ES2330084T3 - Procedimiento para elaborar y metodo de uso de tetrahidrocurcuminoides para regular episodios fisiologicos y patologicos en las celulas de la piel y las mucosas. - Google Patents
Procedimiento para elaborar y metodo de uso de tetrahidrocurcuminoides para regular episodios fisiologicos y patologicos en las celulas de la piel y las mucosas. Download PDFInfo
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Abstract
Una mezcla que comprende: 75-85% de tetrahidrocurcumina; 10-20% tetrahidrodesmetoxicurcumina; y 2,0-4,5% de tetrahidrobisdesmetoxicurcumina, para el uso en la prevención de afecciones inflamatorias, con la condición de que la afección inflamatoria no sea una quemadura solar por radiación UV.
Description
Procedimiento para elaborar y método de uso de
tetrahidrocurcuminoides para regular episodios fisiológicos y
patológicos en las células de la piel y las mucosas.
Una célula corporal debe en gran parte su
funcionamiento a su citoesqueleto, el armazón estructural de la
célula. El citoesqueleto está formado por componentes del citoplasma
que mantienen la conformación de la célula, estabilizan las uniones
de la célula con células vecinas y facilitan funciones celulares
especializadas como endocitosis, exocitosis y movilidad celular. El
citoesqueleto incluye varias estructuras filamentosas como
microtúbulos, microfilamentos, filamentos intermedios y red
microtrabecular. Las proteínas que participan en la formación de un
citoesqueleto, especialmente proteínas asociadas con los
microtúbulos (MAPS, por sus siglas en inglés) después de ser
fabricadas por la célula, están adaptadas adicionalmente a la
función del citoesqueleto en un proceso llamado modificación
postraduccional o reticulación. Este proceso de reticulación de
proteínas es esencial para la estabilización del citoesqueleto, el
episodio necesario para mantener la homeostasis celular, los
procesos fisiológicos y el desarrollo y la maduración de las
células.
La modificación postraduccional de proteínas
implica varias reacciones químicas. La fosforilación de proteínas
ejemplifica uno de los mecanismos más comunes de modificación
postraduccional de proteínas celulares. Otros ejemplos incluyen
metilesterificación de proteínas, ribosilación de ADP, glicosilación
de proteínas, acetilación de histonas, formación de hipusina y
reacciones catalizadas por transglutaminasas.
El potencial eléctrico de una célula es un
aspecto de la fisiología celular importante para la comprensión del
mecanismo de la invención. El potencial eléctrico de una célula se
mantiene mediante un equilibrio complejo entre moléculas cargadas
negativamente y positivamente que da como resultado un potencial de
reposo fisiológico dentro de la célula de aproximadamente -70 mV.
Este valor es indicativo del bienestar de la célula. Por otra
parte, la incapacidad de una célula para mantener un potencial de
reposo óptimo se produce en condiciones patológicas, por ej.
ataques físicos o químicos, un proceso de enfermedad y el uso y el
desgaste debidos al envejecimiento. Un potencial de reposo óptimo
conduce a los procesos fisiológicos, incluyendo modificación
postraduccional de proteínas y reticulación. También sigue siendo
cierto que la reticulación fisiológica intacta de proteínas es
indicativa de una capacidad de la célula para mantener un potencial
eléctrico de reposo óptimo.
La reticulación de proteínas, como se ha
mencionado previamente, es una consecuencia de la modificación
postraduccional de proteínas. Algunas de las reticulaciones más
comunes identificadas en las proteínas que forman el citoesqueleto
son Neee-(gggglutamil)lisina y
N,N-bis(gggglutamil)poliamina. La
formación de estos dos tipos de reticulaciones está facilitada por
la actividad catalítica de un grupo de enzimas conocidas como
transglutaminasas. Una de las transglutaminasas bien conocidas del
cuerpo es el Factor proteínico de coagulación XIII. Este Factor
provoca la reticulación de la fibrina, que actúa como un agente
estabilizante durante la formación de coágulos de sangre. Este tipo
de modificación es un ejemplo de un mecanismo de salvamento basado
en la reticulación de proteínas, que previene la exsanguinación en
un corte o una herida.
Las transglutaminasas son responsables de
facilitar un proceso fisiológico de reticulación de proteínas, que
bajo condiciones normales conduce a la diferenciación celular, así,
la célula es capaz de cumplir su propósito, por ej. una célula
secretora de moco, una célula fagocítica, una célula epitelial y
tegumentaria que protege la estructura tisular. La actividad de las
transglutaminasas, o su ausencia, representa un papel crítico en la
diferenciación de células cancerosas, especialmente el cáncer de
piel melanoma. El melanoma es un cáncer que se extiende rápidamente
que consiste en células cutáneas no diferenciadas, y el grado de
diferenciación celular escasa se correlaciona bien con la actividad
suprimida de la transglutaminasa. Por otra parte, la inducción
experimental de la actividad de transglutaminasa condujo a
resultados prometedores en el frenado o la inversión del avance del
melanoma. Ejemplos de inductores de transglutaminasas son el ácido
retinoico y las metilxantinas. Parece que el potencial terapéutico
de los retinoides en el melanoma está relacionado con su capacidad
para inactivar transglutaminasas intracelulares.
Sin embargo, la reticulación de proteínas
intracelulares no siempre es un episodio positivo. Cuando una
reticulación aleatoria y masiva se precipita por un estímulo no
fisiológico violento, se produce un envejecimiento acelerado de la
célula. Debido a la naturaleza de la reticulación aleatoria, que
desafía al propósito de la organización y la diferenciación
celular, esto puede conducir no solo a envejecimiento y muerte
celular prematuros, sino que también puede conducir a una patología
incluyendo una enfermedad maligna. Por ejemplo, los radicales libres
generados por UVA en células cutáneas pueden provocar la
reticulación prematura de proteínas y la liberación de enzimas
proteolíticas. Este último episodio conduce a la destrucción del
citoesqueleto y al deterioro rápido de la organización celular que
compromete el funcionamiento celular.
Es de especial interés mencionar en la presente
memoria el término lipofuscina, apodada "el pigmento del
envejecimiento" o "manchas hepáticas", que se presenta en
la epidermis y las membranas mucosas probablemente como resultado
de un metabolismo celular y sistémico interrumpido. Se ha mostrado
que la lipofuscina resulta de la degeneración oxidativa de las
mitocondrias y/o los lisosomas en las células. Se postula que la
lipofuscina es un resultado de un error metabólico que da como
resultado un hipoanabolismo combinado con hipercatabolismo. Se
postula en la presente memoria que la formación de lipofuscina es
en parte una manifestación del proceso interrumpido de modificación
de proteínas postraduccional, y que este proceso se intensifica con
cualquier proceso sistémico de enfermedad, incluyendo el proceso de
envejecimiento.
Según se menciona previamente, las
transglutaminasas son responsables de facilitar el proceso
fisiológico de reticulación de proteínas, que bajo condiciones
normales conduce a la diferenciación, la maduración y el
envejecimiento oportuno de las células. Existe una evidencia
considerable de que la actividad intracelular de transglutaminasas
puede inhibirse en una cierta patología, por ejemplo una enfermedad
maligna, por ej. un melanoma. Parece que el potencial terapéutico
de inductores de transglutaminasas como retinoides y metilxantinas
en el melanoma está relacionado con su capacidad para activar
transglutaminasas intracelulares. Esto, a su vez, conduciría a la
diferenciación de las células, que en la práctica clínica conduciría
a un frenado del proceso de enfermedad debido a una disminución en
el número de células malignas no diferenciadas.
El papel de los curcuminoides, compuestos
fenólicos amarillos derivados de raíces de cúrcuma (Curcuma
longa, fam. Zingiberaceae), como antioxidantes tópicos se ha
conocido tradicionalmente en Asia y recientemente se ha validado en
experimentos de laboratorio. Se presenta que los curcuminoides
protegen a los queratinocitos humanos normales de la lesión por
hipoxantina/xantina oxidasa en estudios in vitro, y pueden
proteger la piel contra una amplia gama de factores físicos,
químicos y biológicos que lesionan la piel^{1}. Los radicales
libres sobre la superficie de la piel, generados a través de la
exposición a radiación ultravioleta, especialmente los rayos UVB,
productos químicos u otros factores de estrés ambiental, catalizan
el envejecimiento de la piel. Los curcuminoides evitan la formación
de radicales libres y eliminan radicales libres en sistemas
biológicos. Esta acción combinada se describió previamente como un
mecanismo bioprotector que protege la integridad de la célula, por
ej. una célula cutánea, viva. Los efectos antioxidantes de los
curcuminoides combinados con sus efectos inhibidores conocidos
sobre la ciclooxigenasa 2 (Cox-2) los hacen útiles
como ingredientes en formulaciones antienvejecimiento y en
formulaciones tópicas diseñadas para mantener la salud y la
integridad generales de la piel. También se ha encontrado que los
curcuminoides inhiben la actividad de la tirosinasa, una enzima que
participa en la melanogénesis, evitando de ese modo la formación de
melanina con el aclaramiento resultante del tono de la
piel^{2}.
Los tetrahidrocurcuminoides (THC) son compuestos
libres de color derivados de los curcuminoides, los compuestos
amarillos originarios de los THC, en el proceso de hidrogenación. El
proceso de hidrogenación de curcuminoides también puede producirse
naturalmente en el tracto gastrointestinal^{3}. Las propiedades
biológicas de los tetrahidrocurcuminoides similares a las de los
curcuminoides combinadas con la falta de color amarillo los hacen
útiles en aplicaciones alimentarias y cosméticas acromáticas que
actualmente emplean antioxidantes sintéticos convencionales.
Como los curcuminoides, los THC también muestran
una acción antioxidante significativa en un número de estudios
in vitro y preclínicos^{4-9}. Los THC se
valoran como los metabolitos definitivos de los curcuminoides in
vivo. Varios estudios independientes validaron los efectos
antioxidantes significativos de los tetrahidrocurcuminoides y la
protección de la piel contra los radicales libres y los rayos
UVB.
Los derivados de curcumina, incluyendo
tetrahidrocurcumina y curcuminoides, son bien reconocidos en la
bibliografía como un grupo de antioxidantes fenólicos (Majeed et
ál. Curcuminoid book). Majeed et ál., Patente de EE. UU.
Nº 5.861.415, estableció que la combinación de curcuminoides
presentes en la naturaleza aislados de raíz de cúrcuma, es decir,
curcumina, desmetoxicurcumina y bisdesmetoxicurcumina, producen una
amplia gama de protección antioxidante descrita como acción
bioprotectora. La acción bioprotectora, caracterizada por la
prevención de la formación de radicales libres y la intervención en
la eliminación de radicales libres, es ejercida por la
tetrahidrocurcumina o los tetrahidrocurcuminoides (THC) así como la
curcumina o los curcuminoides (Majeed et ál., Tumeric and
the Healing Curcuminoids, Keats Publications 1996 y Majeed et
ál., Curcuminoids Antioxidant Phytonutrients, NutriScience
Publishers 1995). Sin embargo, la tetrahidrocurcumina o los
tetrahidrocurcuminoides muestras propiedades de eliminación de
radicales libres superiores, en comparación con la curcumina o los
curcuminoides (Majeed et ál. Curcuminoid book). Otra ventaja
de los tetrahidrocurcuminoides es que no son curcuminoides tan
altamente coloreados y así pueden aplicarse tópicamente sin manchar
significativamente.
Recientemente, se ha encontrado que la curcumina
pero no la tetrahidrocurcumina tiene un efecto protector sobre la
reticulación de colágeno en ratas diabéticas. (Sajithlal GB, Chithra
P, Chandrakasan G., Biochem Pharmacol, 15 de diciembre de 1998;
56(12):1607-14). Sin embargo, el efecto
antirreticulación de la curcumina se alcanzaba con una dosis oral
muy alta del compuesto (200 mg/kg de peso corporal). También se
apreciaba que el efecto preventivo de la curcumina sobre la
reticulación avanzada de colágeno era más pronunciado que su efecto
terapéutico. Los autores de este estudio explicaban que el mecanismo
antirreticulación de la curcumina se debe a la extinción de los
radicales libres, que a su vez evitarán la reticulación acelerada de
colágeno en la diabetes. Este estudio apoya el uso de curcumina
para prevenir y tratar en algún grado la reticulación excesiva de
proteínas en condiciones caracterizadas por la reticulación
aceleradas tales como la diabetes.
Los Solicitantes han postulado el mecanismo de
"crosregulina" de los THC. Se ha descrito que este mecanismo
es tanto cualitativamente como cuantitativamente diferente de la
técnica anterior. En el trabajo experimental que conducía a la
presente solicitud, el Solicitante ha evaluado los THC en el modelo
in vivo de lesión cutánea por el agente químico, TPA, y el
agente físico, rayos UVB. Además, los Solicitantes han probado los
resultados prácticos de la modificación postraduccional de
proteínas con la invención (es decir, su efecto sobre la enzima
tirosinasa, la enzima que participa en la melanogénesis).
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WO 00/61162 describe el método de preparación de
la mezcla de tetrahidrocurcuminoides de acuerdo con la presente
invención y su uso para prevenir quemaduras solares.
El TPA induce muchos cambios bioquímicos y
morfológicos en la piel del ratón, que parecen estar asociados con
la inflamación y la promoción de tumores cutáneos. Por ejemplo, la
aplicación tópica de TPA a la piel de ratones inducía rápidamente
inflamación de la piel, actividad incrementada de ornitina
descarboxilasa epidérmica, síntesis incrementada de DNA epidérmico,
e incrementaba el número de capas celulares epidérmicas. La ornitina
descarboxilasa (ODC), la primera enzima en la biosíntesis de
poliamina, está altamente regulada por muchos estímulos tópicos, y
los cambios en sus niveles y organización se correlacionan con
cambios citoesqueléticos en queratinocitos humanos. Por lo tanto,
los compuestos que inhiben TPA y afectan a la síntesis de ODC
también afectarán a la organización del citoesqueleto y episodios
relacionados de modificación postraduccional de proteínas y
reticulación de proteínas en el
citosol.
citosol.
La técnica anterior muestra que los productos
químicos que inhiben cambios bioquímicos y morfológicos inducidos
por TPA habitualmente inhiben la promoción de tumores inducida por
TPA en piel de ratón. Los Solicitantes han postulado que la
composición de crosregulina de la invención es una composición
óptima para proteger y conservar células vivas sanas y para evitar
que los citoesqueletos de las células vivas sanas sean dañados por
TPA y promotores de tumores similares a TPA. En un experimento
efectuado in vivo, la piel de la oreja de ratones
CF-1 hembra se trató bien con 20 microlitos de
acetona, bien TPA en acetona o bien TPA con tetrahidrocurcuminoides
de la invención [THC1], tetrahidrocurcuminoides conocidos
[THC2] y tetrahidrocurcumina pura (sintética) conocida
[THC3].
[THC3].
Cinco horas más tarde, los ratones fueron
sacrificados y se pesaron perforaciones de la oreja (cuanto más
alto es el registro del peso, más grave es la inflamación de la piel
de la oreja tratada). Basándose en el registro del peso de las
perforaciones de la oreja, se calculó el porcentaje de inhibición de
la inflamación. La protección contra la inflamación en orden
decreciente era suministrada por THC1 de la invención,
seguido por THC2 de la técnica anterior, y finalmente
seguido por THC3. El efecto protector dependía de la dosis
en lo relativo a THC1 y THC2, mientras THC3
mostraba menos protección con una dosis de 0,36 mg en comparación
con una dosis de 0,12 mg. La técnica anterior, según se ejemplifica
por los datos de la investigación, no puede llevar a cabo la
inhibición del edema de oreja inducido por TPA por encima de 80%.
Es necesario más de 80% de inhibición de edema de oreja inducido por
TPA para prevenir la reticulación de proteínas que podría potenciar
el cáncer de piel. Por lo tanto, la acción de la crosregulina no es
una parte inherente de cualquier composición de THCs, sino que es
una composición específica la que proporciona la inhibición del
mecanismo de TPA en más de 80%.
Otro mecanismo de la invención es para conservar
la homeostasis y el funcionamiento de células basándose en su
efecto regulador, tanto inhibidor como estimulante, de la
reticulación de proteínas intracelulares. Este mecanismo regulador,
previamente desconocido para la curcumina y sus derivados, tampoco
está relacionado con las propiedades antioxidantes bien
investigadas y descritas de la curcumina o los curcuminoides y la
tetrahidrocurcumina o los tetrahidrocurcuminoides. Es un nuevo modo
de alcanzar un amplio efecto regulador sobre los procesos
biológicos. No se describió previamente un efecto regulador
comparable sobre la reticulación de proteínas en el organismo con
un solo compuesto o con productos combinados. En esencia, la
invención difiere de otros compuestos que afectan al proceso de
reticulación en que los compuestos previamente descritos
estimularían o inhibirían la reticulación intracelular, mientras
que la invención actuaría como un modificador de la reticulación
(CLM, por sus siglas en inglés) o "crosregulina". Estos
términos se usan en la presente memoria por primera vez para
describir el mecanismo de la invención. CLM o crosregulina indica
que una composición de la presente invención ejerce una influencia
positiva sobre el proceso de modificación de proteínas
postraduccional y reticulación en estados tanto fisiológicos como
patológicos, del mismo modo. El efecto del CLM de la invención se
alcanza usando una composición específica del producto, según se
describe en la sección "Procedimiento para Obtener THC". El
mecanismo también se produce con modificaciones de la molécula de
THC, por ejemplo éter-THC,
trimetil-éter-THC,
dimetil-éter-THC, bencil-éter-THC y
sales de potasio, magnesio y cobre de THC. El mecanismo de la
invención se ha demostrado en condiciones experimentales in
vivo, tales como prevenir quemaduras solares por rayos UV y
reticulación (porcentaje de células con dímero de timina) en las
células cutáneas expuestas a radiación UV. Las propiedades
biológicas de la invención se compararon con las de los
curcuminoides, y a pesar del hecho de que la presente composición
carece de color amarillo, sin embargo produce efectos protectores
comparables a los de los curcuminoides amarillos contra la
radiación UV. Esta actividad parece ser diferente de los efectos
antioxidantes característicos del THC y los
curcuminoides.
curcuminoides.
El TPA induce muchos cambios bioquímicos y
morfológicos en la piel del ratón, que parecen estar asociados con
la promoción de tumores de piel. Por ejemplo, la aplicación tópica
de TPA a la piel de ratones inducía rápidamente inflamación de la
piel, actividad incrementada de ornitina descarboxilasa epidérmica,
síntesis incrementada de DNA epidérmico, e incrementaba el número
de capas celulares epidérmicas. La ornitina descarboxilasa (ODC),
la primera enzima en la biosíntesis de poliamina, está altamente
regulada por muchos estímulos tróficos, y los cambios en sus
niveles y organización se correlacionan con cambios citoesqueléticos
en células humanas normales incluyendo queratinocitos epidérmicos
[Pomidor MM, Cimildoro R, Lazatin B, Zheng P, Gurr JA, Leigh IM,
Janne OA, Tuan RS, Hickok NJ Phosphorylated human keratinocyte
ornithine decarboxylase is preferentially associated with insoluble
cellular proteins. Mol Biol Cell, diciembre de 1999;
10(12):4299-310.]. Por lo tanto, los
compuestos que inhiban TPA y afecten a la síntesis de ODC también
afectarán a la organización del citoesqueleto y episodios
relacionados de modificación postraduccional de proteínas y
reticulación de proteínas en el
citosol.
citosol.
La técnica anterior muestra que los productos
químicos que inhiben los cambios bioquímicos y morfológicos
inducidos por TPA habitualmente inhiben la promoción de tumores
inducida por TPA en piel de ratón. Los presentes inventores han
postulado que la composición de crosregulina de la invención es una
composición óptima para proteger y conservar una célula viva sana y
su citoesqueleto de ser dañados por TPA y promotores de tumores
similares a TPA. En un experimento efectuado in vivo, la piel
de la oreja de ratones CF-1 hembra se trató bien
con 20 \mul de acetona, bien TPA en acetona o bien TPA con
THcurcuminoides de la invención [THC1], THcurcuminoides de
la técnica anterior [THC2] y THcurcumina pura [THC3]
de la técnica anterior. Cinco horas más tarde, los ratones fueron
sacrificados y se pesaron perforaciones de la oreja, cuanto más alto
es el registro del peso, más grave es la inflamación de la piel de
la oreja tratada. Basándose en el registro del peso de las
perforaciones de la oreja, se calculó el porcentaje de inhibición de
la inflamación. La mayor protección contra la inflamación era
alcanzada por THC de la invención, seguido por THcurcuminoides de la
técnica anterior, seguido por THcurcumina de la técnica anterior.
El efecto protector dependía de la dosis con THcurcuminoides,
mientras que la THcurcumina mostraba menos protección con una dosis
de
0,36 mg que de 0,12 mg.
0,36 mg que de 0,12 mg.
Basándose en estos datos experimentales, la
acción de la crosregulina se basa en un mecanismo antiinflamatorio
y preventivo del cáncer que está limitado a cualquier compuesto que
inhiba el proceso inflamatorio en al menos 80% en dos dosis probadas
(es decir, 0,12 mg y 0,36 mg).
Ratones CF-1 hembra se trataron
tópicamente con 20 \mul de acetona, TPA (1 nmol) en acetona o TPA
(1 nmol) y compuesto de prueba en acetona en ambas orejas. Cinco
horas más tarde, los ratones fueron sacrificados y las
perforaciones de las orejas se pesaron. Los datos se expresan como
el EE medio.
THC1- invención, THC2 - técnica anterior, Mimura
et ál., patente de EE. UU. 5.266.344 expedida el 30 de nov.
de 1993, THC3 - tetrahidrocurcumina pura (sintética).
Las transglutaminasas forman una familia de
proteínas que han surgido para funciones especializadas tales como
reticulación de proteínas o modificación postraduccional de
proteínas. En tejidos sanos, la activación de las transglutaminasas
y la reticulación de proteínas subsiguiente es parte de una
respuesta celular protectora que contribuye a la homeostasis
tisular (por ej., coagulación sanguínea, sustitución de células
viejas para dar cabida a nuevas células corporales). La
reticulación se ha sugerido como uno de los mecanismos implicados
en el proceso del envejecimiento. Entre las diversas reacciones de
reticulación aleatorias o mediadas por enzimas, la actividad de
reticulación inducida por transglutaminasas se ha propuesto por su
posible implicación en la proliferación, la diferenciación y la
muerte programada de las células.
En el caso de un estado de enfermedad, estas
enzimas se han relacionado con un número de afecciones patológicas
incluyendo fibrosis, aterosclerosis, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedad celíaca y una enfermedad
neoplástica. Por ejemplo, la activación de transglutaminasas en la
enfermedad de Alzheimer puede ser responsable de reticulación de
proteínas que conduce a la deposición de material amiloide en las
células neurales. La modificación o reticulación postraduccional de
proteínas puede representar un papel importante tanto en la mejora
como en la inhibición de la iniciación, la promoción y la extensión
del cáncer en el cuerpo. Las transglutaminasas exhiben una
multifuncionalidad verdadera a nivel molecular. La actividad de
reticulación puede ayudar a disparar fenómenos biológicos que
dependen de la fase del desarrollo del tumor. Por ejemplo, las
proteínas ras (oncogenes) pueden observarse como conmutadores
moleculares que, cuando están reticulados, pueden iniciar tumores
humanos. En ciertos tipos de lunares cutáneos, los oncogenes pueden
sufrir conversión en melanoma cuando los rayos UVA potencien la
reticulación de proteínas ras. En ese caso, la inhibición de la
reticulación evitará la iniciación y el avance de la enfermedad
maligna.
Por otra parte, la activación de
transglutaminasas tisulares en una célula cancerosa metastática
escasamente diferenciada puede dar lugar a una proteína reticulada
que da como resultado apoptosis o muerte de células cancerosas. En
este ejemplo, la reticulación de proteínas tendría un impacto
positivo sobre el transcurso clínico de la enfermedad neoplástica.
En caso de carcinomas de cuello del útero, los hallazgos indican que
transglutaminasas específicas se regulan al alza en comparación con
tejido de cuello del útero normal. Durante la carcinogénesis de
cerebro de rata inducida por administración transplacentaria de
N-etil-N-nitrosourea,
la actividad de la transglutaminasa también se incrementaba en
comparación con los animales de control.
La invención propone una solución práctica para
regular las funciones de las transglutaminasas en ambos estados,
salud y enfermedad, para el organismo humano o animal tratado
ventajosamente. El mecanismo de la crosregulina es único para una
composición de la invención. La técnica anterior, según se
ejemplifica por los datos de la investigación, no puede alcanzar la
inhibición del edema de oreja inducido por TPA por encima del 80%.
Es necesario más de 80% de inhibición del edema de oreja inducido
por TPA para prevenir la reticulación de proteínas que podría
potenciar el cáncer de piel. Por lo tanto, la acción de la
crosregulina no es una parte inherente de ninguna composición de
THCs, sino una composición específica que proporciona inhibición del
mecanismo de TPA en más de 80%. La composición de la invención se
ajusta a la definición de la acción de la crosregulina.
El experimento de inhibición de TPA muestra que
incluso doblar la dosis de THCs de la técnica anterior no
proporcionaría la inhibición por encima de 80%, mientras que los
THCs de la invención pueden proporcionar la inhibición de más de
80% con cualquiera de las dosis experimentales. Además, el THC
monocompuesto de la técnica anterior muestra menos inhibición de
TPA con el incremento de la dosis experimental, a diferencia de la
composición de la invención que proporciona un efecto inhibidor
dependiente de la dosis.
La importancia de una eficacia biológica mínima
de cualquier compuesto necesario para presentar un efecto biológico
deseado no puede subestimarse. El mecanismo antiinflamatorio es
diferente del mecanismo anticanceroso y ambos mecanismos pueden
relacionarse con un nivel específico de potencia biológica.
Lo siguiente describe con detalle los
mecanismos de esta invención:
- 1.
- Se propone que en los estados fisiológicos caracterizados por una modificación de proteínas postraduccional óptima, reticulación de proteínas, así como el potencial eléctrico óptimo de la célula, los THC no interferirían con los estados de bienestar celular ejemplificados anteriormente.
- 2.
- Sin embargo, en los estados caracterizados por una escasa diferenciación morfológica y funcional de las células, por ej. estados premalignos o enfermedad maligna, los THC contribuirían a la modificación postraduccional y la reticulación de proteínas y a la optimización del potencial eléctrico de la célula. Esto se alcanzaría mediante la interacción entre anillos fenólicos y enlaces olefínicos de THC y NH_{2} así como grupos COO de los aminoácidos proteínicos. Los enlaces resultantes actuarían como un "ancla" que iniciaría la reticulación con otras proteínas.
- 3.
- En los estados de envejecimiento celular y en los estados en los que la reticulación aleatoria se precipita por una lesión térmica debida a la acción de los rayos UV, por ejemplo, el proceso no deseado se prevendría mediante la invención. Los THC evitarían la reticulación no deseada uniéndose a grupos amino y carboxi de los aminoácidos proteínicos. Esto daría como resultado una interferencia con la reticulación aleatoria, un mecanismo comparable a una acción "amortiguadora". Esta acción "amortiguadora" detendría eficazmente la reacción en cadena que de otro modo conduciría a un deterioro de la homeostasis celular, envejecimiento prematuro y muerte celular prematura.
- 4.
- La invención también tiene un mecanismo de apoyo para prevenir la reticulación aleatoria de proteínas intracelulares que se basa en las propiedades antioxidantes de los THC, específicamente en la capacidad de la invención para eliminar radicales libres. Se propone que debido a su acción antioxidante, facilitaría la ruptura de las cargas eléctricas de moléculas proteínicas "supercargadas", que es una de las razones por las que se acelera la reticulación aleatoria. Este mecanismo combinado de crosregulina y acción antioxidante es particularmente aplicable para prevenir afecciones inflamatorias tales como psoriasis.
- 5.
- La fuente de restos oxígeno en el THC para enlazarse a grupos NH_{2} o COO procedería del grupo hidroxi en para ya no en conjugación con el enlace olefínico, y de los grupos hidroxi de los anillos fenólicos.
- 6.
- A diferencia del compuesto o los compuestos de curcumina o curcuminoide, la molécula o las moléculas de THC pueden girar más libremente, proporcionando así mejor acceso a los grupos reactivos para reacciones de "anclaje" y/o "amortiguación".
- 7.
- Considerando que, según se menciona previamente, la invención es relativamente inactiva en estados de fisiología celular, su mecanismo de crosregulina sería expresado gradualmente en proporción al grado de estrés que actúa sobre la célula. Así, el mecanismo de crosregulina del THC en el sistema biológico dependería de tipo de acción dañina experimentada por el sistema biológico.
Los tetrahidrocurcuminoides de la invención son
productos de la reducción química de los curcuminoides, obtenidos a
partir de los rizomas de Curcuma longa, comúnmente conocida
como cúrcuma, o cualquier otra planta adecuada procedente de la
familia botánica Zingiberaceae.
La técnica anterior muestra que cuando
curcuminoides obtenidos de Curcuma longa se reducen
catalíticamente y a continuación se aíslan en el procedimiento de
cristalización, se recupera tetrahidrocurcumina (THC) sin pérdida,
pero con pérdidas sustanciales de tetrahidrobisdesmetoxicurcumina
(THBDC) y tetrahidrodesmetoxicurcumina (THDC). Como resultado, la
relación entre tetrahidrocurcuminoides se cambia significativamente
en comparación con la relación original de los compuestos
originarios, curcuminoides. Se prefiere la relación de
curcuminoides, debido a que se correlaciona con la actividad
biológica óptima de los curcuminoides. La Patente de EE. UU. Nº
5.861.415 describe curcuminoides en una relación específica y óptima
como bioprotectores, que proporcionan un efecto protector máximo de
la célula viva.
La presente invención proporciona un nuevo
método más eficaz para recuperar THCs. Este procedimiento evita la
pérdida de TBDMC y TDMC, y proporciona una composición bioprotectora
de THCs.
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La solución de curcuminoides naturales se cargó
en un hidrogenador. El catalizador se añadió cuidadosamente y la
presión de hidrógeno se mantuvo a aproximadamente 2 kg/cm^{2}.
Esta reacción se completa en de 3 a 4 horas. A continuación, el
catalizador se separa por filtración y se retira. La solución de
acetona se concentra bajo vacío. El residuo se cristaliza en
toluenos. Los tetrahidrocompuestos se separan por cristalización
como un polvo blanco cremoso que tiene un punto de fusión de
92-94ºC.
Este procedimiento utiliza un nuevo método de
saturación de dos enlaces olefínicos en curcuminoides en la
reacción catalítica de transferencia de hidrógeno conocida como
reacción de transferencia de hidruro. Lo siguiente es un ejemplo de
un método de transferencia de hidruro.
- 1.
- Un matraz de fondo redondo de 3 litros con un agitador y un condensador de reflujo se carga con 1 litro de acetato de etilo;
- 2.
- La solución se carga con 250 g de curcuminoides naturales en una composición bioprotectora previamente descrita, es decir curcumina (C) 70-80%, desmetoxicurcumina (DMC) 15-20% y bisdesmetoxicurcumina (BDMC) 2,5-6,5%, y se agita hasta uniformidad a temperatura ambiente;
- 3.
- Esta mezcla se carga con 1 litro de trietilamina seguido por 12 g de paladio-carbono y 80 ml de ácido fórmico;
- 4.
- La mezcla se agita y subsiguientemente se somete a reflujo a 80 grados Celsius durante 12 horas;
- 5.
- Periódicamente, se cargó ácido fórmico en partes alícuotas de 5 ml a intervalos de 2 horas mientras se llevaba a cabo un reflujo;
- 6.
- Se comprobó la TLC para verificar la terminación de la reacción. (sistema: placas de 0,25 mm de grosor prerrevestidas con sílice/cloroformo:metanol = 9:1);
- 7.
- Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró para retirar el catalizador de paladio y se lavó con 50 ml de acetato de etilo;
- 8.
- El acetato de etilo y la trietilamina se separaron por destilación (se recogieron 2 litros de destilado);
- 9.
- La masa en bruto se extrajo a continuación con tolueno (3 x 500 ml);
- 10.
- El extracto de tolueno se lavó con 200 ml de HCl al 5% y 3 x 500 ml de agua y se secó sobre sulfato sódico;
- 11.
- El disolvente se retiró bajo vacío para dar una pasta de color amarillo claro de aproximadamente 200 g;
- 12.
- La pasta se suspendió con 200 ml de éter, se filtró y se secó bajo vacío para obtener un polvo amarillo claro de tetrahidrocurcuminoides, Rendimiento 175 g (70%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra variación de la reacción de
transferencia de hidruro, los curcuminoides se trataron con formiato
amónico o dihidrogenofosfito sódico (como un reactivo catalítico de
transferencia de hidrógeno) en presencia de Pd/C y ácido acético.
La reducción se completa en de 20 a 30 minutos a de 100 a 110 grados
Celsius. Este método da 50% de tetrahidrocurcuminoides.
El THC puede administrarse tópicamente en un
vehículo adecuado o con un dispositivo de aplicación, por ej. un
parche transdérmico, en una concentración que varía de 0,025% a 5%;
en la forma de inyecciones subcutáneas o un parche transdérmico en
una concentración que varía de 0,025% a 5%; o en una forma de
dosificación administrada oralmente en una concentración que varía
de 5 mg a 500 mg por dosis o 0,083 - 8,3 mg/kg de peso corporal. El
THC es adecuado para uso en seres humanos y animales.
Otras rutas de administración incluyen, pero no
se limitan a: un aerosol u otro dispositivo para el aporte a los
pulmones, una aspersión nasal, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, intratecal, vaginal y rectal. Excipientes que
pueden usarse como un vehículo para el aporte del fago serán
evidentes para los expertos en la técnica.
Las composiciones de tetrahidrocurcuminoides
para administración tópica deben ser esencialmente incoloras. El
término "esencialmente incoloras" pretende significar que la
composición no contiene color o contiene una cantidad pequeña de
color tal que la composición no manche la piel durante la
administración tópica.
El término "curcumina con color eliminado"
se refiere a la mezcla de tetrahidrocurcuminoides de acuerdo con la
presente invención.
La molécula de THC actúa como un "ancla"
para aminoácidos de proteínas, para iniciar reticulaciones de
proteínas. Este mecanismo contribuiría a las reticulaciones
fisiológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La molécula de THC actúa como un amortiguador
para prevenir reticulaciones aleatorias en las reticulaciones
precipitadas por radiación UV. Este mecanismo contribuiría a la
prevención de reticulaciones patológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (1)
1. Una mezcla que comprende:
75-85% de
tetrahidrocurcumina;
10-20%
tetrahidrodesmetoxicurcumina; y
2,0-4,5% de
tetrahidrobisdesmetoxicurcumina,
para el uso en la prevención de
afecciones inflamatorias, con la condición de que la afección
inflamatoria no sea una quemadura solar por radiación
UV.
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