ES2329130T3 - Compuestos de piperazina como inhibidores de taquicininas. - Google Patents

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Romano Di Fabio
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Giuseppe Guercio
Yves St-Denis
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula**en la que R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7; o R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5-6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi o un átomo de halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o un grupo (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4; R7 representa hidrógeno, hidroxi, o NR8R9 en donde R8 y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o con amino; R10 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 o R10 junto con R2 representa un grupo cicloalquilo C3-7; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 a 3; ambos p y r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; siempre que, cuando R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m es 1 o 2; ii) cuando m es 1, R no es flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no son ambos flúor, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

Description

Compuestos de piperazina como inhibidores de taquicininas.
El presente invento se refiere a derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
En particular, el invento se refiere a nuevos compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
El documento de patente de los EE.UU. Nº 4308387 describe algunas difenil - butil - piperazina - carboxamidas que tienen la siguiente fórmula (A)
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en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se pueden seleccionar entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo y fenilo; X es O ó S. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos mentales.
El documento de solicitud de patente internacional WO 97/36593 describe ciertos compuestos que inhiben a la farnesil - proteína - transferasa, que tienen, cuando se realiza que G = H2, R4 = H, s = 0, X = CO, p = 0, n = 0, A1 = A2 = un enlace, la siguiente estructura (B),
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en la que
Z puede ser, entre otras cosas, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o NR6R7;
W puede ser, entre otras cosas, un radical heterocíclico,
R2 puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, metilo, alquilo, -CONR6R7 o -COOR6;
Aryl_{1} puede estar, entre otras cosas, opcionalmente sustituido con flúor;
R9 puede ser, entre otras cosas, hidrógeno o alquilo;
R8 puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, (per)fluoroalquilo, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br.
Sin embargo, en los documentos antes citados no hay ninguna divulgación ni ninguna sugerencia acerca de cualquiera de los compuestos que aquí se reivindican.
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El presente invento proporciona compuestos de fórmula (I)
3
en la que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o halógeno;
R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o un grupo (CH2)rCO(CH2)pR7;
R5 representa hidrógeno o un alquilo C_{1-4};
R7 representa hidrógeno, hidroxi, o NR8R9 en donde R8 y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o con amino;
R10 representa hidrógeno;
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 a 3; ambos p y r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o
R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros;
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})qR7 o un grupo (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7};
R_{5} representa hidrógeno o un alquilo C_{1-4};
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi, o NR_{8}R_{9} en donde R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o con amino;
R_{10} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o
R_{10} junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7};
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 a 3; ambos p y
r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4;
siempre que, cuando R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m es 1 o 2; ii) cuando m es 1, R no es flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no son ambos flúor.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales por adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquilsulfonatos o arilsulfonatos (p. ej. metanosulfonatos o p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Las referencias en la parte siguiente de la presente memoria a un compuesto según la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará por parte de los expertos en la especialidad que el compuesto de la fórmula (I) contiene al menos un centro quiral; esto es, el átomo de carbono marcado * en la fórmula (I)).
Es posible que haya átomos de carbono asimétricos adicionales en los compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo, cuando R_{2} es un grupo alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}, y R_{5} y R_{10} son hidrógenos, los compuestos de fórmula (I) poseen dos átomos de carbono asimétricos y éstos se pueden representar por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d)
4
El enlace con forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace interrumpido indica que el enlace está por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el átomo de carbono quiral, indicado como * en las fórmulas 1b y 1d, se cita a continuación como la configuración \beta, y la mostrada en las fórmulas 1a y 1c se cita como la configuración \alpha.
En general, en los compuestos específicos mencionados seguidamente, la configuración \beta junto al átomo de carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la configuración \alpha corresponde al isómero R.
La configuración de los dos átomos de carbono quirales mostrada en las fórmulas 1a y 1b se cita en lo sucesivo como la configuración anti, y la mostrada en las fórmulas 1c y 1d se citan como la configuración sin.
Además, cuando R_{2} es un grupo alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7} o R_{10} es un grupo alquilo C_{1-4} y R_{5} es o un alquilo C_{1-4}, los compuestos de la invención poseen tres átomos de carbono asimétricos.
La asignación de las configuraciones R y S de los átomos de carbono asimétricos de los compuestos del invento se ha hecho de acuerdo con las reglas de Chan, Ingold y Prelong 1956, 12, 81.
Ha de entenderse que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y todas las mezclas de ellos se abarcan dentro del alcance del presente invento.
El término alquilo empleado aquí como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un doble enlace y que tienen 2-6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo.
La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La expresión grupo alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
Cuando R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, este grupo es saturado o contiene un solo enlace doble. Éste puede ser un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
El grupo R_{5} puede estar en la posición 3, 5 o 6 del anillo de piperazina de los compuestos de fórmula (I)
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Cuando R representa halógeno éste es adecuadamente cloro o más preferiblemente flúor o cuando R es alquilo C_{1-4,} éste es adecuadamente metilo o etilo en donde m es 0 o un número entero de 1 a 2.
Valores adecuados para R_{1} incluyen hidrógeno, o un grupo metilo, etilo o propilo.
Valores adecuados para R_{2} incluyen hidrógeno, o un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-propenilo o ciclopropilo.
Valores adecuados para R_{3} incluyen un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.
Cuando R_{4} es (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7}, R_{7} es adecuadamente hidrógeno, hidroxi, NR_{9}R_{8} p. ej. NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) p. ej. NH metilo o N(alquilo C_{1-4})_{2} p. ej. N(metilo)_{2}, NH(alquilo C_{1-4})NH_{2} p. ej. NH(etil)NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) en donde q es 1 o 2 y tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 2.
Valores adecuados para R_{5} incluyen hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} (p. ej. metilo).
Preferiblemente, R es un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y m es preferiblemente un número entero de 1 a 2.
Valores adecuados para R_{10} incluyen hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} (p. ej. _{metilo)} o junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7} (p.ej. ciclopropilo).
R_{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R_{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, isopropilo, 2-propenilo o ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
R_{3} es preferiblemente un grupo trifluorometilo.
R_{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo amino alquilo C_{1-4} (p.ej. aminoetilo), aminoacetilo o amino(alquil C_{1-4} aminocarbonilo).
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo.
R_{10} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o junto con R_{2} es ciclopropilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en que el átomo de carbono señalado como * tiene la configuración \beta.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en que R se selecciona independientemente de un halógeno o grupo metilo, en donde m es 1 o 2. Más preferiblemente m es 2. Dentro de esta clase, aquellos en que R está en la posición 2 y 4 son particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R_{3} es un grupo trifluorometilo y n es 2 representan una clase preferida de compuestos y dentro de esta clase R_{3} está preferiblemente en la posición 3 y 5.
Una clase preferida adicional de compuestos de fórmula (I) es aquella en donde R_{4} es hidrógeno, o un grupo (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} o (CH_{2})qR_{7}, en donde R_{7} representa una amina. Dentro de esta clase, son particularmente preferidos aquellos en que tanto p como r son independientemente cero o 1 o q es 1 o 2.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en que R se selecciona independientemente de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en posición 3 como 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno o un grupo metilo, 2-propenilo, o ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin 1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, un grupo aminoacetilo o amino etilo y R_{5} es hidrógeno o un grupo metilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en posición 3 como 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno, un grupo metilo, 2-propenilo o ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, un metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, y R_{5} es hidrógeno.
Un grupo particularmente preferido adicional de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo y m es 2, R3 es trifluorometilo tanto en posición 3 como 5, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o metil, R_{4} es hidrógeno y R_{5} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos según la invención son:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida de ácido 2-fenil-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluoro metil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluoro metil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazin-1-il)-metanona;
\newpage
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-meta-
nona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
y enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables (p.ej. hidrocloruro, metanosulfonato, acetato) y solvatos de los mismos.
Son compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención:
Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A);
hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico; y solvatos de los mismos.
Los compuestos del invento son agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y por consiguiente son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
La afinidad de fijación a receptores de NK_{1} se ha determinado in vitro por la aptitud de los compuestos para desplazar a la [3H] - sustancia P (SP) desde receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (de Chinese Hamster Ovary = CHO).
Las membranas de células de CHO se prepararon usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986). Por lo tanto, la fijación a un ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, de pH 7,4, que contenía 3 mM de MnCl_{2}, 0,02% de BSA (albúmina de suero bovino), 0,5 nM de [^{3}H] - sustancia P (30\div56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membranas de 25 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación se desarrolló a la temperatura ambiente durante 40 min. Se determinó la fijación inespecífica usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y ésta representa aproximadamente un 6% de la fijación total.
Los compuestos del invento fueron caracterizados adicionalmente en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Células de CHO - NK_{1} humanas se estimularon con la sustancia P y la activación de los receptores se evaluó midiendo la acumulación de citidinadifosfo - diacilglicerol (CDP-DAG) que es el precursor liponucleótido del fosfatidil-inositol difosfato. El CDP-DAG se acumula en la presencia de Li^{+} como consecuencia de la activación de fosfolipasa C (PLC) mediada por receptores (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). El método se describe con detalle por Ferraguti y colaboradores (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).
La acción de los compuestos del invento junto al receptor de NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales. Por lo tanto, la aptitud para fijarse al receptor de NK_{1} fue determinada usando el modelo de paracentesis de la pata de un gerbo, tal como ha sido descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Se ha encontrado también que los compuestos del invento exhiben una actividad ansiolítica en ensayos convencionales. Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana a un tití (Costall y colaboradores, 1988).
Los compuestos del invento pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC), en particular en el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso posterior a un parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos pánicos. Otros trastornos de la disposición de ánimo, que están abarcados dentro de la expresión de trastornos depresivos principales, incluyen un trastorno distímico con un acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos del estrés después de un traumatismo, y fobia social; una demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con disposición de ánimo deprimida, demencia vascular con disposición de ánimo deprimida, trastornos de la disposición de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y un trastorno de ajuste con disposición de ánimo deprimida. Los trastornos depresivos principales pueden resultar también de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, un infarto de miocardio, diabetes, malparto (malogro) o aborto, etc.
Los compuestos del invento son útiles como agentes analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de un dolor traumático, tal como un dolor postoperatorio, un dolor por avulsión traumática tal como la del plexo braquial; un dolor crónico tal como un dolor artrítico tal como aparece en los casos de una artritis ósea, reumatoide o psoriática; un dolor neuropático tal como una neuralgia post-herpética, una neuralgia trigeminal, una neuralgia segmental o intercostal, una fibromialgia, una causalgia, una neuropatía periférica, una neuropatía diabética, una neuropatía inducida por quimioterapia, una neuropatía relacionada con el SIDA, una neuralgia occipital, una neuralgia geniculada, una neuralgia glosofaríngea, una distrofia simpática de reflejo, un dolor ilusorio de un miembro del cuerpo; diversas formas de cefalalgia o jaqueca, tales como migraña, cefalalgia por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalalgia arracimada, odontalgia; dolor causado por un cáncer; dolor de origen visceral, dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea, dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis, dolor músculoesquelético; dolor de la espalda baja; p.ej. estenosis espinal; disco prolapso; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras, dolores de cicatrización, comezón; y dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ictus.
Los compuestos del invento son útiles también en el tratamiento de trastornos del sueño inclusive disomnía, insomnio, apnea durante el sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos del invento son útiles también en el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos, que no se hayan especificado de otro modo.
Además, los compuestos del invento son útiles también como agentes intensificadores de la memoria y/o del conocimiento en seres humanos sanos, sin ningún defecto cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos del invento son también útiles en el tratamiento de una tolerancia a un cierto número de sustancias y una dependencia con respecto de ellas. Por ejemplo, ellos son útiles en el tratamiento de una dependencia con respecto de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a, y la dependencia con respecto de, opiáceos (p.ej. cannabina, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de una adicción a cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (p.ej. dextro-anfetamina, metil-anfetamina), o una combinación de éstos.
Los compuestos del invento son también útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de una inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria de los intestinos y lesión inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia apremiante; e inflamaciones oculares y dentales.
Los compuestos de invento son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de invento son útiles también en el tratamiento de las emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos. Las emesis incluyen una emesis aguda, una emesis retardada y una emesis anticipatoria. Los compuestos del invento son útiles en el tratamiento de las emesis sin embargo inducidas. Por ejemplo, una emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes, p.ej. ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, p.ej. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, p.ej. citarabina, metotrexato y 5-fluoro-uracilo; alcaloides de vinca, p.ej. etoposido, vinblastina y vincristina; y otros, tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de ellos; dolencias causadas por radiaciones; terapia por radiaciones, p.ej. irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento de un cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por una infección, p.ej. una gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; un embarazo; trastornos vestibulares, tales como una dolencia por movimiento, vértigo, vahído o desvanecimiento, y el síndrome de Méniere; dolencias postoperatorias; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, p.ej. infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal disminuida (p.ej. el mal de altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico; indigestión causada por ácidos, indulgencia excesiva de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, acedía/regurgitación, cardialgias, tales como cardialgia episódica, cardialgia nocturna y cardialgia inducida por las comidas; y dispepsia.
Los compuestos del invento son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable, trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; trastornos vasoespásticos tales como angina, cefalalgia vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tales como vasoespasmo cerebral a continuación de una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y por colágenos tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con la intensificación o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos del invento presentan una utilidad particular en el tratamiento de estados depresivos, en el tratamiento de la ansiedad y de trastornos pánicos.
Los estados depresivos incluyen trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso después de un parto, un trastorno distímico con acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido.
Los compuestos del invento se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como agentes antagonistas de 5HT3, agentes agonistas de serotonina, agentes inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI, de selective serotonin reuptake inhibitors), agentes inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI, de noradrenaline re-uptake inhibitors), agentes antidepresivos tricíclicos o agentes antidepresivos dopaminérgicos.
Apropiados agentes antagonistas de 5HT3, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.
Apropiados agentes antagonistas de serotonina, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Apropiados SSRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
Apropiados SNRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen venlafaxina y reboxetina.
Apropiados agentes antidepresivos tricíclicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto del invento, incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Apropiados agentes antidepresivos dopaminérgicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto del invento. incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (ya sea en la misma formulación farmacéutica o en diferentes formulaciones farmacéuticas) o consecutivamente.
El invento proporciona, por lo tanto, un compuesto de fórmula (I) o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en terapia, en particular en la medicina humana.
Se proporciona también, como un aspecto adicional del invento, el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
Se apreciará que se pretende que la referencia a un tratamiento incluya la profilaxis así como también el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el producto químico bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Correspondientemente, el invento proporciona también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y que se ha formulado para su administración por cualquier vía conveniente. Dichas composiciones se encuentran preferiblemente en una forma adaptada para su uso en medicina, en particular en la medicina humana, y convenientemente se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para su administración por vía oral, bucal, parenteral, tópica (inclusive oftálmica y nasal), de depósito (liberación retardada) o rectal, o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz).
Para la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, poli(vinil-pirrolidona) o hidroxipropil-metil-celulosa); materiales de carga y relleno (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina y hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice; agentes disgregantes (p.ej. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (p.ej. lauril - sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en la especialidad. Las formulaciones líquidas para administración por vía oral puede adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado, antes del uso. Dichas formulaciones líquidas se pueden producir por medios convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y agentes conservantes (p.ej. p-hidroxi-benzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Las formulaciones pueden contener también sales tamponadoras, agentes aromatizantes, saboreantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.
Las formulaciones para administración por vía oral se pueden formular apropiadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración por vía bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o se puede formular de una manera convencional.
Los compuestos del invento se pueden formular para su administración por vía parenteral por inyección de bolos o por infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o en recipientes para dosis múltiples, con un agente conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos; y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes; alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos del invento se pueden formular para una administración por vía tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p.ej. gotas para los ojos, los oídos o la nariz). Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de apropiados agentes espesantes y/o gelificantes. Los ungüentos para la administración a los ojos se pueden producir de una manera estéril, usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, y por lo general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes suspendedores. Ellas pueden contener también un conservante.
Los compuestos del invento se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, que p.ej. contengan convencionales bases para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos del invento se pueden formular como formulaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos del invento se pueden formular con apropiados materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para una administración por vía intranasal, los compuestos del invento se pueden formular en forma de soluciones para su administración con un apropiado dispositivo de dosis medidas o unitarias, o alternativamente como una mezcla de polvos con un vehículo apropiado para su administración usando un apropiado dispositivo de suministro.
Una dosis propuesta de los compuestos del invento es de 1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, y la dosificación exacta quedará finalmente a la discreción del médico o veterinario que atienda al paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado.
Por lo tanto, para una administración por vía parenteral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de modo preferido de 1 a 80 mg por día. Para una administración por vía oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, p.ej. de 1 a 100 mg.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos se pueden preparar mediante los métodos generales esbozados a continuación. En la descripción siguiente, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, m, n, p, q y r tienen los significados definidos previamente para los compuestos de fórmula (I) a no ser que se indique lo contrario.
De acuerdo con el procedimiento general (A), un compuesto de fórmula (I) en donde R_{4} es hidrógeno o un grupo (CH_{2})qR_{7} como se define en la fórmula (I), siempre que cuando R_{5} es un alquilo C_{1-4}, R_{5} no está en la posición 3 del anillo de piperazina, puede prepararse por reducción de una cetopiperazina de fórmula (II), en donde R_{4a} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado o R_{4a} es un grupo (CH_{2})qR_{7} o derivados protectores de los mismos, seguido cuando se desee o sea necesario de la eliminación de cualquier grupo protector.
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La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como un hidruro de litio y aluminio, un hidruro de boro o un complejo órgano-metálico tal como borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi-borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metano-sulfónico.
Apropiados disolventes para esta reacción son éteres (p.ej. tetrahidrofurano), o un hidrocarburo halogenado (p.ej. diclorometano) o una amida (p.ej. N,N-dimetil-formamida) a un a temperatura situada dentro del intervalo desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse tratando compuestos de fórmula (III) en donde R_{4a} y R_{5} tienen el significado definido en la fórmula (II)
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con trifosgeno, en el seno de un disolvente aprótico tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietil-amina, para formar el intermedio de cloruro de carbonilo (IV) que se puede aislar si se requiere, seguido por una reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V)
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La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reducción de una dihidropirazin-2-ona (VI) usando un apropiado agente reductor metálico, tal como borohidruro de sodio. Alternativamente, se puede usar una hidrogenación catalítica, por ejemplo usando un catalizador de paladio o carbono, en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol.
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Compuestos alternativos de fórmula (III), en la que R_{5} es hidrógeno, se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (VII), en la que R_{11} es un grupo alquilo C_{1-4} y X es un grupo lábil apropiado tal como un halógeno, a saber un átomo de bromo o yodo, o OSO_{2}CF_{3}.
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con etilendiamina. La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un apropiado disolvente, tal como un alcohol (a saber, etanol) a una temperatura elevada.
De acuerdo con otro procedimiento general (B) un compuesto de fórmula (I) en donde R_{4} es hidrógeno o (CH_{2})rCO(CH_{2})p R_{7} como se ha definido anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
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en donde R_{4b} representa un grupo protector de nitrógeno o R_{4b} es (CH_{2})r CO(CH_{2})pR_{7} o un grupo protector del mismo, con trifosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano o ésteres alquílicos (p.ej. acetato de etilo) y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina para formar el compuesto cloruro de carbonilo intermedio (IVa) que se puede aislar si es necesario, y seguidamente haciendo reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto amina (V)
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La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano o ésteres alquílicos (a saber, acetato de etilo) opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina o trietil-amina, seguido por una desprotección cuando, sea necesaria.
Cuando R_{4}a ó R_{4}b es un grupo protector de nitrógeno, ejemplos de apropiados grupos incluyen alcoxi-carbonilo, p.ej. t-butoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, aril-sulfonilo, p.ej. fenil-sulfonilo o 2-trimetilsilil-etoximetilo.
La protección y la desprotección se pueden efectuar usando técnicas convencionales tales como las descritas en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis orgánicas] 2ª edición" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991) y tal como se describe en los ejemplos presentados a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es un grupo CO(CH_{2})pR_{7} o derivados protectores de los mismos se pueden preparar también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I)
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en donde R_{4} es un átomo de hidrógeno, con un derivado activado del ácido R_{7}(CH_{2})pCO_{2}H(IX).
Los derivados activados del ácido carboxílico (IX) pueden prepararse por medios convencionales. Los derivados activados adecuados del grupo carboxílico incluyen el correspondiente haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado tal como tioéster o el derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como los usados en química de péptidos, por ejemplo carbonil diimidazol o una diimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como una amida p.ej. N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es CONR_{9}R_{8} en el que R_{9} o R_{8} tienen el significado definido en la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R_{4} es un átomo de hidrógeno con trifosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina y seguidamente haciendo reaccionar el compuesto resultante el compuesto amina NR_{9}R_{8}(X).
Alternativamente los compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es un grupo CONHR_{9} en el que R_{9} es alquilo C_{1-4,} también se pueden preparar por reacción con un isocianato de fórmula R_{9}NC=O (XI). La reacción con el compuesto (XI) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso, un halohidrocarburo (p.ej. diclorometano) o acetonitrilo opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina y a una temperatura dentro del intervalo 0-80ºC.
En una realización adicional los compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es (CH_{2})qR_{7} o R_{4} es (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} en donde q, r y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protectores de los mismos, con la condición de que r no es cero, también se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es un hidrógeno con un compuesto de fórmula (XII) R_{7}(CH_{2})qX o X(CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} (XIII), en que X es un grupo saliente tal como halógeno p.ej. cloro, un átomo de bromo, un grupo mesilo o tosilo.
En una realización preferida adicional los compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es (CH_{2})qR_{7} en donde q y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protectores de los mismos también se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es un hidrógeno con un compuesto de fórmula (XIV) R_{7}(CH_{2})qCHO (XIV), en que q es cero o un número entero de 1 a 3 y R_{7} tiene los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protectores de los mismos, en presencia de un agente reductor metálico adecuado tal como NaCNBH_{3.}
En una realización preferida adicional los compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros se pueden preparar por reacción de metátesis con cierre de anillo (RCM) de compuestos de fórmula (XV)
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catalizada por un complejo metálico de transición tal como un complejo de alquilideno y paladio (p.ej. bencilideno bis(triciclohexilfosfina)dicloro rutenio). La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar a partir del intermedio apropiado usando cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria durante preparar compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) en donde R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros se puede preparar por reducción del correspondiente grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros con un agente reductor adecuado tal como por hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado tal como metanol a temperatura ambiente.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido idóneo y en el seno de un disolvente idóneo tal como un alcohol (p.ej. etanol o metanol), un éster (p.ej. acetato de etilo), o un éter (p.ej. dietil-éter, terc.-butil-metil-éter o tetrahidrofurano).
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) o (XIV) se pueden preparar por métodos análogos a los usados para obtener compuestos conocidos.
Así, por ejemplo, se pueden obtener compuestos de fórmula (VIII) por reducción de un compuesto de fórmula (III).
La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico, tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio, un borohidruro, o un complejo órgano-metálico tal como un borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi- borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en la presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también a partir de otras sales, inclusive otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar con facilidad en asociación con moléculas de disolventes por cristalización a partir de un disolvente apropiado, o por evaporación de éste, para dar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales. Así, se pueden preparar enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) por reacción de un apropiado alcohol quiral, en la presencia de una fuente de un grupo carbonilo (tal como trifosgeno o carbonil-diimidazol) separando los resultantes carbamatos diastereoisómeros por medios convencionales, p.ej. por cromatografía o por cristalización fraccionada. El requerido enantiómero de un compuesto de fórmula general (I) se puede aislar por eliminación del radical carbamato y conversión en la requerida base libre o en sales de la
misma.
Un apropiado alcohol quiral para su uso en el procedimiento incluye (R)-alcohol sec.-feniletílico, etc.
Alternativamente, enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los apropiados compuestos intermedios ópticamente activos, usando cualquiera de los procedimientos generales aquí descritos.
Así, por ejemplo, el requerido enantiómero se puede preparar por medio de la correspondiente amina enantiomérica de fórmula (III), usando cualquiera de los procedimientos antes descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (III). El enantiómero de amina (III) se puede preparar a partir de la amina racémica (III) usando procedimientos convencionales, tales como una formación de sal con un apropiado ácido ópticamente activo tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico.
En una realización preferida del invento, el enantiómero específico de la amina (IIIa)
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se puede preparar por resolución cinética dinámica de la amina (III) con un apropiado ácido ópticamente activo, tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico en la presencia de un aldehído aromático tal como 3,5-dicloro-salicil-aldehído, salicil-aldehído, benzaldehído-p-nitro-benzaldehído.
Un aldehído preferido particularmente para su uso en esta reacción es el 3,5-dicloro-salicil-aldehído.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en el seno de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o acetato de etilo, a una temperatura que fluctúa entre 20 y 60ºC.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que constituyan una limitación del invento.
En los Intermedios y Ejemplos, a menos que se señale otra cosa distinta:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato para p.f. de Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR (de infrarrojos con transformada de Fourier). Los espectros de resonancia magnética de protones (^{1}H-NMR) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (d) a partir de Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Las siguientes abreviaturas se usan en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, Et_{2}O = dietil-éter, DMF = N,N'-dimetil-formamida, DIPEA = N,N-diisopropil-etil-amina, MeOH = metanol, TEA = trietil-amina,
TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. Tlc (de thin layer chromatography) se refiere a una cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y el término "secada" se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a la temperatura ambiente.
El enantiómero A o enantiómero B se refiere a un único enantiómero cuya estereoquímica absoluta no había sido caracterizada.
El diastereoisómero A se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración anti, como antes se ha definido.
El diastereoisómero B se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración sin, como antes se ha definido.
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Intermedio 1
Ácido 2-metil-4-fluoroborónico
A limaduras de magnesio (0,5 g), calentadas a 90ºC, se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (2 mL) en THF (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90-95ºC durante 1½ h, y después la mezcla se diluyó con más THF (10 mL) y se transfirió a un embudo de adición. Esta última solución y borato de trimetilo (2,1 mL) se añadieron simultáneamente a Et_{2}O (15 mL) agitado, manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después la agitación se continuó durante 1 ½ h. Se añadió agua (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió AcOEt y la solución se lavó con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó seguidamente y se concentró para dar el producto bruto que se trituró en Et_{2}O/petróleo (25 mL/75 mL) para obtener el compuesto del título como un trímero (1,44 g, polvo
blanco).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 6H), 2,6 (s, 9H)
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Intermedio 2
2-(4-Fluoro-2-metil)-fenil)-pirazina
Una mezcla de intermedio 1 (1,34 g), 2-cloropirazina (1 mL) y bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio(O) (0,21 g) en tolueno/sol. 1M de Na_{2}CO_{3}/EtOH del 95% 20 mL/20 mL/10 mL se calentó a reflujo durante 2 h. La disolución de vertió en AcOEt y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó seguidamente y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 85:15) para obtener el compuesto del título (1,4 g) como un polvo blanco.
p.f.=66-68ºC
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,81 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H).
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Intermedio 3
(2-(3-Isopropil-fenil)-pirazina
A una solución de ácido 3-isopropil-benceno borónico comercial (1,0 g) en una mezcla 2:2:1 de tolueno/Na_{2}CO_{3} 1M/EtOH (122 mL), a temperatura ambiente, se añadieron 2-cloropirazina (599 \muL) y el catalizador bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio(0) (110 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. Después se enfrió y se repartió entre AcOEt/NaCl aq.sat. Se separaron las fases y se secó la capa orgánica. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) obteniendo el compuesto del título como un aceite claro (468 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,02 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
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Intermedio 4
2-(2-)Isopropil-fenil)-pirazina
1) A una suspensión de limaduras de magnesio (134 mg) en THF anhidro (2,5 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió un cristal pequeño de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-2-isopropil-benceno comercial (1,0 g) en THF anhidro (2,6 mL). La suspensión se calentó suavemente (secador de pelo) hasta que desapareció el color pardo. Se añadió gota a gota el bromuro restante, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Una vez terminada la adición (15 min) la suspensión se agitó a 60ºC hasta que las limaduras de magnesio habían reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución parda se usó en la siguiente etapa.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (448 \muL) en THF anhidro (5,1 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadieron gota a gota, sucesivamente, [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel(II) (100 mg) y la solución de Grignard. La solución parda se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después a reflujo durante 3 h. Después se vertió en NaCl aq. sat./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (676 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,67 (d, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 1,20 (d, 6H).
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Intermedio 5
2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-pirazina
1) A una suspensión de limaduras de magnesio (167 mg) en THF anhidro (2,6 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió un cristal pequeño de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-metil-benceno comercial (1,0 g) en THF anhidro (2,7 mL). La suspensión se calentó suavemente (secador de pelo) hasta que desapareció el color pardo. Se añadió gota a gota el bromuro restante, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Una vez terminada la adición (15 min) la suspensión se agitó a 60ºC hasta que las limaduras de magnesio habían reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución parda se usó en la siguiente etapa.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (472 \muL) en THF anhidro (5,3 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadieron gota a gota, sucesivamente, [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel(II) (100 mg) y la solución de Grignard. La solución parda se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después a reflujo durante 3 h. Después se vertió en NaCl aq. sat./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (571 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 2,37 (s, 3H).
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Intermedio 6
2-(2,4-Difluoro-fenil)-pirazina
1) A una suspensión de limaduras de magnesio (139 mg) en THF anhidro (2,6 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió un cristal pequeño de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-2,4-difluoro-benceno comercial (1,0 g) en THF anhidro (2,6 mL). La suspensión se calentó suavemente (secador de pelo) hasta que desapareció el color pardo. Se añadió gota a gota el bromuro restante, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Una vez terminada la adición (15 min) la suspensión se agitó a 60ºC hasta que las limaduras de magnesio habían reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución parda se usó en la siguiente etapa.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (463 \muL) en THF anhidro (5,2 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadieron gota a gota, sucesivamente, [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel(II) (50 mg) y la solución de Grignard. La solución parda se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después a reflujo durante 3 h. Después se vertió en NaCl aq. sat./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (175 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,01 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,99 (td, 1H), 7,47 (td, 1 H), 7,29 (td, 1H).
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Intermedio 7
Hidrocloruro de 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Un matraz de fondo redondo de dos bocas se equipó con un condensador de agua y un embudo de adición y se purgó con N_{2}. Se introdujeron limaduras de Mg (1,45 g) en el matraz y se suspendieron en THF anhidro (5 mL). Se añadió un pequeño cristal de I_{2} para activar el Mg. El embudo de goteo se cargó con una solución del 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (10 g) en THF anhidro (30 mL). Se añadió gota a gota la solución del bromuro a las limaduras de Mg y se calentó la solución hasta aproximadamente 70ºC. La solución se mantuvo a esa temperatura hasta la desaparición completa de las limaduras de Mg.
Mientras tanto, se disolvió 2-cloropirazina (4,75 mL) en THF anhidro (30 mL) y se añadió [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel(II) (510 mg). A esta suspensión se añadió gota a gota la solución de Grignard, a 0ºC, en atmósfera de N_{2}. Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El THF se evaporó, el residuo se vertió en NaCl aq. sat. y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos se secaron, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó. El aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 85:15) y después a través de una pequeña columna de Florisil (eluyente: DCM) para eliminar el residuo de níquel (6,0 g): se obtuvo 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-pirazina (6,0 g) como un sólido amarillo pálido.
La 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (0,3 g) disuelta en EtOH del 95% (20 mL) y HCl del 37% (0,2 mL) se hidrogenó a 5 atm. durante 4 h, en presencia de Pd(OH)_{2} al 20%/C (30 mg) como catalizador. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se trituró en MeOH/AcOEt (5 mL/15 mL) para obtener el compuesto del título (0,08 g) como un polvo blanco.
p.f. >220ºC
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,72 (ancho, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,57-3,2 (m, 6H), 2,40 (s, 3H).
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Intermedio 8
Éster bencílico del ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 7 (0,25 g) y TEA (0,5 mL) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (0,15 mL) en DCM (10 mL), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, después se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (CH/AcOEt 25:75) para obtener el compuesto del título (0,21 g) como un aceite
incoloro.
NMR (CDCl_{3} 40ºC) \delta (ppm) 7,52 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,9-6,8 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,3-2,7 (m, 4H), 2,33, (s ancho, 3H).
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Intermedio 9
Éster bencílico de ácido 3-(3-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 3 (428 mg) en EtOH anh. (47 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadieron HCl conc. (492 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (86 mg, 20% en peso). La suspensión negra se puso en un aparato PARR y se hizo la hidrogenación a temperatura ambiente bajo 7 atmósferas de H_{2} durante 18 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con MeOH. El líquido filtrado se evaporó hasta sequedad. El hidrocloruro de 2-(3-isopropil-fenil)-piperazina sólido gris (654 mg) se disolvió en DCM anhidro (24 mL), a 0ºC. en atmósfera de N_{2}, y después se añadieron TEA (1,32 mL) y cloroformiato de bencilo (404 \muL). La solución se agitó a 0ºC durante 2 ½ horas. Después se vertió en DCM/NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} aq. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (192 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,34-7,12 (m, 8H), 5,08 (m, 2H), 3,89 (d ancho, 1H), 3,85 (m ancho, 1H), 3,55 (d ancho, 1H), 3,0-2,65 (m ancho, 6H), 1,17 (d, 6H).
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Intermedio 10
Éster bencílico de ácido 3-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 4 (315 mg) en EtOH anh. (40 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadieron HCl conc. (529 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (63 mg, 20% en peso). La suspensión negra se puso en un aparato PARR y se hizo la hidrogenación a temperatura ambiente bajo 7 atmósferas de H_{2} durante 18 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con MeOH. El líquido filtrado se evaporó hasta sequedad. El hidrocloruro de 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina sólido gris (411 mg) se disolvió en DCM anhidro (16 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, y después se añadieron TEA (886 \muL) y cloroformiato de bencilo (272 \muL). La solución se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. Después se vertió en DCM/NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} aq. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (117 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,52 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (t, 1 H), 5,14 (d, 1H), 5,03 (d, 1 H), 4,0-3,8 (m, 3H), 3,23 (m, 1 H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,8-2,0 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).
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Intermedio 11
Éster bencílico del ácido 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 4 (314 mg) en EtOH anh. (30 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadieron HCl conc. (350 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (30 mg, 10% en peso). La suspensión negra se puso en un aparato PARR y se hizo la hidrogenación a temperatura ambiente bajo 7 atmósferas de H_{2} durante 18 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con MeOH. El líquido filtrado se evaporó hasta sequedad. El hidrocloruro de 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina sólido gris (411 mg) se disolvió en DCM anhidro (15 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, y después se añadieron TEA (858 \muL) y cloroformiato de bencilo (264 \muL). La solución se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. Después se vertió en DCM/NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} aq. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (170 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3-7,4 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).
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Intermedio 12
Éster bencílico de ácido 3-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 6 (175 mg) en EtOH anh. (30 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadieron HCl conc. (228 \muL, 2,5 eq) y Pd(OH)_{2}/C 20% (20 mg, 10% en peso). La suspensión negra se puso en un aparato PARR y se hizo la hidrogenación a temperatura ambiente bajo 7 atmósferas de H_{2} durante 18 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con MeOH. El líquido filtrado se evaporó hasta sequedad. El hidrocloruro de 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina sólido verdoso (247 mg) se disolvió en DCM anhidro (9,1 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, y después se añadieron TEA (508 \muL) y cloroformiato de bencilo (162 \muL). La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas. Después se vertió en DCM/NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} aq. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (100 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,49 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 6,76-6,8 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,8-3,15 (m, 4H).
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Intermedio 13
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 8 (0,05 g) y TEA (0,15 mL) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (0,02 mL) en DCM (10 mL), a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente en 3 h, después se añadieron DIPEA (0,07 mL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h y a temperatura ambiente durante una noche, después se lavó con una solución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para obtener el compuesto del título (0,05 g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H). 6,79 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s ancho, 3H).
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Intermedio 14
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(3-isopropil-fenil)piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 9 (192 mg) en DCM anhidro (7 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadió TEA (237 \muL). Después, se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (76 mg) en DCM anhidro (4 mL). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas.
A esta solución se añadieron DIPEA (198 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (200 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 65:35) para dar el compuesto del título como un aceite espeso (353 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,91 (s a, 1H). 7,84 (s ancho 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,50 (s ancho, 2H), 3,96 (dd, 1H). 3,66 (td, 1H). 3,57 (dd, 1H). 3,4-3,3 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,76 (m, 1 H), 1,09 (2d, 6H).
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Intermedio 15
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(2-isopropil-fenil)piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 10 (46 mg) en DCM anhidro (3,9 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadió TEA (145 \muL), después se añadió una solución de trifosgeno (46 mg) en DCM anhidro (3 mL) gota a gota. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas.
A esta solución se añadieron DIPEA (121 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (122 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite claro (108 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,89 (s ancho, 1H), 7,71 (s ancho, 2H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,01 (dt, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,05 (d ancho, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,52 (2d(AB), 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,71 (dt, 1 H), 3,53 (md, 1H), 3,41 (dt, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,13 (m, 3H).
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Intermedio 16
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 11 (170 mg) en DCM anhidro (7 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadió TEA (217 \muL). Después, se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (69 mg) en DCM anhidro (3 mL). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas.
A esta solución se añadieron DIPEA (181 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (183 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 65:35) para dar el compuesto del título como un chicle (226 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H), 4,54 + 4,47 (AB, 2H), 3,82 (m ancho, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
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Intermedio 17
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(2-4-difluorofenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 12 (95 mg) en DCM anhidro (3 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadió TEA (120 \muL). Después se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (38 mg) en DCM anhidro (3 mL). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas.
A esta solución se añadieron DIPEA (100 \muL, 2 eq) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (101 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un chicle amarillo (134 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36-4,60 (dd + m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,25-3,7 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
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Intermedio 18
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-3-(4-fluoro-3-metil-fenil piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 8 (0,15 g) y TEA (0,32 mL) en DCM (35 mL), se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (0,065 mL) en DCM (25 mL), a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente en 3 h, después se añadieron piridina (0,3 mL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se lavó con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó seguidamente y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para obtener el compuesto del título (0,086 g) como un aceite amarillo pálido y cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g).
Compuesto del Título: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm), 78-7,7 (m, 1 H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,25 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,95-6,8 (m, 2H), 5,2-5,05 (m, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,5-4,15 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 4,12 (m, 1/2H), 3,91 (m, 1/2H), 3,61 (m, 1/2H), 3,44 (m, 1/2H), 2,4-2,2 (s+s, 3H).
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Intermedio 19
Éster 1-(S)-fenil-etílico de ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (0,162 g) en DCM (5 mL) se añadió alcohol (S)-sec-fenetílico (0,122 g). Después de 30 min. se añadió una solución de intermedio 7 (0,180 g) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 h. Después la mezcla se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8: 2) para dar el compuesto del título (mezcla de diastereómeros) (0,180 g) como una espuma.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (m, 1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,02-6,94 (m, 2H); 5,74 (m, 1H); 3,93-3,71 (m, 3H); 3,00-2,55 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,28 (s, 3H)
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Intermedio 20
Éster 1-(S)-fenil-etílico de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereómero 1 (20a) Éster 1-(S)-fenil-etílico de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereómero 2 (20b)
A una solución de intermedio 19 (0,180 g) y TEA (0,35 mL) en DCM (5 mL) se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (0,075 g) en DCM (5 mL), a 0ºC. Después de 2 h, se añadieron DIPEA (0,3 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amina (0,209 g) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 4 h, se añadió DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 10 mL) y salmuera, se secó y se concentró para dar la mezcla diastereisomérica bruta. La separación por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) dio el compuesto del título 20a (0,125 g) y el compuesto del título 20b (0,135 g) como espumas blancas.
\newpage
Intermedio 20a: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (c, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H),
Intermedio 20b: NMR (DMSO)\delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
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Intermedio 21
[1-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución 2 M de MeNH_{2} en MeOH (10 ml) se le añadió 3,5-bis(trifluorometil)-acetofenona comercial (2,1 g). Después de 12 h, la mezcla se enfrió a 0ºC y luego se añadió NaBH_{4} (0,512 g). Después de 1 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O y se extrajo con DCM. Luego, la fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por destilación para obtener el compuesto del título (1,5 g) como un aceite.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).
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Intermedio 22
Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros A, B) (2a) Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros C, D) (2b)
A una solución de cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g) en DCM (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,12 ml) y el intermedio 1 (0,1 g). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 h, luego se añadió acetonitrilo (5 ml) y la solución obtenida se calentó a 70ºC, y la mezcla se agitó durante una noche. Luego la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y con salmuera, y se secó. La fase orgánica se concentró para dar la mezcla bruta de compuestos diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener el compuesto del título 2a (0,05 g) y el compuesto del título 2b (0,55 g) como espumas de color blanco.
Intermedio 2a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,44-3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49 (d, 3H).
Intermedio 2b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,44-3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
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Intermedio 23
Éster metílico de ácido (4-fluoro-2-metil-fenil)-oxo-acético
1) A una suspensión de virutas de magnesio (617 mg) en THF anhidro (6 ml) a la t.a., bajo N_{2}, se le añadió un pequeño cristal de I_{2}, seguido por 10% de una solución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno comercial (4,0 g) en THF anhidro (15 ml). La suspensión se calentó suavemente (con una pistola de calor) hasta que desapareció el color pardo. La remanente solución de bromuro de añadió gota a gota, manteniendo a la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que se hubo completado la adición (durante 15 min), la suspensión se agitó a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución de color pardo se usó en la siguiente operación.
2) Una solución de LiBr (4,41 g) en THF anhidro (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de CuBr (3,64 g) en THF anhidro (50 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h (solución de color verde oscuro con una pequeña cantidad de un material sólido de color blanco en suspensión). La solución de Grignard, preparada con anterioridad, se añadió luego gota a gota (se usó un baño de hielo para mantener la temperatura < 25ºC) seguido por cloruro de metil-oxalilo (1,95 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El THF se evaporó y el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x) y se secó. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezcla de CH y AcOEt 95:5) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (2,44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (m, 1H); 6,98-7,04 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
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Intermedio 24
Éster metílico del ácido (4-fluoro fenil)-oxo-acético
A limaduras de magnesio (0,066 g), previamente calentadas a 90ºC y cubiertas con THF (1 mL), se añadió un cristal de yodo seguido de una solución de 4-fluoro-bromobenceno comercial (0,437 g) en THF (4 mL). La temperatura se mantuvo a 60ºC hasta que se consumió todo el metal. La solución del derivado organometálico se añadió gota a gota a una solución de CuBr (0,356 g)-y LiBr (0,431 g) en THF (10 mL), previamente preparada a 0ºC.
Una vez terminada la adición, se añadió cloruro de metil oxalilo (0,225 mL) vía jeringa y la mezcla de reacción se agitó 2 h a t.a, antes de verterla en una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y extraerla con Et_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El producto bruto obtenido después de evaporar los disolventes se purificó por cromatografía en columna (CH/AcOEt 95:5) proporcionando el compuesto del título (0,2 g) como un sólido.
NMR de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
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Intermedio 25
3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
A una solución del intermedio 23 (2,01 g) y etilen-diamina (684 \mul) en tolueno (40 ml) a la t.a. bajo N_{2} se le añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (2 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Luego se enfrió a la t.a. y se filtró. Los materiales sólidos se enjuagaron con DCM. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con AcOEt) proporcionando el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,29 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,33 (m, 1H); 6,95-6,90 (m, 2H); 6,56 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 2,31 (s, 3H).
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Intermedio 25a
3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
A una solución, a 25ºC, del intermedio 25 (168 g) en metanol (2.400 ml) bajo nitrógeno, se le añadió Pd/C al 10% (44 g). La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó a 25ºC durante aproximadamente 16 horas (hasta que ya no se consumiese nada de hidrógeno adicional, y la reacción se completó por TLC, con una mezcla de EA y MeOH 9/1). El catalizador se filtró en una atmósfera de nitrógeno y el disolvente se eliminó hasta dejar un bajo volumen (360 ml), y luego se añadieron metanol (2.040 ml) y acetato de etilo (9.600 ml) y se realizó una filtración con almohadilla de sílice (800 g); la solución eluida se concentró para obtener el compuesto del título
(168 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
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Intermedio 26
3-(4-Fluoro-fenil)-5,6 dihidro-1H-pirazin-2-ona
El intermedio 24 (0,190 g) se disolvió en tolueno seco (5 mL) en una atmósfera inerte; se añadió gota a gota etilendiamina (0,072 mL) seguida de Na_{2}SO_{4} (0,2 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo 2 h. Los sólidos se separaron por filtración y el producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título (0,155 g como un sólido blanco).
p.f. 118-120ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), (s ancho, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,54 (m, 2H).
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Intermedio 27
Éster metílico de ácido bromo-(2,4-dicloro-fenil)-acético
A una solución agitada de ácido 2,4-diclorofenilacético comercial (2 g) en DCM (50 mL), se añadieron DMF (0,1 mL) y cloruro de oxalilo (1,7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1½ h. El disolvente se evaporó y el compuesto bruto se disolvió en tetracloruro de carbono (40 mL). Se añadieron N-bromosuccinimida (1,8 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,1 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se irradió durante 2 h. Después de enfriar, se añadió metanol (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La solución se concentró, se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución de HCl 3N y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar un residuo bruto, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para obtener una mezcla del compuesto del título y éster metílico de ácido 2,4-diclorofenil-acético (1,3 g).
Esta mezcla se disolvió en tetracloruro de carbono (20 mL) y después se añadieron N-bromosuccinimida (0,89 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,05 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se irradió durante 3½ h. La solución se concentró, se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna instantánea (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (1,14 g, aceite amarillo pálido).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,72 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H)
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Intermedio 28
Éster metílico de ácido bromo-(3,4-dicloro-fenil)-acético
A una solución de ácido 3,4-diclorofenilacético comercial (2 g) en DCM (100 mL), se añadieron DMF (0,1 mL) y cloruro de oxalilo (1,7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1½ h. Después de enfriar, se añadió metanol (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó y el compuesto bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para obtener el éster metílico que se disolvió en tetracloruro de carbono (60 mL). Se añadieron N-bromosuccinimida (2,06 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,2 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se irradió durante 2 h. La solución se concentró, se diluyó con etil acetato y se lavó con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó seguidamente con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para obtener el compuesto del título (2,0 g) como un aceite.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,70 (s, 1H), 7,45 (m,1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H)
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Intermedio 29
3-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazina-2-ona
A una solución de intermedio 27 (1,14 g) en EtOH (20 mL), se añadieron etóxido de sodio (0,34 g) y etilendiamina (0,54 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (0,35 g) como una espuma blanca. NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,87 (ancho, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41, 7,37 (d+dd, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,32, 3,14 (m+m, 2H), 3,02-2,90, 2,84 (m+m, 3H).
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Intermedio 30
3-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazina-2-ona
A una solución de intermedio 28 (2,0 g) en EtOH (100 mL), se añadieron etóxido de sodio (0,60 g) y etilendiamina (0,95 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título (2,0 g) como una espuma blanca).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,60 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32, (dd, 1H), 5,91 (s ancho, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,6-3,1 (m+m, 4H).
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Intermedio 31
Cloruro de 3-oxo-2-fenil-piperazina-1-carbonilo
A una solución agitada de trifosgeno (0,558 g) en DCM (10 ml), se añadió piridina (0,46 mL) a 0ºC y, después de 10 min, 3-fenil-piperazina-2-ona (1 g). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el producto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (0,253 g) como una espuma.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,45-7,35 (m, 5H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,61 (s ancho, 1 H); 5,99 (s, 1H); 4,3-4,2 (m, 1H); 3,7-3,3 (m, 3H)
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Intermedio 32
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 25 (63 mg) en MeOH anhidro (6,1 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió Pd al 10%/C (7 mg, 10% en peso). La mezcla de reacción se puso bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración (papel de filtro) y el disolvente se evaporó. La 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazin-2-ona bruta (64 mg) se secó a alto vacío y se disolvió en DCM anhidro (4,0 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, y se añadió TEA (85 \muL). Después, se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (37 mg) en DCM anhidro (2 mL). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas. A esta solución se añadieron DIPEA (107 \muL) e hidrocloruro de N-metil-bis(trifluorometil)-bencilamina (108 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1N (1x) y se secó. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,20 (s ancho, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,58-4,47 (dd, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,85-2,39 (s, 6H).
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Intermedio 33
(3,4-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
El intermedio 26 (0,135 g) se disolvió en MeOH (5 mL) y la temperatura se redujo a 0ºC, y después se añadió cuidadosamente NaBH_{4} (0,102 g). Después de 2 h la reducción era completa, el disolvente se separó a presión reducida y se añadió DCM. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera antes de secarse sobre Na_{2}SO_{4}. La 3-(4-fluoro-fenil)-piperazin-2-ona bruta (0,140 g) se secó a alto vacío y se disolvió en DCM anhidro (5 mL), a 0ºC y se añadió gota a gota TEA (0,433 mL). A esta solución, se añadió a 0ºC una solución de trifosgeno (0,09 g) en DCM seco (3 mL), en una atmósfera inerte. La temperatura se mantuvo a 0ºC durante 3 h, y después se añadieron DIPEA (0,4 mL) seguido de hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,27 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de diluirla con DCM y se lavó con una solución 1 N de HCl, H_{2}O y salmuera. La fase orgánica se secó y el producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se purificó por cromatografía en columna instantánea (AcOEt) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,2 g).
NMR (DMSO): \delta (ppm) 8,14 (s ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m, 4H), 2,80 (s, 3H).
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Intermedio 34
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 3-oxo-2-fenil-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de intermedio 31 (0,239 g) en DMF (5 mL), se añadieron DIPEA (0,41 mL) e hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,366 g). Después de 3 h la mezcla se inactivó con salmuera y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt) para dar el compuesto del título (0,429 g).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,79 (s ancho, 1 H); 7,67(s ancho, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,35(m, 3H); 5,98 (s, 1H); 5,43(s, 1H): 4,63-4,32(dd,2H); 3,88-3,56(m,2H); 3,50-3,30(m,2H); 2,81 (s, 3H).
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Intermedio 35
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 29 (0,33 g) en DCM (30 mL) se añadieron TEA (0,65 mL) y, gota a gota, una solución de trifosgeno (0,23 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ½ h y después se concentró y se purificó por cromatografía instantánea para dar cloruro de 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carbonilo (0,3 g, espuma blanca). Esta última se disolvió en DCM (30 mL), y después se añadieron DIPEA (0,3 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amina (0,32 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, y después se lavó con una solución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó seguidamente y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía instantánea (de AcOEt al 100% a AcOEt/MeOH 8:2) para obtener el compuesto del título (0,45 g) como una espuma blanca.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,30 (s ancho, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,54 (d, 1 H), 7,35, 7,33 (d+dd, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,39, 3,25 (m+m, 4H), 2,76 (s, 3H).
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Intermedio 36
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 30 (0,413 g) en DCM (40 mL) se añadieron TEA (1,4 mL) y, gota a gota, una solución de trifosgeno (0,25 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ½ h, y después se añadieron DIPEA (0,6 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amina (0,54 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, y después se lavó con una solución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó seguidamente y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía instantánea (de AcOEt al 100% a AcOEt/MeOH 8:2) para dar el compuesto del título (0,13 g) como una espuma blanca.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,24 (s ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d,1H), 7,33 (dd, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5- 3,25 (m+m, 4H), 2,82 (s, 3H).
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Intermedio 37
Éster 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereómero 1) (37a) Éster 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereómero 2) (37b)
A una solución de carbonil diimidazol (402 mg) en DCM (8,3 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió alcohol (R)-sec-feniletílico (0,3 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Después se añadió Ejemplo 11 (790 mg) en acetonitrilo anhidro (8,3 mL) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC sin condensador de agua para evaporar el DCM. Después se ajustó un condensador de agua al matraz y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 h. Después se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre AcOEt/HCl 1N. Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con NaCl aq. sat. (2x). Después se secó y el disolvente se evaporó. El aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2). Las fracciones mezcladas se re-cromatografiaron usando las mismas condiciones. Los intermedios 37a (242 mg) y 37b (152 mg) se obtuvieron como espumas blancas.
Intermedio 37a: NMR (DMSO) \delta (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H),
Intermedio 37b: NMR (DMSO) \delta (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (c, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H),
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Intermedio 38
Éster 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-{[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero 1) (38a) Éster 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-{[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero 2) (38b)
A una solución de 1,1'-carbonil-diimidazol (0,163 g) en DCM (5 ml) se le añadió (R)-alcohol sec.-fenetílico (0,122 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 2 (0,250 g) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se añadió AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y con salmuera, se secó y se concentró para dar la mezcla bruta de diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener de esta manera el compuesto del título 5a (diastereoisómero 1 - 0,08 g) y el compuesto del título 5b (diastereoisómero 2 - 0,08 g).
Intermedio 38a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40-7,24 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (q, 1H); 4,7-4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,44-2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54 (m, 6H).
Intermedio 38b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40-7,26 (m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,50-3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (m, 6H).
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Intermedio 39
(+)(S)-3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
Método A
A una suspensión del intermedio 25 (35 g) en AcOEt (900 ml) se le añadió L(+)-ácido mandélico (27,3 g). La suspensión se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 3-5ºC durante 2 h, se filtró y se secó bajo vacío a la t.a. para obtener el L(+)-mandelato bruto de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (37 g), que se suspendió en AcOEt (370 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuviese una solubilización completa, y luego se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales, se filtró, se lavó con AcOEt (150 ml) y se secó bajo vacío, con lo que se obtuvo el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5,6-pirazin-2-ona (30,4 g) como un material sólido de color blanco. Este material (30,4 g) se suspendió en AcOEt (300 ml) y se trató con NaOH (0,73 M, 155 ml) saturado con NaCl. Luego la fase orgánica se lavó con agua (90 ml). La fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con AcOEt (90 ml). La fase orgánica combinada (1.800 ml) se secó sobre 10 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (25,04 g) como una espuma de color blanco.
Método B
A una solución, calentada a 45ºC, del intermedio 25a (168 g) en acetato de etilo (2.000 ml) se le añadieron L(+)-ácido mandélico (116 g) y 3,5-dicloro-salicil-aldehído (10,8 g). La solución se agitó durante 30 min a 45ºC y luego se sembró con cristales de color blanco de L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (0,4 g). La suspensión obtenida se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 45ºC durante 16 horas, y luego se agitó durante 4 horas más a 0ºC, se lavó con acetato de etilo enfriado (2 x 200 ml) y luego se secó bajo vacío a la temperatura ambiente durante 2 horas para obtener el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (126,22 g) como un material sólido de color blanco/amarillento que se suspendió en DCM (2.760 ml) y se añadió luego NaOH 0,8 M en salmuera (17,35 g de NaOH en 530 ml de salmuera). La fase orgánica se lavó luego con salmuera (380 ml) y la fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con DCM (4 x 1.500 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para obtener el compuesto del título (60,35 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento): Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) de Daicel; Fase móvil: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Caudal: 1 ml/min; Detector: UV @ 265 nm (o 210 nm para señales más altas); Fase de disolución: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Concentración de las muestras 1 mg/ml; Inyección de 5 \mul; Tiempos de retención 2:8,4 min; [\alpha]_{D} (disolvente CHCl_{3}, Fuente: Na: Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura de la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589; Concentración de la muestra [% p/v]: 1,17] = +17,9.
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Intermedio 40
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil-etil)-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (40a)
y
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil-etil)-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (40b)
A una solución del intermedio 39 (12,1 g) en DCM anhidro (270 ml) se le añadió TEA (16,4 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota en el transcurso de 40 min una solución de trifosgeno (7,3 g) en DCM anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se llevó de retorno hasta la t.a. Se añadió luego DIPEA (20,2 ml), seguida por una solución de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (23,6 g) en acetonitrilo (300 ml) y una cantidad adicional de acetonitrilo (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC (baño de aceite a TºC) sin ningún condensador de agua para evaporar el DCM. Cuando la temperatura interna hubo alcanzado los 70ºC, el matraz se equipó con un condensador de agua y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 h adicionales (durante 4 h en total). Luego se llevó hasta la t.a. y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y HCl al 2% y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar una mezcla bruta de compuestos del título que se purificaron por cromatografía de resolución rápida (mezcla de AcOEt y CH 8:2) para obtener los compuestos del título 40a (8,8 g) y 40b (9,0 g) como espumas de color blanco.
Intermedio 40a:NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,87 (td, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,45-3,2 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,56 (d, 3H).
Intermedio 40b: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,95 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 3,45-3,15 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,52 (d, 3H).
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Intermedio 41
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de ejemplo 8 (0,05 g) en DMF anhidra (1 mL), en atmósfera de N_{2}, a temperatura ambiente, se añadieron TEA (40 \mul) y N-(2-bromoetil)-ftalimida (28 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 5 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se vertió en NaCl aq. sat. y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con NaCl aq. sat. (2x), se secó y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (0,25 g) como un aceite amarillo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 4H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,45 (td, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1650 -1773.
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]^{+}.
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Intermedio 42
1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-propano-1,2-diona
1) A una suspensión de limaduras de magnesio (283 mg) en THF anhidro (3 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió un cristal pequeño de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-benceno (2,0 g) en THF anhidro (8 mL). La suspensión se calentó suavemente (secador de pelo) hasta que desapareció el color pardo. Se añadió gota a gota el bromuro restante, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Una vez terminada la adición (15 min) la suspensión se agitó a 70ºC hasta que las limaduras de magnesio habían reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución parda se usó en la siguiente etapa.
2) Se añadió gota a gota una solución de LiBr (2,26 g) en THF anhidro (26 mL) a una suspensión de CuBr (1,82 g) en THF anhidro (26 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se llevó a -78ºC y se añadió gota a gota la solución de Grignard preparada anteriormente seguida de cloruro de piruvilo (1,13 g). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas. El THF se evaporó y el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con NH_{4}Cl aq. sat.(2x), se secó y se evaporó hasta dejar un aceite bruto, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,58 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,68 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,56-2,52 (2s, 6H). IR (Película) (cm^{-1}) 1712, 1674.
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Intermedio 43
5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-pirazina
A una solución de intermedio 42 (0,58 g) y etilendiamina (0,22 mL) en tolueno (13 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió Na_{2}SO_{4} anh. (2 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con DCM. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt) para dar el compuesto del título como un aceite naranja (0,44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,18 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,6-3,45 (2m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (t, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [M]^{+}.
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Intermedio 44
Éster bencílico de ácido 2-metil-3-(2-metil-4-fluoro)-fenil-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 43 (554 mg) en MeOH anhidro (11 mL), en atmósfera de N_{2}, a temperatura ambiente, se añadió Pd al 10%/C (110 mg) y la mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H_{2} durante 2 h. Después se filtró el catalizador (papel de filtro) y se lavó con AcOEt. El disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío. Se obtuvo 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil piperazina como un aceite amarillo (565 mg) y se disolvió en DCM anhidro (27 mL), a -5ºC, en atmósfera de N_{2}. Se añadieron TEA (549 \muL) y cloruro de benciloxicarbonilo (426 \muL) a esta solución. La solución se agitó a -5ºC durante 2 h., después se vertió en NaHCO_{3} aq. sat./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (111 mg).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,45-7,36 (m, 6H), 6,86 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,09-4,04 (2d, 1H), 4,05-3,94 (2d ancho, 1H), 3,25-2,88 (m, 3H), 2,40 + 2,28 (2s, 3H), 0,97 + 0,96 (2d, 3H).
IR (Film) (cm^{-1}) 1688.
[APCI MS] m/z 343 (MH+)
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Intermedio 45
Éster bencílico de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 44 (358 mg) en DCM anhidro (15 mL), a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se añadió TEA (292 \muL). A esta solución se añadió una solución de trifosgeno (140 mg) en DCM anhidro (6 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas.
A esta solución se añadieron DIPEA (181 \muL) e hidrocloruro de N-metil-bis(trifluorometil)-bencilamina (370 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (545 mg) como una espuma blanca.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,00 (m, 1 H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,2-5,1 (dd, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 3437, 1705, 1664.
MS (m/z) 626 [MH]^{+}.
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Intermedio 46
3-(2-Metil-4-fluoro-fenil)-5-metil-5,6 dihidro-1H-pirazin-2-ona
En atmósfera inerte, el intermedio 23 (0,2 g) se disolvió en tolueno seco (5 mL), después se añadió gota a gota 1,2-diaminopropano (0,102 mL) seguido de Na_{2}SO_{4} (0,2 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h; los sólidos se separaron por filtración y el producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt) proporcionando el compuesto del título en mezcla con 3-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona (0,200 g).
^{1}H NMR (8.42 MHz) (DMSO) (3H, s),7,24 (2H, s a), 7,02 (H, s), 3,85 1(H, s a), 3,40 1(1H, d), 3,13 1(1H, d), 2,18 (H, m), 1,25 3(H, m).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3450, 1682, 1614. MS (m/z) 221 [MH]^{+}.
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Intermedio 47
3-(2-Metil-4-fluoro-fenil)-5-Metil-piperazin-2-ona (mezcla de enantiómeros sin)
El intermedio 46 (0,180 g) se disolvió en MeOH (4 mL) y se añadió Pd al 10%/C (36 mg). Después de 2 h la reducción era completa. La mezcla de reacción se filtró en un lecho de celite, el disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1) dando una mezcla 9:1 del compuesto del título y los enantiómeros anti (0,110 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,88 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,65 (s ancho, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,95 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3441, 3285,1675.
EM (m/z): 223 [MH]^{+}.
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Intermedio 48
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-3-oxo-piperazina-6-metil-1-carboxílico mezcla de enantiómeros sin
A una solución de intermedio 47 (0,105 g) y trietilamina (0,197 mL) en DCM seco (5 mL) se añadió gota a gota, a 0ºC, una solución de trifosgeno (0,056 g) en DCM seco (3 mL) en una atmósfera inerte. La temperatura se mantuvo a 0ºC durante 3 h, antes de añadir DIPEA (0,3 mL) seguido de hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,166 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de diluirla con DCM y se lavó con una solución 1 N de HCl, H_{2}O y salmuera en este orden. La fase orgánica se secó y el producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,085 g).
^{1}H NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,08 (t ancho, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,51 (dd, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m,1H), 3,18 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1675.
EM (m/z): 506 [MS]^{+}.
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Intermedio 49
Éster metílico de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acrílico
Se añadieron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (331 g), yoduro de cobre (0,414 g) y éster metílico de ácido 2-tributilestannil-2-propenoico (2,82 g) una solución de 3,5-(bis-trifluorometil)yodobenceno (1 g) en DMF seca (10 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se secó, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (180 mg).
IR (CDCl_{3}): 1727 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,95 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,06 (s, 1 H); 3,87 (s, 3H).
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Intermedio 50
Éster metílico de ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral - 86 mg) a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (515 mg) en DMF anhidra en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., después se añadió una solución de intermedio 49 (0,58 g) en DMF anhidra (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (90 mg) como un aceite incoloro.
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Intermedio 51
Ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de intermedio 50 (90 mg) e hidróxido de litio (55,4 mg) en metanol (10 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. El extracto orgánico se concentró a vacío y se repartió entre una solución saturada de cloruro de amonio y AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un aceite incoloro.
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Intermedio 52
Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadieron TEA (150 \muL) y difenilfosforilazida (175 \muL) a una solución de intermedio 51 (80 mg) en tolueno seco (25 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió intermedio 54 (88 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (6:4 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de un aceite incoloro.
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NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,75 (s ancho, 1H), 7,67 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,18 (dd, 1H). 6,96 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 5,17 (t, 1H), 3,75-3,42 (m, 5H), 3,18 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,3 (s, 9H); 1,3-1,1 (m, 4H).
MS: m/z = 590 [M+H]^{+}.
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Intermedio 53
Éster terc-butílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-carbamoil}-3-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-piperazina-1-carboxílico
Se añadió terc-butóxido de sodio (38,5 mg) a una solución de intermedio 52 (80 mg) en THF seco. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., después se añadió yoduro de metilo (40 \muL) y la agitación se continuó durante 1 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,8 (s ancho, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34 (s ancho, 2H); 6,97 (dd, 1H), 6,93 (dt, 1H); 4,5 (m ancho, 1H), 3,64-2,97 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s ancho, 9H); 1,36-1,24 (2m, 4H).
MS: m/z = 604 [M+H]^{+}. 626 [M+Na]^{+}.
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Intermedio 54
1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (271 mg) a una solución de intermedio 81 (301 mg) y TEA (315 \muL) en DCM (10 mL) previamente enfriado a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 40 min., y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (6:4 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un chicle incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
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Intermedio 55
3-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-vinil-pirrolidin-2-ona
Se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (11,5 mL) a una solución de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) en tolueno seco (20 mL) y metanol (0,5 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró a vacío para dar éster metílico de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) como un aceite incoloro.
Una solución de éster metílico de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) y 1-vinil-2-pirrolidinona (863 \muL) se añadió a una mezcla de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral - 0,41 g) en tolueno seco (30 mL) previamente calentada a reflujo. La mezcla se agitó durante 12 h, después se repartió entre solución saturada de cloruro de amonio y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,6 g) en forma de un aceite beige.
MS: m/z = 352 [M+H]^{+}.
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Intermedio 56
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
Una solución de intermedio 55 (1,6 g) en THF (30 mL) se añadió gota a gota a lo largo de 1,5 h a una solución en ebullición de HCl 6N (50 mL) destilando al mismo tiempo el THF. Una vez terminada la adición se apartó el aparato de destilación y se continuó el reflujo durante 4 horas más. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una solución al 30% de KOH hasta que se alcanzó pH=12. El compuesto se extrajo con DCM (4 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (100 mg) como aceite amarillo pálido.
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NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,38 (s, 2H); 8,22 (s, 1H); 4,0 (t, 2H), 3,03 (tt, 2H); 1,99 (m, 2H).
MS: m/z = 282 [M+H]^{+}.
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Intermedio 57
2-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-pirrolidina
Se añadió borohidruro de sodio (1,5 eq) a una solución de intermedio 56 (100 mg) en metanol (5 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (103 mg) como un aceite amarillo pálido.
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Intermedios 58
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (58a, Enantiómero A) Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (58b, Enantiómero B)
Se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (47 mg) en DCM (2 mL) a una solución de intermedio 54 (103 mg) y TEA (97 \muL) en acetonitrilo (3 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se añadió intermedio 56 (103 mg) y la solución se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título 58a (15 mg) y el compuesto del título 58b (20 mg).
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Intermedio 59
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pent-4-enoico
Se añadió butil litio (1,6 M en hexano - 1,7 mL) a una solución de diisopropilamina (4,88 g) en THF seco (40 mL) previamente enfriada a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h. A continuación, la solución se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de ácido 3,5-(bis-trifluorometil)-fenilacético (3 g) en THF (10 mL). La solución se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La solución se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió yoduro de 2-propenilo (1,2 mL). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se inactivó con HCl 5N hasta pH=2 y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (75:25 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (2,4 g) en forma de un aceite amarillo.
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Intermedios 60
Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (60a enantiómero A) Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (60b enantiómero B)
Se añadieron TEA (885 \muL) y difenilfosforilazida (1,3 g) a una solución de intermedio 59 (500 mg) en tolueno seco (25 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió intermedio 54 (521 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título 60a (480 mg) y el compuesto del título 60b (450 mg) como espumas blancas.
Intermedio 60a NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1 H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (s ancho, 1H); 3,43 (t ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H).
Intermedio 60b NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1 H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1 H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (s ancho, 1 H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 (b, 1 H); 3,63 (s ancho, 1H); 3,52 (dd, 1 H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
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Intermedio 61
Éster terc-butílico de ácido 4-{2-propenil-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]carbamoil}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (enantiómero A)
Se añadió terc-butóxido de sodio (245 mg) a una solución de intermedio 60a (480 mg) en THF seco (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., después se añadió yoduro de 2-propenilo (400 \muL) y la agitación se continuó durante 3 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (540 mg) en forma de un aceite incoloro. NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,79 (s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,14-4,9 (m, 4H), 4,4 (d ancho, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,7-3,55 (m, 2H); 3,4-2,7 (m, 4H); 2,32 (s, 3H);1,36 (s, 9H).
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Intermedio 62
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (enantiómero A)
Se añadió benciliden bis(triciclohexilfosfina)dicloro-rutenio (34 mg) a una solución de intermedio 61 (540 mg) en DCM seco (20 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 75:25) para dar el compuesto del título (0,35 g) en forma de un aceite pardo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (s, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,29 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dt, 1H); 5,8-5,6 (m, 2H); 5,2-4,9 (m, 4H); 4,7 (t, 1H); 4,46 (s ancho, 1 H); 4,0-2,73 (m, 10H); 2,31 (s, 3H);1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 63
1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (271 mg) a una solución de intermedio 7 (301 mg) y TEA (315 \muL) en DCM (10 mL) previamente enfriado a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 40 min., y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (6:4 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un chicle incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 64
Éster terc-butílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (64a diastereoisómero A) Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (64b diastereoisómero B)
Se añadieron TEA (700 \muL) y difenilfosforilazida (812 \muL) a una solución de intermedio 59 (400 mg) en tolueno seco (20 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió intermedio (400 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título 64a (340 mg) y el compuesto del título 64 b (250 mg).
Intermedio 64a NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1 H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1 H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (s ancho, 1H); 3,43 (t ancho, 1 H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H).
Intermedio 64b NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1 H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (s ancho, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05=4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1 H); 3,75-3,65 (b, 1H); 3,63 (s ancho, 1 H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
\newpage
Intermedio 65
Éster terc-butílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadió terc-butóxido de sodio (28 mg) a una solución de intermedio 64a (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se añadió yoduro de metilo (37 \muL). La reacción era lenta, así que se añadió más terc-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 \muL) (2x) y la agitación se continuó durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de un aceite incoloro.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H); 7,68 (s ancho, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,2-5,06 (2m, 2H), 4,41 (dd, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,3-2,75 (m, 9H); 2,32 (s, 3H);1,4 (s, 9H).
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Intermedio 66
Éster terc-butílico de ácido 4-{metil-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero B)
Se añadió terc-butóxido de sodio (28 mg) a una solución de intermedio 64b (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se añadió yoduro de metilo (37 \muL). La reacción era lenta, así que se añadió más terc-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 \muL) (2x) y la agitación se continuó durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de un aceite incoloro.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H); 7,81 (s ancho, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,14-4,94 (m, 2H); 5,11 (t, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,7 (dd, 2H); 3,65-3,32 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 2,76 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); 1,39 (s, 9H).
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Intermedio 67
Éster terc-butílico de ácido 4-{2-propenil-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadió terc-butóxido de sodio (113 mg) a una solución de intermedio 64a (220 mg) en THF seco (15 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., después se añadió yoduro de 2-propenilo (186 \muL) y la agitación se continuó durante 3 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un aceite incoloro. NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,17 (t, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,04 (d, 1 H); 4,99 (d, 1H), 4,93 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,31 (s, 3H);1,35 (s, 9H).
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Intermedio 68
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadió benciliden bis(triciclohexilfosfina)dicloro-rutenio (5% en mol 7,7 mg) a una solución de intermedio 67 (120 mg) en DCM seco (5 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (85 g) en forma de un aceite pardo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,89 (m, 1H); 5,68 (s ancho, 1H); 5,28 (d, 1H); 4,49 (dd, 4H); 4,2 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,31 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,7 (s ancho, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,3 (s, 3H);1,37 (s, 9H).
\newpage
Intermedio 69
Éster metílico de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico
Se añadió gota a gota (trimetilsilil)diazometano (2M en hexano - 3,68 mL) a una solución de ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético (500 mg) y metanol seco (82 \muL) en tolueno seco (8 mL) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después el disolvente se evaporó a vacío para obtener el éster metílico de ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético, como un aceite amarillo pálido (440 mg). Este material se disolvió en THF seco (4,5 mL) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,0M en THF - 4 mL). Después de diez minutos, se añadió yoduro de metilo (958 \muL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con una solución 2N de ácido clorhídrico (7 mL) y el producto se extrajo con dietil éter (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (184 mg) en forma de un aceite incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,6 (s, 6H).
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Intermedio 70
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico
Una solución de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico, éster metílico (intermedio 69-184 mg) e hidróxido de potasio (131 mg) en MeOH (2,5 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se aciduló a pH=3 con una solución al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 8:2 a 6:4 de CH/MeOH) para dar el compuesto del título (141 mg) en forma de un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s, 1 H); 7,9 (s, 2H); 1,6 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 71
1-(Benciloxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Se añadió borano THF (23,16 mL) a una solución de intermedio 39 (964 mg) en THF seco (3 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 4 h. Se añadió MeOH (4 mL) y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se trató con HCl en Et_{2}O (38 mL) y la solución se calentó a 45ºC durante 1 h. La mezcla se filtró para dar dihidrocloruro de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina (944 mg).
Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (376 \muL) en DCM seco (20 mL) a una solución del dihidrocloruro de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina (700 mg) y TEA (1,1 mL) en DCM (30 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de CH/AcOEt 1:1 a 100% de AcOEt) para dar el compuesto del título (750 mg) en forma de un aceite incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,36-7,28 (m, 5H); 6,95 (m, 2H); 5,1 (dd, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,74 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,91 (dt, 1H); 2,72 (dt, 1H); 2,62 (t, 1H); 2,29 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 72
Éster bencílico de ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadieron TEA (145 \muL) y difenilfosforilazida (169 \muL) a una solución de intermedio 70 (96 mg) en tolueno seco (1,5 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió intermedio 71 (96 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un chicle amarillo pálido.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,8 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,38-7,22 (m, 5H); 7,21 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,84 (dt, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,89 (dt, 1 H); 3,79 (dd, 1H); 3,72 (dt, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,28 (t ancho, 1H); 2,23 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,5 (s, 3H).
MS: m/z = 626 [MS]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 73
Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etil]-metil-carbamoil]}-3-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadió terc-butóxido de sodio (53 mg) a una solución de intermedio 72 (140 mg) en THF seco (1,5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se añadió yoduro de metilo (69 \muL) y la agitación se continuó durante 18 h. Se añadió más terc-butóxido de sodio (42 mg) y yoduro de metilo (140 \muL) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h y después se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (58 mg) en forma de un chicle incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,81 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,32-7,25 (m, 6H); 6,9 (dd, 1H); 6,85 (td, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,64 (dd, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,43 (m, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,51 (s, 3H).
MS: m/z = 640 [MH]^{+}.
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Intermedio 74
Éster metílico de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-butírico
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,0M en THF - 177 \muL) a una solución de éster metílico de ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenilacético (389 mg) en THF seco (2 mL) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. Después de diez minutos, se añadió yoduro de isopropilo (143 \muL) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió más yoduro de isopropilo (143 \muL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución 2N de ácido clorhídrico (2 mL) y el producto se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (184 mg) en forma de un aceite incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s a, 3H); 3,76 (d, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,69 (d, 3H),
MS: m/z = 328 [M]^{+}.
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Intermedio 75
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-butírico
Una solución de intermedio 74 (280 mg) e hidróxido de potasio (191 mg) en MeOH (4 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se aciduló a pH=3 con solución al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (250 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s a, 3H); 3,76 (d, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,65 (d, 3H),
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Intermedio 76
Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propilcarbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadieron TEA (133 \muL) y difenilfosforilazida (156 \muL) a una solución de intermedio 75 (78 mg) en tolueno seco (1 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió intermedio 63 (80 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/THF 7:3) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un chicle amarillo pálido.
IR (nujol) 3400 (NH), 1699 (C=O) cm^{-1}.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,93 (s, 1H+1H); 7,84 (s, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H+1H); 6,95 (dd, 1H+1H); 6,83 (m, 1H+1H): 6,51 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,57 (t, 1H); 4,48 (t, 1H); 3,9-3,17 (m, 6H+6H); 2,3 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,0-1,96 (m, 1H+1H); 1,28-1,27 (d, 9H+9H); 0,87 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,64 (d, 3H); 0,62 (d, 3H),
MS: m/z = 606 [MS]^{+}.
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Intermedio 77
Éster terc-butílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-carbamoil]}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (77a diastereoisómero A) Éster terc-butílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-carbamoil]}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (77b diastereoisómero B)
Se añadió terc-butóxido de sodio (55 mg) a una solución de intermedio 76 (140 mg) en THF seco (1,5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se añadió yoduro de metilo (72 \muL) y la agitación se continuó durante 18 h. Se añadió más terc-butóxido de sodio (55 mg) y yoduro de metilo (72 \muL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt (2x). La capa orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título 77a (35 mg) y el compuesto del título 77b (37 mg) como un chicle incoloro.
Intermedio 77a: T.L.C.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,91 (s ancho, 2H); 7,21 (m, 1H); 6,95-6,83 (m, 2H); 4,65 (m a, 1H): 4,25 (m ancho, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,25-2,81 (m + m + s, 7H); 2,32 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 0,68 (d, 3H); 0,64 (d, 3H),
MS: m/z = 620 [MH]^{+}.
Intermedio 77b: T.L.C.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62
T.L.C.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,73
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s a, 1H); 7,79 (s ancho, 2H); 6,99 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 4,87 (d, 1 H); 4,27 (m, 1H); 3,7-3,2 (m ancho + m ancho + s + s, 10H); 1,39 (s, 9H); 0,88 (d, 3H); 0,73 (d, 3H),
MS: m/z = 620 [MH]^{+}.
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Intermedio 78
(3,5-bis-trifluorometil-benciliden)-metilamina
Una solución de 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído (412 \muL) en THF seco (5 mL) se añadió gota a gota a una solución de metilamina (2M en MeOH - 3,12 mL) en THF seco (5 mL) a 23ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después el disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (385 mg) como un aceite incoloro.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 2H); 7,9 (s, 1H); 3,6 (s, 3H).
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Intermedio 79
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metilamina
Una solución de bromuro de ciclopropilo (518 \muL) en éter dietílico seco (15 mL) se añadió gota a gota a limaduras de magnesio (186 mg) previamente calentadas a 40ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se decantó para separar el exceso de magnesio. El bromuro de ciclopropilmagnesio así obtenido se añadió a una suspensión de yoduro de cobre (614 mg) en THF seco (5 mL) previamente enfriada a -50ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 20 min, después la temperatura se llevó a -78ºC y se añadió eterato de trifluoruro de boro (408 \muL). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota intermedio 78 (330 mg) y la mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 3 horas. La reacción se inactivó con una mezcla de amoniaco (30% en agua -10 mL) y solución saturada de cloruro de amonio (10 mL), se extrajo con éter de petróleo (2 x 20 mL) y se concentró a vacío. Después, se añadió solución 1N de ácido clorhídrico hasta pH=3, la fase acuosa se lavó con éter de petróleo (2 x 20 mL), después se alcalinizó con hidróxido de potasio sólido hasta pH=9. Después de extraer con AcOEt (2 x 20 mL), la capa orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (126 mg) como un aceite amarillo pálido.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,03 (s, 2H); 7,94 (s, 1H); 2,96 (d, 1H); 2,4 (s ancho, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,92 (m, 1H); 0,54 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,29 (t,2H).
MS (ES/+): m/z=298 [MH]^{+}.
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Intermedio 80
Éster terc-butílico de ácido 4-{[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (45 mg) en DCM seco (0,5 mL) a una solución de intermedio 63 (100 mg) y TEA (95 \muL) en acetonitrilo (1,5 mL) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se añadió una solución de y DIPEA (237 \muL) en acetonitrilo seco (2 mL). La reacción se calentó a 70ºC para evaporar el DCM, después se añadió intermedio 79 (110 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche.
La mezcla se diluyó con AcOEt (10 mL), se lavó con una solución 2N de ácido clorhídrico (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó y se concentró a vacío hasta dejar un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título (10 mg).
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,77 (s, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,24(m, 1H); 6,85 (m, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,46 (m ancho, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,25 (m, 1H); 0,84 (m, 1H); 0,43 (m, 2H); 0,18 (m, 1H).
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Intermedio 81
(S)-Dihidrocloruro de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
A una solución del intermedio 39 (60,35 g) en THF seco (180 ml), a 0-3ºC, bajo N_{2}, se le añadió gota a gota BH_{3}\cdotTHF 1 M/THF (1.220 ml). La solución se llevó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 0-3ºC y se añadió metanol (240 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en metanol (603,5 ml), se añadió un exceso de HCl 1 N en Et_{2}O (1.207 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a 3ºC durante 4 horas. La suspensión se filtró para obtener un material sólido de color blanco, que se lavó con Et_{2}O (60,35 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (72,02 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 11,0-9,5 (señal ancha, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
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Intermedio 82
(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución de 3,5-bis-trifluorometil-acetofenona (300 g) en MeOH (1.120 ml) se le añadió gota a gota una solución de metil-amina 8 M en EtOH (372 ml) durante 15 min a 25ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 24 h a 25ºC bajo N_{2}. Luego se añadió NaBH_{4} en porciones durante 30 min (27,9 g) a 0ºC. Se añadió una segunda cantidad de NaBH_{4} durante 30 min (17,1 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h adicionales.
La mezcla se concentró por evaporación de 600 ml del disolvente en vacío y luego se vertió lentamente en una mezcla de AcOEt (1.500 ml) y NH_{4}Cl saturado (750 ml) y agua (750 ml). La fase de agua se extrajo luego de retorno con AcOEt (1.500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua y salmuera (150 ml/150 ml) y luego se evaporó para obtener la [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) como un aceite de color amarillo.
A una solución de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (245,6 g) en EtOAc (2.380 ml) se le añadió L(-)-ácido málico en porciones (118 g). La suspensión se agitó durante 2 h a 25ºC y luego durante 3 h a 0ºC. La suspensión se filtró y la torta se lavó con EtOAc (240 ml). El material sólido se secó bajo vacío para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina bruta (135,3 g) como un material sólido de color blanco, que se suspendió en acetato de etilo (1760 ml), luego se calentó a reflujo hasta obtener una completa disolución y luego se enfrió a 25ºC. La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (135 ml) y a continuación se secó para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (128,5 g). El material sólido se agitó en una mezcla de NaOH al 10% v/v (720 ml) y de acetato de etilo (650 ml). La fase orgánica se lavó con agua (720 ml) y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (82,2 g).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
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Ejemplo 1 Hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución de intermedio 13 (0,05 g) en EtOH (10 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 h, en presencia de Pd al 10%/C (10 mg) como catalizador. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se disolvió en éter dietílico y después se añadió una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,1 mL). El precipitado formado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (0,02 g) como un polvo blanco.
p.f. >220ºC
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,33 (m ancho; 1H), 9,18 (m ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,53 (d, 1 H), 4,37 (d, 1 H), 3,52 (d, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3200, 1659
MS (m/z) 478 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(3-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 14 (0,353 g) en EtOH anhidro (5,7 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió Pd al 10%/C (175 mg, 50% en peso). La suspensión negra se puso bajo atmósfera de H_{2} y se agitó durante 3 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con EtOH. Después se añadió HCl 1,0M en Et_{2}O (1,13 mL). El disolvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et_{2}O. El sólido se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris (104 mg).
p.f. 77-80ºC
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,95 (s ancho, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 4,58-4,41 (2d, 2H), 4,50 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,07 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3437, 1653
MS (m/z) 488 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 3 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 15 (0,108 g) en EtOH anhidro (2,0 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió Pd al 10%/C (20 mg, 20% en peso). La suspensión negra se puso bajo atmósfera de H_{2} y se agitó durante 3 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con EtOH. Después se añadió HCl 1,0M en Et_{2}O (350 \muL). El disolvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et_{2}O. El sólido se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón (29 mg).
p.f. 108-110ºC
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,15 (d ancho, 1H), 8,92 (d ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,55 (2d, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,19 (d ancho, 1H), 3,04 (dt, 1H), 2,92 (m, 4H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3441, 1662.
MS (m/z) 489 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 4 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 16 (0,226 g) en EtOH anhidro (3,7 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió Pd al 10%/C (23 mg, 10% en peso). La suspensión negra se puso bajo atmósfera de H_{2} y se agitó durante 3 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con EtOH. Después se añadió HCl 1,0M en Et_{2}O (740 \muL). El disolvente se evaporó y el aceite obtenido se trató con Et_{2}O. El sólido obtenido se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (112 mg).
p.f. 70-72ºC
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,08 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3406, 1653
MS (m/z) 478 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 5 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 17 (0,134 g) en EtOH anhidro (2,0 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió Pd al 10%/C (27 mg, 20% en peso). La suspensión negra se puso bajo atmósfera de H_{2} y se agitó durante 3 h. El catalizador se filtró entonces sobre Celite y la torta de Celite se lavó con EtOH. Después se añadió HCl 1,0M en Et_{2}O (436 \muL). El disolvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et_{2}O. El sólido se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (112 mg).
p.f. 220-230ºC
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,08-9,3 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,65 (m, 1H); 4,3-4,65 (dd, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3400, 1656
MS (m/z) 482 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 6 Hidrocloruro de (3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución de intermedio 18 (0,086 g) en EtOH (10 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 h, en presencia de Pd al 10%/C (20 mg) como catalizador. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se disolvió en Et_{2}O y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,1 ml). El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (0,05 g) como un sólido blanco. NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,06 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3360,1645.
MS (m/z) 464 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 7 Hidrocloruro de(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución de intermedio 20a (0,120 g) en EtOH (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 h, en presencia de Pd al 10%/C (25 mg). Después, el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL). Después el precipitado se separó por filtración y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,057 g) como un sólido blanco.
p.f. >220ºC
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01(m,4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]^{+}
[\alpha]^{D}_{20} = +69,5 C = 0,27(g/100 ml) CHCl_{3}.
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Ejemplo 8 Hidrocloruro de(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido (-)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Método A
Una solución de intermedio 20b (0,110 g) en EtOH (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 h, en presencia de Pd al 10%/C (25 mg). Después, el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL). El precipitado formado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (0,045 g) como un sólido blanco.
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Método B
Una solución de intermedio 37a (0,24 g) en EtOH (4 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 h, en presencia de Pd al 10%/C (73 mg) como catalizador. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se disolvió en Et_{2}O y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,58 ml). El precipitado formado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (0,04 g) como un polvo blanco.
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Método C
A intermedio 39 (2,37 g) se añadió gota a gota TEA (3,15 mL) en DCM seco (57 mL), a 0ºC. Después se añadió una solución de trifosgeno (1,502 g) en DCM seco (12 mL) en una atmósfera inerte. La temperatura se mantuvo a 0ºC durante 3 h, antes de añadir DIPEA (4 mL) seguido de 3,5-bis-trifluorometilbencil-N-metil amina (4,62 g) en acetonitrilo (142 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (25 mL) y se lavó con una solución 1 N de HCl (25 mL), H_{2}O (25 mL) y salmuera (25 mL) en ese orden. La fase orgánica se secó y el producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se purificó por cromatografía instantánea (de AcOEt/CH 4:1 a EcOEt puro) para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico como una espuma (1,79 g).
Este compuesto se redujo con BH_{3}.THF (17,6 mL) siguiendo el procedimiento clásico (4 h a reflujo en 10 ml de THF, después tratamiento con 6 mL de HCl del 37% y subsiguiente neutralización con 5 g de NaHCO_{3} sólido) para dar el compuesto del título (1,16 g).
p.f. >220ºC
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01(m,4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]^{+}
[\alpha]^{D}_{20} = -72,6 C = 0,27 (g/100 ml) CHCl_{3}.
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Ejemplo 11 (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 32 (813 mg) en THF anhidro (6,6 mL), a temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}, se añadió BH_{3}\cdotTHF 1 M en THF (9,9 mL). La solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N (4 mL) lentamente para destruir los complejos de borano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se evaporó y la fase acuosa se alcalinizó con NaOH al 10%. Después se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó. El compuesto del título se usó en la siguiente etapa (790 mg) sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,65-4,46 (2d (AB), 2H), 4,46 (m, 1H), 3,40-2,85 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1653.
EM (m/z): 478 [MH]+.
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Ejemplo 12 Hidrocloruro de (3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadió con mucho cuidado una solución 1M de BH_{3} en THF (1,88 mL) a una solución de intermedio 33 (0,180 g) en THF seco (8 mL) en una atmósfera inerte; y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo 3 h. Después de completarse la reducción, se añadió HCl al 37% (3 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo 2 h. Se separó THF a presión reducida, se añadió agua (3 mL) y la solución acuosa se alcalinizó usando Na_{2}CO_{3}; A continuación, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2) dando la amina libre que se trató con una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL) para dar el compuesto del título (0,05 g) como un sólido blanco.
p.f.> 200ºC
NMR (DMSO) \delta (ppm): 9,08 (s ancho, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,50-3,10 (m, 6H), 2,92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3437, 1653
MS: 464 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 13 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-fenil-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de intermedio 34 (0,382 g) en THF (10 mL) se añadió una solución 1M de BH_{3} en THF (1,66 mL). Después la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después la mezcla se enfrió, y la reacción se inactivó con una solución de HCl del 37% (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después la solución se alcalinizó con NaOH y el producto se extrajo con DCM, se secó y se concentró a presión reducida para dar un aceite. Después el aceite se disolvió en Et_{2}O y se añadió una solución 1M de HCl en Et_{2}O (1,6 mL). Después de unos minutos la solución se concentró, y el producto se trituró en éter de petróleo para dar el compuesto del título (0,300 g) como un sólido.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 10,15(b, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,3(m, 5H); 4,80-4,34(m,3H); 3,80-3,00(m,6H); 2,93(s, 3H)
MS (m/z):446 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 14 Hidrocloruro (3,5-bistrifluoro metil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 35 (0,22 g) en THF (15 mL) se añadió una solución 1M de borano en THF (1,2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota HCl del 37% (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto. Este último se disolvió en Et_{2}O (2 ml), después se añadió una solución 1M de HCl en Et_{2}O (1 mL). La solución obtenida se añadió gota a gota en petróleo (30 mL) y el precipitado formado se separó por filtración para obtener el compuesto del título (0,06 g, sólido blanco).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,25, 9,15 (m+m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 3H), 2,95, 2,93 (s+m, 4H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3442, 1654
MS (m/z) 515 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 15 Hidrocloruro (3,5-bistrifluoro metil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 36 (0,13 g) en THF (20 mL) se añadió una solución 1M de borano en THF (1,96 mL) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota HCl del 37% (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto. Este último se disolvió en Et_{2}O (2 ml), después se añadió una solución 1M de HCl en éter dietílico (1 mL). La solución obtenida se añadió gota a gota en petróleo (30 mL) y el precipitado formado se separó por filtración para obtener el compuesto del título (0,016 g, sólido blanco).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,99 (ancho, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,56 (d+d, 2H), 7,31 (dd, 1 H), 4,58 (d, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,41 (d, 1 H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,93 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3436, 1653
MS (m/z) 515 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 20 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se disolvió ejemplo 8 (0,05 g) en DMF anhidra (2 mL), se añadió DIPEA (0,019 mL) y la solución así obtenida se añadió a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,0192 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,0214 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,015 g) en DMF anhidra (5 mL). La mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente, después se diluyó con AcOEt (30 mL), se lavó con agua (30 mL), bicarbonato sódico (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica separada se secó y evaporó para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt). El compuesto obtenido (0,043 g) se disolvió en una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (5 mL), se agitó 0,5 h a temperatura ambiente y se evaporó para obtener el compuesto del título (0,046 g) como una espuma amarilla.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,01 (s ancho, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,60-4,42 (dd, 2H), 4,2-3,3 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3410, 1660.
MS (m/z) 535 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 21 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadió paladio sobre carbón vegetal (10% - 17,5 mg) a una solución de intermedio 73 (145 mg) en etanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 1 atm y temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se separó por filtración y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O (2 mL) y se trató con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O/petróleo para dar el compuesto del título (27 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,15 (s a, 1H); 8,9 (s ancho, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95-6,87 (m, 2H); 4,39 (dd, 1H); 3,71 (dt, 1H); 3,35-2,9 (m, 5H); 3,24 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,46 (s, 3H).
MS: m/z = 506 [MH]^{+}.
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Ejemplo 22 Sal dihidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 41 (25 mg) en EtOH absoluto (1 mL), a temperatura ambiente, se añadió metilamina 8,03M en EtOH (48 \muL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH conc. 90:5:5). Las fracciones se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se añadió HCl 1,0M en Et_{2}O
(150 \muL). El precipitado amarillo se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (19 mg) como un sólido amarillo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,12 (s ancho, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,60-3,10 (m, 10H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3433 - 3300, 1651.
MS (m/z) 521 [M-2HCl+H]^{+}.
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Ejemplo 23 Sal hidrocloruro de 3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico
A una solución de intermedio 45 (100 mg) en MeOH anhidro (3 mL), en atmósfera de N_{2}, a temperatura ambiente, se añadió Pd al 10%/C (20 mg). La mezcla de reacción se puso bajo atmósfera de H_{2} y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración sobre Celite, y la torta de Celite se lavó con AcOEt. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en Et_{2}O. Se añadió HCl 1,0N en Et_{2}O (240 \mul) y el precipitado blanco se separó por filtración y se lavó con Et_{2}O. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (73 mg).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,31 + 9,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 1 H), 4,63 (d, 1H), 4,7-4,3 (dd, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,5-2,9 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1659.
MS (m/z) 692 [MH-Cl]^{+}.
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Ejemplo 24 Sal hidrocloruro de 3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2- metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazina-1-carboxílico
Se añadió complejo BH_{3}.THF (1,25 mL) muy cuidadosamente a una solución de intermedio 47 (0,080 g) en THF seco (5 mL) en una atmósfera inerte y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h. Después de completarse la reducción, se añadió HCl al 37% (3 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo 2 h. Se separó THF a presión reducida, se añadió agua (3 mL) y la solución acuosa se alcalinizó mediante Na_{2}CO_{3}, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2) para proporcionar un producto que se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1,0M en Et_{2}O (0,3 mL) para dar el compuesto del título (0,03 mg).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,12 (s ancho, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,71 (d,1H), 4,35 (dd,1H), 4,36-4,10 (m ancho, 1H), 3,35-2,9 (m, 5H), 2,99 (s. 3H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
MS (m/z) 492 [M - Cl]^{+}.
p.f.> 200ºC.
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Ejemplo 25 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadió HCl conc. (0,27 mL) a una solución de intermedio 53 (90 mg) en metanol (9 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (32 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol): 3405 (NH_{2}^{+}), 1653 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,42 (s ancho, 1H); 9,27 (s ancho, 1H); 7,79 (s ancho, 1H), 7,45 (dd, 1H); 7,25 (s ancho, 2H); 6,94 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 3,5-3,06 (m, 9H); 2,33 (s, 3H), 1,34 (m, 2H); 1,22 (m, 2H).
MS: m/z = 504 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 26 Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A)
Se añadió HCl conc. (0,3 mL) a una solución de intermedio 58a (15 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (7 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1654 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,17 (s ancho, 1H); 8,88 (s ancho, 1H); 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,94 (m, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H); 3,88-3,83 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,2 (d, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,62 (m, 1 H).
MS: m/z = 504 [MH-HCl]^{+}.
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Ejemplo 27 Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero B)
Se añadió HCl conc. (0,3 mL) a una solución de intermedio 58b (20 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (11 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1659 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,09 (m ancho, 1H); 8,89 (m ancho, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 2H); 7,45 (dd, 1H); 6,97 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H): 4,93 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H); 3,88-3,22 (m, 6H); 3,07 (t, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,3 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,63(m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HCl]^{+}.
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Ejemplo 28 Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A)
Se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución de intermedio 62 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de potasio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1656 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,4-9,2 (s ancho, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1 H), 6,85 (dt, 1 H); 5,9 (m ancho, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,57 (dd, 1H); 4,41 (s ancho, 1 H); 3,4-3,25 (m, 5H); 3,14 (t, 1H); 2,91 (t, 1H); 2,72 (dd, 1H); 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).
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Ejemplo 29 Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A)
Se añadió paladio sobre carbón vegetal (10% - 14 mg) a una solución de intermedio 62 (145 mg) en AcOEt (5 mL). La mezcla resultante se agitó a 1 atm y temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se separó por filtración y se concentró a vacío. Se añadieron DCM (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al residuo y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de potasio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (42 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 3200-2500 (NH_{2}^{+}), 1656 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,4 (s ancho, 2H); 7,92 (s ancho, 1H); 7,48 (s ancho, 2H); 7,43 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,93 (m, 1 H); 5,25 (m a, 1H); 4,61 (dd, 1H); 4,15 (s ancho, 1H); 3,5-3,2 (m ancho, 5H); 2,92 (t, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,36-2,42 (m, 4H); 1,78-1,58 (m, 4H); 1,17 (m, 1H).
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Ejemplo 30 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadieron DCM (2 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) a intermedio 65 (44 mg) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de sodio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título (43 mg) como un sólido blanco.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,05 (s ancho, 1H); 8,81 (s ancho, 1H); 7,96 (s ancho, 1H); 7,55 (s ancho, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,22-5,06 (2m, 2H), 4,47 (dd, 1H); 3,5-2,37 (m, 15H).
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Ejemplo 31 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero B)
Se añadieron DCM (2 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) a intermedio 66 (44 mg) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de sodio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título (39 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol): 3422 (NH_{2}^{+}), 1726 (C=O) cm^{-1}
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,24 (m ancho, 1 H); 9,02 (m ancho, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H); 5,47 (m, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,89 (d, 1H); 4,49 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,74 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución de intermedio 77a (35 mg) en DCM (1,5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de potasio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,87 (s a, 2H); 8,02 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,71 (m ancho, 1H); 4,42 (dd, 1H); 3,4-3,0 (m, 4H); 2,88-2,79 (m, 5H); 2,63-2,38 (m, 4H); 0,62 (d, 3H); 0,58 (d, 3H),
MS: m/z = 520 [M-Cl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero B)
Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución de intermedio 77b (37 mg) en DCM (1,5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de potasio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,14-8,89 (s ancho, 2H); 7,96 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,02-6,95 (dd, 2H); 6,58 (m, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,45 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 4H); 2,95-2,80 (m, 5H); 2,6-2,38 (m, 4H); 0,87 (d, 3H); 0,72 (d, 3H),
MS: m/z = 520 [M-Cl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Hidrocloruro de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Se añadió HCl conc. (50 \muL) a una solución de intermedio 80 (10 mg) en metanol (1 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (4 mg) como un sólido blanco.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,33 (m ancho, 1H); 9,16 (m, 1H); 8,0 (s ancho, 1H), 7,79 (s ancho, 2H); 7,3 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H); 3,5-2,8 (m, 9H); 2,34 (s, 3H), 1,47 (m, 1 H); 0,64 (m, 1H); 0,45 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,08 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (diastereoisómero A)
Se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución de intermedio 68 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, después se repartió entre solución al 10% de carbonato de potasio y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1656 (C=O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,23 (s ancho, 1H); 9,17 (s ancho, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,9 (m, 1H); 5,72 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,4-3,2 (m, 6H); 2,94 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H); 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
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Ejemplos farmacéuticos A. Cápsulas/Comprimidos 
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16 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina, o comprimir para formar comprimidos, usando punzones apropiados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
B. Comprimidos 
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17 
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El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de su dispersión en un disolvente adecuado (es decir, agua). El gránulo, después del secado y conminución, se mezcla con los restantes excipientes. La mezcla se puede comprimir usando troqueles apropiados y recubrir los comprimidos usando técnicas y recubrimientos convencionales.
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C) Bolo 
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18 
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La formulación se puede envasar en ampollas o viales y jeringas de vidrio con un tapón de caucho y un sello superior de material plástico y metal (para los viales solamente).
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D) Infusión 
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19
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en una bolsa de material plástico.
La afinidad del compuesto del invento para el receptor de NK1 se determinó usando el método de afinidad de fijación al receptor de NK_{1} midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar a la [3H]-sustancia P (SP) a partir de receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de ligandos desplazadores (pKi).
Los valores de pKi obtenidos como la media de por lo menos dos determinaciones con compuestos representativos del invento, se dan en la siguiente tabla:
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20 
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La capacidad de los compuestos del invento junto al receptor de NK_{1} se puede determinar usando el modelo de paracentesis de pata de gerbo como se ha descrito por Rupniak & Williams, en Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral y una hora más tarde se infundió un agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) (3 pmol en 5 \mul de icv) directamente en los ventrículos cerebrales de los animales. La duración de la paracentesis de pata trasera inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) se registró de un modo continuo durante 3 min usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo, requerida para inhibir en un 50% la paracentesis inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) expresada como mg/kg, se citó en forma de los valores de ID50. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por vía subcutánea o
intraperitoneal.
\newpage
Los resultados representativos obtenidos para los compuestos del invento cuando se dan por administración oral se presentan en la siguiente tabla
22
No se han observado efectos adversos cuando los compuestos del invento se han administrado al gerbo en las dosis farmacológicas activas.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I)
23
en la que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5-6 miembros;
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o un átomo de halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})_{q}R_{7} o un grupo (CH_{2})_{r}CO(CH_{2})_{p}R_{7};
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4};
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi, o NR_{8}R_{9} en donde R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o con amino;
R_{10} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o
R_{10} junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7};
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 a 3; ambos p y r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; siempre que, cuando R_{1} y R_{2} junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos representan respectivamente un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m es 1 o 2; ii) cuando m es 1, R no es flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no son ambos flúor, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde n es 2 y R_{3} es trifluorometilo tanto en posición 3 como 5.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R se selecciona independientemente de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y m es 1 o 2.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde m es 2, R se selecciona independientemente de halógeno o grupo metilo en posición 2 o 4.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R_{5} es hidrógeno o un grupo metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R_{1} es hidrógeno o un grupo metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R_{4} es hidrógeno, un grupo (CH_{2}), -CO(CH_{2})_{p}R_{7} o (CH_{2})_{q}R_{7}, en donde R_{7} representa una amina, ambos p y r son independientemente cero o 1; q es 1 ó 2.
8. A compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en posición 3 como 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno, metilo, 2-propenilo o un grupo ciclopropilo o junto con R_{1} es un 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, a piperidin-1-ilo o un grupo pirrolidin-1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, un metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, un grupo aminoacetilo o amino etilo y R_{5} es hidrógeno o un grupo metilo.
9. A compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo y m es 2, R_{3} es trifluorometilo tanto en posición 3 como 5, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o metilo, R_{4} es hidrógeno y R_{5} es hidrógeno.
10. A compuesto seleccionado de:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(3,4-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-fenil-piperazina-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluoro metil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bistrifluoro metil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[1-(-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-meta-
nona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
y enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables (p.ej. hidrocloruro, metanosulfonato, acetato) y solvatos de los mismos.
11. A compuesto según la reivindicación 1, que es hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en terapia.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquicininas, incluyendo substancia P y otras neurocininas.
14. Uso según la reivindicación 13, donde las afecciones mediadas por taquicininas son trastornos del sueño.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Un procedimiento (A) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R_{4} es hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{q}R_{7}, siempre que R_{5} no esté en la posición 3 del anillo de piperazina, que comprende reducir un compuesto de fórmula (II), en donde R_{4a} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado o R_{4a} es un grupo (CH_{2})_{q}R_{7} o derivados protectores de los mismos; o
24
un procedimiento (B) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R_{4} es hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{r}CO(CH_{2})_{p}R_{7} que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIII), en donde R_{4b} representa un grupo protector de nitrógeno o R_{4b} es (CH_{2})_{r}CO(CH_{2})_{p}R_{7} o un grupo protector del mismo con trifosgeno y una base orgánica seguido de adición de la amina (V)
25
y seguidamente, si es necesario o si se desea, efectuar una o más de las siguientes etapas:
(i) eliminación de cualquier grupo protector;
(ii) aislamiento del compuesto como sal del mismo;
(iii) separación de un compuesto de fórmula (I) o derivado del mismo en sus enantiómeros.
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