ES2329531T3 - Curacion de heridas o de trastornos fibrosos utilizando al menos un agente contra un factor de crecimiento. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a composiciones que se utilizan para promover la curación de heridas o trastornos fibróticos que comprenden al menos un agente específico para un factor de crecimiento y que afecta a la cantidad de factor de crecimiento activo. Dicho agente puede ser específico, por ejemplo, contra TGF-{be}, TGF-{be{sub,2}} o PDGF.
Description
Curación de heridas o de trastornos fibrosos
utilizando al menos un agente contra un factor de crecimiento.
La presente invención se refiere a compuestos
para fomentar la curación de heridas o de trastornos fibrosos.
Actualmente existe una falta de compuestos para
tratar las heridas o los trastornos fibrosos.
Por "heridas o trastornos fibrosos" se
entiende cualquier condición que pueda dar por resultado la
formación de tejido cicatricial. En particular, esto incluye la
curación de heridas en la piel, la reparación de daños en los
tendones, la curación de síndromes de aplastamiento, la curación de
las lesiones del sistema nervioso central (SNC), las condiciones
que den como resultado la formación de tejido cicatricial en el SNC,
la formación de tejido cicatricial resultante de golpes y de la
adherencia de tejidos, por ejemplo como resultado de lesión o de
operación quirúrgica (esto puede aplicarse, por ejemplo, a la
curación de tendones y de estrecheces y adherencias abdominales).
Los ejemplos de trastornos fibrosos incluyen la fibrosis pulmonar,
la glomerulonefritis y la cirrosis hepática, en los cuales haya
estado implicado el TGB-\beta_{1} y la
vitreoretinopatía proliferativa, en la cual haya estado implicado el
TGB-\beta_{2}.
En particular, existe una falta de compuestos
para fomentar la curación de heridas o de trastornos fibrosos con
cicatrización reducida. La formación de tejido cicatricial, aunque
proporciona fuerza mecánica a una herida curada, puede no resultar
visible y puede alterar las funciones de los tejidos.
Esto ocurre particularmente en el caso de
heridas que den por resultado la formación de tejido cicatricial en
el SNC, inhibiendo el tejido cicatricial la reconexión de extremos
nerviosos separados o que están creciendo de nuevo, afectando de
este modo a sus funciones de forma notable.
Existe igualmente la falta de compuestos para el
uso en el tratamiento de heridas crónicas, por ejemplo úlceras
venosas, úlceras diabéticas y excoriaciones (úlceras de decúbito),
especialmente en los ancianos y en los pacientes inmovilizados en
sillas de ruedas. Dichos compuestos pueden resultar muy útiles en
pacientes en los cuales la curación de las heridas es lenta o en
los cuales la herida no ha iniciado todavía su curación. Dichos
compuestos pueden ser utilizados para el "arranque" de la
curación de las heridas y puede utilizarse entonces en combinación
con compuestos (por ejemplo los de la patente PCT/GB93/00586) que
fomentan la curación de heridas o de trastornos fibrosos con
cicatrización reducida. De este modo, no solamente puede curarse una
herida crónica si no que puede curarse con cicatrización
reducida.
La patente WO92/17206 describe compuestos para
el uso en el tratamiento de heridas para inhibir la formación de
tejido cicatricial durante la curación, que comprende una cantidad
eficaz de inhibición de la actividad de un agente neutralizante del
factor de crecimiento o agentes específicos únicamente contra
factores de crecimiento fibroso junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La patente WO 93/19769 describe un compuesto
curativo que contiene al menos un factor de crecimiento no fibroso
en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable
Estas publicaciones describen el uso de los
anticuerpos del TGB-\beta_{1},
TGB-\beta_{2} y PDGF; proteínas aglutinantes
que impiden que el TGB-\beta_{1},
TGB-\beta_{2} y PDGF se aglutinen con sus
receptores mediante la aglutinación a las proteínas o a sus
receptores; las formas solubles del receptor del factor de
crecimiento o los campos de aglutinación del factor de crecimiento
de los receptores; y oligonucleótidos o ribosimas antisentido que
actúan para impedir la traslación del factor de crecimiento fibroso
mRNA.
Los presentes inventores han obtenido ahora
resultados sorprendentes utilizando anticuerpos específicos a los
factores de crecimiento y proteínas asociadas a los mismos.
Según la presente invención se proporciona una
composición para promover la curación de heridas o trastornos
fibróticos que comprende al menos dos anticuerpos específicos frente
a TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} que afectan a la cantidad de
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} activos en un sistema, en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, en la que individualmente los
anticuerpos o bien no tienen ningún efecto o bien tienen un ligero
efecto neutralizante sobre la cantidad activa de sus factores de
crecimiento respectivos, pero que en combinación tienen un efecto
neutralizante significativamente mayor sobre la cantidad activa de
sus factores de crecimiento respectivos, y caracterizada porque la
composición se administra en una dosis de 100 \mug de anticuerpo
neutralizante.
Los anticuerpos que van a usarse afectarán a la
cantidad de factor de crecimiento activo en un sistema. Un
anticuerpo de este tipo puede funcionar neutralizando, activando o
desactivando un factor de crecimiento, afectando a su semivida o
provocando un cambio en su nivel de producción.
Por "sistema" se entiende el sistema al que
se aplica el compuesto y como tal se define tanto por la naturaleza
de la herida o del trastorno fibroso y por el método de aplicación
del compuesto. Por ejemplo, en el caso de una herida de la
superficie de la piel a la que se aplique tópicamente un compuesto,
"sistema" significa la herida de la superficie de la piel y en
un trastorno del SNC que se trate por la inyección de un compuesto
en el flujo sanguíneo, "sistema" significa el cuerpo en su
conjunto, mientras que en un trastorno del SNC, que se trate con
una inyección localizada de un compuesto en el SNC, "sistema"
significa el SNC, en particular el área en la cual se localizó la
inyección.
Por "factor de crecimiento activo" y
"cantidad activa de factor de crecimiento" se entiende el
factor de crecimiento que puede efectuar una respuesta en sus
células objetivo.
El término "anticuerpo" abarca un
anticuerpo o fragmento o derivado del mismo que se aglutine con un
factor de crecimiento o una proteína asociada al mismo.
Un anticuerpo de este tipo puede seleccionarse
de uno cualquiera del grupo de un anticuerpo monoclonal, fago,
policlonal y modificado mediante ingeniería genética.
Al menos un anticuerpo puede comprender un
fragmento de anticuerpo que sólo comprende el sitio de unión
activo.
Al menos un anticuerpo puede ser específico
frente a un epítopo único.
Al menos un anticuerpo puede ser específico
frente a un factor de crecimiento no fibrótico; un factor de
crecimiento de este tipo puede seleccionarse del grupo de
FGF-1, FGF-2, FGF-7,
EGF, TGF\alpha, IL-10, IL-12,
IL-17, TGF-\beta_{3} e
IFN\alpha.
Al menos un anticuerpo puede ser específico
frente a un factor de crecimiento fibrótico; un factor de
crecimiento de este tipo puede seleccionarse del grupo de
TGF-\beta_{1},
TGF-\beta_{2}, PDGFAA, PDGFBB, PDGFAB, un
miembro de la familia de CTGF, IL-1,
IL-2, IL-8 y TFN\alpha.
Una composición según la presente invención
puede promover la curación de heridas crónicas o puede promover la
curación de heridas con cicatrización reducida.
Al menos un anticuerpo puede actuar para
potenciar la cantidad de un factor de crecimiento activo. Por tanto,
el nivel aumentado de factor de crecimiento endógeno activo
potenciado de este modo puede actuar para promover la curación de
una herida.
Una composición de este tipo según la presente
invención puede promover la curación de heridas crónicas y
comprender al menos un anticuerpo que potencia un factor de
crecimiento fibrótico. Puede comprender un anticuerpo específico
frente a un epítopo único en un factor de crecimiento seleccionado
de uno cualquiera del grupo de TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2}.
Los inventores han encontrado que,
sorprendentemente, anticuerpos específicos frente a un epítopo único
de TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} pueden o bien no tener ningún
efecto sobre el factor de crecimiento o bien pueden provocar una
potenciación del factor de crecimiento.
Obviamente, no todos los anticuerpos específicos
frente a un factor de crecimiento actuarán para potenciarlo, ya que
muchos actúan para neutralizarlo o para inhibir su actividad o
incluso pueden no tener ningún efecto apreciable. Sin embargo,
pueden usarse técnicas de laboratorio convencionales con el fin de
generar y someter a prueba anticuerpos y aislar aquellos que actúan
para potenciar factores de crecimiento.
Una potenciación de este tipo de un factor de
crecimiento fue inesperada, aunque se ha observado previamente
potenciación en diferentes sistemas. Heremans et al. (Eur. J.
Immunol., 1992, 22: 2395-2401) y Martens et
al. (Eur. J. Immunol., 1993, 23: 2026-2029)
mostraron la potenciación de la citocina IL-6
mediante la inyección de anticuerpos monoclonales específicos
frente a IL-6 en ratones a los que se les había
inyectado previamente endotoxina con el fin de inducir una reacción
de Schwartzman generalizada (choque endotóxico).
Sigue sin conocerse el mecanismo exacto de
potenciación. Sin embargo, las hipótesis expuestas por los equipos
de investigación para explicar estos resultados pueden aplicarse a
los propios hallazgos de los presentes inventores. Por ejemplo,
proponen que si la afinidad del receptor de citocina por la citocina
es superior que la del anticuerpo, la citocina puede todavía ser
activa a pesar de su unión al anticuerpo.
Alternativamente, los niveles aumentados de
citocina tras la administración del anticuerpo pueden deberse a una
eliminación retrasada o a una producción aumentada. La eliminación
retrasada de citocina endógena podría provocarse por la formación
de complejo de la citocina con el anticuerpo. Tales anticuerpos
pueden actuar como vehículos de citocinas, evitando su eliminación
de la circulación, orina, etc. Alternativa o adicionalmente, una
citocina puede ejercer un control negativo sobre su propia síntesis
y/o liberación in vivo. Así, la neutralización o el
secuestro parcial de la citocina a nivel tisular pueden disminuir la
liberación, dando como resultado niveles de producción superiores
(ilustrado en la figura 1). Finalmente, los anticuerpos de baja
afinidad frente al sitio activo del factor de crecimiento
(denominados "anticuerpos neutralizantes") pueden ser los más
eficaces como agentes complejantes de potenciación ya que protegen
el sitio activo de su degradación.
Una composición según la presente invención
también puede comprender al menos dos anticuerpos cada uno de los
cuales es específico frente a un epítopo único diferente en un
factor de crecimiento, de tal manera que individualmente los
anticuerpos o bien no tienen ningún efecto o bien actúan para
potenciar la cantidad activa del factor de crecimiento, pero que en
combinación actúan para reducir la cantidad activa del factor de
crecimiento, actuando la cantidad reducida del factor de crecimiento
activo para promover la curación de una herida.
Una composición de este tipo puede comprender
dos anticuerpos.
Una composición de este tipo puede ser
específica frente a un factor de crecimiento seleccionado de uno del
grupo de TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2}, actuando la composición para
promover la curación de una herida con cicatrización reducida.
Por tanto, una composición según la presente
invención puede comprender dos anticuerpos cada uno de los cuales
es específico frente a un epítopo único diferente en
TGF-\beta_{1}, de tal manera que individualmente
los anticuerpos o bien no tienen ningún efecto o bien actúan para
potenciar la cantidad activa de TCF-\beta_{1},
pero que en combinación actúan para reducir la cantidad activa de
TGF-\beta_{1}, actuando la cantidad reducida del
factor de crecimiento activo para promover la curación de una
herida.
De nuevo se desconoce el mecanismo exacto de
esta neutralización. Sin embargo, es probable que el reconocimiento
de dos o más epítopos por dos o más anticuerpos neutralizantes o
fragmentos de los mismos de cómo resultado la formación de un
complejo anticuerpo/factor de crecimiento lo bastante grande como
para una rápida detección y aclaramiento por los sistemas del
organismo (por las células de Kupfer del hígado), y por tanto su
neutralización. En cambio, la detección de un epítopo único por un
único anticuerpo, o fragmento del mismo, puede dar como resultado
un complejo pequeño, que no se detecta fácilmente y por tanto, o
bien no hay efecto o bien hay potenciación del factor de
crecimiento. Además, tal como se resume en las figuras 2 y 3, es
probable que la afinidad del anticuerpo (baja afinidad para la
potenciación, alta afinidad para la neutralización) y la razón de
anticuerpo con respecto a factor de crecimiento (alta para la
neutralización, baja para la potenciación) etc. influyan sobre el
resultado final. Se deduce que puede usarse el mismo anticuerpo para
lograr o bien la neutralización o bien la potenciación según las
circunstancias y si está acoplado con otro anticuerpo neutralizante
que reconoce un epítopo diferente. Se deduce además que también
pueden usarse, para los fines de neutralización, anticuerpos
modificados mediante ingeniería genética o anticuerpos acoplados o
fragmentos de los mismos, por ejemplo, diacuerpos que pueden por
ejemplo unirse a uno o más epítopos o fragmentos de complejos más
grandes.
Una composición según la presente invención
puede comprender al menos dos anticuerpos específicos frente a al
menos dos factores de crecimiento, de tal manera que individualmente
los anticuerpos o bien no tienen ningún efecto o bien tienen un
ligero efecto neutralizante sobre la cantidad activa de sus factores
de crecimiento respectivos, pero que en combinación tienen un efecto
neutralizante significativamente mayor sobre la cantidad activa de
sus factores de crecimiento respectivos.
Una composición de este tipo puede comprender
dos anticuerpos.
Una composición de este tipo puede comprender
dos anticuerpos, siendo uno específico frente a un epítopo único en
TGF-\beta_{1} y que tiene un ligero efecto
neutralizante sobre la cantidad activa de
TGP-\beta_{1}, y siendo el otro específico
frente a un epítopo único en TGF-\beta_{2} y que
no tiene ningún efecto sobre TGF-\beta_{2},
pero que en combinación actúan para reducir las cantidades activas
de TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2}, promoviendo así la curación de
heridas con cicatrización
reducida.
reducida.
Los inventores han encontrado que,
sorprendentemente, una composición que comprende dos anticuerpos,
siendo uno un anticuerpo neutralizante específico frente a
TGF-\beta_{1} y siendo el otro un anticuerpo
específico frente a TGF-\beta_{2} pero que no
tiene ningún efecto sobre el mismo, no da de hecho los resultados
esperados. En vez de que la composición tenga un ligero efecto
neutralizante sobre TGF-\beta_{1} y ningún
efecto sobre TGF-\beta_{2}, se encontró que
realmente tenía un efecto neutralizante significativamente aumentado
sobre TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2}, los dos anticuerpos, aunque
específicos frente a proteínas diferentes, aparentemente actúan de
manera sinérgica.
Las propiedades de bloqueo y potenciación de los
anticuerpos neutralizantes frente a
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} se resumen en las figuras 2 y
3.
Puede utilizarse un compuesto según la presente
invención conjuntamente con un compuesto que fomente la curación de
las heridas.
Dicho compuesto que fomenta la curación de
heridas puede fomentar dicha curación de heridas con cicatrización
reducida.
Dicho compuesto que fomenta la curación de
heridas con cicatrización reducida puede comprender al menos un
factor de crecimiento no fibroso. Puede seleccionarse al menos un
factor de crecimiento no fibroso del grupo de
FGF-1, FGF-2, FGF-7,
EFG, TGF\alpha, IL-10, IL-12,
IL-17, TGF-\beta_{3} e
IFN\alpha.
De este modo, puede utilizarse el compuesto de
la presente invención en combinación con compuestos conocidos que
fomenten la curación de heridas con cicatrización reducida. En
particular, puede utilizarse un compuesto según la presente
invención que fomenta la curación de heridas crónicas en un método
en el cual se aplica inicialmente en la herida para el
"arranque" de una curación de herida, y a continuación puede
utilizarse un compuesto que fomente la curación de heridas con
cicatrización reducida. De ahí que las heridas crónicas pueden no
solamente curar sino que también pueden curar con cicatrización
reducida.
La invención se hará aparente a partir de la
siguiente descripción, con referencia a las varias figuras de los
dibujos que se acompañan. De las figuras,
la figura 1 muestra un posible efecto de
anticuerpos sobre los niveles de citocina;
las figuras 2 y 3 muestra el efecto de afinidad
del anticuerpo y razón de anticuerpo con respecto a factor de
crecimiento sobre la actividad del factor de crecimiento;
la figura 4 muestra el modelo de rata
experimental usado para los experimentos de
potenciación/neutralización;
la figura 5 muestra el modelo de rata
experimental usado para los experimentos de péptido asociado a la
latencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesiaron ratas macho, adultas,
Sprague-Dawley (Charles River UK Ltd., Kent, R.U.)
que pesaban 225-250 gramos mediante halotano, óxido
nitroso e inhalación de oxígeno. Tras cortar localmente el pelaje,
se realizaron cuatro incisiones lineales, de espesor completo, de 1
cm de longitud, hasta, e incluyendo, el panículo carnoso en la piel
dorsal del animal. Se colocaron las incisiones equidistantes de la
línea media y adyacentes a las cuatro extremidades (figura 4).
En cada animal se dejó una de las heridas
(control) sin manipular, en una (control simulado) se les inyectó
PBS/BSA al 0,1%/HCl 4 mM (vehículo usado para preparar las isoformas
de TGF-\beta), en una se les inyectó
TGF-\beta_{1}, TGF-\beta_{2}
o TGF-\beta_{3} y en una se les inyectó
anticuerpo neutralizante frente a TGF-\beta_{1}
solo, anticuerpo neutralizante frente a
TGF-\beta_{2} solo o una combinación de
anticuerpos neutralizantes frente a
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} (tabla 1). Se rotó el sitio real
de cada tratamiento entre las cuatro heridas para controlar las
diferencias anterior-posterior en la curación de
heridas de roedores. Todas las inyecciones fueron de 100 \mul cada
una y se administraron mediante infiltración local de los márgenes
de la herida (recuadro en la figura 4). Se trataron las heridas los
días 0, 1 y 2 tras la formación de la herida. Se dejó que los
animales se recuperaran y se les alojó en jaulas individuales y se
les alimentó con comida para ratas normal y agua a voluntad. Se
sacrificó a los animales mediante sobredosis de cloroformo en
diversos días tras la formación de la herida y se recogieron las
heridas.
Con el fin de determinar las dosis óptimas de
anticuerpos neutralizantes específicos para isoforma frente a
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2}, se realizaron experimentos de
dosis-respuesta. Se dividieron los animales en dos
grupos: en el grupo I, se trató una de las heridas con anticuerpo
neutralizante frente a TGF-\beta_{1} y una de
las heridas con TGF-\beta_{1}; en el grupo II,
se trató una de las heridas con anticuerpo neutralizante frente a
TGF-\beta_{2} y una de las heridas con
TGF-\beta_{2}.
Los anticuerpos neutralizantes específicos para
isoforma y las isoformas de TGF-\beta usados en
estos experimentos fueron un regalo del Dr. A. B. Roberts (Lab. of
Chemoprevention, NIH, Bethesda, EE.UU.). Estos anticuerpos se han
caracterizado bien y se han establecido las especificidades
(Roberts, A. B. et al., 1990, Growth Factors, 3:
277-286; Danielpour et al., In Growth
Factors, 2: 61, 1989).
Se estudiaron 16 animales por grupo; se
analizaron las heridas en los días 7 y 14 tras la formación de
heridas en cada conjunto de experimentos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
- \quad
- (1 \mul de anticuerpo anti-TGF-\beta_{1} neutraliza aproximadamente 4 ng de TGF-\beta_{1} in vitro, 1 \mul de anticuerpo anti-TGF-\beta_{2} neutraliza aproximadamente 6 ng de TGF-\beta_{2} in vitro. TGF-\beta_{1} y TGF-\beta_{2} se extrajeron de plaquetas de cerdo; TGF-\beta_{3} era TGF-\beta_{3} recombinante expresado en células NIH 3T3).
Tras la recogida, se disecaron las heridas, una
mitad se congeló y se trató para determinar la inmunoquímica y la
otra mitad se fijó en paraformaldehído al 4% y se trató para
determinar la incrustación en parafina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de este estudio mostraron que la
adición exógena de anticuerpo neutralizante frente a
TGF-\beta_{1} más anticuerpo neutralizante
frente a TGF-\beta_{2} a heridas cutáneas por
incisión en roedores adultos reduce la cicatrización. Anticuerpo
neutralizante frente a TGF-\beta_{1} más
anticuerpo neutralizante frente a TGF-\beta_{2}
redujeron la deposición de colágeno I, colágeno III, fibronectina,
neovascularización y perfil de monocitos y macrófagos en las fases
tempranas de la curación de las heridas y mejoraron la arquitectura
de la neodermis, reduciendo así la cicatrización. La adición exógena
de anticuerpo neutralizante frente a
TGF-\beta_{1} sólo dio como resultado una
reducción marginal de la cicatrización. En cambio, la adición
exógena de anticuerpo neutralizante frente a
TGF-\beta_{2} a heridas no alteró la
cicatrización. Ninguna de las heridas mostró una curación
retrasada.
Se publican resultados completos y discusión de
estos experimentos en la tesis doctoral de Mamta Shah, Cutaneous
Scarring: Modulation by Transforming Growht
Factor-Beta and its Antagonists, University of
Manchester, 1993, Capítulo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesiaron dos ratas adultas, machos,
Sprague-Dawley y se grapó localmente su piel para
permitir que se practicaran cuatro incisiones lineales de todo el
espesor, de 1 cm de largas en las pieles dorsales de dos ratas
adultas machos Sprague-Dawley. Se realizaron las
incisiones para que incluyeran el panículo carnoso y se situaron
equidistantes de la línea media y adyacentes a los cuatro
miembros.
En cada uno de los animales, se inyectó
anticuerpos de control en una de las heridas, a una le fue inyectada
solución salina tamponada con fosfato (el portador de los
anticuerpos), una quedó sin manipular y a una le fue inyectado
anticuerpo neutralizante del Péptido Asociado a la Latencia (PAL)
asociada al Gran complejo de TGF-\beta_{1}
Latente. Todas las inyecciones tenían 100 \mul cada una y fueron
administradas por infiltración dérmica local de los márgenes de la
herida. Se permitió que los animales se recuperaran y se les alojó
en jaulas individuales y se les alimentó con comida normal para
ratas y agua a voluntad. Se sacrificaron los animales por
sobredosis de cloroformo durante varios días después de ser heridos
y se recogieron las heridas.
El primer animal fue tratado con una dosis de 50
\mug de anticuerpo por herida, administrada con una sola inyección
en el momento de realizarse la herida. Se sacrificó este animal
siete días después de haber sido herido y se recogieron las heridas
y se procesaron para el examen histológico.
Se trató el segundo animal con una dosis de 100
\mug por herida de anticuerpo neutralizante. Se sacrificó este
animal catorce días después de realizarse la herida. Se retiraron y
se procesaron las heridas para el examen histológico . El examen
histológico implicó la tinción utilizando colorante de tejido
conjuntivo, por ejemplo Mallory, para realzar la orientación y
organización del colágeno dentro del emplazamiento de la herida.
\vskip1.000000\baselineskip
El examen histológico del primer animal el
séptimo día después de haber realizado la herida reveló muy pocas
diferencias entre las heridas tratadas con el anticuerpo
neutralizante y las heridas de control. No obstante, se evidenció de
forma limitada la reducción del colágeno en las heridas tratadas con
el anticuerpo neutralizante.
El examen histológico del segundo animal reveló
una mejora acusada de la calidad de la herida (cicatrización) a los
catorce días después de realizar la herida, en las heridas tratadas
con 100 \mug de anticuerpo neutralizante. La tinción mostró que
las fibras de colágeno de la herida eran más gruesas y malladas se
parecían más a la dermis normal. Lo cierto es que era muy difícil
distinguir una herida de la dermis normal en las capas papilares de
la dermis, observándose únicamente una ligera desorganización en las
capas reticulares de la dermis y el corte del panículo carnoso.
De ahí que anticuerpos específicos de proteínas
asociados a los factores de crecimiento fibroso, y anticuerpos
particularmente neutralizantes específicos del Péptido Asociado a
la Latencia (PAL) asociado al Gran complejo de
TGF-\beta_{1} Latente, son capaces de fomentar
la curación de heridas con formación de tejido cicatricial
reducida.
Claims (10)
1. Composición para promover la curación de
heridas o trastornos fibróticos que comprende al menos dos
anticuerpos específicos frente a TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} que afectan a la cantidad de
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} activos en un sistema, en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, en la que individualmente los
anticuerpos o bien no tienen ningún efecto o bien tienen un ligero
efecto neutralizante sobre la cantidad activa de sus factores de
crecimiento respectivos, pero que en combinación tienen un efecto
neutralizante significativamente mayor sobre la cantidad activa de
sus factores de crecimiento respectivos, y caracterizada
porque la composición se administra en una dosis de 100 \mug de
anticuerpo neutralizante.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que un anticuerpo es específico frente a un epítopo único en
TGF-\beta_{1} y tiene un ligero efecto
neutralizante sobre la cantidad activa de
TGF-\beta_{1}, y el otro anticuerpo es
específico frente a un epítopo único en
TGF-\beta_{2} y no tiene ningún efecto sobre
TGF-\beta_{2} pero que en combinación actúan
para reducir las cantidades activas de
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2} promoviendo así la curación de
heridas con cicatrización reducida.
3. Composición según la reivindicación 1, que
comprende al menos dos anticuerpos cada uno de los cuales es
específico frente a un epítopo único diferente en un factor de
crecimiento, de tal manera que individualmente los anticuerpos o
bien no tienen ningún efecto o bien actúan para potenciar la
cantidad activa del factor de crecimiento, pero que en combinación
actúan para reducir la cantidad activa del factor de crecimiento,
actuando la cantidad reducida del factor de crecimiento activo para
promover la curación de una herida.
4. Composición según la reivindicación 1, que
comprende al menos un anticuerpo que potencia un factor de
crecimiento fibrótico para promover la curación de heridas
crónicas.
5. Composición según la reivindicación 4, que
comprende un anticuerpo específico frente a un epítopo único en un
factor de crecimiento seleccionado de uno cualquiera del grupo de
TGF-\beta_{1} y
TGF-\beta_{2}.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 4, que comprende al menos un anticuerpo
específico frente a un factor de crecimiento no fibrótico.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que al menos un anticuerpo es específico frente a un factor de
crecimiento no fibrótico seleccionado del grupo de
FGF-1, FGF-2, FGF-7,
EGF, TGF\alpha, IL-10, IL-12,
IL-17, TGF-\beta_{3} e
IFN\alpha.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4, 6 ó 7, que comprende además al menos un
anticuerpo específico frente a un factor de crecimiento fibrótico
seleccionado del grupo de TGF-\beta_{1},
TGF-\beta_{2}, PDGFAA, PDGFBB, PDGFAB, un
miembro de la familia de CTGF, IL-1,
IL-2, IL-8 y TFN\alpha.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que promueve la curación de heridas
crónicas.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que promueve la curación de heridas con
cicatrización reducida.
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