ES2329882T3

ES2329882T3 - Imidazo-(2,1-b)-1,3,4-tiadiazol sulfonamidas.

Info

Publication number: ES2329882T3
Application number: ES02784979T
Authority: ES
Inventors: James B. Jaquith; Gerald Villeneuve; Alain Boudreault; Stephen Morris; Jon Durkin; John W. Gillard; Kimberly Hewitt; Nicholas H. Marsh
Original assignee: Aegera Therapeutics Inc
Current assignee: Aegera Therapeutics Inc
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2009-12-02
Anticipated expiration: 2022-12-16
Also published as: EP1463735B1; US7714003B2; AU2002350333B2; DE60233350D1; PT1463735E; DK1463735T3; US7772260B2; CA2364985A1; US7700635B2; US7230019B2; WO2003051890A1; US20090042953A1; AU2002350333A1; US20070021416A1; EP1463735A1; US20050069492A1; US20070265319A1; US20070088059A1; US20070021476A1; JP2005519882A

Abstract

Un compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2 se seleccionan individualmente entre H y alquilo C(1-8); R5 se selecciona entre H, halógeno, alquilo C(1-8) sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir; y R6 se selecciona entre alquilo C(1-8) sustituido, fluoroalquilo C(1-8), arilo C(6-16) sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, coumarinilo sustituido y sin sustituir, adamantilo y **(Ver fórmula)** en la que n representa 0 ó 1; en la que el sistema de anillos que contiene X7-X11 representa un sistema de anillos aromático o heteroaromático, de 5 ó 6 miembros (n = 0 ó 1, respectivamente), en el que cada uno de X7-X11 se elige independientemente entre C, N, S y O; en la que cada uno de X7-X11, cuando representa independientemente C, tiene un grupo R7-R11 respectivo seleccionado entre: a) H, Halógeno, nitro, ciano, alquilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, alquilcarbonilo C(1-8) sustituido y sin sustituir; c) SOnR18 en la que n = 0,1 ó 2, y en la que R18 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C(1-8), arilo sustituido y sin sustituir y heteroarilo sustituido y sin sustituir; d) OR19 en la que R19 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, alquilcarbonilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, arilcarbonilo sustituido y sin sustituir, heteroarilcarbonilo sustituido y sin sustituir, alquilaminocarbonilo C(1-8) y arilaminocarbonilo sustituido y sin sustituir; e) NR14R15 en la que R14 y R15 se definen como alquilo C(1-8) o se unen para formar un sistema de anillos alquilo o heteroalquilo sustituido o sin sustituir; y en la que cada uno de X7-X11, cuando representa independientemente N, (i) está unido a átomos adyacentes mediante un enlace sencillo y un doble en lace, y el R7-R11 respectivo representa un solo par, o (ii) está unido a átomos adyacentes mediante dos enlaces sencillos, y el R7-R11 respectivo se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C(1-8) sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, SO2R18 y COR18, donde R18 se define como en c); en la que cada uno de X7-X11, cuando representa independientemente S u O, tiene un R7-R11 respectivo que representa un solo par; en la que, cuando n = 0, R7 y R8, o R8 y R10 pueden combinarse para formar un sistema de anillos condensado de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heteroaralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y en la que, cuando n = 1 y X9 representa C, R7 y R8, o R8 y R9 pueden combinarse para formar un sistema de anillos condensado, de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: **(Ver fórmula)** 6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (153); 6-(1,1-dimetiletil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 5-bromo-6-(2-furanil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-(3-(aminosulfonil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-[4-(aciloxi)fenil]imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-[4-[(metilsulfonil)amino]fenil]imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; N-[4-[2-(aminosulfonil)imidazolo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-6-il]fenil]-acetamida; 6-[3-[(metilsulfonil)amino]fenil]imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-(5-(4-nitrofenil)-2-furanil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 5-bromo-6-(5-(4-nitrofenil)-2-furanil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-(4-hidroxi-3-metilfenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 5-bromo-6-(2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-(2,4-dimetoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-(2-piridinil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

Description

Imidazo-[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamidas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de sulfonamida útiles en la prevención de la pérdida de células neuronales o en el tratamiento de la degradación de células nerviosas o axonal.

Antecedentes de la invención

Diversas neurotrofinas representadas por el Factor de Crecimiento Neuronal (NGF), el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), y otras (NT-4, CNTF, GDNF, IGF-1), se han identificado como factores de supervivencia clave para las neuronas. El NGF juega un papel crítico en el desarrollo y mantenimiento de neuronas prosencefálicas colinérgicas del SNC y neuronas del sistema nervioso periférico (SNP); las neuronas del SNP se caracterizan como neuronas sensoriales de fibras pequeñas asociadas con el dolor y la sensación de la temperatura, además de neuronas de los ganglios simpáticos y de los ganglios de la raíz dorsal (SCG y DRG, respectivamente). El BDNF juega un papel en la supervivencia de las neuronas motoras. Tanto el BDNF como NT-3 se expresan en el SNC y cumplen funciones similares en múltiples subconjuntos de neuronas corticales y del hipocampo; las neuronas del SNC se representan por las que se encuentran el cerebro, en la médula espinal y en el ojo. La eliminación de estos factores tróficos y de otros factores tróficos relacionados de medios celulares in vitro tiene como resultado la degradación de los procesos axonales, lo cual conduce a la apoptosis de neuronas cultivadas.

La pérdida en tejidos localizados de NGF, o una reducción del transporte retrógrado axonal de NGF hacia el cuerpo celular, se han implicado causalmente en el desarrollo de las neuropatías periféricas y el dolor neuropático observados regularmente en pacientes con diabetes y VIH. Varios ensayos clínicos de Fase II doble ciego han descubierto que la administración sistémica de NGF humano recombinante (rhNGF) (documento US 5.604.202) tuvo efectos beneficiosos sobre el dolor neuropático, fisiología y cognición relacionados con estas enfermedades (Apfel, S. C. y col. JAMA, 248(17), 2215-2221; Apfel, S. C. Neurology 51, 695-702,1998; McAurthur, J. C. y col.. Neurology 54, 1080-1088, 2000). Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento con rhNGF incluían dolor en el sitio de inyección, hiperalgesia y otros síntomas relacionados con el dolor. A pesar de estos síntomas, un gran número de pacientes continuaron el tratamiento con rhNGF después de la eliminación del diseño ciego.

Diversos fármacos quimioterapéuticos tales como Taxol^{TM}, cisplatino, vinblastina y vincristina producen neuropatías periféricas dependientes de la dosis, caracterizadas por dolor periférico y perdida de función. En muchos casos, estas neuropatías limitan efectivamente la cantidad y duración de la quimioterapia administrada a los pacientes. Por ejemplo, más del 50% de los pacientes que reciben quimioterapia con Taxol^{TM} experimentan neuropatías periféricas severas y acumulativas. La progresión de la neuropatía necesita el uso de un régimen de dosificación que se caracteriza por tres ciclos de catorce días de tratamiento con Taxol^{TM}, seguido de 14 días de recuperación. A menudo se observa regresión de la neuropatía entre los ciclos de tratamiento y después del tratamiento final. El grado y duración de la recuperación varía enormemente entre pacientes. Además de las neuropatías periféricas, el tratamiento con cisplatino da como resultado de forma invariable alguna forma de pérdida auditiva, especialmente en niños, debido a lesiones neuronales en el oído interno, con una recuperación mínima de las neuronas después de que se complete el tratamiento.

Sumario de la invención

La invención se refiere a imidazo[2,1-b]tiadiazol sulfonamidas, que son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del SNC y/o SNP, para la inhibición de diversas proteínas serina-treonina quinasas, fosfatasas y CA, para inhibir la degradación, disfunción o pérdida de neuronas del SNC y/o SNP, o para mejorar el fenotipo de tipos de células neuronales y conservar la función axonal de procesos neuronales y sinápticos del SNC y/o del SNP, o para alterar la transducción de señales.

También se incluyen procedimientos seleccionados para la preparación de estos compuestos.

Los derivados de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida y precursores de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula I:

1

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente entre el grupo constituido por H y alquilo inferior;

\quad: R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C(1-8) sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir;

\quad: R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo inferior sustituido, fluoroalquilo C(1-8), arilo C(6-16) sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, y coumarinilo y adamantilo sustituidos y sin sustituir; o R^{6} se representa por W:

2

en la que:

\quad: n representa 0 ó 1;

\quad: el sistema de anillos que contiene X^{7}-X^{11} representa un sistema de anillos aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros en el que X^{7}-X^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por C, N, S y O;

\quad: cuando uno cualquiera de X^{7}-X^{11} representa independientemente C, un R^{7}-R^{11} respectivo se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:

a): H, halógeno, nitro, ciano, alquilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir y alquilcarbonilo C(1-8) sustituido y sin sustituir;

c): SO_{n}R^{16} donde n = 0, 1 ó 2, y donde R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C(1-8), arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo, y heteroarilo sustituido y sin sustituir;

d): XR^{19} donde X se define como 0, y R^{19} se define como alquilo, alquilo sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, alquilcarbonilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, arilcarbonilo sustituido y sin sustituir, heteroarilcarbonilo sustituido y sin sustituir, alquilaminocarbonilo C(1-8) o arilaminocarbolino sustituido y sin sustituir;

e): NR^{14}R^{15} donde R^{14}y R^{15} se definen como alquilo C(1-8) o se unen para formar un alquilo sustituido o sin sustituir, o un sistema de anillos heteroalquilo; y

f): CO_{2}R^{20} donde R^{20} se define como H o alquilo C(1-8) sustituido y sin sustituir,

donde, cuando uno cualquiera de X^{7}-X^{11} representa N, ese nitrógeno está unido a los átomos adyacentes mediante un enlace sencillo y un doble enlace (como en sistemas piridinilo), o mediante dos enlaces sencillos (como en sistemas indolilo o imidazolilo);

donde, cuando uno cualquiera de X^{7}-X^{11} representa N, y ese nitrógeno está unido a los átomos adyacentes mediante un enlace sencillo y un doble enlace, los R^{7}-R^{11} respectivos representan un solo par,

donde cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente N, está unido a átomos adyacentes mediante dos enlaces sencillos, el R^{7}-R^{11} respectivo se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C(1-8) sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir ,arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, SO_{2}R^{18} y COR^{18}, donde R^{18} se define como en c);

donde cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente S u O, tiene un R^{7}-R^{11} respectivo que representa un solo par;

cuando uno cualquiera de X^{7}-X^{11} representa N y ese nitrógeno está unido a los átomos adyacentes mediante dos enlaces sencillos (como en sistemas indolilo o imidazolilo), el R^{7}-R^{11} respectivo se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, SO_{2}R^{18}, donde R^{18} se define como en c), COR^{18}, donde R^{18} se define como en c);

cuando n = 0, R^{7} y R^{8}, o R^{8} y R^{9} se combinan para formar un sistema de anillos condensado de 5, 6 ó 7 miembros alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heteroaralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sin sustituir;

cuando n = 1 y X^{9} representa C, R^{7} y R^{8}, o R^{8} y R^{10} se combinan para formar un sistema de anillos condensado, de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y

uno cualquiera de R^{7}-R^{11} representa un sólo par cuando X^{7}-X^{11} respectivo representa S u O;

con la condición de que se excluyen los compuestos 1, 4, 10, 14, 20, 60, 72, 105, 109, 111, 114, 124, 126, 127, 133, y 153.

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La invención se refiere a compuestos de sulfonamida de Fórmula I y al uso de compuestos de Fórmula I (incluyendo los indicados dentro de la condición que excluye los propios compuestos reales) para la prevención de la pérdida de células neuronales o para el tratamiento de la degradación de células nerviosas o axonal, en el sistema nervioso central o periférico (SNC y SNP, respectivamente). La invención es útil en la prevención o tratamiento de afecciones que conducen a o que se producen como resultado de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, Huntington, Parkinson, distrofia muscular, diabetes, VIH, lesiones isquémicas tales como ictus en el cerebro (SNC), pérdida de ganglios retinales posterior a un infarto del nervio óptico agudo o hipertensión como en glaucoma, y de infección por virus tales como Hepatitis C y Herpes Simplex. Además, la invención proporciona compuestos para uso en el tratamiento de neuropatías que se producen como resultado de agentes quimioterapéuticos usados en el tratamiento de VIH y enfermedades proliferativas tales como cáncer, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Con el fin de identificar compuestos que imiten los efectos positivos del NGF sobre neuronas periféricas, pero que carezcan de las dificultades inherentes asociadas con el uso de proteínas humanas recombinantes y la hiperalgesia relacionada con rhNGF, los inventores han desarrollado varias investigaciones in vitro usando una diversidad de lesiones neurotóxicas. Las neuronas del SNP tales como el ganglio cervical superior (SCG) y el ganglio de la raíz dorsal (DRG) experimentan apoptosis cuando se someten a la retirada del NGF. El tratamiento con agentes quimioterapéuticos tales como Taxol^{TM}, cisplatino, vinblastina, vincristina y agentes antivirales tales como D4T también induce la apoptosis neuronal. De forma análoga, ciertas neuronas de SNC, tales como las neuronas corticales, son sensibles a diversos agentes neurotóxicos tales como \beta-amiloide, NMDA, choque osmótico, Taxol^{TM} y cisplatino. Además, las neuronas del ganglio retinal (RG) sometidas a hipoxia experimentan apoptosis.

Los compuestos que protegen a las neuronas de lesiones neurotóxicas tales como las mencionadas anteriormente serán útiles en el tratamiento de las neuropatías periféricas observadas en enfermedades tales como diabetes y VIH. Los compuestos que protegen a las neuronas de la toxicidad quimioterapéutica, si se administran de forma concurrente o después del tratamiento quimioterapéutico, permitirán el uso de concentraciones crecientes de agentes quimioterapéuticos y/o prolongarán la duración de los tratamientos con quimioterapia. Como alternativa, se observará una mayor recuperación si dichos compuestos se administran durante las fases de recuperación y después del tratamiento. Estos compuestos también serán útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del SNC, tales como AD, PD, HD, ictus, MS, degeneración macular, glaucoma, infarto del nervio óptico y degeneración retinal, y similares.

Los inventores han demostrado que los compuestos de Fórmula I protegen a las neuronas del SCG de diversos ataques neurotóxicos, incluyendo la retirada de NGF y el tratamiento con agentes quimioterapéuticos tales como Taxol^{TM}, cisplatino y vincristina. Los compuestos de Fórmula I también protegen a las neuronas motoras corticales de la muerte inducida por malonato.

3

Cuando dichos agentes se administran a ratones tratados con Taxol^{TM}, durante o después de un periodo de dosificación de dos semanas, se observan notables mejorías en la salud general de los animales, aumento de peso y mejorías en el modo de andar, en comparación con animales tratados con Taxol^{TM} solo. Además, los compuestos de Fórmula I ayudan en la regeneración de neuronas dañadas como resultado del pinzamiento del nervio ciático.

Se han descrito previamente ejemplos seleccionados de la Fórmula I. Sus usos incluyen agentes antibacterianos (Gadad, A. K. Eur J. Med. Chem., 35(9), 853-857, 2000), agentes antiproliferativos (Gadad, A. K. India. Arzneim.-Forsch., 49(10), 858-863,1999) e inhibidores de la anhidrasa carbónica (CA) (Bamish, I. T., et. al. J. Med. Chem., 23(2), 117-121, 1980; Barnish, I. T. et. al GB 1464259, abandonada; Supuran, C, T. Met.-Based Drugs 2(6), 331-336, 1995 - Co(ll), Cu (II), Zn(ll) complexes of compound 1). Barnish y col. demostraron que ciertos compuestos reducían el número y la intensidad de ataques inducidos por electrochoque en ratas. Esta actividad anti-ataques se asoció al aumento de flujo sanguíneo cerebral, atribuido a la capacidad de estos compuestos de inhibir CA. No se ha demostrado previamente ninguna evidencia directa de la protección neuronal como resultado de estos compuestos in vitro o in vivo (es decir, histología, recuento de células neuronales, etc.).

Los inventores han descubierto que diversos inhibidores de CA de arilsulfonamida no protegen a las neuronas del SCG de la apoptosis. Este descubrimiento indica que la neuroprotección mediada por compuestos representados por la Fórmula I es independiente su actividad sobre la CA. Además, los inventores han preparado diversos derivados sintéticos de los compuestos representados por la Fórmula I que muestran una inhibición de CA reducida, al mismo tiempo que mantienen sus capacidades neuroprotectoras.

La invención se refiere a rutas sintéticas para la preparación de compuestos representados por la Fórmula I y a procedimientos para la funcionalización de compuestos representados por la Fórmula I.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 Ilustra la protección de neuronas del SCG de la muerte inducida por Taxol^{TM} proporcionada por el Compuesto 1 (AEG 3482).

La figura 2 ilustra la protección de neuronas motoras corticales de la muerte por malonato en presencia del compuesto 91. Se trataron cortes de 350 \mum de corteza motora de rata P1 con malonato y se incubaron en medio durante 14 días, antes de que se añadieran malonato y fármaco. La parte (a) muestra las neuronas motoras de control e ilustra neuronas grandes con forma de rombo; la parte (b) muestra el tratamiento con malonato sólo, que da como resultado la muerte con una pérdida completa de neuronas; y la parte (c) muestra un rescate del 90% de neuronas motores corticales en presencia de compuesto 91 (1 \muM) y malonato.

La figura 3 ilustra el co-tratamiento de la línea celular de cáncer H460 y OV2008 con Taxol^{TM} y Compuesto 1. Se trataron células H460 y OV2008 con Taxol^{TM} y/o Taxol^{TM} + compuesto 1.

La figura 4 ilustra la pérdida de peso inducida por Taxol^{TM} en ratas Sprague Dawley tratadas con vehículo HPDC al 50% (veh/veh), compuesto 1 disuelto en HPDC al 50% a 1, 5, o 10 mg/kg (veh/1, veh/5, veh/10, respectivamente), o Taxol^{TM} (9 mg/kg) + compuesto 1 disuelto en HPDC al 50% al 1, 5 y 10 mg/kg (Tax/1, Tax/5, Tax/10) de acuerdo con el régimen de dosificación descrito en el ejemplo 160.

La figura 5 ilustra que la alteración en el modo de andar en ratas inducida por Taxol^{TM} se redujo con compuesto 1.

La figura 6 ilustra que el compuesto 1 provocó una inversión en la alteración de ondas H/M inducida por Taxol^{TM}, tal como se indicó por la amplitud del reflejo H.

La figura 7 ilustra la recuperación del nervio ciático después de una lesión por pinzamiento, medida por extensión del primer dedo en ratas Sprague Dawley macho tratadas con vehículo de control, compuesto 1 o compuesto 76.

La figura 8 ilustra el efecto del compuesto 1 administrado por vía intravítrea, seguido de inyecciones diarias posteriores para la protección de los DRG después de un infarto del nervio óptico. El compuesto 1, administrado después del infarto, protege a la población de DRG permitiendo una conductancia normal.

La figura 9 ilustra la neuroprotección de neuronas corticales proporcionada por el compuesto 76 frente a la toxicidad del péptido beta amiloide 25-35. La parte superior (a) demuestra que los cultivos de control no tratados muestran un bajo nivel de tinción con anexina V; la parte media (b) demuestra que el tratamiento durante 48 horas con péptido beta amiloide da como resultado la aparición de células apoptóticas; y la parte inferior (c) ilustra que el co-tratamiento con Compuesto 76 10 \muM previene la aparición de anexina V en células teñidas.

Descripción detallada

Los compuestos representados por la Fórmula (I) pueden denominarse en el presente documento de forma intercambiable como Compuesto (I). Los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento por número (tales como compuesto 1 o compuesto 76) se refieren a los compuestos indicados como Ejemplos 1 a 153.

En las definiciones de los grupos de Fórmula I, alquilo inferior significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, nebutilo, isobutilo, secbutilo, tercbutilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1 etilpropilo, hexilo, y octilo. El resto alquilo inferior de alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, alcoxilcarbonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior tiene el mismo significado que alquilo inferior definido anteriormente. El acilo del grupo acilo y el grupo aciloxi significa un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propanoílo, butirilo, valerilo, pivaloílo y hexanoílo, y el grupo arilcarbonilo que se describe a continuación, o un grupo heteroarilcarbonilo que se describe a continuación. El resto arilo de los grupos arilo, arilcarbonilo y arilaminocarbonilo significa un grupo que tiene de 6 a 16 átomos de carbono tal como fenilo, bifenilo, naftilo o pirenilo. El resto heteroarilo de los grupos heteroarilo y heteroarilcarbonilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, N, y S, tal como piridilo, pirimidilo, pirroleílo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, triazolilo, quinolilo, iso-quinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo; e indolilo. El resto aralquilo de los grupos aralquilo y aralquiloxi que tienen de 7 a 15 átomos de carbono, tal como bencilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo. El resto heteroaralquilo de los grupos heteroaralquilo y heteroaralquiloxi que tiene de 7 a 15 de carbonos tal como piridilmetilo, quinolinilmetilo e iso-quinolinilmetilo. El grupo alquilo inferior tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente, tal como hidroxilo, alquiloxi inferior, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, nitro, amino, mono- o dialquilamino inferior, dioxolano, dioxano, ditiolano y ditiona. El resto alquilo inferior del alquilo inferior sustituido, y el resto alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcoxicarbonilo inferior, y el mono- y dialquilamino inferior en los sustituyente del grupo alquilo inferior sustituido tienen el mismo significado que el alquilo inferior definido anteriormente. Cada uno de los grupos arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido y heteroaralquilo sustituido tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente, tales como alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, nitro, amino, mono o dialquilamino inferior, azido, y halógeno. El resto de los grupos alquilo inferior del alquilo inferior, el alcoxi inferior, alquilamino inferior, y el mono- y dialquilamino inferior entre los sustituyentes tiene el mismo significado que el alquilo inferior definido anteriormente. El grupo heterocíclico formado con un átomo de nitrógeno incluye anillo tales como pirrolilo, piperidinilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, N-metilpiperazinilo, indolilo, e isoindolilo. El resto cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo del número indicado de átomos de carbono, que contiene uno o más anillo en cualquier sitio en la estructura, donde dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-norbornilo, 1 -adamantilo y similares. El resto fluoroalquilo significa un grupo fluoroalquilo inferior en el que uno o más hidrógenos del grupo alquilo inferior correspondiente, como se ha
definido anteriormente, se reemplaza por un átomo de flúor, tal como CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CF_{3} y CH_{2}CH_{2}CF_{3}.

Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales y por lo tanto pueden dar lugar a diastereómeros e isomeros ópticos. La presente invención pretende incluir todos estos diastereómeros posibles así como sus formas racémicas, resueltas y enantiomericamente puras, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los términos "sujeto" o "paciente", como se usan en el presente documento, pueden referirse a mamíferos incluyendo seres humanos, primates, caballos, vacas, cerdos, ovejas, cabras, perros, gatos y roedores.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se administran a sujetos en cantidades eficaces. Una cantidad eficaz se refiere a esa cantidad necesaria para retrasar el comienzo de, inhibir la evolución de, interrumpir por completo el comienzo o la evolución de o el diagnóstico de la afección particular o síntomas de la afección particular que se trate. En general, una cantidad eficaz para tratar un trastorno neurológico es esa cantidad necesaria para afectar a cualquier síntoma o indicador de la afección. En general, una cantidad eficaz para tratar neuropatías y dolor neuropático será esa cantidad necesaria para afectar favorablemente a la proliferación de células cancerosas de mamíferos in situ. Cuando se administran a un sujeto, las cantidades eficaces dependerán por supuesto de la afección particular que se trate; de la gravedad de la afección; de parámetros individuales del paciente incluyendo edad, estado físico, tamaño y peso; tratamiento simultáneo; frecuencia de tratamiento; y modo de administración. Estos factores son bien conocidos por los especialistas en la técnica y pueden abordarse sin más que una experimentación de rutina. Se prefiere generalmente usar una dosis máxima, es decir, la dosis segura más alta de acuerdo con el buen juicio médico.

Están disponibles una diversidad de vías de administración. El modo particular seleccionado dependerá, por supuesto, de la afección particular que se trate, del fármaco particular seleccionado, de la gravedad de la afección que se trate y de la dosificación necesaria para la eficacia terapéutica. Los procedimientos de esta invención, hablando en general, pueden realizarse usando cualquier modo de administración que sea médicamente aceptable, refiriéndose a cualquier modo que produzca niveles eficaces de los compuestos activos sin causar efectos adversos clínicamente inaceptables. Dichos modos de administración incluyen las vías oral, rectal, sublingual, tópica, nasal, transdérmica, intradérmica o parenteral. El término "parenteral" incluye vías subcutánea, intravenosa, intramuscular o por infusión. Se prefieren vías orales.

La dosificación puede ajustarse apropiadamente para conseguir los niveles de fármaco deseados, por vía local o sistémica. Generalmente, las dosis orales diarias de compuestos activos serán de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a 1000 mg/kg por día. Se espera que sean eficaces dosis IV en el intervalo de aproximadamente 1 a 1000 mg/m^{2} por día. En el caso de que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a dichas dosis, pueden emplearse dosis aún mayores (o dosis eficaces superiores mediante una vía de administración diferente, más localizada) en la medida en que lo permita la tolerancia del paciente.

Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar los conjugados de la invención con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente los compuestos con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido o ambos y después, si es necesario, conformando el producto.

Las composiciones adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas, obleas, comprimidos o grageas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del compuesto activo. Otras composiciones incluyen suspensiones en licores acuosos o líquidos no acuosos tales como un jarabe, un elixir o una emulsión.

Otros sistemas de suministro pueden incluir sistemas de suministro de liberación temporalizada, liberación retardada o liberación sostenida. Dichos sistemas pueden evitar administraciones repetidas de los compuestos activos de la invención, aumentando la comodidad para el sujeto y el médico. Están disponibles muchos tipos de sistemas de suministro por liberación y son conocidos para los especialistas en la técnica. Incluyen sistemas basados en polímeros tales como ácido poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; sistemas no poliméricos, que son lípidos incluyendo esteroles tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras tales como mono-, di y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera, comprimidos obtenidos por compresión usando aglutinantes y excipientes convencionales, implantes parcialmente fusionados y similares. Además, puede usarse un sistema de suministro de soporte físico basado en una bomba, estando algunos adaptados para implantación.

También puede usarse un implante de liberación sostenida a largo plazo. La liberación "a largo plazo", como se usa en este documento, significa que el implante se construye y se dispone para suministrar niveles terapéuticos del ingrediente activo durante al menos 30 días y, preferiblemente, 60 días. Los implantes de liberación sostenida a largo plazo son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen algunos de los sistemas de liberación descritos anteriormente. Dichos implantes pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de tumores sólidos por colocación del implante próximo a o directamente en el interior del tumor, afectándole de este modo altas dosis localizadas de los compuestos de la invención.

Cuando se administran, las Formulaciones de la invención se aplican en composiciones farmacéuticamente aceptables. Dichas preparaciones pueden contener rutinariamente sales, agentes tamponantes, conservantes, vehículos compatibles y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Cuando se usan en medicina, las sales deberían ser farmacéuticamente aceptables, pero pueden usarse convenientemente sales no farmacéuticamente aceptables para preparar sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y no se excluyen del alcance de la invención. Dichas sales incluyen, pero sin limitación, las preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. También pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio o calcio.

Los agentes tamponantes adecuados incluyen: tampones fosfato, ácido acético y una sal (al 1-2% P/V); ácido cítrico y una sal (al 1-3% P/V); y ácido fosfórico y una sal (al 0,8-2% P/V), así como otros conocidos en la técnica.

Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio (al 0,003-0,03% P/V); clorobutanol (al 0,3-0,9% P/V); parabenos (al 0,01-0,25% P/V) y timerosal (al 0,004-0,02% P/V), así como otros conocidos en la técnica.

Los vehículos adecuados son vehículos farmacéuticamente aceptables. La expresión vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a una o más cargas sólidas o líquidas compatibles, diluyentes o sustancias encapsulantes que son adecuadas para administración a un ser humano u otro animal. El término "vehículo" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas son capaces de combinarse, con las moléculas de la presente invención y entre sí, de una forma tal que no exista interacción que alteraría sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada. Las Formulaciones de vehículo adecuadas para administración oral, subcutánea, intravenosa e intramuscular, etc., son las que se conocen en la técnica.

Los compuestos de la invención pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos. La invención incluyen además la coadministración de compuesto I de la invención con otros compuestos que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, siendo ejemplo, pero sin limitación, inhibidores de la acetilcolinesterasa para tratamiento del AD, tales como tacrina, doneprizilo y rivastigmina y L-dopa para el tratamiento de PD e inhibidores de la ACE e insulina para el tratamiento de la diabetes.

En el caso de neuropatía periférica inducida por un agente tóxico, se suministraría compuesto I por separado antes, simultáneamente con (es decir, en forma de combinados antineoplásicos, véase a continuación), o después de la exposición al agente tóxico. Preferiblemente, el compuesto I y el agente quimioterápico se administran cada uno a intervalos de tiempo eficaces durante un periodo de tratamiento superpuesto para prevenir o restaurar al menos una porción de la función neurológica destruida por el agente neurotóxico o quimioterápico. El quimioterápico puede ser cualquier agente quimioterápico que cause neurotoxicidad, tal como didesoxiinosina, desoxicitizina, D4T, cisplatino, etopósido, vincristina, epitilona o sus derivados o Taxol^{TM}/Taxoter^{TM} y derivados de los mismos que sean representativos de las clases de agentes que inducen neuropatías.

Por "agente tóxico" o "agente neurotóxico" se entiende una sustancia que por su acción química lesiona, altera o inhibe la actividad de un componente del sistema nervioso. La lista de agentes neurotóxicos que causan neuropatías es larga (véase una lista de agentes candidatos proporcionada en la Tabla 1). Dichos agentes neurotóxicos incluyen, pero sin limitación, agentes neoplásicos tales como vincristina, vinblastina, cisplatino, Taxol^{TM} o compuestos didesoxi, por ejemplo, didesoxiinosina; alcohol; metales; toxinas industriales implicadas en exposición ocupacional o ambiental; contaminantes en alimentos o medicinas; o sobredosis de vitaminas o fármacos terapéuticos, por ejemplo, antibióticos tales como penicilina o cloranfenicol o megadosis de vitaminas A, D o B6.

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Pueden usarse varios agentes neurotóxicos y protocolos para inducir apoptosis en neuronas del SCG. Varias de estas lesiones incluyen la retirada de apoyo trófico (por ejemplo, NGF), tratamiento con quimioterápicos neurotóxicos tales como Taxol^{TM}, cisplatino, vincristina o vinblastina y tratamiento con antivirales neurotóxicos tales como D4T. Se ha descubierto que compuestos seleccionados representados por la Fórmula I inhiben la apoptosis inducida por las lesiones anteriores.

Las neurotrofinas son críticas para el crecimiento, desarrollo y supervivencia de neuronas de fibra pequeña del SNP. Las neuronas del SCG son neuronas del SNP que experimentan apoptosis tras la retirada de NGF. En un experimento típico se cultivaron neuronas del SCG en presencia de NGF, que induce supervivencia y sobrecrecimiento de neuritas. Después de 5 días, el NGF se elimina por adición de anticuerpo policlonal anti-NGF (Sigma) o por lavados repetidos (4 veces) con medios sin NGF, dando como resultado la apoptosis de hasta el 90% de las neuronas después de 48 horas, según se mide por tinción con MTS. La adición de compuestos seleccionados de Fórmula I a los medios celulares finales proporciona hasta el 100% de protección, a concentraciones de fármaco que varían de 3 a 50 \muM (véase el Ejemplo 154).

El Taxol^{TM} se usa regularmente en la quimioterapia de cáncer de mama. En células cancerosas el Taxol^{TM} se une a la proteína citoesquelética tubulina, inhibiendo de este modo un ensamblaje microtubular normal e induciendo apoptosis celular. A pesar de su potencia como agente antitumoral, el Taxol^{TM} también es tóxico para neuronas, induciendo neuropatías periféricas limitantes de la dosis. La adición de Taxol^{TM} (100 ng/ml) a neuronas del SCG cultivadas induce la degradación o pérdida de hasta el 80% de las neuronas. La adición de compuestos seleccionados de Fórmula I a los medios celulares, simultáneamente con Taxol^{TM}, protege hasta al 100% de las neuronas a concentraciones de fármaco que varían de 3 a 50 \muM (véase el Ejemplo 155 y la Figura 1).

El mecanismo de la acción antineoplásica del Cisplatino no se entiende completamente pero se piensa que implica la unión y escisión de ADN. El cisplatino es altamente tóxico para neuronas. La adición de cisplatino (3 \mug/ml) a neuronas del SCG cultivadas induce apoptosis de hasta el 80% de las neuronas. La adición de compuestos seleccionados de Fórmula I a los medios celulares, simultáneamente con cisplatino, protege hasta al 100% de las neuronas a concentraciones de fármaco que varían de 1 a 50 \muM (véase el Ejemplo 156).

De forma similar, la vincristina y vinblastina son agentes antitumorales comúnmente usados cuyo modo de acción implica la unión a tubulina. Como anteriormente, la adición de vincristina (100 ng/ml) a neuronas del SCG cultivadas induce apoptosis de hasta el 80% de las neuronas. La adición de compuestos seleccionados de Fórmula I a los medios celulares simultáneamente con vincristina protege hasta al 100% de las neuronas, a concentraciones de fármaco que varían de 1 a 50 \muM (véase el Ejemplo 157).

Diversas enfermedades neurodegenerativas se relacionan con la pérdida celular o funcional de neuronas motoras del SNC y SNP. La ALS se caracteriza por pérdida de neuronas motoras como resultado de una disfunción mitocondrial que puede mimetizarse en cultivo por adición de malonato a cortes de cerebro organotípicos. Se cultivaron cortes de cerebro de corteza motora de rata P1 durante 2 semanas antes de la adición de fármaco y malonato. Después de dos semanas adicionales, los cortes se fijaron y se tiñeron con anticuerpo SMI-32 que tiñe selectivamente las neuronas motoras que se encuentran en la capa V de la corteza. El compuesto 91 protegía hasta al 80% de estas neuronas motoras marcadas a una concentración de fármaco de 1 \muM (Ejemplo 158).

En su conjunto, el compuesto de Fórmula I presenta capacidades neuroprotectoras destacables contra una amplia variedad de lesiones tanto en el SNC como en el SNP. Uno de los usos deseados de este agente es en la conjugación con agentes quimioterápicos. Si los compuestos representados por la Fórmula I fueran a proteger a las células cancerosas de los mismos agentes quimioterápicos, tendría un valor limitado. Dos pruebas sugieren que estos compuestos no protegen a las células cancerosas de los quimioterápicos. Se han demostrado anteriormente que los compuestos seleccionados representados por la Fórmula I son antiproliferativos (Gadad, A. K. India. Arzneim.-Forsch., 49 (10), 858-863, 1999), sugiriendo que estos compuestos serán beneficiosos cuando se usen junto con otros agentes quimioterápicos. Además, se ha demostrado que el compuesto 1 no presenta protección cuando se tratan células de carcinoma ovárico humano (OV2008) y células de carcinoma pulmonar humano (H460) con Taxol^{TM} y/o cisplatino (véase el Ejemplo 159 y la Figura 3).

Se ha descrito que el compuesto 1 y varios de sus derivados son inhibidores potentes de la anhidrasa carbónica (CA) (Bamish, I. T., y col. J. Med. Chem., 23 (2), 117-121, 1980). La CA desempeña un papel importante en el mantenimiento de los niveles de pH tanto intracelulares como extracelulares. En un esfuerzo por determinar si el perfil neuroprotector del compuesto 1 se debía a la inhibición de CA, se evaluaron varios inhibidores de CA de aril sulfonamida bien conocidos y permeables en células frente a la destrucción por Taxol^{TM} del SCG. Ninguna de dorzolamida, (Ponticello, G. S., y col. J. Med. Chem., 1987, 30, 591), aminobenzolamida, N-acetilaminobenzolamida, acetazolamida y metazolamida (véase Marten, T. H. J. Glaucoma, 1995, 4, 49) inhibía significativamente la destrucción inducida por Taxol^{TM} del SCG a concentraciones tal altas como de 50 \muM. Además, la capacidad de los compuestos representados por la Fórmula I para inhibir la CAII variaba enormemente dependiendo de los patrones de sustitución que se encuentran en la sulfonamida o en la posición C6 (véase el Ejemplo 163). Por ejemplo, el compuesto 137 es el derivado N-metilo del compuesto 1, el compuesto 137, presenta una disminución de 100 veces en la actividad de CAII (CAII(50) 2,06 \muM y 250 nM, respectivamente) al tiempo que conserva una CI(50) similar frente al Taxol (7 \muM de cada). De forma similar, el compuesto 77 es un mal inhibidor de la CAII (CI(50) 6,3 \muM), pero presenta más potencia frente a la destrucción por Taxol del SCG (CI(50) 2 \muM). Basándose en estos resultados es evidente que aunque los compuestos de Fórmula I son inhibidores de CA conocidos, el mecanismo primario por el que protegen neuronas parece ser independiente de la inhibición de CA.

Se ha demostrado que la sobreexpresión en adenovirus de Erk1 y Erk2, dos miembros de la familia de proteínas de señalización MAP quinasa estimula el sobrecrecimiento neuronal y la formación de nuevas conexiones sinápticas en neuronas primarias del SNP y SNC. Además, las Erk protegen a neuronas cultivadas de varias lesiones incluyendo la retirada de neurotrofina (Bonni, A., y col., Science, 1999, 286, 1358-1362). Se observó un aumento drástico en la actividad de Erk tanto en células PC12 como en cultivos primarios de neuronas simpáticas cuando se trataban con compuesto 1. La actividad de Akt, sin embargo, permanecía sin cambios cuando se trataban tanto células PC12 como del SCG con compuesto 1. La Akt se activa por NGF y se ha demostrado que es neuroprotectora tanto en neuronas del SNP como del SNC. El compuesto 1, por lo tanto, protege a las neuronas por activación de un subconjunto de rutas de señalización estimuladas por NGF.

El Taxol^{TM} causa comúnmente neuropatías periféricas dependientes de la dosis durante el tratamiento del cáncer. Cuando se trataban con Taxol^{TM} (9 mg/kg en Cremophor EL y etanol) dos veces por semana durante 3 semanas, ratas Sprague Dawley presentaban síntomas agudos de quimiotoxicidad, caracterizados por un apetito reducido, pérdida de peso, alteración del paso (un marcador general de neuropatía periférica inducida por Taxol^{TM}) y mala salud general (véase el Ejemplo 160). Por ejemplo, a lo largo de un periodo de trece días los animales de control ganaron un promedio de 50 g mientras que los animales tratados con Taxol^{TM} no presentaban aumento de peso (véase la Figura 4). Todos los animales tratados con Taxol^{TM} desarrollaron neuropatías periféricas, caracterizadas por "caminar de puntillas". El grado de esta neuropatía se analizó por cuantificación de la luz refractada capturada por una cámara de vídeo a medida que los animales caminaban sobre una placa de vidrio. Estos datos se analizaron mediante el programa informático Northern Eclipse. Los animales tratados con Taxol^{TM} presentaban una reducción del 46% del contacto de la almohadilla plantar con la placa de vidrio en comparación con animales de control (véase el Ejemplo
160).

Cuando se administró el compuesto 1 (5 mg/kg) con Taxol^{TM} (9 mg/kg) en un programa bisemanal, los animales presentaban una salud enormemente mejorada. Esta se caracterizaba por un aumento de peso normal en comparación con el control (Figura 4), y una reducción en la gravedad de las neuropatías periféricas; se observó una pérdida del 23% del contacto de la almohadilla plantar en comparación con una pérdida del 46% en los animales tratados con Taxol^{TM} en solitario (véase el Ejemplo 160 y las Figuras 5 y 6). No se observaron signos agudos de toxicidad en animales en estudios de toxicidad aguda con compuesto 1 en solitario (1, 5 y 10 mg/kg durante 3 semanas).

El modelo de aplastamiento del nervio ciático es un modelo representativo de reparación y regeneración axonal. El nervio ciático se aplasta físicamente con unas pinzas hacia la mitad del muslo; sólo se lesiona la pierna derecha, sirviendo la pierna izquierda como control. Los axones se destruyen desde el punto del aplastamiento hasta su punto de inervación. La pérdida funcional de los axones se observa rápidamente a medida que los animales arrastran su pierna derecha y los dedos de la pierna derecha no se extienden. Se observa recuperación en aproximadamente 28 días a medida que los animales recuperan el uso de su pierna derecha. Mediciones más cuantitativas de la recuperación incluyen mediciones de la distensión de los dedos entre los dedos 1 y 5 y los dedos 2 y 4, análisis del paso y conductividad eléctrica desde los dedos hasta el sitio de la lesión (véase el Ejemplo 161).

Las ratas se sometieron a la lesión por aplastamiento y se trataron con control de vehículo o compuestos 1, 76 ó 111 (1 y 10 mg/kg). Se midió la recuperación funcional como anteriormente y se observó una recuperación mejorada cuando los animales se trataron con compuesto. Por ejemplo, se observó un aumento en la extensión de los dedos para los animales tratados con compuesto (véase Figura 7).

Diversas enfermedades que dan como resultado pérdida de visión están relacionadas con una presión interocular aumentada e infarto o isquemia del nervio ocular. La pérdida del ganglio de la raíz dorsal (DRG) se produce durante la lesión isquémica y en enfermedades tales como diabetes y glaucoma. Un modelo de isquemia interocular implica un aumento invasivo en la presión ocular que da como resultado el colapso de la arteria retiniana central. Se confirmó la isquemia retiniana por blanqueamiento del iris y pérdida de reflejo rojo. La presión intraocular se normaliza después de 30 minutos. Este procedimiento se realiza en el ojo derecho y el ojo izquierdo sirve como control. El compuesto se administra por inyección intravítrea o por inyecciones SC a 10 mg/kg (véase el Ejemplo 162).

La salud de las neuronas del DRG se evaluó por medio de tinción histológica de cortes de retina y registros de electroretinograma (ERG). La histología de los animales de control mostraba una pérdida casi completa de la capa del DRG, mientras que los animales tratados con compuesto 1 mostraban capas de DRG sanas. De forma similar, se observaron mejoras significativas en el ERG para los animales tratados con compuesto frente a animales de control con vehículo (véase la Figura 8). Esta protección se observó tanto para los animales que recibían inyecciones intravítreas como los que se trataron por vía sistémica (SC).

La enfermedad de Alzheimer es una de las mayores necesidades médicas no satisfechas en neurología. Una de las áreas principales de la investigación del AD ha sido la deposición y neurotoxicidad de fragmentos de péptido beta amiloide. Los péptidos amiloides son muy tóxicos para neuronas corticales y la protección de las neuronas corticales sería una diana terapéutica muy deseable. Se establecieron cultivos corticales neuronales/gliales mixtos a partir de crías de rata de edad postnatal. Los péptidos beta amiloides son muy tóxicos para neuronas en estos cultivos. La exposición a beta amiloide 25-35 10 \muM aumenta el número de células apoptóticas en comparación con el control. El compuesto 76 evitaba la aparición de células positivas a anexina V, indicando que protegía in vitro frente al péptido beta
amiloide.

Para cualquiera de los compuestos que tienen la estructura de Fórmula I que tienen similitud con los conocidos en la técnica, el uso de estos compuestos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos neurológicos, cáncer, inflamación o síntomas relacionados con los mismos se incluye en la invención.

Se proporcionan a continuación ejemplos de Fórmula I en la Tabla 2. Estos compuestos se denominan a lo largo de la descripción como su número de ejemplo correspondiente.

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Procedimientos sintéticos

Se preparó 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida, intermedio E1, mediante la hidrólisis ácida de acetazolamida (Aldrich). Las 2-bromoetanonas seleccionadas se adquirieron tanto de Aldrich Chemical Co. como de Maybridge Inc.

Se prepararon fácilmente diversas acetofenonas mediante los siguientes protocolos. Se preparó una selección de 4-fenoxiacetofenonas en condiciones típicas de condensación de Ullman calentando 4-fluoroacetofenona con el fenol adecuado y K_{2}CO_{3} en DMF o DMAc.

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Las 4'-arilacetofenonas seleccionadas se prepararon por acoplamiento de Suzuki de 3'- o 4'-haloacetofenona con un ácido arilborónico, o ácido 4-acetilbencenoborónico con un bromuro de arilo, usando un catalizador de paladio, una base y un sistema de disolventes adecuados. Estos productos pueden obtenerse usando parejas de acoplamiento alternativas; es decir, el acoplamiento de Suzuki entre bromuros de arilo y ácidos borónicos de acetofenona, el uso de sales de fluoroboronato, el uso de acoplamientos de Stille entre bromuros de arilo y arilestannanos, etc.

Se \alpha-bromaron diversas acetofenonas usando bromo o tribromuro de piridinio en un sistema de disolventes apropiado.

Las imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamidas se prepararon de acuerdo con procedimientos bibliográficos. Por ejemplo, el compuesto 1 se preparó con buen rendimiento calentando a reflujo el intermedio A1 con una 2-bromoacetofenona, intermedio B1, en alcohol o 1,4-dioxano, durante 48 horas.

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El compuesto 1 se monoalquiló o dialquiló mediante el tratamiento del compuesto 1 con el alcohol adecuado (1 ó 2 equiv.), trifenilfosfina y DIAD o DIAD soportado sobre polímero para producir compuestos tales como 137 y 139. Como alternativa, puede realizarse la N-alquilación usando Mel y NaF/alúmina como base, para la conversión del compuesto 1 en 137.

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La monoalquilación selectiva puede realizarse mediante la alquilación de los derivados de N-acilo del compuesto 1, seguido de alquilación usando condiciones de Mitsunobu, como se ha indicado anteriormente, seguido de desacilación con PrNE_{2}, para proporcionar el derivado de mono N-metilo 137. Esta última serie de reacciones también funciona con química en fase sólida.

El compuesto 1 se funcionalizó fácilmente en la posición metino del imidazol por tratamiento con NaClO o Br_{2} para proporcionar los compuestos 123 y 124, respectivamente.

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La desmetilación de intermedio D con BBr_{3} proporciona el compuesto fenólico 145. La acilación del compuesto 145 con cloruro de benzoílo proporciona el compuesto 146.

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En varios casos, las 2-bromoacetofenonas requeridas están disponibles en el mercado. En otros casos, se prepararon mediante el tratamiento, en un disolvente apropiado, de una acetofenona adecuadamente sustituida con bromo como se ejemplifica a continuación. La acilación de la 4-aminoacetofenona se siguió de bromación en MeOH para proporcionar el intermedio A69, y la condensación del intermedio A69 con el intermedio E1 produjo el compuesto deseado 69.

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El tratamiento del compuesto 69 con HCl metanólico proporcionó el compuesto 70.

Se prepararon varias \alpha-bromocetonas por bromación del éter silílico de enol adecuado. Por lo tanto, la desprotonación de 4'-piperidinilaceofenona (A67) o 4'-morfolinoacetofenona (A68) con LiHMDS, la silación con TMSCI y la inctivación con N-bromosuccinamida, produjeron los intermediarios de \alpha-bromocetona deseados B67 y B68, respectivamente, como se muestra a continuación.

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La condensación de B67 y B68 con E1 proporcionó los compuestos 67 y 68, respectivamente.

El tratamiento de las arilcetonas seleccionadas con bromo o perbromuro de piridinio también proporcionó las 2-bromoacetofenonas deseadas que se condensaron nuevamente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida para proporcionar las 6-aril-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamidas deseadas como se muestra a continuación para el compuesto 58.

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El compuesto 151 se preparó usando la siguiente estrategia. La 2', 3', 4', 5', 6'-pentafluoroacetofenona, A6, se trató con azida sódica seguido de bromo, para proporcionar la 2-bromo-4'-azido-2',3',5',6'-tetrafluoroacetofenona, A151 (Keana, J. F. W.; Cai, S. X. J. Org. Chem., 1990, 55, 3640).

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Condensación de A151 con E1 para proporcionar el compuesto 151.

Síntesis de los compuestos seleccionados Métodos de preparación generales

Las acetofenonas disponibles en el mercado, las 2-haloacetofenonas (Intermedios A y B, respectivamente), los fenoles (Intermedio C) y los ácidos bencenoborónicos (Intermedio D) se adquireron en Aldrich Chemical Company Lancaster, Maybridge Inc, y en FisherScientific. El resto de los materiales de partida se obtuvieron en la compañía química Aldrich. La 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida, intermedio E1, se preparó mediante la hidrólisis ácida de acetazolamida (Aldrich).

Procedimiento A

Bromación de acetofenonas con bromo

La acetofenona adecuada (Intermedio A) se disolvió en éter dietílico, cloruro de metileno o cloroformo y se enfrió a 0ºC. El bromo (1,1 equiv.) se disolvió en cloruro de metileno o éter dietílico y se añadió a la solución de acetofenona mediante un embudo de adición. Después de que se completara la adición de bromo, se añadieron 2 gotas de ácido acético y la solución se calentó a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar la 2-bromoacetofenona en bruto (Intermedio B) que se usó generalmente sin purificación adicional.

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Procedimiento B

Bromación de acetofenonas con tribromuro de piridinio

Se disolvió la acetofenona adecuada (Intermedio A) en ácido acético y se trató con tribromuro de piridinio (1,1 equiv.). La solución se agitó hasta que todo el sólido había reaccionado, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con un disolvente apropiado, lavando con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando los compuestos del título, que se usaron generalmente sin purificación adicional.

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Procedimiento C

Condensación de 2-bromoacetofenona con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida

La 2-bromoacetofenona adecuada y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (1,0 equiv.) se calentaron a reflujo en 1,4-dioxano o un alcohol adecuado durante 12-60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Si no se observó ningún sólido, el disolvente se retiró a presión reducida y los compuestos del título se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, trituración o recristalización en un disolvente apropiado.

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Ejemplo 1 6-Fenilimidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromoacetofenona (4,00 g, 20,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (3,60 g, 20,0 mmol) en etanol (150 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 1 en forma de un sólido cristalino de color blanco (2,50 g, 44%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,72 (s a, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,32 (t, 1H).

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Ejemplo 2 6-(2-Fluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 2 se preparó por bromación de 2'-fluoroacetofenona con bromo, de acuerdo con el Procedimiento A, seguido de condensación con clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, proporcionando un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,75 (s a, 2H), 8,6 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 8,1 (m, 1H), 7,3 (m, 3H).

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Ejemplo 3 6-(3-Fluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 3 se preparó por bromación de 3'-fluoroacetofenona con bromo, de acuerdo con el Procedimiento A, seguido de condensación con clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, proporcionando un sólido de color blanco ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1 H), 7,73 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,1 (m, 1H).

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Ejemplo 4 6-(4-Fluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (1,08 g, 5,0 mmol) y clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (900 mg, 5,0 mmol) en etanol (25 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 4 en forma de un sólido cristalino de color blanco (17 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,87 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 2H).

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Ejemplo 5 6-(3,4-Difluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-cloro-3',4'-difluoroacetofenona (190 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (150 mg, 1,0 mmol) y CETAB (437 mg, 1,20 mmol) en dioxano (5 ml) durante 48 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto 5 (173 mg, 57%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, acetona-d^{6}) \delta 8,41 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,92 (s a, 2H), 7,24-7,08 (m, 2H).

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Ejemplo 6 6-(2,3,4,5,6-Pentafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(pentafluorofenil)etan-1-ona (2,89 g, 10,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (1,80 g, 10,0 mmol) en etanol (20 ml) durante 60 h. El disolvente se evaporó y el sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:80:0,1 de acetato de etilo:hexanos:ácido acético, proporcionando el compuesto 6 en forma de agujas de color blanco (125 mg, 3,4%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H).

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Ejemplo 7 6-(4-Etiltio-2,3,5,6-tetrafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentó 2',3',4',5',6'-pentafluoroacetofenona (2,5 mmol) con etanotiol (2,5 mmol) en THF (5 ml). El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando los compuestos deseados en forma de un sólido de color blanco. Se añadió tribromuro de piridinio (920 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, se añadió 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (450 mg, 2,5 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 48 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, proporcionando el compuesto 7 en forma de un sólido de color blanco (173 mg, 17%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,79 (s a, 2H), 3,00 (cuadruplete, J = 8,2 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 8,2 Hz, 3H).

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Ejemplo 8 6-(4-Benciltio-2,3,5,6-tetrafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 7, usando bencilmercaptano en lugar de etanotiol, proporcionando el compuesto 8 en forma de un sólido de color blanco (204 mg, 16%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,83 (s, 1H), 8,79 (s a, 2H), 7,23 (s, 5H), 4,21 (s, 2H).

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Ejemplo 9 6-(4-Morfolino-2,3,5,6-tetrafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 6 (100 mg) se disolvió en 1 ml de DMSO, se añadió 1 ml de morfolina y la solución se calentó a 90ºC durante 2 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 20% al 50% en hexano para dar un sólido de color blanco (30 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3>}) \delta 8,05 (s, 1H), 3,76 (m, 4H), 3,27 (m 4 H).

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Ejemplo 10 6-(4-Clorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 10 se obtuvo en Talon.

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Ejemplo 11 6-(3,4-Diclorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona (267 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (180 mg, 1,00 mmol) en etanol (20 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 11 en forma de un sólido cristalino de color blanco (91 mg, 26%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H).

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Ejemplo 12 6-(2,3,4-triclorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 12 se preparó por bromación de 2',3',4'-tricloroacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 12 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 22%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,00 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

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Ejemplo 13 6-(3-bromofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 13 se preparó por bromación de 3'-bromoacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 13 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,08 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,4, 7,7 Hz 1H), 7,48 (d, J = 7,7,Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,6 Hz, 1H).

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Ejemplo 14 6-(4-Bromofenil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-bromoacetofenona (2,78 g, 10,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (1,80 g, 12,0 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) durante 16 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 14 en forma de un sólido cristalino de color blanco (3,60 g). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,92 (s, 1 H), 8,75 (s a, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

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Ejemplo 15 6-(2-Metoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-2'-metoxiacetofenona (916 mg, 4,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (720 mg, 4,0 mmol) en etanol (20 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 15 en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,68 (s a, 1H), 8,78 (s a, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,96 (s, 3H).

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Ejemplo 16 6-(3-Metoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-3'-metoxiacetofenona (1,00 g, 4,37 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (786 mg, 4,37 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 16 en forma de un sólido cristalino de color blanco (375 mg, 28%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,73 (s a, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). ^{13}C RMN (50 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 164,3, 159,8, 146,7, 145,2, 134,8, 130,0, 117,4, 113,7, 111,4, 110,3, 55,1.

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Ejemplo 17 6-(4-Metoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (2,29 g, 10,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (1,80 g, 12,0 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) durante 24 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 17 en forma de un sólido cristalino de color blanco (2,65 g, 86%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,83 (s; 1H), 8,00 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,88 (s, 3H).

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Ejemplo 18 6-(2,5-Dimetoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-2',5'-dimetoxiacetofenona (261 mg, 1,00 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (180 mg, 1,20 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 18 en forma de un sólido cristalino de color blanco (15,5 mg, 5%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,72 (s a, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

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Ejemplo 19 6-(2,4-Dimetoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-2',4'-dimetoxiacetofenona (259 mg, 1 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (180 mg, 1 mmol) en etanol durante 5 días. Después de enfriar se filtró el precipitado resultante y se lavó con metanol, proporcionando el compuesto 19 (56 mg) en forma de un polvo beige. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,69 (s a, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).

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Ejemplo 20 6-(1,3-Benzodioxol-5-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetan-1-ona (100 mg, 0,41 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (74 mg, 0,41 mmol) en etanol (5 ml) durante 30 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 20 en forma de un polvo de color amarillo pálido (40 mg, 44%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H).

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Ejemplo 21 6-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)etan-1-ona (542 mg, 2 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 horas. La mezcla resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración por succión, produciendo el compuesto 21 (310 mg) en forma de un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,71 (s a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H), 2,10 (t, J = 4,9 Hz, 2H).^{13}C RMN (50 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 163,9, 151,4, 151,0, 146,2, 145,1, 128,9, 122,0, 120,1, 118,2, 110,7, 70,6, 31,5.

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Ejemplo 22 6-(3,4-Dihidroxifenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona (186 mg, 1,0 mmol), 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (150 mg, 1,0 mmol) y CETAB (10 mg) en dioxano (5 ml) durante 48 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto 22 (11 mg, 4%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, acetona-d^{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 8,10 (s a, 2H), 7,84 (s a, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H).

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Ejemplo 23 6-(2-espiro(ciclohexil)benzo-1,3-dioxol-5-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 23 se preparó por bromación de 6-(2-espiro(ciclohexil)benzo-1,3-dioxol-5-il) etanona con bromo, de acuerdo con el Procedimiento A, seguido de condensación con clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, proporcionando un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,75 (s a, 2H), 8,6 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 8,1 (m, 1H), 7,3 (m, 3H).

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Ejemplo 24 6-(3-trifluorometoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 24 se preparó por bromación de 3'-trifluorometoxiacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 24 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 22%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H).

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Ejemplo 25 6-(4-trifluorometoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 25 se preparó por bromación de 4'-trifluorometoxiacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 25 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 22%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,93 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

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Ejemplo 26

El compuesto 26 se preparó de forma similar al compuesto 31.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D^{6}) \delta = 3,71 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,67 (s, 2H), 8,73 (s, 1H).

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Ejemplo 27

Etapa 1

El compuesto 26 (472 mg, 1,39 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (383 \mul, 1,67 mmol), trietilamina (194 \mul, 1,39 mmol) y DMAP (20 mg, 0,16 mmol) se añadieron a DMF (5 ml) y se agitaron a TA en atmósfera de N_{2} durante 45 min. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el contenido se lavó con H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se recogió y se secó sobre MgSO_{4}. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23 (s, 9H), 3,73 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,69 (s, 1H).

Etapa 2

El material de la etapa 1 (627 mg, 1,39 mmol), anhídrido acético (158 \mul, 1,67 mmol), trietilamina (233 \mul, 1,67 mmol) y DMAP (21 mg, 0,17 mmol) se añadieron a DMF (5 ml) y se agitaron en atmósfera de N_{2} durante 3 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el contenido se lavó con H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se recogió y se secó sobre MgSO_{4}. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 4,09 (a, 2H), 4,40 (a, 2H), 6,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

Etapa 3

El material de la Etapa 3 se disolvió en 10 ml de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se agitó durante 30 min a TA. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el contenido se lavó con NaHCO_{3} (ac.) y EtOAc. La fase orgánica se recogió y se secó sobre MgSO_{4}. El producto se recristalizó en etanol. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 2,03 (s, 3H), 4,20 (a, 2H), 4,31 (a, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,69 (s, 2H), 8,76 (s, 1H).

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Ejemplo 28

Etapa 1

Se calentaron a reflujo 2-bromoetanol, K_{2}CO_{3} y 4-hidroxiacetofenona en MeOH. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a un tratamiento convencional de acetato de etilo/agua, proporcionando un semisólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,35, (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz).

Etapa 2

El material de la Etapa 1 (50 mg, 0,216 mmol) y NaN_{3} (20 mg, 0,307 mmol) se disolvieron en acetona (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml) y se calentaron a reflujo con agitación durante 16 h. El disolvente se retiró y los compuestos deseados se obtuvieron con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,19 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz).

Etapa 3

El material de la Etapa 2 se bromó de acuerdo con el Procedimiento A y se purificó sobre gel de sílice (4:1, CH_{2}Cl_{2}:Hexanos), dando 1-(4-(2-azidoetoxi)fenil)-2-bromoetanona. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,40 (s, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

Etapa 4

Se condensó 1-(4-(2-azidoetoxi)fenil)-2-bromo etanona con 1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C para dar un sólido de color amarillento. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 3,65 (t, 2H, J = 4,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,2 Hz, 7,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,71 (s, 2H), 8,76 (s, 1H).

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Ejemplo 29

Etapa 1

Se calentaron a reflujo 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, K_{2}CO_{3} y 4'-hidoxiacetofenona en MeOH durante 16 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se sometió a un tratamiento convencional de acetato de etilo/agua. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,48-2,70 (m, 5H), 4,19 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,87 (d, 2H, 9,2 Hz).

Etapa 2

Se bromó 4'-(3,3,3-trifluoropropoxi)acetofenona de acuerdo con el Procedimiento A. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,48-2,70 (m, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,40 (2, 2H) 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,98 (d, 2H, 9,2 Hz).

Etapa 3

Se condensó 2-bromo-4'-(3,3,3-trifluoropropoxi)acetofenona con 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C, dando un sólido de color amarillento. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 2,65-2,85 (m, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,71 (s, 2H), 8,76 (s, 1H).

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Ejemplo 30

Etapa 1

Se calentaron a reflujo 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, K_{2}CO_{3} y 4'-hidroxiacetofenona en MeOH durante 16 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se sometió a un tratamiento convencional de acetato de etilo/agua. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H) 3,39 (s, 3H), 3,56 (t, 2H, J = 4,0 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,88 (t, 2H, 4,3 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,8, Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,2 Hz).

Etapa 2

El material de la Etapa 1 se bromó de acuerdo con el Procedimiento A. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,40 (s, 3H), 3,56 (t, 2H, J = 4,0 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,88 (t, 2H, 4,3 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,40 (s, 2H), 6,94 (d, 2H, J = 8,8, Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,2 Hz).

Etapa 3

El material de la Etapa 2 se condensó con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C, proporcionando un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 3,23 (s, 3H), 3,47 (a, 2H), 3,57 (a, 2H), 3,73 (a, 2H), 4,11 (a, 2H), 7,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,70 (s, 2H), 8,74 (s, 1H).

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Ejemplo 31

Etapa 1

Se suspendieron 4-hidroxiacetofenona (500 mg, 3,67 mmol), K_{2}CO_{3} (510 mg, 3,69 mmol) y bencil-2-bromoetil éter (580 \mul, 3,67 mmol) en etanol (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 21 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el contenido se lavó con H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4} y se purificó sobre gel de sílice (1:3 de EtOAc/Hexanos) produciendo 4'-(2-benciloxietoxi)acetofenona en forma de un sólido cristalino de color blanco (600 mg, 61%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,35 (a, 5H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz).

Etapa 2

Se bromó 4-(2-benciloxietoxi)acetofenona (447 mg, 1,65 mmol) usando el Procedimiento A, produciendo un aceite de color amarillo (conversión del 51%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,85 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,35 (a, 5H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz).

Etapa 3

Se condensó 6-(4'-(2-benciloxietoxi)fenil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tidiazol-2 sulfonamida, el material en bruto de la Etapa 2, (299 mg, 0,86 mmol) con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida usando el Procedimiento C en 2-propanol, produciendo un sólido de color amarillo (140 mg, 38%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 3,77 (a, 2H), 4,18 (a, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (a, 5H) 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,69 (s, 2H), 8,74 (s, 1H).

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Ejemplo 32

Etapa 1

Se suspendieron en etanol (25 ml) 4-hidroxiacetofenona (500 mg, 3,67 mmol), K_{2}CO_{3} (510 mg, 3,69 mmol) y bencil-3-bromopropil éter (547 \mul, 3,67 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 21 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el contenido se lavó con H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4} y se purificó sobre gel de sílice (1:3 de EtOAc/Hex) produciendo 4'-(2-Benciloxietoxi)acetofenona en forma de un sólido cristalino de color blanco (737 mg, 71%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,08-2,14 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,53 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,31 (s, 5H), 7,93 (d, 2H, J = 8,9 Hz).

Etapa 2

Se bromó 4'-(3-benciloxi)propoxiacetofenona (447 mg, 1,65 mmol) usando el Procedimiento A, proporcionando un aceite de color amarillo (conversión del 82%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,08-2,14 (m, 2H), 3,67 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,40 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,9 Hz).

Etapa 3

El material en bruto de la etapa 3 (671 mg, 1,85 mmol) se condensó con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida usando el Procedimiento C (2-propanol), lo que proporcionó un sólido de color amarillo (85 mg, 10%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D^{6}) \delta 1,96-2,06 (m, 2H), 3,58 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 6,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,69 (s, 2H), 8,73 (s, 1H).

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Ejemplo 33 6-(4-(2-Morfolinoetoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida bis(ácido metanosulfónico)

Se preparó 6-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,70 (s, 1H), 7,82 (8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,34 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (m, 2H).

Se suspendió 6-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (100 mg) en MeOH (2 ml) y se trató con ácido metanosulfónico (100 \mul). Se añadió éter dietílico (10 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter dietílico, proporcionando el compuesto 33. ^{1}H RMN (200 MHz, D_{2}O) \delta 8,09, 7,53 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (t a, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,80 (s a, 4H).

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Ejemplo 34

El compuesto 34 se preparó de una forma similar a la que se ha descrito para el compuesto 32.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 3,71 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40-7,48 (m, 3H), 8,71 (s, 2H), 8,79 (s, 1H).

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Ejemplo 35

El compuesto 35 se preparó de una forma similar al compuesto 32.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 5H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,14 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s a, 2H).

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Ejemplo 36

El compuesto 36 se preparó de una forma similar al compuesto 32.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,78 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H).

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Ejemplo 37 6-(3-Nitrofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-3'-nitroacetofenona (224 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (180 mg, 1,20 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 37 en forma de un sólido cristalino de color amarillo (54 mg, 15%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,75 (s a, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).

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Ejemplo 38 6-(3-nitro-4-clorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 38 se preparó por bromación de 3-nitro-4-cloroacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 38 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 22%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

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Ejemplo 39

Etapa 1

Se suspendió ácido 4-acetilbenzoico (1,00 g, 6,09 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió ácido clorhídrico (500 \mul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (3 x 2 ml), proporcionando el 4-acetilbenzoato de metilo en forma de un sólido de color blanco (799 mg, 74%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

Etapa 2

Se suspendió 4-acetilbenzoato de metilo (200 mg, 1,12 mmol) en cloroformo (5 ml) y se trató con tribromuro de piridinio (359 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió medio equivalente de tribromuro de piridinio (179 mg, 0,56 mmol) y se agitó durante dos días. El disolvente se retiró a presión reducida. El tratamiento convencional con agua/acetato de etilo proporcionó un sólido de color pardo, que se identificó como una mezcla 8:12:3 de material de partida, 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo y compuesto 4-(2,2-dibromoacetil)benzoato de metilo. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

Etapa 3

Se calentaron a reflujo 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo (100 mg, 0,39 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (70 mg, 0,39 mmol) en metanol (10 ml) durante 48 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (3 x 2 ml), proporcionando el compuesto 39 en forma de un sólido de color blanco (12,9 mg, 9,35%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 8,03 (s, 4H), 3,85 (s, 3H).

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Ejemplo 40 6-(4-carboxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se disolvió ácido 4-acetilbenzoico (186 mg, 1,14 mmol) en ácido acético caliente (5 ml) y se trató con bromo (58 ml, 1,14 mmol). La solución se agitó durante una noche antes de enfriarse sobre hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con 1:1 de metanol/agua (3 x 10 ml) y se secó al vacío, proporcionando ácido 4-(2-bromoacetil)benzoico en forma de un sólido de color blanco (102 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,07 (s, 4H), 4,98 (s, 2H).

Etapa 2

Se calentaron a reflujo ácido 4-(2-bromoacetil)benzoico (102 mg) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (75 mg, 0,42 mmol) en metanol (20 ml) durante 48 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (3 x 5 ml), proporcionando el compuesto 40 en forma de un sólido cristalino de color blanco (16 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,00 (s, 4H).

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Ejemplo 41 6-(3-cianofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo (100 mg, 0,45 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (80 mg, 0,45 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 41 en forma de un sólido cristalino de color blanco (78 mg, 57%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H); ^{13}C RMN (50 MHz, DMSO) \delta 164,9, 145,8, 144,6, 134,6; 131,3, 130,2, 129,4, 128,3, 118,7, 112,4, 112,1.

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Ejemplo 42 6-(4-cianofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 4-(2-bromoacetil)benzonitrilo (448 mg, 2 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2 mmol) en etanol durante 60 horas. La mezcla resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado se recogió por filtración por succión, proporcionando el compuesto 42 (300 mg) en forma de un polvo de color blanco.^{1}H NM R (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,77 (s a, 2H), 8,09 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

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Ejemplo 43 6-(4-(metilsulfonil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etan-1-ona (100 mg, 0,36 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (65 mg, 0,36 mmol) en etanol (5 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 43 en forma de un polvo de color blanco (55 mg, 43%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,08 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H).

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Ejemplo 44 6-(4-(fenilmetilsulfonil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 44 se preparó por bromación de 4'-(fenilmetilsulfonil)acetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 44 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,02 (m ,6H), 7,65 (m, 3H).

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Ejemplo 45

El compuesto 44 se preparó de acuerdo con los Procedimientos A y C, produciendo el compuesto 45 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,08 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,18 (cuadruplete, J = 7,6 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

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Ejemplo 46 6-(4-Pentilfenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(4-pentilfenil)etan-1-ona (269 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (180 mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 46 en forma de un polvo de color blanco (180 mg, 51%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (m, 4H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (50 MHz, DMSO): \delta 164,0, 147,1, 145,3, 142,5, 130,9, 128,9, 125,2, 110,7, 34,9, 30,9, 30,6, 22,0, 14,0.

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Ejemplo 47 6-(4-Metilfenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(4-metilfenil)etan-1-ona (213 mg, 1 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (148 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. La suspensión se enfrió a -4ºC, se filtró y se lavó con metanol frío (3 x 5 ml), proporcionando el compuesto 47 (118 mg, 42%) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 2,31 (s, 3H).

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Ejemplo 48 6-(2,4-dimetilfenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)etan-1-ona (227 mg, 1 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (180 mg, 1 mmol) en etanol durante 5 días. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato de etilo al 30%/ácido acético al 1% en hexano como eluyente. La recristalización en diclorometano produjo el compuesto 48 (30 mg) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,71 (s a, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

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Ejemplo 49 6-(4-(fenilmetilsulfonil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 49 se preparó por bromación de 4'-terc-butilacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 49 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,81 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H).

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Ejemplo 50

El compuesto 50 se preparó de acuerdo con el Procedimiento A y Procedimiento C, produciendo el compuesto 50 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,72 (s a, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,05 (t, 2H), 1,95 (t, 2H), 1,15 (s, 9H).

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Ejemplo 51

EM (m/z) M^{+} = 249,10

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Ejemplo 52 6-(4-(Trifluorometil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazola-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-[4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona (534 mg, 2,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 52 en forma de un polvo de color blanco (270 mg, 39%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H).

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Ejemplo 53 6-(5-cloro-2-trifluorometilfenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 53 se preparó por bromación de 5'-cloro-4'-trifluorometilacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A y condensación de la 2-bromoacetofenona correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 53 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,04 (s,1 H), 8,78 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

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Ejemplo 54 6-(3,5-di(trifluorometil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-[3,5-di(trifluorometil)fenil]etan-1-ona (670 mg, 2,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 54 en forma de un polvo de color blanco (292 mg, 70%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,26 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,04 (s, 1H).

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Ejemplo 55 6-(3,4-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(3,4-di-terc-butil-4-hidroxifenil)etan-1-ona (327 mg, 1 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (148 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en metanol (5 ml) y se agitó durante 30 minutos antes de la filtración por succión, lavando dos veces con metanol frío (2 ml), proporcionando el compuesto 55 (93 mg, 24%) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 7,63 (s, 2H), 1,41 (s, 9H).

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Ejemplo 56 6-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etan-1-ona (250 mg, 0,81
mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (146 mg, 0,81 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en etanol (3 ml). El precipitado se recogió por filtración por succión y se lavó con etanol, proporcionando el compuesto 56 (45 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,8 (s, 1H), 8,6 (s a, 2H), 7,8 (s a, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 1,6 (s, 4H), 1,3 (s, 6H), 1,2 (s, 6H).

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Ejemplo 57

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,73 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,42 (s a, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).

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Ejemplo 58 6-(4-(S-1-acetamidoetil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-(S-1-acetamidoetil)acetofenona (426 mg, 1,5 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (222 mg, 1,5 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 horas. La solución resultante se enfrió a -4ºC durante 2 horas y el sólido resultante se filtró, lavando dos veces con metanol frío (2 ml), proporcionando el compuesto 58 (172 mg, 34%) en forma de cristales de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,91 (dt, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,33 (d, 3H).

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Ejemplo 59 6-(4-(Trifluorometil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-[4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona (534 mg, 2,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 59 en forma de un polvo de color blanco (270 mg, 39%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H).

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Ejemplo 60 6-(1-adamantil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 1-(1-adamantil)-2-bromoetan-1-ona (514 mg, 2,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 60 en forma de un polvo de color blanco (120 mg, 18%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,64 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 2,03 (m, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,72 (m, 6H).

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Ejemplo 61 6-(2-Naftil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 61 se preparó por bromación de 1-acetilnaftaleno con bromo de acuerdo con el Procedimiento A, seguido de condensación del bromuro correspondiente con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo un sólido apagado de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,25 (s a, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 3H).

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Ejemplo 62 6-(2-Naftil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromonaftona (2,50 g, 10,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (1,80 g, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) durante 96 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 62 en forma de un sólido cristalino de color castaño (2,36 g, 38%) en dos extracciones. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,51 (m, 2H).

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Ejemplo 63 6-(8-bromo-7-metoxilnaft-2-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se disolvió 2-acetil-6-metoxiacetofenona (1,00 g, 5,0 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con bromo (500 \mul, 10,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de retirar los volátiles al vacío, proporcionando una mezcla 95:5 de 2,7'-dibromo-6'-metoxilnaftona y 2-acetil-6-metoxiacetofenona. Esta mezcla en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).

Etapa 2

A la mezcla en bruto obtenida anteriormente se le añadieron 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (740 mg, 5,0 mmol) y metanol (20 ml). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió sobre hielo y el sólido se retiró por filtración, proporcionando el compuesto 63 en forma de un sólido de color blanco (230 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).

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Ejemplo 64 6-pirenilimidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 1-(bromoacetil)-pireno (646 mg, 2 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2 mmol) en etanol (20 ml) durante 60 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con disolvente de gradiente de acetato de etilo al 30-100%/hexano, produciendo el compuesto 64 en forma de un sólido de color naranja parduzco (4,5 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,0 (s, 1H), 8,8 (s, 2H), 8,50-8,00 (m, 9H).

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Ejemplo 65 5-Metil-6-fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromopropiofenona (1,07 mg, 5,00 mmol) y clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (900 mg, 5,0 mmol) en etanol (25 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 65 en forma de un sólido cristalino de color blanco (100 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,75 (s a, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 2,65 (s, 3H).

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Ejemplo 66 5,6-Difenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-2-fenilacetofenona (550 mg, 2 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (360 mg, 2 mmol) en etanol (20 ml) durante 60 h. El disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30:0,1:70 de acetato de etilo/ácido acético/hexano y la recristalización en diclorometano produjeron el compuesto 66 en forma de un sólido cristalino de color blanco (175 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,8-8,6 (s, 2H), 7,7-7,4 (m, 7H), 7,4-7,2 (m, 3H).

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Ejemplo 67 6-(4-Piperidinofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se disolvió 4'-piperidinoacetofenona (203 mg, 1,00 mmol) en THF (5 ml) y se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio (1,10 ml, 1,0M en THF, 1,10 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos antes de la adición de clorotrimetilsilano (140 \mul, 1,10 mmol). Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió N-bromosuccinamida (300 mg, 1,73 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo aproximadamente 4 horas. El tratamiento convencional con agua/acetato de etilo proporcionó un sólido de color amarillo que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando 2-bromo-4'-piperidinoacetofenona en forma de un sólido de color blanquecino (209 mg, 74%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,68 (m, 6H).

Etapa 2

Se suspendieron 2-bromo-4'-piperidinoacetofenona (209 mg, 0,74 mol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (220 mg, 1,48 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto 67 en forma de un sólido de color amarillo (8,0 mg, 2,7%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,68 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 1,57 (m, 6H).

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Ejemplo 68 6-(4-Morfolinofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se disolvió 4'-morfolinoacetofenona (218 mg, 1,0 mmol) en THF (5 ml) y se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio (1,1 ml, 1,0 M en THF, 1,1 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos antes de la adición de clorotrimetilsilano (140 \mul, 1,1 mmol). Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió N-bromosuccinamida (300 mg, 1,73 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo aproximadamente 4 horas. El tratamiento convencional con agua/acetato de etilo proporcionó un sólido de color amarillo, que se identificó como una mezcla 3:1 de 2-bromo-4'-morfolinoacetofenona y material de partida. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,84 (t, 4H), 3,32 (t, 4H).

Etapa 2

Se suspendieron 2-bromo-4'-morfolinoacetofenona en bruto anterior y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (100 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto 68 en forma de un sólido de color amarillo (23 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,67 (s, 3H), 7,74 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,13 (t, 4H).

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Ejemplo 69 6-(4-Benzoilamidofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se disolvió 4-aminoacetofenona (1,35 g, 10,0 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató con cloruro de benzoílo (1,74 ml, 15,0 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas, momento en el que se formó un precipitado de color blanco. El sólido se retiró por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 20 ml), proporcionando 4-acetamidoacetofenona en forma de un sólido de color blanco (2,74 g). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 10,53 (s, 1H), 7,92 (s, 7H), 7,54 (m, 3H), 2,50 (s, 3H).

Etapa 2

Se disolvió 4-benzoilamidoacetofenona (2,55 g) en ácido acético (25 ml) y se trató con tribromuro de piridinio (3,00 g, 8,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de retirar los volátiles al vacío, proporcionando 2-bromo-4'-benzoilamidoacetofenona. Esta mezcla en bruto se llevo a la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 10,61 (s, 1H), 8,96 (d, 2H), 8,61 (t, 1H), 8,15-8,00 (m, 7H), 4,86 (s, 2H).

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Etapa 3

A la mezcla en bruto que se había obtenido anteriormente se le añadieron 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (1,50 mg, 10,0 mmol) y metanol (20 ml). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró en acetona, proporcionando el compuesto 69 en forma de un sólido de color amarillo (120 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 10,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (s, 5H), 7,54 (d, 2H).

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Ejemplo 70 6-(4-Aminofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 66 (60 mg) se suspendió en metanol (10 ml) y se trató con HCl 6 N (1 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas hasta que se disolvieron todos los sólidos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso. El precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo, proporcionando el compuesto 70 en forma de un sólido de color amarillo (15 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,65 (s a, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 5,32 (s a, 2H).

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Ejemplo 71

El compuesto 77 se preparó por bromación de ácido 4-acetilfenilborónico de acuerdo con el Procedimiento A, produciendo la \alpha-bromoacetofenona deseada, que se condensó con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C, produciendo el compuesto 71 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,05 (s a, 2H), 7,86 (s, 4H).

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Ejemplo 72 6-(Bifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-fenilacetofenona (1,38 g, 5,0 mmol) y clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (0,90 g, 5,0 mmol) en etanol (20 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 72 en forma de un sólido de color blanco (0,75 g, 45%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,44 (m, 3H).

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Ejemplo 73 6-(4-(2,3,4,5,6-tetrafluorofenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se calentaron a reflujo 4'-bromoacetofenona, ácido 2,3,4,5,6-tetrafluorobenceno borónico (5,0 mmol), K_{2}CO_{3} (10 mmol) y PdCl_{2}(PPh)_{2} (0,1 equiv.)en tolueno durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando 4'-(2,3,4,5,6-tetrafluorofenilacetofenona en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 2

Se disolvió 4'-(2,3,4,5,6-tetrafluorofenil)acetofenona en éter dietílico y se trató con bromo (5 mmol). El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando 2-bromo-4'-(2,3,4,5,6-tetrafluorofenilacetofenona, que se usó sin purificación adicional.

Etapa 3

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-(2,3,4,5,6-tetrafluorofenil)acetofenona y clorhidrato de 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (0,90 g, 5,0 mmol) en etanol (20 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 73 en forma de un sólido de color blanco (0,75 g, 45%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H).

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Ejemplo 74 6-(4-(hidroximetilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 74 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,93 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H).

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Ejemplo 75 6-(4-(2-metoxifenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 75 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).

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Ejemplo 76 6-(4-(3-metoxifenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 76 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,94 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

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Ejemplo 77 6-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 77 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,91 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).

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Ejemplo 78 6-(4-(3-trifluorometoxifenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 78 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,00 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H).

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Ejemplo 79 6-(4-(hidroximetilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 79 se preparó de forma similar al compuesto 73, EM (m/z) M+1 = 401

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Ejemplo 80 6-(4-(2-trifluorometilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 80 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (t, 1 H), 7,60 (t, 1H), 7,35 (m, 2H).

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Ejemplo 81 6-(4-(3-trifluorometilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 81 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,02 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H).

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Ejemplo 82 6-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 82 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,05-7,80 (m, 8H).

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Ejemplo 83 6-(4-(3,5-ditrifluorometilfenil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 83 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,38 (s, 2H), 8,01 (m, 5H).

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Ejemplo 84 6-(tiofen-2-il-fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 84 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,92 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,15 (m, 1H).

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Ejemplo 85 6-(tiofen-3-il-fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 85 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 6H).

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Ejemplo 86 6-(tiofen-3-il-fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 86 se preparó de forma similar al compuesto 73.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H).

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Ejemplo 87 6-(4-fenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se preparó la 4-fenoxiacetofenona calentando a reflujo 4-fluoroacetona y fenol en DMAc durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se sometió a tratamiento convencional con acetato de etilo/agua y el material resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.

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Etapa 2

Se bromó 4-fenoxiacetofenona con bromo de acuerdo con el Procedimiento A, proporcionando la \alpha-bromoacetofenona deseada que se condensó con 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C, proporcionando el compuesto 87 en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 6H).

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Ejemplo 88 6-(4-clorofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 88 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,81 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 4H).

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Ejemplo 89 6-(4-(3,4-difluorofenoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 89 se preparó de forma similar a la que se ha descrito para el compuesto 87. EM (m/z) M+1 = 409.

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Ejemplo 90 6-(4-(4-azafenoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 90 se preparó de una forma similar a la que se ha descrito para el compuesto 87. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,02, 8,76 (s, 2H), 8,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H).

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Ejemplo 91 6-(4-clorofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 91 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,84 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (m, 4H).

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Ejemplo 92 6-(3,4-diclorofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 92 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (dd, ^{1}J = 8,9 Hz, ^{2}J = 2,8 Hz, 1H).

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Ejemplo 93 6-(2-bromofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 93 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

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Ejemplo 94 6-(3-bromofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 94 se preparó de forma similar al compuesto 87. EM (m/z) M+1 = 452, M+2 = 454.

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Ejemplo 95 6-(4-bromofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 95 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 6,98-7,19 (m, 4H), 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,71 (s, 2H), 8,84 (s, 1H).

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Ejemplo 96 6-(3-dimetilaminofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 96 se preparó de forma similar al compuesto 87.

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Ejemplo 97 6-(4-(4-iso-propilfenoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 97 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,81 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,88 (septuplete, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

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Ejemplo 98 6-(4-(4-azafenoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 98 se preparó de forma similar a la que se ha descrito para el compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06-6,94 (m, 4H), 3,74 (s, 3H).

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Ejemplo 99 6-(4-(4-nitrofenoxi)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 99 se preparó de forma similar al compuesto 87.

^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,91 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H).

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Ejemplo 100 6-(3-bromofenoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 100 se preparó de forma similar al compuesto 87. EM (m/z) M+1 = 409.

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Ejemplo 101

Etapa 1

La 4-hidroxiacetofenona (5,00 g, 36,7 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se enfrió sobre hielo. Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (40,5 ml, 1,0 M en THF, 40,5 mmol) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la solución se enfrió sobre hielo y se añadió bromoacetato de etilo (6,14 ml, 55,1 mmol). La solución se agitó durante una noche. El tratamiento acuoso típico proporcionó el éster deseado en forma de un aceite transparente, que se disolvió en 3:2:1 de THF/metanol/NaOH 1,0 M (36 ml). Después de agitar durante una noche, la solución se diluyó con éter dietílico y agua. La fase acuosa se separó, se lavó con éter dietílico y se acidificó. El sólido resultante se extrajo con acetato de etilo, proporcionando ácido 2-(4-acetilfenoxi)acético en forma de un sólido de color blanco (2,91 g).

Etapa 2

Se disolvió ácido 2-(4-acetilfenoxi)acético (2,81 g, 14,5 mmol) en ácido acético (100 ml), se trató con bromo (740 \mul, 14,5 mmol) y se agitó durante 48 horas. Se añadió bromo (370 ml, 7,25 mmol) y la solución se agitó durante 16 horas más. Los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando un sólido de color pardo que se trituró en éter dietílico, proporcionando ácido 2-(4-(2-bromoacetil)fenoxi)acético (1,82 g) en forma de un sólido de color pardo claro.

Etapa 3

Se calentaron a reflujo ácido 2-(4-(2-bromoacetil)fenoxi)acético (1,00 g, 3,66 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (659 mg, 3,66 mmol) en metanol (20 ml) durante 48 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (3 x 5 ml), proporcionando el compuesto 101 en forma de un sólido cristalino de color blanco (578 mg, 44%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,69 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).

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Ejemplo 102

El compuesto 101 (50 mg, 0,14 mmol) se disolvió en 3:2:1 de THF/metanol/NaOH 1 M (9 ml) y se agitó durante una noche. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y se acidificó, produciendo una suspensión de color blanco. La suspensión se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto 102 en forma de un sólido de color blanco (10,2 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H).

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Ejemplo 103

Se calentaron a reflujo ácido 4-(2-bromopropionil)fenilacético (256 mg, 1,0 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (185 mg, 1,22 mmol) en metanol (20 ml) durante 48 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (3 x 5 ml), proporcionando el compuesto 103 en forma de un sólido cristalino de color blanco (22 mg, 7%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,69 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).

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Ejemplo 104 6-(3-cloro-4-metilfenil)-5-metilimidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)propan-1-ona (262 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (180 mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml) durante 5 días. La solución resultante se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 25:75 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el compuesto 104 en forma de un polvo de color amarillo (38 mg, 11%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,72 (s, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

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Ejemplo 105 6-(2-Piridil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-(2-bromoacetil)piridina (2,5 g, 12,4 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (2,2 g, 12,4 mmol) en metanol (75 ml) durante 48 h. Después de la evaporación del metanol, se añadió hidróxido sódico 1 M (25 ml) y la solución resultante se lavó con éter (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó a un pH de 7 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El sólido obtenido a partir de la fase orgánica se recristalizó en acetona, proporcionando el compuesto 105 en forma de un polvo de color pardo claro (84 mg, 2,4%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,33 (m, 1H).

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Ejemplo 106 6-(2-Piridil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida HCl

El compuesto 105 (25 mg) se disolvió en metanol y se burbujeó gas HCl a su través durante 30 segundos. Los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando un sólido de color blanco (99%). ^{1}H RMN (200 MHz, D_{2}O-d^{6}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 6,7 Hz, 1H).

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Ejemplo 107 6-(4-Piridil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo bromohidrato de 2-bromo-1-(4-piridinil)-1-etanona (100 mg, 0,356 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (64 mg, 0,356 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) durante 48 horas. El sólido resultante se aisló por filtración y se recristalizó en metanol, proporcionando el compuesto 107 en forma de un sólido de color pardo (129 mg, rendimiento del 42%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,90 (d, 2H), 8,84 (s, 2H), 8,39 (d, 2H).

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Ejemplo 108 6-(2-Pirimidenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se suspendió acetilpirazina (244 mg, 2,0 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) y se trató con tribromuro de piridinio (640 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando 2-(2-bromoacetil)pirazina en forma de un sólido de color pardo (154 mg, 38%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 1,5, 2,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H).

Etapa 2

Se calentaron a reflujo 2-(2-bromoacetil)pirazina (154 mg, 0,764 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (138 mg, 0,764 mmol) en metanol (10 ml) durante 48 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (3 x 2 ml), proporcionando el compuesto 108 en forma de un sólido de color pardo (6,6 mg, 3,1%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1 H), 8,78 (s, 2H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H).

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Ejemplo 109 6-(coumaran-2-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-(2-bromoacetil)coumaran (mg, 1,0 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (180 mg, 1,0 mmol) en metanol (10 ml) durante 72 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y se lavó el sólido con metanol frío (3 x 2 ml), proporcionando el compuesto 109 en forma de un sólido de color blanco (15,6 mg, 5,4%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 2H). ^{13}C RMN (50 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 164,7, 158,5, 152,5, 139,9, 137,5, 131,9, 128,9, 124,8, 119,8, 119,1, 116,0, 114,6, 96,7.

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Ejemplo 110

Se calentaron a reflujo 6-(cloroacetil)-2-H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (248 mg, 1,1 mmol), n-Bu_{4}NI (405 mg, 1,1 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (148 mg, 1,0 mmol) en metanol (12 ml) durante 4 días. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con metanol frío, proporcionando el compuesto 110 en forma de un sólido de color blanco (58 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 10,84 (s, 1H), 8,79 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,58 (s, 2H).

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Ejemplo 111 6-(Benzo[b]furan-2-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 1-(1-benzofuran-2-il)-2-bromoetan-1-ona (100 mg, 0,41 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (74 mg, 0,41 mmol) en etanol (5 ml) durante 30 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 111 en forma de un polvo blanquecino (47 mg, 33%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,77 (s a, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,29 (m, 3H).

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Ejemplo 112 6-(2-Tiofenil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se disolvió 2-acetiltiofeno (252 mg, 2,0 mmol) en ácido acético (5 ml) y se trató con bromo (100 \mul, 2,0 mmol). La solución se agitó durante una noche antes de retirar los volátiles a presión reducida, proporcionando un sólido de color blanco, que contenía una mezcla 3:1 de (2-bromoacetil)tiofeno y material de partida. Esta mezcla en bruto se calentó a reflujo en metanol (10 ml) con 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (300 mg, 2,0 mmol) durante 5 días. El sólido resultante se filtró y se lavo con metanol (3 x 5 ml), proporcionando el compuesto 112 en forma de un sólido de color rosa claro (60,5 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,70 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,11 (t, 1H).

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Ejemplo 113 6-(5-Feniltiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(5-fenil-2-tienil)-1-etanona (100 mg, 0,36 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida en etanol durante 120 horas. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/ácido acético al 1% en hexano seguido de acetato de etilo al 30%/ácido acético al 1% en hexano como eluyente. La trituración en éter dietílico proporcionó el compuesto 113 (7 mg) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 7,70-7,20 (m, 7H).

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Ejemplo 114 Bromhidrato de 5-bromo-6-(5-Nitro-2-tiofenil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

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Ejemplo 115 6-(3-Metilbenzo[b]tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (125 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (74 mg, 0,5 mmol) en etanol (10 ml) durante 72 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 115 en forma de un sólido cristalino de color blanco (63 mg, 39%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,80 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,94 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,37 (dt, 1H), 2,58 (s, 3H).

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Ejemplo 116 6-(Benzo[b]tiofen-3-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 1-benzo[b]tiofen-3-il-2-bromoetan-1-ona (125 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (74 mg, 0,5 mmol) en etanol (10 ml) durante 72 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 116 en forma de un sólido cristalino de color blanco (63 mg, 39%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,91 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H).

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Ejemplo 117 6-(4-Fenilisoxazol-3-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se preparó de acuerdo con el Procedimiento C. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (s, 3H).

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Ejemplo 118 6-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)etan-1-ona (100 mg, 0,36 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (65 mg, 0,36 mmol) en etanol (5 ml) durante 60 h. El disolvente se evaporó y el sólido en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 35:65 de acetato de etilo: hexanos, proporcionando el compuesto 118 en forma de un polvo de color amarillento (64 mg, 50%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,73 (s a, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 2,56 (s, 3H).

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Ejemplo 119 6-(Etilisoxazol-5-il-3-carboxilato)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 5-(2-bromoacetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,38 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (70 mg, 0,38 mmol) en etanol (5 ml) durante 60 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 119 en forma de un polvo de color naranja (21 mg, 16%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

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Ejemplo 120 6-(5-metil-1-fenil-1-H-pirazol-4-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-1-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona (100 mg, 0,36 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadia-zol-5-sulfonamida (65 mg, 0,36 mmol) en etanol (5 ml) durante 45 h. El disolvente se evaporó y el sólido se recristalizó en etanol, proporcionando el compuesto 120 en forma de un polvo de color beige (30 mg, 28%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,71 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 2,56 (s, 3H).

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Ejemplo 121 6-(Tiaxol-2-il)imidazo [2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Etapa 1

Se suspendió 2-acetiltiazol (400 \mul, 3,86 mmol) en cloroformo (10 ml) y se trató con tribromuro de piridinio (1,23 g, 3,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos días. El disolvente se retiró a presión reducida. El tratamiento convencional con agua/acetato de etilo proporcionó un sólido de color naranja oscuro que se identificó como una mezcla 8:1 de 2-(2-bromoacetil)tiazol y material de partida. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H).

Etapa 2

Se calentaron a reflujo 2-(2-bromoacetil)tiazol (206 mg, 1,0 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (180 mg, 1,0 mmol) en metanol (10 ml) durante 72 horas. La suspensión resultante se enfrió a -10ºC, se filtró y se lavó el sólido con metanol frío (3 x 2 ml), proporcionando el compuesto 121 en forma de un sólido de color blanco (15,6 mg, 5,4%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,90 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 7,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,75 (d,

\hbox{J = 3,3
Hz, 1H).}

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Ejemplo 122 6-(2,4-Tiaxol-5-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 122 se preparó de acuerdo con el método que se ha descrito para el compuesto 103, proporcionando el compuesto 122 en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,74 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

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Ejemplo 123 5-Cloro-6-fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-sulfonamida

El compuesto 1 (250 mg, 0,891 mmol) se disolvió en 10:1 de THF/agua (22 ml) y se trató con hipoclorito sódico al 40% (1 ml). La solución se agitó durante 3 horas antes de retirar los volátiles a presión reducida, proporcionando un só-
lido de color amarillo claro (310 mg, 98%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 7,96 (m, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,39 (t, 1H).

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Ejemplo 124 Bromhidrato de 5-bromo-6-fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 1 (5,00 g, 17,8 mmol) en AcOH (200 ml) se trató con bromo (0,96 ml, 18,7 mmol). La solución se agitó durante una noche y se observó la formación de un precipitado de color blanco. El disolvente se evaporó y el sólido se suspendió en MeOH (50 ml). Esta suspensión se puso en el frigorífico durante una hora y se filtró, proporcionando el compuesto 124 en forma de un polvo de color blanco (4,8 g, 76% después de la 3^{a} extracción). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO): \delta 8,82 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H).

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Ejemplo 125 Bromhidrato de 5-bromo-6-(2-piridil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 105 (50 mg, 0,18 mmol) se suspendió en ácido acético (5 ml) y se trató con bromo (10 \mul, 0,20 mmol). Después de agitar durante una noche, los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido se secó al vacío, proporcionando el compuesto 125 en forma de un sólido de color amarillo (54 mg, 84%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,84 (s, 2H), 8,67 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,43 (m, 1H); ^{13}C RMN (50 MHz, DMSO) 5 166,9, 147,1, 146,0, 142,6, 137,9, 124,8, 122,4, 98,7.

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Ejemplo 126 Bromhidrato de 5-bromo-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

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Ejemplo 127 Bromhidrato de 5-bromo-6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

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Ejemplo 128 Bromhidrato de 5-bromo-6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 14 (100 mg, 0,278 mmol) se suspendió en ácido acético (5 ml) y se trató con bromo puro (16 \mul, 0,306 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto 128 en forma de un sólido de color naranja claro (143 mg, 99%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).

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Ejemplo 129 Bromhidrato de 5-bromo-6-(2-bromo-3-metoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se preparó de acuerdo con el método que se ha descrito para el compuesto 128.

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Ejemplo 130 Bromhidrato de 5-bromo-6-(2-naftil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 62 (192 mg, 0,582 mmol) se suspendió en ácido acético (10 ml) y se trató con bromo puro (31 \mul, 0,612 mmol). Después de agitar durante una noche, los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto 130 en forma de un sólido de color castaño (279 mg, 93%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,83 (s a, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98-7,80 (m, 3H), 7,48 (m, 2H).

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Ejemplo 131 Bromhidrato de 5-cloro-6-(bifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 131 se preparó de acuerdo con el método que se ha descrito para el compuesto 123, proporcionando un sólido de color blanco.

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Ejemplo 132 Bromhidrato de 5-bromo-6-(bifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 72 (1,00 g, 2,80 mmol) se suspendió en AcOH (20 ml) y se trató con bromo (172 \mul, 3,4 mmol). La solución se agitó durante una noche y se observó la formación de un precipitado de color blanco. El disolvente se evaporó y el sólido se disolvió en 10 ml de MeOH. Esta suspensión se puso en el frigorífico durante una hora para aumentar la precipitación. Las precipitaciones y filtraciones sucesivas proporcionaron el compuesto 132 en forma de un polvo de color amarillo (1,10 g, 79%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO) \delta 8,82 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).

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Ejemplo 133 Bromhidrato de 5-bromo-6-(5-nitrotiofen-2-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

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Ejemplo 134 5-Bromo-6-trifluorometilimidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 74 (430 mg, 1,59 mmol) se suspendió en ácido acético (10 ml) y se trató con bromo (244 \mul, 4,76 mmol). Después de agitar durante una noche, los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando una mezcla 1:1 de los compuestos 74 y 75. El proceso anterior se repitió, proporcionando el compuesto 134 en forma de un sólido de color blanco (477 mg). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,89 (s, 2H).

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Ejemplo 135 5-Tiofenil-6-(2-naftil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 130 (100 mg, 0,204 mmol) y mercaptobenceno (28 \mul, 0,269 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas, seguido de 72 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se trituró en éter dietílico, proporcionando el compuesto 135 en forma de un sólido de color amarillo (62 mg, rendimiento del 69%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,82 (s a, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H).

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Ejemplo 136 5-(S-(2-Tio-5-amino-1,3,4-tiadiazolil)-6-(2-naftil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 130 (102 mg, 0,208 mmol) y 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (37 mg, 0,275 mmol) se combinaron en una mezcla 2:1 de acetato de etilo/metanol (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas, seguido de 72 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se recristalizó en metanol, proporcionando el compuesto 136 en forma de un sólido de color amarillo (32 mg, rendimiento del 34%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,86 (s a, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (s a, 2H).

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Ejemplo 137 6-Fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N-metilsulfonamida

El compuesto 1 (110 mg, 0,50 mmol), metanol (30 mg, 0,5 mmol) y trifenilfosfina (130 mg, 0,5 mmol) se combinaron en THF (5 ml). Esta solución se añadió a un recipiente de reacción que contenía DIAD soportado sobre polímero (500 mg, 0,50 mmol). Después de un periodo de agitación de una noche, la resina sólida se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El semisólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano, proporcionando el compuesto 137 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, acetona-d^{6}) \delta 8,58 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 2,93 (s, 3H).

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Ejemplo 138 6-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N-metilsulfonamida

EM (m/z) M+1 = 385.

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Ejemplo 139 6-Fenilimidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 1 (140 mg, 0,5 mmol), metanol (64 mg, 2,0 mmol) y trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) se combinaron en THF (2 ml) y se trataron con DIAD (200 \mul, 2,0 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con THF (2 x 3 ml), proporcionando el compuesto 139 en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,92 (s, 1H), 8,91 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,34 (t, 1H), 2,93 (s, 6H).

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Ejemplo 140 6-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 140 se preparó de forma similar al compuesto 138. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,86 (t, 1H), 2,95 (s, 6H).

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Ejemplo 141 6-(3-Metoxifenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dietilsulfonamida

El compuesto 16 (50 mg, 0,162 mmol), etanol (28 \mul, 0,486 mmol) y trifenilfosfina (127 mg, 0,86 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se trataron con DIAD (96 \mul, 0,468 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el semisólido resultante se trituró en éter dietílico, proporcionando el compuesto 141 en forma de un sólido cristalino de color blanco (19,6 mg, 33%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (s, 1H). 7,38 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (c, 4H), 1,35 (t, 6H).

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Ejemplo 142 6-(3-Metoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dibutilsulfonamida

El compuesto 16 (50 mg, 0,162 mmol), butanol (44 \mul, 0,486 mmol) y trifenilfosfina (127 mg, 0,486 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se trataron con DIAD (96 \mul, 0,486 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el semisólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano, proporcionando el compuesto 142 en forma de un sólido de color amarillo claro (49 mg, 72%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (t, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,36 (m, 3H), 0,93 (t, 6H).

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Ejemplo 143 6-(4-Bromofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 143 se preparó a partir de compuesto 14 de acuerdo con el método que se ha descrito para el compuesto 142.

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Ejemplo 144 Bromhidrato de 6-(4-Bromofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

Se suspendió 6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida (100 mg, 0,258 mmol) en ácido acético (5 ml) y se trató con bromo puro (18 \mul, 0,315 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto 144 en forma de un sólido de color naranja claro (140 mg, 99%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 7,84 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 2,93 (s, 6H).

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Ejemplo 145 6-(3-Hidroxifenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

Etapa 1

El compuesto 16 (212 mg, 0,851 mmol), metanol (103 \mul, 2,55 mmol) y trifenilfosfina (669 mg, 2,55 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se tratararon con DIAD (502 \mul, 2,55 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el semisólido resultante se trituró con metanol, proporcionando el sólido cristalino de color blanco (244 mg, 85%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,12 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,88 (ddd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,02 (s, 6H).

Etapa 2

El compuesto anterior (420 mg, 1,24 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (10 ml) y se trató con un BBr_{3} (6,20 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche antes de inactivarse con agua (1 ml), seguido de NaHCO_{3} saturado (10 ml). La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se sometió al tratamiento convencional. La fase orgánica proporcionó un sólido de color amarillento que se purificó adicionalmente mediante recristalización en metanol, proporcionando el compuesto 145 en forma de un sólido de color gris (14 mg, 32%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,50 (s a, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 2,93 (s, 6H).

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Ejemplo 146 6-(3-Benzoíloxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 145 (20 mg, 0,062 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y se trató con trietilamina (10 ml, 0,068 mmol) seguido de cloruro de benzoílo (9 ml, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas antes de añadir un segundo equivalente de trietilamina y cloruro de benzoílo. El tratamiento convencional acuoso y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano, proporcionaron el compuesto 146 en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 62%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,77-7,60 (m, 3H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,22 (m, 1H).

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Ejemplo 147 6-(2-Naftil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 62 (330 mg, 1,0 mmol), metanol (180 \mul, 4,40 mmol) y trifenilfosfina (1,15 g, 4,40 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se trataron con DIAD (1,90 ml, 4,40 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el semisólido resultante se trituró en éter dietílico, proporcionando el compuesto 147 en forma de un sólido cristalino de color blanco (268 mg, 75%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07-7,83 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 2,91 (s, 6H).

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Ejemplo 148 Sal sódica de 6-fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 1 (200 mg, 0,71 mmol) se añadió a una solución de hidróxido sódico (28 mg, 0,71 mmol) en 4:1 de MeOH/H_{2}O (5 ml). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de retirar el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto 148 en forma de un sólido de color blanco (235 mg, 99%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,59 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (m, 3H).

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Ejemplo 149 Sal sódica de 6-fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 149 se preparó de acuerdo con el método descrito para el compuesto 148; sólido de color blanco (96%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,65 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

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Ejemplo 150 Sal sódica de 6-fenil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

El compuesto 150 se preparó de acuerdo con el método que se ha descrito para el compuesto 148; sólido de color blanco (96%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,71 (s, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H).

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Ejemplo 151 6-(4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-azido-2',3',5',6'-tetrafluoroacetofenona (Keana, J. F. W.; Cai, S. X. J. Org. Chem., 1990, 55, 3640) (353 mg, 1 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (148 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml) durante 60 horas. El sólido resultante se filtró, limpiando dos veces con metanol frío (2 ml), proporcionando el compuesto 151 (102 mg, 25%) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (s a, 2H).

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Ejemplo 152 6-(4-Azido-2,3,5,6-pentafluorofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 152 se preparó de forma similar al compuesto 138. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 8,22 (t, 1H), 3,07 (s, 6H).

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Ejemplo 153 6-(4-Nitrofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

Se calentaron a reflujo 2-bromo-4'-nitroacetofenona (2,44 g, 10,0 mmol) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-sulfonamida (1,50 g, 10,0 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) durante 48 h. La solución resultante se enfrió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto 153 en forma de un sólido cristalino de color blanco (2,40 g, 67%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}) \delta 9,18 (s, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).

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Ejemplo 154 Protección de neuronas del SCG de la destrucción por anti-NGF

Se aislaron neuronas del SCG a partir de ratas Sprague Dawley neonatales de 1 día, se sembraron a una densidad celular de 5.000 células/pocillo y se incubaron en Biowhittaker Utraculture que contenía Penstrep al 1%, L-glutamina al 1%, ARAC al 0,7%, suero de rata al 3% y NGF (50 ng/ml, Calomone Labs) a 37ºC a una atmósfera de CO_{2} al 5%. Después de 4 días las células se trataron con anticuerpo anti-NGF (Sigma). En este momento se añadió compuesto y las células se mantuvieron sin suero ni NGF durante 48 horas, momento en el que se evaluó la viabilidad usando tinción con Azul Alamar (Medicorp).

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La Tabla 3a resume valores de CI(50) seleccionados de compuestos ensayados usando este protocolo.

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38

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Ejemplo 155 Protección in vitro de neuronas del SCG de la destrucción por Taxol

Se aislaron neuronas del SCG de ratas Sprague Dawley neonatales de 1 día, se sembraron en placas a una densidad celular de 10.000 células/pocillo y se incubaron en Biowhittaker Utraculture que contenía Penstrep al 1%, L-glutamina al 1%, ARAC al 0,7%, suero de rata al 3% y NGF (50 ng/ml, Calomone Labs) a 37ºC, en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Después de 5 días las células se trataron con compuesto y Taxol^{TM} (50 ng/ml). Se evaluó la viabilidad 48 horas después usando tinción con MTS (Promega).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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La Tabla 3b resume valores de CI(50) seleccionados de compuestos ensayados usando este protocolo

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TABLA 3b Recuperación de la destrucción por anti-NGF de neuronas del SCG

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La Figura 1 ilustra la protección proporcionada por el compuesto 1 (denominado en este documento AEG3482) frente a la destrucción inducida por Taxol^{TM}. Se cultivaron neuronas del SCG de rata Sprague Dawley P1 y se incubaron con el NGF (50 ng/ml) durante 5 días. La adición de Taxol^{TM} (50 ng/ml) daba como resultado una pérdida de viabilidad del 72% según se medía por tinción con MTS. El cotratamiento con compuesto 1 daba como resultado una protección del 100% a 10 \muM, con una CI_{50} de 7 \muM.

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Ejemplo 156 Protección in vitro de neuronas del SCG de la destrucción por cisplatino

Se aislaron neuronas del SCG de ratas Sprague Dawley neonatales de 1 día, se sembraron a una densidad de 10.000 células/pocillo y se incubaron en Biowhittaker Utraculture que contenía Penstrep al 1%, L-glutamina al 1%, ARAC al 0,7%, suero de rata al 3% y NGF (50 ng/ml, Calomone Labs) a 37ºC, en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Después de 5 días las células se trataron con compuesto y cisplatino (3 \mug/ml). Se evaluó la viabilidad 48 horas después de usar la tinción con MTS (Promega).

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TABLA 4 Protección de neuronas del SCG frente a destrucción por cisplatino

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Ejemplo 157 Protección in vitro de neuronas del SCG de la destrucción por Vincristina

Se aislaron neuronas del SCG a partir de ratas Sprague Dawley neonatales de 1 día, se sembraron en placas a una densidad celular de 10.000 células/pocillo y se incubaron en Biowhittaker Utraculture que contenía Penstrep al 1%, L-glutamina al 1%, ARAC al 0,7%, suero de rata al 3% y NGF (50 ng/ml, Calomone Labs) a 37ºC, en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Después de 5 días las células se trataron con compuesto y vincristina (50 ng/ml). Se evaluó la viabilidad 48 horas después de usar tinción con MTS (Promega).

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TABLA 5 Protección de neuronas del SCG frente a destrucción por Vincristina

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Ejemplo 158 Protección de neuronas motoras en la capa V de la corteza motora

Se obtuvieron cortes de 350 \muM de corteza motora de rata P1 usando una cuchilla tisular McIIwain (Mickle Laboratory Engineering Co., Inglaterra). Los cortes se cultivaron en Neurobasal al 50%, HBSS al 25%, suero de caballo al 25%, penicilina/estreptomicina al 1%, glutamina 2 mM, glucosa 6,4 mg/ml durante 2 semanas. Se inició la muerte neuronal por adición de malonato 5 mM. Se añadieron compuestos de ensayo coincidentes con malonato y se cultivaron los cortes durante 2 semanas adicionales. Los cortes se fijaron en paraformaldehído al 4% y se tiñeron con anticuerpo SMI-32 (Stemberger monoclonals, Mariland). Se identificaron grandes células positivas para SMI con dendritas apicales que residen en la capa V de la corteza como neuronas motoras y se contaron. El tratamiento con malonato reducía enormemente el recuento de neuronas motoras positivas a SMI.

La Figura 2 ilustra la protección de neuronas motoras corticales frente a la destrucción por malonato. Se trataron cortes de corteza motora de rata P1 (350 \muM) con malonato y se incubaron en medios durante 14 días antes de que se añadiera malonato y fármaco. La parte (a) muestra neuronas motoras de control. Son visibles neuronas en forma de rombo de gran tamaño; la parte (b) muestra el tratamiento con malonato en solitario, que da como resultado destrucción con una pérdida completa de neuronas; y la parte (c) muestra el rescate del 90% de neuronas motoras corticales en presencia de compuesto 91 (1 \muM) y malonato. En la parte C, de nuevo son visibles grandes neuronas en forma de rombo.

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Ejemplo 159 Cotratamiento de línea celular H460 y OV2008 con Taxol^{TM} y Compuesto 1

Se sembraron en placas células H460 y OV2008 y se incubaron durante 48 horas. Se añadió compuesto 1 y/o compuesto 1 y Taxol^{TM}. Se determinó la viabilidad después de 24 horas tiñendo con MTT (Promega).

La Figura 3 ilustra el cotratamiento de líneas celulares H460 y OV2008 con Taxol^{TM} y compuesto 1. Se trataron células de carcinoma pulmonar H460 y carcinoma ovárico OV2008 con Taxol^{TM} (50 nM) y/o Taxol^{TM} (50 nM) + compuesto 1 (señalado como AEG 03482) a niveles de 5, 10 y 20 \muM. El compuesto 1 no protegía a las células H460 u OV2008 de la apoptosis inducida por Taxol^{TM}.

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Ejemplo 160 Protección de ratas Sprague Dawley frente a neuropatías inducidas por Taxol^{TM}

Se trataron ratas Sprague Dawley adultas con Taxol^{TM} (IP, 9 mg/kg en Cremophor EL y etanol) dos veces por semana durante 3 semanas (J. Neuro-Oncology (1999) 41: 107-116). Se administró compuesto 1 hora antes del tratamiento con Taxol^{TM} (IP, 1, 5 y 10 mg/kg en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina). Los animales de control tratados con Taxol^{TM} se trataron con solución salina al mismo tiempo que los animales tratados con Compuesto. Los animales de control no tratados se trataron con solución salina como anteriormente. Se midió el aumento de peso cada dos días partiendo del día 1. Se midió el análisis del paso por cuantificación de la luz refractada capturada por una cámara de vídeo a medida que el animal caminaba sobre una placa de vidrio 2 días después del tratamiento final con Taxol^{TM} (Physiology and Behavior (1994), 55(4): 723-726; Med. Sci. Res. (1988) 16: 901-902). Estos datos se analizaron mediante el programa informático Northern Eclipse. Se analizó la recuperación de onda H/M usando procedimientos convencionales 2 días después del tratamiento final con Taxol^{TM} (Muscle Nerve (1998) 21: 1405-1413; Annals of Neurology (1998) 43 (1): 46-55).

La Figura 4 muestra la pérdida de peso inducida por Taxol^{TM}. Se trataron ratas Sprague Dawley macho con vehículo de HPDC al 50% (veh/veh), compuesto 1 disuelto en HPDC al 50% a 1, 5 ó 10 mg/kg (veh/1, veh/5, veh/10, respectivamente) o Taxol^{TM} (9 mg/kg) + compuesto 1 disuelto en HPDC al 50% a 1, 5 y 10 mg/kg (Tax/1, Tax/5, Tax/10) de acuerdo con el régimen de dosificación descrito en el Ejemplo 160. Se realizaron mediciones del peso día si día no.

La Figura 5 muestra la alteración del paso inducida por Taxol^{TM} con compuesto 1. Dos días después de la finalización de los tratamientos farmacológicos se analizó el paso del caminar del animal de acuerdo con a) área de huella total y b) número total de puntos de contacto. El compuesto 1 prevenía la alteración del paso inducida por Taxol^{TM}.

La Figura 6 ilustra el efecto del Compuesto 1 sobre la amplitud de reflejo H, una medición de la alteración de la onda H/M inducida por Taxol^{TM}. Dos días después de la finalización de los tratamientos farmacológicos, el ganglio de raíz dorsal y los nervios unidos se disecaron bilateralmente desde L4 y L5 y se midió su conductancia de onda H/M. El compuesto 1 causaba una reversión en la alteración de onda H/M inducida por Taxol^{TM}.

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Ejemplo 161 Modelo de Lesión por Aplastamiento del Nervio Ciático

Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho (halotano y buprenorfina) y se realizó una disección roma de la pata trasera derecha para exponer el nervio ciático hacia la mitad del muslo. El nervio se aplastó dos veces durante un total de 30 segundos usando unas pinzas de joyero Dumont Nº 7. La escisión se suturó y se dejó que los animales se recuperaran durante 28 días. Se midió la recuperación funcional por mediciones del paso, la conductancia nerviosa y la extensión de los dedos entre los dedos 1 y 5 y dedos 2 y 4.

La Figura 7 ilustra la recuperación del nervio ciático después de la lesión por aplastamiento como se indica por la extensión del dedo interior. Se sometieron ratas Sprague Dawley macho a aplastamiento del nervio ciático y se trataron con control de vehículo, compuesto 1 o compuesto 76 (indicado como AEG 33764). Los compuestos 1 y 76 inducían una recuperación aumentada en el área de extensión de los dedos.

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Ejemplo 162 Modelo de Infarto del Nervio Óptico

Se dilató el ojo derecho de cada rata totalmente usando tropacamida al 1% y clorhidrato de fenilefrina al 2% (Alcon Canada). Se usó una sola gota de proparacaína al 0,5% (Alcon) como anestésico tópico. La cámara anterior del ojo derecho se canuló con una aguja de calibre 30 conectada a un depósito salino y un manómetro para controlar la presión intraocular. La presión intraocular se aumentó a 110 mm Hg por aumento del depósito salino durante 60 minutos. Este aumentó en la presión colapsa la arteria retiniana central. Se confirmó la isquemia retiniana por blanqueamiento del iris y pérdida de reflejo rojo. Después de 60 minutos de isquemia, se normalizó la presión intraocular y se retiró la aguja. Se insertó una aguja roma de calibre 33 (Hamilton) a través de la perforación corneal, se maniobró alrededor del cristalino desplazándolo medialmente y se hizo avanzar hacia el espacio intravítreo. Se inyectó un volumen de 2 \mul de fármaco o vehículo (HPCD al 50%) en el cuerpo vítreo del ojo. La aguja se retiró y se aplicó maxitrol (Alcon) en la córnea para prevenir la infección. Como alternativa, se administró un fármaco subcutáneamente antes o después de la lesión durante un periodo de hasta 14 días.

Se evaluó la función óptica después de 24 h, 28 h y 7 días usando mediciones del ERG y tinción histológica de la capa del DRG.

La Figura 8 muestra protección del DRG por compuesto 1 después del infarto ocular. Se indujo infarto del nervio óptico en el ojo derecho de ratas dando como resultado una pérdida casi completa de la población del DRG, como se observa en este documento por una pérdida en la reactividad de la fibra óptica a estimulación. El compuesto 1 se suministró por vía intravítrea seguido de inyecciones diarias posteriores durante 1 semana después de la isquemia (post infarto). El compuesto 1, administrado después del infarto, protege la población del DRG permitiendo una conductancia normal.

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Ejemplo 163 Inhibición de la CA II

Se midió la inhibición de la CA II usando el protocolo descrito por Pocker, Y.' Stone, J. Biochemistry 1967, 6, 668. La CI (50) de compuestos seleccionados representados por la Fórmula I se enumera en la Tabla 6.

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Ejemplo 164 Neuroprotección de Neuronas Corticales en Presencia de beta-Amiloide

Se establecieron cultivos corticales neuronales/gliales primarios a partir de ratas Sprague Dawley de edad postnatal de 1 día. Se aislaron cortezas cerebrales y se disociaron con tripsina al 0,25% durante 20 minutos a 37 grados. Después el tejido se trituró en PBS que contenía albúmina de suero bovino al 0,1% y ADNasa 0,2 mg/ml. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos recubiertas con poli D-lisina a una densidad de 1e6 células por ml. Los cultivos se mantuvieron a 37 grados en CO2 al 5%/aire al 95% durante 2 semanas en Neurobasal (Gibco) complementado con B27, glutamina y penicilina/estreptomicina. Se añadió AraC 5 ng/ml después de 48 horas. Después de 2 semanas las células se expusieron a péptido beta amiloide 25-35 10 \muM con y sin compuesto 76 10 \muM. Después de 2 días de tratamiento se detectaron las células apoptóticas con anexina V conjugada con Cy3 (Sigma).

La Figura 9 muestra la protección de proporcionada por el Compuesto 76 frente a la toxicidad de beta amiloide 25-35. Se obtuvieron cultivos neuronales/corticales mixtos a partir de corteza rata P1. Después de 2 semanas se expusieron células in vitro a péptido beta amiloide 25-35 10 \muM. La parte superior (a) muestra que los cultivos de control sin tratar presentan bajo nivel de tinción con anexina V. La parte del medio (b) muestra que el tratamiento de 48 horas con péptido beta amiloide da como resultado la aparición de células apoptóticas que se tiñen con anexina V en la periferia celular. La parte inferior (c) ilustra que el cotratamiento con Compuesto 76 10 \muM previene la aparición de células teñidas con anexina V.

Claims

1. Un compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de acuerdo con la Fórmula I:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente entre H y alquilo C(1-8);

\quad: R^{5} se selecciona entre H, halógeno, alquilo C(1-8) sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir; y

\quad: R^{6} se selecciona entre alquilo C(1-8) sustituido, fluoroalquilo C(1-8), arilo C(6-16) sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, coumarinilo sustituido y sin sustituir, adamantilo y

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en la que n representa 0 ó 1;

en la que el sistema de anillos que contiene X^{7}-X^{11} representa un sistema de anillos aromático o heteroaromático, de 5 ó 6 miembros (n = 0 ó 1, respectivamente), en el que cada uno de X^{7}-X^{11} se elige independientemente entre C, N, S y O;

en la que cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente C, tiene un grupo R^{7}-R^{11} respectivo seleccionado entre:

a): H, Halógeno, nitro, ciano, alquilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, alquilcarbonilo C(1-8) sustituido y sin sustituir;

c): SO_{n}R^{18} en la que n = 0,1 ó 2, y en la que R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C(1-8), arilo sustituido y sin sustituir y heteroarilo sustituido y sin sustituir;

d): OR^{19} en la que R^{19} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, alquilcarbonilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, arilcarbonilo sustituido y sin sustituir, heteroarilcarbonilo sustituido y sin sustituir, alquilaminocarbonilo C(1-8) y arilaminocarbonilo sustituido y sin sustituir;

e): NR^{14}R^{15} en la que R^{14} y R^{15} se definen como alquilo C(1-8) o se unen para formar un sistema de anillos alquilo o heteroalquilo sustituido o sin sustituir;

y

en la que cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente N,

(i): está unido a átomos adyacentes mediante un enlace sencillo y un doble en lace, y el R^{7}-R^{11} respectivo representa un solo par, o

(ii): está unido a átomos adyacentes mediante dos enlaces sencillos, y el R^{7}-R^{11} respectivo se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C(1-8) sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, SO_{2}R^{18} y COR^{18}, donde R^{18} se define como en c);

en la que cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente S u O, tiene un R^{7}-R^{11} respectivo que representa un solo par; en la que, cuando n = 0, R^{7} y R^{8}, o R^{8} y R^{10} pueden combinarse para formar un sistema de anillos condensado de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heteroaralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y

en la que, cuando n = 1 y X^{9} representa C, R^{7} y R^{8}, o R^{8} y R^{9} pueden combinarse para formar un sistema de anillos condensado, de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

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6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (153);

6-(1,1-dimetiletil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

5-bromo-6-(2-furanil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(3-(aminosulfonil)fenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-[4-(aciloxi)fenil]imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-[4-[(metilsulfonil)amino]fenil]imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

N-[4-[2-(aminosulfonil)imidazolo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-6-il]fenil]-acetamida;

6-[3-[(metilsulfonil)amino]fenil]imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(5-(4-nitrofenil)-2-furanil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

5-bromo-6-(5-(4-nitrofenil)-2-furanil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(4-hidroxi-3-metilfenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

5-bromo-6-(2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(2,4-dimetoxifenil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(2-piridinil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(4-piridinil)imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida;

6-(5-nitrotiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida; y

5-bromo-6-fenilimidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida.

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2. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de la reivindicación 1, en el que:

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente entre H y metilo, etilo, propilo y butilo sustituidos o sin sustituir;

\quad: R^{5} se selecciona entre H, halógeno y metilo, etilo y propilo sin sustituir; y

\quad: R^{6} se selecciona entre CF_{3}, fenilo sustituido, bifenilo sustituido, naftilo sustituido y sin sustituir, pirenilo sustituido y sin sustituir y heteroarilo sustituido y sin sustituir, seleccionándose dicho heteroarilo entre el grupo constituido por pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, imidazolilo, tiazolilo y oxazolilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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3. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de la reivindicación 1, en el que:

\quad: R^{6} es un bifenilo sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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4. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de la reivindicación 1,

en el que cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente C, tiene un grupo R^{7}-R^{11} respectivo seleccionado entre:

a): H, halógeno, ciano, alquilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo y arilo sustituido y sin sustituir;

c): SO_{n}R^{18} en la que n = 0, 1 ó 2, y en la que R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C(1-8) y arilo sustituido y sin sustituir;

d): OR^{19} en la que R^{19} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo sustituido y sin sustituir, fluoroalquilo, arilo sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir; y

en la que cada uno de X^{7}-X^{11}, cuando representa independientemente N, S u O, tiene un R^{7}-R^{11} respectivo que representa un solo par; en la que, cuando n = 0, R^{7} y R^{8}, o R^{8} y R^{10} pueden combinarse para formar un sistema de anillos condensado, de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir; y

en la que, cuando n = 1 y X^{9} representa C, R^{7} y R^{8}, o R^{8} y R^{9} pueden combinarse para formar un sistema de anillos condensado, de 5, 6 ó 7 miembros, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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5. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de la reivindicación 1, en el que

\quad: R^{6} es un fenilo sustituido con OR^{19} donde R^{19} es fenilo sin sustituir

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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6. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en el que:

\quad: R^{6} es un fenilo sustituido con un NR^{14}R^{15}, en la que R^{14} y R^{15} se unen para formar un sistema de anillos alquilo o heteroalquilo sustituido o sin sustituir;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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7. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de la reivindicación 1, en el que:

\quad: R^{6} es un bifenilo sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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8. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en la que el compuesto es

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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9. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en la que el compuesto es

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73

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75

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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10. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en la que el compuesto es

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo

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en la que el compuesto es

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11. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en la que el compuesto es

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79

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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12. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en la que el compuesto es

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80

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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13. El compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de la reivindicación 1, en la que el compuesto es

81

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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14. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Uso de un compuesto de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol sulfonamida de acuerdo con la Fórmula I:

82

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una neuropatía, dicha neuropatía resultante de (i) lesión del cuerpo de células axonales y/o neuronales, y/o (ii) la pérdida de crecimiento y reparación axonal, en la que:

\quad: R^{5} se selecciona entre H, halógeno, alquilo C(1-8) sustituido y sin sustituir, arilo sustituido y sin sustituir y heteroarilo sustituido y sin sustituir; y

\quad: R^{6} se selecciona entre fluoroalquilo C(1-8), arilo C(6-16) sustituido y sin sustituir, heteroarilo sustituido y sin sustituir, coumarinilo sustituido y sin sustituir y adamantilo.

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16. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una neuropatía, dicha neuropatía resultante de (i) lesión del cuerpo de células axonales y/o neuronales, y/o (ii) la pérdida del crecimiento y la reparación axonal.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la que la neuropatía es una afección neurodegenerativa del sistema nervioso central seleccionada entre el grupo constituido por isquemia cerebral, encefalopatía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y encefalopatía hepática;

o

en la que la neuropatía es una afección neurodegenerativa del sistema nervioso periférico seleccionada entre el grupo constituido por neuropatía idiopática aguda, neuropatía por VIH, neurilema y neurofibroma.

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18. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la que la neuropatía es una afección neurodegenerativa del sistema nervioso central resultante de un agente tóxico, o

en la que la neuropatía es una afección neurodegenerativa del sistema nervioso periférico resultante de un agente tóxico;

por ejemplo en la que el agente tóxico es un agente neurotóxico seleccionado entre el grupo constituido por acetazolamida, acrilamida, adriamicina, etanol, almitina, amiodarona, amphotericina, arsénico, aurotioglucosa, barbitúricos, buckthorn, carbamatos, disulfuro de carbono, cloramfenicol, cloroquina, clorestiramina, cisplatino, clioquinol, colestipol, colquicina, colistina, cicloserina, citarabina, dapsona, dideoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxitimidina, disulfiram, doxorrubicina, etambutol, etionamida, glutetimida, oro, hexacarbonos, anticonceptivos hormonales, hexametilol-melamina, hidralazina, hidroxicloroquina, imipramina, indometacina, plomo inorgánico, iso-niazid, litio, metil-mercurio, metformina, metilhidrazina, metronidazol, misonidazol, nitrofurantoína, mostaza de nitrógeno, óxido nitroso, organofosfatos, ospolot, penicilina, perhexilina, maleato de perhexilina, fenitoína, platino, primidona, procarbazina, piridoxina, cianato sódico, estreptomicina, sulfonamidas, suramina, tamoxifeno, Taxol^{TM}, talidomida, talio, triamtereno, trimetilestaño, L-triptófano, vincristina, vinblastina, vindesina, vitamina A o D.

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19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el agente tóxico es un agente quimioterapéutico.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la que la neuropatía se produce como resultado de la diabetes.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la que la neuropatía se produce como resultado del VIH.

22. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento de una enfermedad degenerativa del ojo.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la que la neuropatía se produce como resultado de una enfermedad degenerativa del ojo.

24. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la prevención o tratamiento de una neuropatía, dicha neuropatía resultante de (i) lesión del cuerpo de células axonales y/o neuronales, y/o (ii) la pérdida del crecimiento y la reparación axonal.

25. Uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 15, en la preparación de un medicamento para proteger las neuronas.

26. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para proteger las neuronas.

27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso junto con un agente quimioterapéutico.

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en la que dicha enfermedad degenerativa del ojo es degeneración macular, glaucoma, infarto del nervio óptico o degeneración retinal.

29. Un procedimiento para producir compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:

a): acoplar, en una mezcla que contiene un disolvente prótico, por ejemplo un alcohol apropiado, a la temperatura de reflujo, el intermedio

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\quad: con un intermedio de bromocetona B,

84

\quad: en el que n, R^{1}, R^{2}, R^{7-11}, X^{7-11} son como se han definido en la reivindicación 1, para producir un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los siguientes compuestos:

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