante, y un vehículo líquido oleoso hidrófobo.
2. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la bomba de protones es omeprazol.
3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho agente espesante es aceite de ricino hidrogenado.
4. Una composición según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que dicho vehículo líquido hidrófobo es triglicérido cáprico/caprílico.
5. Una composición según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que dicho agente basificante es sorbato de potasio.
6. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la bomba de protones está presente del 1 al 35% en peso, y el agente espesante está presente del 2 al 9% en peso.
7. Una composición según la reivindicación 6, en la que dicho inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, dicho agente espesante es aceite de ricino hidrogenado, y el vehículo líquido hidrófobo es triglicérido cáprico/caprílico.
8. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, dicho agente espesante es aceite de ricino hidrogenado, dicho aceite hidrófobo es triglicérido cáprico/caprílico, y dicho agente basificante es sorbato de potasio.
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