ES2222927T3 - Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas. - Google Patents
Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas.Info
- Publication number
- ES2222927T3 ES2222927T3 ES00969414T ES00969414T ES2222927T3 ES 2222927 T3 ES2222927 T3 ES 2222927T3 ES 00969414 T ES00969414 T ES 00969414T ES 00969414 T ES00969414 T ES 00969414T ES 2222927 T3 ES2222927 T3 ES 2222927T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- phenyl
- compounds
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
El presente invento se refiere a derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico. En particular, el invento se refiere a nuevos compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas. Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen las sales por adición de ácidos, que se han formado con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos (p.ej. metano-sulfonatos o p-tolueno-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Description
Compuestos de piperazina que son antagonistas de
taquicininas.
El presente invento se refiere a derivados de
piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
En particular, el invento se refiere a nuevos
compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de
taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
El documento de patente de los EE.UU. Nº 4308387
describe algunas
difenil-butil-piperazina-carboxamidas
que tienen la siguiente fórmula (A)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se pueden seleccionar entre
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo y fenilo; X
es O ó S. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de
trastornos
mentales.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 97/36593 describe ciertos compuestos que inhiben a
la farnesil-proteína-transferasa,
que tienen, cuando se realiza que G = H_{2}, R_{4} = H, s = O, X
= CO, p = 0, n = 0, A_{1}= A_{2} = un enlace, la siguiente
estructura (B),
(Aryl =
Arilo)
en la
que
Z puede ser, entre otras cosas,
alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o
NR_{6}R_{7};
W puede ser, entre otras cosas, un
radical
heterocíclico,
R_{2} puede ser, entre otras
cosas, hidrógeno, metilo, alquilo, -CONR_{6}R_{7} o
-COOR_{6};
Aryl_{1} puede estar, entre otras
cosas, opcionalmente sustituido con
flúor;
R_{9} puede ser, entre otras
cosas, hidrógeno o
alquilo;
R_{8} puede ser, entre otras
cosas, hidrógeno, (per)fluoroalquilo, alquilo, alcoxi, F, Cl,
Br.
Sin embargo, en los documentos antes citados no
hay ninguna divulgación ni ninguna sugerencia acerca de cualquiera
de los compuestos que aquí se reivindican.
El presente invento proporciona compuestos de
fórmula (I)
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula general (I) incluyen las sales por adición
de ácidos, que se han formado con ácidos orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros,
hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos
(p.ej. metano-sulfonatos o
p-tolueno-sulfonatos), fosfatos,
acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
Las referencias hechas en lo sucesivo a un
compuesto de acuerdo con el invento incluyen tanto compuestos de
fórmula (I) como también sus sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables, juntamente con solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará por parte de los expertos en la
especialidad que el compuesto de la fórmula (I) contiene dos centros
quirales; esto se puede representar por las fórmulas (1a, 1b, 1c y
1d)
El enlace con forma de cuña indica que el enlace
está por encima del plano del papel. El enlace interrumpido indica
que el enlace está por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el átomo de
carbono quiral, indicado como * en las fórmulas 1b y 1d, se cita a
continuación como la configuración \beta, y la mostrada en las
fórmulas 1a y 1c se cita como la configuración \alpha.
En general, en los compuestos específicos
mencionados seguidamente, la configuración \beta junto al átomo de
carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la
configuración \alpha corresponde al isómero R.
La configuración de los dos átomos de carbono
quirales mostrada en las fórmulas 1a y 1b se cita en lo sucesivo
como la configuración anti, y la mostrada en las fórmulas 1c y 1d se
citan como la configuración sin.
La asignación de las configuraciones R y S de los
átomos de carbono asimétricos de los compuestos del invento se ha
hecho de acuerdo con las reglas de Chan, Ingold y Prelong 1956, 12,
81.
Ha de entenderse que todos los enantiómeros y
diastereoisómeros y todas las mezclas de ellos se abarcan dentro del
alcance del presente invento.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo
con el invento son:
metano-sulfonato de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico;
y
acetato de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico,
y sus
solvatos;
Los compuestos del invento son agentes
antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras
neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y por
consiguiente son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas
por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
La afinidad de fijación a receptores de NK_{1}
se ha determinado in vitro por la aptitud de los compuestos
para desplazar a la [3H]-sustancia P (SP) desde
receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en
membranas de células de ovario de hámster chino (de Chinese Hamster
Ovary = CHO).
Las membranas de células de CHO se prepararon
usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R
(Peptides, 7:855-864, 1986). Por lo tanto, la
fijación a un ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, de pH
7,4, que contenía 3 mM de MnCl_{2}, 0,02% de BSA (albúmina de
suero bovino), 0,5 nM de [^{3}H]-sustancia P
(30\div56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membranas
de 25 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La
incubación se desarrolló a la temperatura ambiente durante 40 min.
Se determinó la fijación inespecífica usando un exceso de sustancia
P (1 \muM) y ésta representa aproximadamente un 6% de la fijación
total.
Los compuestos del invento fueron caracterizados
adicionalmente en un ensayo funcional para la determinación de su
efecto inhibidor. Células de CHO - NK_{1} humanas se estimularon
con la sustancia P y la activación de los receptores se evaluó
midiendo la acumulación de
citidinadifosfo-diacilglicerol
(CDP-DAG) que es el precursor liponucleótido del
fosfatidil-inositol difosfato. El
CDP-DAG se acumula en la presencia de Li^{+} como
consecuencia de la activación de fosfolipasa C (PLC) mediada por
receptores (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624,
1989). El método se describe con detalle por Ferraguti y
colaboradores (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276,
1994).
La acción de los compuestos del invento junto al
receptor de NK_{1} se puede determinar usando ensayos
convencionales. Por lo tanto, la aptitud para fijarse al receptor de
NK_{1} fue determinada usando el modelo de paracentesis de la pata
de un gerbil, tal como ha sido descrito por Rupniak & Williams,
Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Se ha encontrado también que los compuestos del
invento exhiben una actividad ansiolítica en ensayos convencionales.
Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana a un tití (Costall y
colaboradores, 1988).
Los compuestos del invento pueden ser útiles en
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC), en
particular en el tratamiento o la prevención de trastornos
depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una
depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o
recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos
melancólicos, rasgos atípicos o un acceso posterior a un parto, el
tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos pánicos.
Otros trastornos de la disposición de ánimo, que están abarcados
dentro de la expresión de trastornos depresivos principales,
incluyen un trastorno distímico con un acceso temprano o tardío y
con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos del
estrés después de un traumatismo, y fobia social; una demencia del
tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con disposición de
ánimo deprimida, demencia vascular con disposición de ánimo
deprimida, trastornos de la disposición de ánimo, inducidos por
alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para
inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del
tipo deprimido; y un trastorno de ajuste con disposición de ánimo
deprimida. Los trastornos depresivos principales pueden resultar
también de una condición médica general que incluye, pero no se
limita a, un infarto de miocardio, diabetes, malparto (malogro) o
aborto, etc.
Los compuestos del invento son útiles como
agentes analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de
un dolor traumático, tal como un dolor postoperatorio, un dolor por
avulsión traumática tal como la del plexo braquial; un dolor crónico
tal como un dolor artrítico tal como aparece en los casos de una
artritis ósea, reumatoide o psoriática; un dolor neuropático tal
como una neuralgia post-herpética, una neuralgia
trigeminal, una neuralgia segmental o intercostal, una fibromialgia,
una causalgia, una neuropatía periférica, una neuropatía diabética,
una neuropatía inducida por quimioterapia, una neuropatía
relacionada con el SIDA, una neuralgia occipital, una neuralgia
geniculada, una neuralgia glosofaríngea, una distrofia simpática de
reflejo, un dolor ilusorio de un miembro del cuerpo; diversas formas
de cefalalgia o jaqueca, tales como migraña, cefalalgia por tensión
aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar,
cefalalgia arracimada, odontalgia; dolor causado por un cáncer;
dolor de origen visceral, dolor gastrointestinal; dolor por
pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea,
dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis, dolor músculoesqueletal;
dolor de la espalda baja; p.ej. estenosis espinal; disco prolapso;
ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras,
dolores de cicatrización, comezón; y dolor talámico tal como dolor
talámico posterior a un ictus.
Los compuestos del invento son útiles también en
el tratamiento de trastornos del sueño inclusive disomnía, insomnio,
apnea durante el sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo
circadiano.
Los compuestos del invento son útiles también en
el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos. Los
trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y
trastornos cognitivos, que no se hayan especificado de otro
modo.
Además, los compuestos del invento son útiles
también como agentes intensificadores de la memoria y/o del
conocimiento en seres humanos sanos, sin ningún defecto cognitivo
y/o de memoria.
Los compuestos del invento son también útiles en
el tratamiento de una tolerancia a un cierto número de sustancias y
una dependencia con respecto de ellas. Por ejemplo, ellos son útiles
en el tratamiento de una dependencia con respecto de nicotina,
alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a
fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a, y la
dependencia con respecto de, opiatos (p.ej. cannabina, heroína,
morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de una adicción a
cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados
con anfetaminas (p.ej. dextro-anfetamina,
metil-anfetamina), o una combinación de éstos.
Los compuestos del invento son también útiles
como agentes anti-inflamatorios. En particular, son
útiles en el tratamiento de una inflamación en asma, influenza,
bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como
la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria
de los intestinos y lesión inducida por fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades
inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades
inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia
apremiante; e inflamaciones oculares y dentales.
Los compuestos de invento son también útiles en
el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos
alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de
las vías respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de invento son útiles también en
el tratamiento de las emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos.
Las emesis incluyen una emesis aguda, una emesis retardada y una
emesis anticipatoria. Los compuestos del invento son útiles en el
tratamiento de las emesis sin embargo inducidas. Por ejemplo, una
emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes,
p.ej. ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil;
antibióticos citotóxicos, p.ej. dactinomicina, doxorrubicina,
mitomicina-C y bleomicina;
anti-metabolitos, p.ej. citarabina, metotrexato y
5-fluoro-uracilo; alcaloides de
vinca, p.ej. etoposido, vinblastina y vincristina; y otros, tales
como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y
combinaciones de ellos; dolencias causadas por radiaciones; terapia
por radiaciones, p.ej. irradiación del tórax o del abdomen, tal como
en el tratamiento de un cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas
causadas por trastornos metabólicos o por una infección, p.ej. una
gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal
bacteriana o vírica; un embarazo; trastornos vestibulares, tales
como una dolencia por movimiento, vértigo, vahído o desvanecimiento,
y el síndrome de Méniere; dolencias postoperatorias; obstrucción
gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor
visceral, p.ej. infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión
intercraneal aumentada; presión intercraneal disminuida (p.ej. el
mal de altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y
enfermedad de reflujo gastroesofágico; indigestión causada por
ácidos, indulgencia excesiva de alimentos o bebidas, estómago ácido,
estómago agrio, acedía/regurgitación, cardialgias, tales como
cardialgia episódica, cardialgia nocturna y cardialgia inducida por
las comidas; y dispepsia.
Los compuestos del invento son también útiles en
el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como el
síndrome de intestino irritable, trastornos de la piel tales como
psoriasis, prurito y quemaduras solares; trastornos vasoespásticos
tales como angina, cefalalgia vascular y enfermedad de Reynaud;
isquemia cerebral tales como vasoespasmo cerebral a continuación de
una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y por
colágenos tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila;
trastornos relacionados con la intensificación o supresión de la
inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades
reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos del invento presentan una utilidad
particular en el tratamiento de estados depresivos, en el
tratamiento de la ansiedad y de trastornos pánicos.
Los estados depresivos incluyen trastornos
depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una
depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o
recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos
melancólicos, rasgos atípicos o un acceso después de un parto, un
trastorno distímico con acceso temprano o tardío y con o sin rasgos
atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia del tipo de
Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con estado de ánimo
deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido;
trastornos del estado de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas,
cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias;
un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido.
Los compuestos del invento se pueden administrar
en combinación con otras sustancias activas tales como agentes
antagonistas de 5HT3, agentes agonistas de serotonina, agentes
inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI, de
selective serotonin reuptake inhibitors), agentes inhibidores de la
reabsorción de noradrenalina (SNRI, de noradrenaline
re-uptake inhibitors), agentes antidepresivos
tricíclicos o agentes antidepresivos dopaminérgicos.
Apropiados agentes antagonistas de 5HT3, que se
pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen,
por ejemplo, ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.
Apropiados agentes antagonistas de serotonina,
que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento,
incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Apropiados SSRI, que se pueden usar en
combinación con los compuestos del invento, incluyen fluoxetina,
citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina,
sertralina y zimeldina.
Apropiados SNRI, que se pueden usar en
combinación con los compuestos del invento, incluyen venlafaxina y
reboxetina.
Apropiados agentes antidepresivos tricíclicos,
que se pueden usar en combinación con un compuesto del invento,
incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y
nortriptilina.
Apropiados agentes antidepresivos dopaminérgicos,
que se pueden usar en combinación con un compuesto del invento.
incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación
o composición se pueden administrar simultáneamente (ya sea en la
misma formulación farmacéutica o en diferentes formulaciones
farmacéuticas) o consecutivamente.
El invento proporciona, por lo tanto, un
compuesto de fórmula (I) o de una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de éste, para su uso en terapia, en particular en la
medicina humana.
Se proporciona también, como un aspecto adicional
del invento, el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un
medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones
mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras
neurocininas.
Se apreciará que se pretende que la referencia a
un tratamiento incluya la profilaxis así como también el alivio de
síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar como el producto químico bruto, pero el ingrediente
activo se presenta preferiblemente como una formulación
farmacéutica.
Correspondientemente, el invento proporciona
también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y que se ha formulado para su administración por
cualquier vía conveniente. Dichas composiciones se encuentran
preferiblemente en una forma adaptada para su uso en medicina, en
particular en la medicina humana, y convenientemente se pueden
formular de una manera convencional usando uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden
formular para su administración por vía oral, bucal, parenteral,
tópica (inclusive oftálmica y nasal), de depósito (liberación
retardada) o rectal, o en una forma apropiada para la administración
por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la
nariz).
Para la administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo,
tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado,
poli(vinil-pirrolidona) o
hidroxipropil-metil-celulosa);
materiales de carga y relleno (p.ej. lactosa, celulosa
microcristalina y hidrógeno-fosfato de calcio);
lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice); agentes
desintegrantes (p.ej. almidón de patata o
almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes
(p.ej. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden
ser revestidas por métodos bien conocidos en la especialidad. Las
formulaciones líquidas para administración por vía oral puede
adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su
constitución con agua u otro vehículo apropiado, antes del uso.
Dichas formulaciones líquidas se pueden producir por medios
convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales
como agentes suspendedores (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de
celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes
(p.ej. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p.ej. aceite
de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y agentes conservantes (p.ej.
p-hidroxi-benzoatos de metilo o
propilo, o ácido sórbico). Las formulaciones pueden contener también
sales tamponadoras, agentes aromatizantes, saboreantes, colorantes y
edulcorantes, según sea apropiado.
Las formulaciones para administración por vía
oral se pueden formular apropiadamente para proporcionar una
liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración por vía bucal, la
composición puede adoptar la forma de tabletas o se puede formular
de una manera convencional.
Los compuestos del invento se pueden formular
para su administración por vía parenteral por inyección de bolos o
por infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en una forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o
en recipientes para dosis múltiples, con un agente conservante
añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos; y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes; alternativamente,
el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para su
constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de
pirógenos, antes del uso.
Los compuestos del invento se pueden formular
para una administración por vía tópica en la forma de ungüentos,
cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p.ej. gotas
para los ojos, los oídos o la nariz). Los ungüentos y las cremas se
pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la
adición de apropiados agentes espesantes y/o gelificantes. Los
ungüentos para la administración a los ojos se pueden producir de
una manera estéril, usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa, y por lo general contendrán también uno o más
agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes
dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes, o agentes
colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no
acuosa, que comprenda también uno o más agentes dispersantes,
agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes
suspendedores. Ellas pueden contener también un conservante.
Los compuestos del invento se pueden formular en
composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, que
p.ej. contengan convencionales bases para supositorios, tales como
manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos del invento se pueden formular
como formulaciones de depósito. Tales formulaciones de acción
prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo por
vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así,
por ejemplo, los compuestos del invento se pueden formular con
apropiados materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones,
o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal
escasamente soluble.
Para una administración por vía intranasal, los
compuestos del invento se pueden formular en forma de soluciones
para su administración con un apropiado dispositivo de dosis medidas
o unitarias, o alternativamente como una mezcla de polvos con un
vehículo apropiado para su administración usando un apropiado
dispositivo de suministro.
Una dosis propuesta de los compuestos del invento
es de 1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Se apreciará que puede
ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación,
dependiendo de la edad y de la condición del paciente, y la
dosificación exacta quedará finalmente a la discreción del médico o
veterinario que atienda al paciente. La dosificación dependerá
también de la vía de administración y del compuesto particular
seleccionado.
Por lo tanto, para una administración por vía
parenteral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el
intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de modo preferido de 1 a 80
mg por día. Para una administración por vía oral, una dosis diaria
estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, p.ej. de 1 a
100 mg.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y los
solvatos de los mismos, se pueden preparar por los métodos generales
que se bosquejan a continuación.
De acuerdo con el procedimiento general (A), un
compuesto de fórmula (I) se puede preparar por reducción de una
ceto-piperazina de fórmula (II), en la que R_{4}a
es hidrógeno o un apropiado grupo protector de nitrógeno, o seguida,
cuando sea necesario o deseado, por eliminación de cualquiera de los
grupos protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede llevar a cabo usando un
apropiado agente reductor metálico tal como un hidruro metálico, por
ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal
como un hidruro de litio y aluminio, un hidruro de boro o un
complejo órgano-metálico tal como
borano-sulfuro de metilo,
9-bora-biciclononano
(9-BBN), trietil-silano,
triacetoxi-borohidruro de sodio,
ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in
situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia de
yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido
orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido
acético o ácido metano-sulfónico.
Apropiados disolventes para esta reacción son
éteres (p.ej. tetrahidrofurano), o un hidrocarburo halogenado (p.ej.
diclorometano) o una amida (p.ej.
N,N-dimetil-formamida) a un a
temperatura situada dentro del intervalo desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
tratando compuestos de fórmula (III) en la que R_{4}a tiene el
significado definido en la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
con trifosgeno, en el seno de un
disolvente aprótico tal como diclorometano y en la presencia de una
base orgánica tal como trietil-amina, para formar el
Compuesto Intermedio de cloruro de carbonilo (IV) que se puede
aislar si se requiere, seguido por una reacción del compuesto (IV)
con el compuesto de amina
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción tiene lugar convenientemente en el
seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como
tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base tal como
una amina terciaria, p.ej.
diisopropil-etil-amina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por reducción de una
dihidropirazin-2-ona (VI) usando un
apropiado agente reductor metálico, tal como borohidruro de sodio.
Alternativamente, se puede usar una hidrogenación catalítica, por
ejemplo usando un catalizador de paladio o carbono, en el seno de un
apropiado disolvente tal como metanol.
Compuestos alternativos de fórmula (III), en la
que R_{5} es hidrógeno, se pueden preparar por reacción de
compuestos de fórmula (VII), en la que R_{11} es un grupo alquilo
C_{1-4} y X es un grupo lábil apropiado tal como
un halógeno, a saber un átomo de bromo o yodo, o
OSO_{2}CF_{3}.
con etilendiamina. La reacción
tiene lugar convenientemente en el seno de un apropiado disolvente,
tal como un alcohol (a saber, etanol) a una temperatura
elevada.
De acuerdo con otro procedimiento general (B), un
compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es hidrógeno, se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R_{4}b representa un
grupo protector de nitrógeno, con trifosgeno en el seno de un
disolvente aprótico tal como diclorometano o ésteres alquílicos
(p.ej. acetato de etilo), y en la presencia de una base orgánica tal
como trietil-amina, para formar el Compuesto
Intermedio de cloruro de carbonilo (IVa) que, si se requiere, se
puede aislar, seguido por la reacción del compuesto (IV) con el
compuesto de amina
(V)
La reacción tiene lugar convenientemente en el
seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como
tetrahidrofurano o ésteres alquílicos (a saber, acetato de etilo)
opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina
terciaria, p.ej.
diisopropil-etil-amina o
trietil-amina, seguido por una desprotección cuando,
sea necesaria.
Cuando R_{4}a ó R_{4}b es un grupo protector
de nitrógeno, ejemplos de apropiados grupos incluyen
alcoxi-carbonilo, p.ej.
t-butoxi-carbonilo,
benciloxi-carbonilo, aril-sulfonilo,
p.ej. fenil-sulfonilo o
2-trimetilsilil-etoximetilo.
La protección y la desprotección se pueden
efectuar usando técnicas convencionales tales como las descritas en
la obra "Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos
protectores en síntesis orgánicas] 2ª edición" de T.W. Greene y
P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991) y tal como se describe en
los ejemplos presentados a continuación.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula
(I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente
aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto
de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad
apropiada de un ácido idóneo y en el seno de un disolvente idóneo
tal como un alcohol (p.ej. etanol o metanol), un éster (p.ej.
acetato de etilo), o un éter (p.ej. dietil-éter,
terc.-butil-metil-éter o tetrahidrofurano).
Los compuestos de fórmulas (V), (VI) y (VIII) se
pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos
conocidos.
Así, por ejemplo, se pueden obtener compuestos de
fórmula (VIII) por reducción de un compuesto de fórmula (III).
La reacción se puede llevar a cabo usando un
apropiado agente reductor metálico, tal como un hidruro metálico,
por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico
tal como hidruro de aluminio y litio, un borohidruro, o un complejo
órgano-metálico tal como un
borano-sulfuro de metilo,
9-bora-biciclononano
(9-BBN), trietil-silano,
triacetoxi-borohidruro de sodio,
ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in
situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en la presencia de
yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido
orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido
metanosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar también a partir de otras sales, inclusive otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando
métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar
con facilidad en asociación con moléculas de disolventes por
cristalización a partir de un disolvente apropiado, o por
evaporación de éste, para dar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por
ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla de enantiómeros
de un compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales. Así,
se pueden preparar enantiómeros específicos de los compuestos de
fórmula (I) por reacción de un apropiado alcohol quiral, en la
presencia de una fuente de un grupo carbonilo (tal como trifosgeno o
carbonil-diimidazol) separando los resultantes
carbamatos diastereoisómeros por medios convencionales, p.ej. por
cromatografía o por cristalización fraccionada. El requerido
enantiómero de un compuesto de fórmula general (I) se puede aislar
por eliminación del radical carbamato y conversión en la requerida
base libre o en sales de la
misma.
misma.
Un apropiado alcohol quiral para su uso en el
procedimiento incluye (R)-alcohol
sec.-feniletílico, etc.
Alternativamente, enantiómeros de un compuesto de
fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los apropiados
compuestos intermedios ópticamente activos, usando cualquiera de los
procedimientos generales aquí
descritos.
descritos.
Así, por ejemplo, el requerido enantiómero se
puede preparar por medio de la correspondiente amina enantiomérica
de fórmula (III), usando cualquiera de los procedimientos antes
descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la
amina (III). El enantiómero de amina (III) se puede preparar a
partir de la amina racémica (III) usando procedimientos
convencionales, tales como una formación de sal con un apropiado
ácido ópticamente activo tal como L(+)-ácido mandélico o
(1S)-(+)-ácido
10-canfo-sulfónico.
En una realización preferida del invento, el
enantiómero específico de la amina (IIIa)
se puede preparar por resolución
cinética dinámica de la amina (III) con un apropiado ácido
ópticamente activo, tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido
10-canfo-sulfónico en la presencia
de un aldehído aromático tal como
3,5-dicloro-salicil-aldehído,
salicil-aldehído,
benzaldehído-p-nitro-benzaldehído.
Un aldehído preferido particularmente para su uso
en esta reacción es el
3,5-dicloro-salicil-aldehído.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente
en el seno de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o
acetato de etilo, a una temperatura que fluctúa entre 20 y 60ºC.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los
siguientes Compuestos Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que
constituyan una limitación del invento.
En los Compuestos Intermedios y Ejemplos, a menos
que se señale otra cosa distinta:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un
aparato para p.f. de Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las
temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de infrarrojos se
midieron en un instrumento FT-IR (de infrarrojos con
transformada de Fourier). Los espectros de resonancia magnética de
protones (^{1}H-NMR) se registraron a 400 MHz, los
desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (d) a partir
de Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como
singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes
(t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se
llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania).
Las siguientes abreviaturas se usan en el texto: AcOEt = acetato de
etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, Et_{2}O =
dietil-éter, DMF =
N,N'-dimetil-formamida, DIPEA =
N,N-diisopropil-etil-amina,
MeOH = metanol, TEA = trietil-amina, TFA = ácido
trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. Tlc (de thin layer
chromatography) se refiere a una cromatografía de capa fina sobre
placas de sílice, y el término "secada" se refiere a una
solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere
a la temperatura ambiente.
El enantiómero A o enantiómero B se refiere a un
único enantiómero cuya estereoquímica absoluta no había sido
caracterizada.
El diastereoisómero A se refiere a una mezcla de
compuestos que tienen configuración anti, como antes
se ha definido.
El diastereoisómero B se refiere a una mezcla de
compuestos que tienen configuración sin, como antes se
ha definido.
Compuesto intermedio
1
A una solución 2 M de MeNH_{2} en MeOH (10 ml)
se le añadió
3,5-bis(trifluorometil)-acetofenona
comercial (2,1 g). Después de 12 h, la mezcla se enfrió a 0ºC y
luego se añadió NaBH_{4} (0,512 g). Después de 1 h, la mezcla se
sofocó con H_{2}O y se extrajo con DCM. Luego, la fase orgánica se
secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por
destilación para obtener el compuesto del título (1,5 g) como
un aceite.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8
(q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).
\newpage
Compuesto intermedio
2
A una solución de cloruro de
4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo
(0,075 g) en DCM (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,12 ml) y el
Compuesto Intermedio 1 (0,1 g). La mezcla se llevó a reflujo durante
2 h, luego se añadió acetonitrilo (5 ml) y la solución obtenida se
calentó a 70ºC, y la mezcla se agitó durante una noche. Luego la
mezcla se concentró y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase
orgánica se lavó con HCl 1 N y con salmuera, y se secó. La fase
orgánica se concentró para dar la mezcla bruta de compuestos
diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución
rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener el
compuesto del título 2a (0,05 g) y el compuesto del
título 2b (0,55 g) como espumas de color blanco.
Compuesto intermedio 2a: NMR (CDCl_{3})
\delta(ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H);
7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77
(m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H);
3,44-3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49
(d, 3H).
Compuesto intermedio 2b: NMR (CDCl_{3})
\delta(ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H);
7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78
(m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,97 (m, 2H);
3,44-3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53
(d, 3H).
Compuesto intermedio
3
1) A una suspensión de virutas de magnesio (617
mg) en THF anhidro (6 ml) a la t.a., bajo N_{2}, se le añadió un
pequeño cristal de I_{2}, seguido por 10% de una solución de
2-bromo-5-fluoro-tolueno
comercial (4,0 g) en THF anhidro (15 ml). La suspensión se calentó
suavemente (con una pistola de calor) hasta que desapareció el color
pardo. La remanente solución de bromuro de añadió gota a gota,
manteniendo a la mezcla de reacción caliente
(50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que se
hubo completado la adición (durante 15 min), la suspensión se agitó
a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi
completamente (2 h). La nueva solución de color pardo se usó en la
siguiente operación.
2) Una solución de LiBr (4,41 g) en THF anhidro
(50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de CuBr (3,64 g) en
THF anhidro (50 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h
(solución de color verde oscuro con una pequeña cantidad de un
material sólido de color blanco en suspensión). La solución de
Grignard, preparada con anterioridad, se añadió luego gota a gota
(se usó un baño de hielo para mantener la temperatura < 25ºC)
seguido por cloruro de metil-oxalilo (1,95 ml). La
mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El THF se evaporó y
el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x) y se secó. Los
materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar
un aceite bruto, que se purificó por cromatografía de resolución
rápida (mezcla de CH y AcOEt 95:5) para obtener el compuesto del
título como un aceite transparente (2,44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (m, 1H);
6,98-7,04 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
Compuesto intermedio
4
A una solución del Compuesto Intermedio 3 (2,01
g) y etilen-diamina (684 \mul) en tolueno (40 ml)
a la t.a. bajo N_{2} se le añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (2 g).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Luego se
enfrió a la t.a. y se filtró. Los materiales sólidos se enjuagaron
con DCM. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por
cromatografía de resolución rápida (con AcOEt) proporcionando el
compuesto del título como un material sólido de color blanco
(1,29 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,33 (m, 1H);
6,95-6,90 (m, 2H); 6,56 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58
(m, 2H); 2,31 (s, 3H).
Compuesto intermedio
4a
A una solución, a 25ºC, del Compuesto Intermedio
4 (168 g) en metanol (2.400 ml) bajo nitrógeno, se le añadió Pd/C al
10% (44 g). La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de
H_{2} y se agitó a 25ºC durante aproximadamente 16 horas (hasta
que ya no se consumiese nada de hidrógeno adicional, y la reacción
se completó por TLC, con una mezcla de EA y MeOH 9/1). El
catalizador se filtró en una atmósfera de nitrógeno y el disolvente
se eliminó hasta dejar un bajo volumen (360 ml), y luego se
añadieron metanol (2.040 ml) y acetato de etilo (9.600 ml) y se
realizó una filtración con almohadilla de sílice (800 g); la
solución eluida se concentró para obtener el compuesto del
título (168 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm)
7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H);
4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m,
2H); 2,33 (s, 3H).
Compuesto intermedio
5
A una solución de
1,1'-carbonil-diimidazol (0,163 g)
en DCM (5 ml) se le añadió (R)-alcohol
sec.-fenetílico (0,122 g) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 min. Luego se añadió una solución del compuesto
del Ejemplo 2 (0,250 g) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se llevó
a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se añadió AcOEt. La
fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y con salmuera, se
secó y se concentró para dar la mezcla bruta de diastereoisómeros,
que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una
mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener de esta manera el
compuesto del título 5a (diastereoisómero 1 - 0,08 g) y el
compuesto del título 5b (diastereoisómero 2 - 0,08 g).
Compuesto intermedio 5a: NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40-7,24
(m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H);
5,57 (q, 1H); 4,7-4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H);
3,44-2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54
(m, 6H).
Compuesto intermedio 5b: NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40-7,26
(m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H);
5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H);
3,50-3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56
(m, 6H).
Compuesto intermedio
6
Método
A
A una suspensión del Compuesto Intermedio 4 (35
g) en AcOEt (900 ml) se le añadió L(+)-ácido mandélico (27,3 g). La
suspensión se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a
3-5ºC durante 2 h, se filtró y se secó bajo vacío a
la t.a. para obtener el L(+)-mandelato bruto de
3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
(37 g), que se suspendió en AcOEt (370 ml) y se calentó a reflujo
hasta que se obtuviese una solubilización completa, y luego se
enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas
adicionales, se filtró, se lavó con AcOEt (150 ml) y se secó bajo
vacío, con lo que se obtuvo el L(+)-mandelato de
3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5,6-pirazin-2-ona
(30,4 g) como un material sólido de color blanco. Este material
(30,4 g) se suspendió en AcOEt (300 ml) y se trató con NaOH (0,73 M,
155 ml) saturado con NaCl. Luego la fase orgánica se lavó con agua
(90 ml). La fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con
AcOEt (90 ml). La fase orgánica combinada (1.800 ml) se secó sobre
10 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para obtener el
compuesto del título (25,04 g) como una espuma de color
blanco.
Método
B
A una solución, calentada a 45ºC, del Compuesto
Intermedio 4a (168 g) en acetato de etilo (2.000 ml) se le añadieron
L(+)-ácido mandélico (116 g) y
3,5-dicloro-salicil-aldehído
(10,8 g). La solución se agitó durante 30 min a 45ºC y luego se
sembró con cristales de color blanco de
L(+)-mandelato de
3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
(0,4 g). La suspensión obtenida se agitó bajo una atmósfera de
nitrógeno a 45ºC durante 16 horas, y luego se agitó durante 4 horas
más a 0ºC, se lavó con acetato de etilo enfriado (2 x 200 ml) y
luego se secó bajo vacío a la temperatura ambiente durante 2 horas
para obtener el L(+)-mandelato de
3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
(126,22 g) como un material sólido de color blanco / amarillento que
se suspendió en DCM (2.760 ml) y se añadió luego NaOH 0,8 M en
salmuera (17,35 g de NaOH en 530 ml de salmuera). La fase orgánica
se lavó luego con salmuera (380 ml) y la fase acuosa se extrajo en
contracorriente 4 veces con DCM (4 x 1.500 ml). La fase orgánica
combinada se secó y se concentró para obtener el compuesto del
título (60,35 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm)
7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H);
4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m,
2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC (cromatografía en fase líquida de alto
rendimiento): Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) de Daicel; Fase móvil:
mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Caudal: 1
ml/min; Detector: UV @ 265 nm (o 210 nm para señales más altas);
Fase de disolución: mezcla de n-hexano y etanol
80:20 v/v; Concentración de las muestras 1 mg/ml; Inyección
de
5 \mul; Tiempos de retención 2:8,4 min; [\alpha]_{D} (disolvente CHCl_{3}, Fuente: Na: Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura de la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589; Concentración de la muestra [% p/v]: 1,17] = +17,9.
5 \mul; Tiempos de retención 2:8,4 min; [\alpha]_{D} (disolvente CHCl_{3}, Fuente: Na: Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura de la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589; Concentración de la muestra [% p/v]: 1,17] = +17,9.
Compuesto intermedio
7
A una solución del Compuesto Intermedio 6 (12,1
g) en DCM anhidro (270 ml) se le añadió TEA (16,4 ml). La solución
se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota en el transcurso de 40 min
una solución de trifosgeno (7,3 g) en DCM anhidro (60 ml). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se llevó de retorno hasta
la t.a.. Se añadió luego DIPEA (20,2 ml), seguida por una solución
de
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
(23,6 g) en acetonitrilo (300 ml) y una cantidad adicional de
acetonitrilo (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC (baño
de aceite a TºC) sin ningún condensador de agua para evaporar el
DCM. Cuando la temperatura interna hubo alcanzado los 70ºC, el
matraz se equipó con un condensador de agua y la mezcla de reacción
se calentó a 70ºC durante 2 h adicionales (durante 4 h en total).
Luego se llevó hasta la t.a. y el disolvente se evaporó. El residuo
se repartió entre DCM y HCl al 2% y las fases se separaron. La capa
acuosa se extrajo con DCM (1 x) y los extractos orgánicos combinados
se secaron. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se
evaporó para dar una mezcla bruta de compuestos del título
que se purificaron por cromatografía de resolución rápida (mezcla de
AcOEt y CH 8:2) para obtener los compuestos del título 7a
(8,8 g) y 7b (9,0 g) como espumas de color blanco.
Compuesto intermedio 7a: NMR (^{1}H,
DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 2H);
7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,87 (td, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (q,
1H); 3,45-3,2 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,27 (s, 3H);
1,56 (d, 3H).
Compuesto intermedio 7b: NMR (^{1}H,
DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,95 (s, 2H);
7,19 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,28 (s,
1H); 3,45-3,15 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,27 (s, 3H);
1,52 (d, 3H).
Compuesto intermedio
8
A una solución del Compuesto Intermedio 6 (60,35
g) en THF seco (180 ml), a 0-3ºC, bajo N_{2}, se
le añadió gota a gota BH_{3}\cdotTHF 1 M / THF (1.220 ml). La
solución se llevó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a
0-3ºC y se añadió metanol (240 ml). La mezcla de
reacción se calentó a la temperatura ambiente y luego se concentró
hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en metanol (603,5
ml), se añadió un exceso de HCl 1 N en Et_{2}O (1.207 ml) y la
mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a 3ºC
durante 4 horas. La suspensión se filtró para obtener un material
sólido de color blanco, que se lavó con Et_{2}O (60,35 ml) y se
secó para proporcionar el compuesto del título
(72,02 g).
(72,02 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm)
11,0-9,5 (señal ancha, 4H);
7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H);
3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
Compuesto intermedio
9
A una solución de
3,5-bis-trifluorometil-acetofenona
(300 g) en MeOH (1.120 ml) se le añadió gota a gota una solución de
metil-amina 8 M en EtOH (372 ml) durante 15 min a
25ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 24 h a 25ºC bajo
N_{2}. Luego se añadió NaBH_{4} en porciones durante 30 min
(27,9 g) a 0ºC. Se añadió una segunda cantidad de NaBH_{4} durante
30 min (17,1 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h adicionales.
La mezcla se concentró por evaporación de 600 ml
del disolvente en vacío y luego se vertió lentamente en una mezcla
de AcOEt (1.500 ml) y NH_{4}Cl saturado (750 ml) y agua (750 ml).
La fase de agua se extrajo luego de retorno con AcOEt (1.500 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua y
salmuera (150 ml/150 ml) y luego se evaporó para obtener la
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
(305 g) como un aceite de color amarillo.
A una solución de
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
(245,6 g) en EtOAc (2.380 ml) se le añadió L(-)-ácido málico en
porciones (118 g). La suspensión se agitó durante 2 h a 25ºC y luego
durante 3 h a 0ºC. La suspensión se filtró y la torta se lavó con
EtOAc (240 ml). El material sólido se secó bajo vacío para obtener
el L(-)-malato de
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
bruta (135,3 g) como un material sólido de color blanco, que se
suspendió en acetato de etilo (1760 ml), luego se calentó a reflujo
hasta obtener una completa disolución y luego se enfrió a 25ºC. La
suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (135 ml) y a
continuación se secó para obtener el L(-)-malato de
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
(128,5 g). El material sólido se agitó en una mezcla de NaOH al 10%
v/v (720 ml) y de acetato de etilo (650 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (720 ml) y luego se concentró para proporcionar el
compuesto del título (82,2 g).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta
(ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09
(s, 3H); 1,23 (d, 3H).
Una solución del Compuesto Intermedio 2a (0,05 g)
en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h,
en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se
separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto
se disolvió en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl
en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se
lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título
(0,025 g) como un polvo de color
blanco.
blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (b, 1H);
7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m,
1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6-3,5 (m, 2H);
3,38 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48
(s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) 1663
MS [Espectro de masas] (m/z): 491
[M-Cl]^{+}
Una solución del Compuesto Intermedio 2b (0,05 g)
en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h,
en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se
separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto
se disolvió en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl
en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se
lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título
(0,057 g) como un polvo de color
blanco.
blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (señal
ancha, H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H);
6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7-2,9
(m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) 1662
MS (m/z): 491
[M-Cl]^{+}
Una solución del Compuesto Intermedio 5a (0,08 g)
en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en
la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por
filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió
en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O
(0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para
obtener el compuesto del título (0,023 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm)
10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s,
2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85
(m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s,
3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[\alpha]^{D}_{20} = -164,9º, 0,12
(g/100 ml) de CHCl_{3}.
Una solución del Compuesto Intermedio 5b (0,08 g)
en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en
la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por
filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió
en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O
(0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para
obtener el compuesto del título (0,020 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm)
10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s,
2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85
(m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s,
3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[\alpha]^{D}_{20} = +207º, 0,11
(g/100 ml) de CHCl_{3}.
A una solución del Compuesto Intermedio 7a (8,8
g) en THF seco (33 ml) bajo N_{2} se le añadió BH_{3}\cdotTHF
(solución 1 M en THF - 87 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
reflujo durante 3 h, luego se enfrió a la t.a. y se añadió gota a
gota HCl (al 37%, 30 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un
baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h.
Luego se añadió agua (70 ml) y se añadió NaHCO_{3} sólido (35,2 g)
en porciones hasta llegar a un pH de 6,5. El THF se evaporó y la
fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 88 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dejar un aceite
incoloro (7,37 g).
El aceite bruto se purificó por cromatografía de
resolución rápida (con una mezcla de AcOEt y MeOH 7:3). El producto
obtenido se suspendió en Et_{2}O (125 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas
transparentes se secaron y se evaporaron para obtener la sal acetato
de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
como una espuma de color blanco (5,27 g). Este material (5,27 g) se
disolvió en Et_{2}O (79 ml) y se añadió gota a gota ácido acético
(613 \mul). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 0ºC
durante 1 h. La suspensión se filtró para dar el compuesto del
título (4,366 g) como un material sólido de color blanco.
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,87 (m, 1H); 6,91 (m,
1H); 6,77 (m, 1H); 5,29 (q, 1H); 4,23 (dd, 1H);
3,2-2,6 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,89 (d,
3H).
MS (m/z): 492
[M-CH_{3}COO]^{+}.
[\alpha]^{D}_{20} = -120,4º
Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1;
Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda
[ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.
Acetato de
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del Compuesto Intermedio 7b (2,57
g) en THF seco (15,5 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, se le añadió
BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF) y luego se calentó a
reflujo durante 3 h. A continuación, se llevó de retorno a la t.a. y
se añadió lentamente HCl al 37 % (9 ml) manteniendo la mezcla de
reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la
t.a. durante 1 h. Luego se añadió agua (20,5 ml) y se añadió en
porciones NaHCO_{3} sólido hasta llegar a un pH de 7.
El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O (3 x 25,7 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y
evaporaron para dejar un aceite de color amarillo (2,34 g). Este
aceite bruto se disolvió en Et_{2}O (35 ml) y se añadió gota a
gota AcOH glacial (0,245 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC,
luego se filtró, se lavó con Et_{2}O (10 ml) y se secó bajo vacío
para obtener el compuesto del título como un material sólido
de color blanco (1,349 g).
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 7,92 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,90 (m,
1H); 6,77 (m, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,19 (m, 1H);
3,2-2,6 (m, 6H); 2,79 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,89
(s, 3H); 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[M-CH_{3}COO]^{+}.
[\alpha]^{D}_{20} = +2,2º
Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de
la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1;
Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.
A una suspensión del Compuesto Intermedio 8 (4,9
kg) en AcOEt (137,2 l) se le añadió trietilamina (5,63 l). La mezcla
se enfrió a 0ºC, luego se añadió una solución de dicarbonato de
di-terc.-butilo (3,134 kg) en AcOEt (24,5 l) en el
transcurso de 35 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. La
suspensión se agitó a 0ºC durante 15 min, a 20/25ºC durante 1 h,
luego se lavó con agua (3 x 39,2 l), se concentró hasta dejar 24,5 l
y luego se añadió a una solución de trifosgeno (1,97 kg) en AcOEt
(24,5 l), enfriada a 0ºC. Se añadió luego
trietil-amina (3,28 l) en el transcurso de 40 min,
manteniendo la temperatura entre 0 y 8ºC. La suspensión se agitó
durante 1 h y 45 min a 20/25ºC y durante 30 min a 70ºC y luego la
solución del Compuesto Intermedio 9, diluida con AcOEt (49 l) y
trietil-amina (2,6 l) se añadió en el transcurso de
30 min. La mezcla se llevó a reflujo durante 15 h.
La mezcla de reacción, enfriada a 20/25ºC, se
trató con una solución acuosa de NaOH al 10% v/v (36,75 l). La fase
orgánica se lavó con HCl al 4% v/v (46,55 l) y NaCl al 11,5% p/p (4
x 24,5 l) luego se concentró hasta dejar 14,7 l y se diluyó con
ciclohexano (39,2 l). La mezcla se filtró a través de una
almohadilla de sílice (4,9 kg) que se lavó dos veces con una mezcla
de CH y AcOEt 85/15 (2 x 49 l). A las fases eluidas (14,7 l),
enfriadas a 20/25ºC, se les añadieron
metil-terc.-butil-éter (49 l) y ácido
metano-sulfónico (4,067 l). La mezcla se lavó con
NaOH al 10% v/v (31,85 l) y luego con agua (4 x 31,85 l). La fase
orgánica se concentró hasta dejar 9,8 l, se añadió
metil-terc.-butil-éter (49 l) y la solución se
filtró a través de un filtro de 5 micrómetros y luego se concentró
hasta dejar 9,8 l. A 20/25ºC se añadieron MTBE (29,4 l) y ácido
metano-sulfónico (1,098 l). La suspensión se puso a
reflujo durante 10 min, se agitó a 20/25ºC durante 10 h y durante 2
h a 0ºC. Luego, el material precipitado se filtró, se lavó con
metil-terc.-butil-éter (4,9 l), se secó bajo vacío a
20/25ºC durante 24 h para obtener el compuesto del título
(5,519 kg) como un material sólido de color blanco.
^{1}H-NMR (DMSO): \delta
(ppm) 8,99 (m ancho, 1H); 8,66 (m ancho, 1H); 8,00 (s ancho, 1H);
7,69 (s ancho, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32
(q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m,
2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
ES^{+} (m/z): 492
[MH-CH_{3}SO_{3}H]^{+}
ES^{-} (m/z): 586
[M-H]^{-}; 95
[CH_{3}SO_{3}]^{-}
A una solución del Compuesto Intermedio 7a (15,6
g) en THF anhidro (94 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, se le añadió
BH_{3}\cdotTHF 1 M / THF (154 ml). La solución se calentó a
reflujo durante 3 h. Se añadió lentamente HCl al 37% (54 ml)
manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo, y la mezcla
de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Se añadió luego agua
(125 ml) y se añadió en porciones NaHCO_{3} sólido (62,4 g) hasta
llegar a un pH de 6,5. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4 x
160 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, los materiales sólidos se filtraron y se
evaporaron para dejar un aceite incoloro, que se purificó por
cromatografía de resolución rápida (sobre gel de sílice, con una
mezcla de EtOAc y metanol 7/3). El producto obtenido se suspendió en
Et_{2}O (220 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 36 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron para dar el compuesto del título como una
espuma de color blanco (8,7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm) 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,79
(td, 1H); 5,53 (q, 1H); 4,43 (dd, 1H); 2,9-3,5 (m,
5H); 2,78 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,47 (d, 3H).
El compuesto del Ejemplo 8 ( 0,1 g) se disolvió
en dietil-éter (0,8 ml) a la temperatura ambiente, luego se añadió
una solución 1 M de HCl en dietil-éter (0,6 ml). La suspensión se
agitó a 3ºC durante 3 horas, luego se filtró y se lavó con
dietil-éter (1 ml) para proporcionar el compuesto del título
(0,015 g) como un material sólido de color blanco.
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm)
9,31 (m ancho, 1H); 9,11 (m ancho, 1H); 8,02 (s ancho, 1H); 7,72 (s
ancho, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,34 (q,
1H); 4,54 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 1H);
2,93 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
| Ingrediente activo | 20,0 mg |
| Almidón 1500 | 2,5 mg |
| Celulosa microcristalina | 200,0 mg |
| Croscarmellosa sódica | 6,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
El ingrediente activo se mezcla con los otros
excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de
gelatina o se puede comprimir para formar tabletas usando punzones
apropiados. Las tabletas se pueden revestir usando técnicas y
revestimientos convencionales.
| Ingrediente activo | 20,0 mg |
| Lactosa | 200,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 70,0 mg |
| Povidona | 25,0 mg |
| Croscarmellosa sódica | 6,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y una parte de la croscarmellosa sódica. La
mezcla se granula con povidona después de haberla dispersado en un
disolvente apropiado (a saber, agua). El gránulo, después de haberlo
secado y desmenuzado, se mezcla con los remanentes excipientes. La
mezcla se puede comprimir usando punzones apropiados y en las
tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos
convencionales.
| Ingrediente activo | 2-60 mg/ml |
| Fosfato de sodio | 1,0-50,0 mg/ml |
| Agua para inyección c.s. hasta | 1 ml |
La formulación se puede envasar en ampollas o
viales y jeringas de vidrio con un tapón de caucho y un sello
superior de material plástico y metal (para los viales
solamente).
| Ingrediente activo | 2-60 mg/ml |
| Solución para infusión (NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%) | c.s. hasta 100 ml |
La formulación se puede envasar en viales de
vidrio o en una bolsa de material plástico.
La afinidad del compuesto del invento para el
receptor de NK1 se determinó usando el método de afinidad de
fijación al receptor de NK_{1} midiendo in vitro la
capacidad de los compuestos para desplazar a la
[3H]-sustancia P (SP) a partir de receptores de
NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células
de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se
expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición
(Ki) de ligandos desplazadores (pKi).
Los valores de pKi obtenidos como la media de por
lo menos dos determinaciones con compuestos representativos del
invento, se dan en la siguiente tabla:
| Ejemplo Nº | pKi | |
| 1 | 8,81 | |
| 2 | 9 | |
| 3 | 9,4 | |
| 5 | 9,56 | |
| 6 | 9,27 | |
| 7 | 9,81 |
La capacidad de los compuestos del invento junto
al receptor de NK_{1} se puede determinar usando el modelo de
paracentesis de pata de gerbil como se ha descrito por Rupniak &
Williams, en Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral y una
hora más tarde se infundió un agente agonista de NK1 (p.ej.
delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)) (3 pmol en 5 \mul de icv) directamente en
los ventrículos cerebrales de los animales. La duración de la
paracentesis de pata trasera inducida por el agente agonista de NK1
(p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)) se registró de un modo continuo durante 3
min usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo,
requerida para inhibir en un 50% la paracentesis inducida por el
agente agonista de NK1 (p.ej.
delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)) expresada como mg/kg, se citó en forma de
los valores de ID50. Alternativamente, los compuestos se pueden
administrar por vía subcutánea o
intraperitoneal.
intraperitoneal.
Los resultados representativos obtenidos para los
compuestos del invento cuando se dan por administración oral se
presentan en la siguiente tabla
| Ej. Nº | ED_{50} (mg/kg po) | |
| 6 | 0,04 | |
| 7 | 0,05 |
No se han observado efectos adversos cuando los
compuestos del invento se han administrado al gerbil en las dosis
farmacológicas activas.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I)
sales farmacéuticamente aceptables
y solvatos de
éste.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es metano-sulfonato de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es acetato de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es hidrocloruro de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
de ácido
2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
6. Un compuesto como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en una
terapia.
7. El uso de un compuesto como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un
medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones
mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras
neurocininas.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente aceptables.
9. Un procedimiento (A) para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1,
que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II), en la
que R_{4}a es hidrógeno o un apropiado grupo protector de
nitrógeno; o
un procedimiento (B) para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la
reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (VIII) en que R_{4}b representa un grupo protector de
nitrógeno, con trifosgeno y una fase orgánica, seguida por la
adición de la amina
(V)
seguida, cuando es necesario o se
desea, por una o más de las siguientes
etapas:
(i) eliminación de cualquiera de los grupos
protectores;
(ii) aislamiento del compuesto en forma de una
sal de éste;
(iii) separación de un compuesto de fórmula (I),
o de un derivado de éste, en los enantiómeros de éste.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923748.9A GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-10-07 | Chemical compounds |
| GB9923748 | 1999-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222927T3 true ES2222927T3 (es) | 2005-02-16 |
Family
ID=10862304
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00969414T Expired - Lifetime ES2222927T3 (es) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas. |
| ES04076632T Expired - Lifetime ES2329130T3 (es) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Compuestos de piperazina como inhibidores de taquicininas. |
| ES04076650T Expired - Lifetime ES2312917T3 (es) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptacion de serotonina. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04076632T Expired - Lifetime ES2329130T3 (es) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Compuestos de piperazina como inhibidores de taquicininas. |
| ES04076650T Expired - Lifetime ES2312917T3 (es) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptacion de serotonina. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6951861B1 (es) |
| EP (3) | EP1454901B1 (es) |
| JP (1) | JP4776844B2 (es) |
| KR (2) | KR100857671B1 (es) |
| CN (1) | CN100413850C (es) |
| AR (2) | AR025975A1 (es) |
| AT (3) | ATE435215T1 (es) |
| AU (1) | AU768780B2 (es) |
| BR (1) | BR0014541A (es) |
| CA (1) | CA2386515C (es) |
| CO (1) | CO5251467A1 (es) |
| CY (2) | CY1110172T1 (es) |
| CZ (1) | CZ302340B6 (es) |
| DE (3) | DE60012031T2 (es) |
| DK (3) | DK1454901T3 (es) |
| ES (3) | ES2222927T3 (es) |
| GB (1) | GB9923748D0 (es) |
| HK (1) | HK1052506B (es) |
| HU (1) | HUP0203136A3 (es) |
| IL (2) | IL148964A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02003515A (es) |
| MY (1) | MY130907A (es) |
| NO (1) | NO323776B1 (es) |
| NZ (2) | NZ518144A (es) |
| PE (1) | PE20010741A1 (es) |
| PL (1) | PL201191B1 (es) |
| PT (3) | PT1454901E (es) |
| SI (3) | SI1460066T1 (es) |
| TN (1) | TNSN00194A1 (es) |
| TR (1) | TR200200936T2 (es) |
| TW (1) | TWI225485B (es) |
| WO (1) | WO2001025219A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200202589B (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000048581A2 (en) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Novartis Ag | Use of 5-ht3 receptor antagonists for treating musculoeskeletal diseases |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| AUPQ514600A0 (en) | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
| GB0003232D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0108595D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
| GB0119797D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124463D0 (en) | 2001-10-11 | 2001-12-05 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2005522436A (ja) | 2002-02-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 |
| DE10209145A1 (de) * | 2002-03-01 | 2003-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Halogenbenzole |
| AU2003243353A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-19 | The Regents Of The University Of California | Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse |
| JP4079727B2 (ja) * | 2002-09-06 | 2008-04-23 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法 |
| JP2006516581A (ja) * | 2003-01-27 | 2006-07-06 | グラクソ グループ リミテッド | 機能性消化不良を治療するための化学化合物の使用 |
| GB0308968D0 (en) * | 2003-04-17 | 2003-05-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP2006527756A (ja) * | 2003-06-19 | 2006-12-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｎｋ１拮抗薬 |
| US20070142367A1 (en) * | 2003-11-10 | 2007-06-21 | Lundeen James E | Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence |
| US20050113365A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Sir Isaac Newton Enterprises Llc | Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome |
| US20060148782A1 (en) * | 2003-11-10 | 2006-07-06 | Lundeen James E | Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both |
| US20060148783A1 (en) * | 2003-11-10 | 2006-07-06 | Lundeen James E | Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence |
| US20060148781A1 (en) * | 2003-11-10 | 2006-07-06 | Lundeen James E | Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal |
| KR100877641B1 (ko) * | 2003-11-28 | 2009-01-09 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 피페리딘 화합물 및 그의 제조 방법 |
| WO2005068427A1 (ja) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | カルボキサミド誘導体およびその用途 |
| TW200730494A (en) * | 2005-10-10 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1943216B1 (en) * | 2005-10-10 | 2010-06-30 | Glaxo Group Limited | Prolinamide derivatives as sodium channel modulators |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| JP4904945B2 (ja) | 2006-06-30 | 2012-03-28 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法 |
| GB0621229D0 (en) * | 2006-10-20 | 2006-12-06 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
| US8093268B2 (en) | 2007-01-24 | 2012-01-10 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-) |
| JP5510040B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2014-06-04 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割 |
| WO2012175434A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising vestipitant |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| EP2817312B1 (en) * | 2012-02-22 | 2016-02-17 | Leo Pharma A/S | Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds |
| WO2015024203A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Leo Pharma A/S | Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii |
| WO2016102967A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives |
| WO2017099049A1 (ja) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎｋ１受容体拮抗剤 |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| AU2018290889B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-06-27 | Alto Neuroscience, Inc. | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression |
| EP3691634A4 (en) | 2017-10-05 | 2021-03-31 | Biogen Inc. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1334812A (en) * | 1919-07-23 | 1920-03-23 | Theodore T Snow | Post |
| US4110327A (en) | 1974-05-09 | 1978-08-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives |
| US4379152A (en) | 1974-05-09 | 1983-04-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| US4327097A (en) | 1974-05-09 | 1982-04-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins |
| US4410522A (en) | 1974-05-09 | 1983-10-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| US4112090A (en) | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| IL47168A (en) | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US4219554A (en) | 1974-05-09 | 1980-08-26 | Toyama Chemical Company, Limited | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same |
| US4087424A (en) | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| JPS57118587A (en) | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel penicillin |
| US5028610A (en) | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| GB8709666D0 (en) | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8713061D0 (en) | 1987-06-04 | 1987-07-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US5109014A (en) | 1990-12-10 | 1992-04-28 | Jacobson Richard M | N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides |
| SE9100860D0 (sv) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| ES2149767T5 (es) | 1991-09-20 | 2005-06-16 | Glaxo Group Limited | Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. |
| EP0545478A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| US5563127A (en) | 1993-03-24 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Boronic acid and ester inhibitors of thrombin |
| US5348955A (en) | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| IL111730A (en) | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL112778A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| AU3085895A (en) | 1994-07-26 | 1996-02-22 | Sankyo Company Limited | N-phenylated amide and urea derivatives |
| DE19520499C2 (de) | 1994-09-17 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung |
| US5696123A (en) | 1994-09-17 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin antagonists |
| US5998444A (en) | 1995-10-24 | 1999-12-07 | Zeneca Ltd. | Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists |
| DE69534213T2 (de) | 1994-10-25 | 2006-01-12 | Astrazeneca Ab | Therapeutisch wirksame Heterocyclen |
| US5629322A (en) | 1994-11-15 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US5576317A (en) | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| EE9700141A (et) | 1994-12-23 | 1997-12-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod |
| US5700801A (en) | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| NZ321575A (en) | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
| DE19608665A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6057323A (en) | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| EP0891349A4 (en) | 1996-04-03 | 2001-01-24 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
| US5859012A (en) | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997036592A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997036593A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1998001133A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bone resorption inhibitors |
| EP0912174B1 (en) * | 1996-07-17 | 2004-04-28 | MERCK & CO., INC. | Alteration of circadian rhythmicity with non-peptidal neurikinin-1 receptor antagonists |
| US6117855A (en) | 1996-10-07 | 2000-09-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent |
| US5929077A (en) | 1996-11-08 | 1999-07-27 | Leftheris; Katerina | Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5977104A (en) | 1996-12-02 | 1999-11-02 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders |
| US6114315A (en) | 1996-12-02 | 2000-09-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety |
| WO1998024443A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders |
| AUPO735997A0 (en) | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| WO1999009985A1 (en) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| ES2221227T3 (es) | 1997-11-24 | 2004-12-16 | MERCK & CO., INC. | Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular. |
| TR200101649T2 (tr) * | 1998-12-14 | 2001-10-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazin türevleri. |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU7788500A (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20030022891A1 (en) | 2000-12-01 | 2003-01-30 | Anandan Palani | MCH antagonists and their use in the treatment of obesity |
| MY141736A (en) | 2002-10-08 | 2010-06-15 | Elanco Animal Health Ireland | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
-
1999
- 1999-10-07 GB GBGB9923748.9A patent/GB9923748D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-05 KR KR1020077026231A patent/KR100857671B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 AT AT04076632T patent/ATE435215T1/de active
- 2000-10-05 ES ES00969414T patent/ES2222927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 EP EP04076650A patent/EP1454901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 CA CA2386515A patent/CA2386515C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 KR KR1020027004438A patent/KR100817373B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 TR TR2002/00936T patent/TR200200936T2/xx unknown
- 2000-10-05 DK DK04076650T patent/DK1454901T3/da active
- 2000-10-05 SI SI200031037T patent/SI1460066T1/sl unknown
- 2000-10-05 NZ NZ518144A patent/NZ518144A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 JP JP2001528165A patent/JP4776844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 IL IL14896400A patent/IL148964A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-05 DE DE60012031T patent/DE60012031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 MY MYPI20004668A patent/MY130907A/en unknown
- 2000-10-05 MX MXPA02003515A patent/MXPA02003515A/es active IP Right Grant
- 2000-10-05 DK DK04076632T patent/DK1460066T3/da active
- 2000-10-05 PL PL356261A patent/PL201191B1/pl unknown
- 2000-10-05 CZ CZ20021166A patent/CZ302340B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 DE DE60042501T patent/DE60042501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 WO PCT/EP2000/009722 patent/WO2001025219A2/en not_active Ceased
- 2000-10-05 AU AU79139/00A patent/AU768780B2/en not_active Ceased
- 2000-10-05 PT PT04076650T patent/PT1454901E/pt unknown
- 2000-10-05 ES ES04076632T patent/ES2329130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 HK HK03104740.2A patent/HK1052506B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 CN CNB008158606A patent/CN100413850C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 CO CO00075822A patent/CO5251467A1/es active IP Right Grant
- 2000-10-05 AT AT04076650T patent/ATE407125T1/de active
- 2000-10-05 ES ES04076650T patent/ES2312917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 NZ NZ531127A patent/NZ531127A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 EP EP00969414A patent/EP1218359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 EP EP04076632A patent/EP1460066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 US US10/089,964 patent/US6951861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 AT AT00969414T patent/ATE270664T1/de active
- 2000-10-05 SI SI200031010T patent/SI1454901T1/sl unknown
- 2000-10-05 DE DE60040176T patent/DE60040176D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 DK DK00969414T patent/DK1218359T3/da active
- 2000-10-05 PT PT04076632T patent/PT1460066E/pt unknown
- 2000-10-05 SI SI200030492T patent/SI1218359T1/xx unknown
- 2000-10-05 PT PT00969414T patent/PT1218359E/pt unknown
- 2000-10-05 BR BR0014541-6A patent/BR0014541A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 HU HU0203136A patent/HUP0203136A3/hu unknown
- 2000-10-06 TN TNTNSN00194A patent/TNSN00194A1/en unknown
- 2000-10-06 AR ARP000105284A patent/AR025975A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 PE PE2000001068A patent/PE20010741A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-07 TW TW089121014A patent/TWI225485B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-01 IL IL148964A patent/IL148964A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 ZA ZA200202589A patent/ZA200202589B/en unknown
- 2002-04-05 NO NO20021637A patent/NO323776B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 US US10/190,170 patent/US6642240B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,825 patent/US7071196B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-04 US US10/838,838 patent/US20040209893A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-18 US US11/334,267 patent/US7345041B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-13 US US11/955,847 patent/US7625904B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-11-27 CY CY20081101376T patent/CY1110172T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-18 CY CY20091100969T patent/CY1110104T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-15 AR ARP100102567A patent/AR077414A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2312917T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptacion de serotonina. | |
| ES2346108T3 (es) | Composicion farmaceutica. | |
| ES2250870T3 (es) | Derivados de piperidina. | |
| JP2005524636A (ja) | ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用 | |
| ES2246395T3 (es) | Derivados de piperazina como antagonistas de taquiquinina. |