ES2330184A1 - Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. - Google Patents
Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. Download PDFInfo
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Abstract
Se describe el empleo de estatinas como compuestos antiepilépticos, anticonvulsivantes, neuroprotectores y antioxidantes, potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.
Description
Uso de estatinas como anticonvulsivantes,
antiepilépticos y neuroprotectores.
La invención se relaciona con la utilización de
estatinas como compuestos antiepilépticos, anticonvulsivantes,
neuroprotectores y antioxidantes en procesos neurodegenerativos o
asociados a la edad, potencialmente útiles para la prevención y/o
el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones,
enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una
oxidación indeseada.
La epilepsia es una enfermedad crónica
caracterizada por convulsiones recurrentes sin causa aparente.
Estas convulsiones son transitorias y ocurren como consecuencia de
una actividad neuronal sincrónica o excesiva del cerebro. No
obstante, por extensión, el término "epilepsia" incluye un
conjunto de enfermedades caracterizadas por una amplia variedad de
síntomas, siendo común a todas ellas una actividad eléctrica
episódica anormal en el cerebro que causa convulsiones.
Los medicamentos actualmente utilizados para la
prevención y/o tratamiento de la epilepsia (antiepilépticos) se
basan fundamentalmente en compuestos inhibidores de canales fónicos
(de voltaje y asociados a receptores neuronales); no obstante, la
utilización de tales fármacos provoca efectos secundarios graves en
los pacientes que afectan al sistema nervioso central, tales como
ataxia, diplopia (visión doble), descoordinación motora,
hiperactividad, etc., por lo que existe la necesidad de encontrar
nuevos compuestos útiles para el tratamiento de la epilepsia.
Ventajosamente, la seguridad y eficacia de dichos compuestos
debería ser igual o superior a la de los antiepilépticos
habitualmente utilizados en el tratamiento de la epilepsia.
Ahora se ha encontrado que las estatinas pueden
ser utilizadas como agentes anticonvulsivantes y antiepilépticos en
la prevención y/o tratamiento de la epilepsia, las crisis
epilépticas y las convulsiones.
Las estatinas son inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza el paso
limitante en la biosíntesis del colesterol, y habitualmente se
utilizan para disminuir los altos niveles de colesterol asociados a
las lipoproteinas de baja densidad (LDL).
Las indicaciones terapéuticas de las estatinas
se han ido ampliando a lo largo de los años. De hecho, estos
compuestos no sólo se utilizan para disminuir los niveles de
colesterol y triglicéridos sino también para reducir el riesgo de
infarto de miocardio y de muerte coronaria. Además, se están
asociando nuevas propiedades a las estatinas, especialmente a nivel
de daño cerebral causado por trauma o en demencias. Se han
propuesto propiedades antioxidantes y antiinflamatorias (Pahan, Cell
Mol Life Sci. 2006; 63[10]:1165-78).
Adicionalmente, se ha demostrado que la simvastatina intensifica la
capacidad de memoria y aprendizaje en ratones (Ling et al.,
Ann Neurol. 2006; 60[6]:729-39). Asimismo,
se ha descrito su potencial empleo como agente antineoplásico y
como agente antirretroviral. También se ha descrito que algunas
estatinas previenen del daño neuronal en modelos de enfermedades
agudas tales como la degeneración retiniana (Nakazawa et
al., J Neurochem. 2007; 100[4]:1018-31) y
el trauma o isquemia (Vaughan y Delanty, Stroke 1999;
30[9]:1969-73) así como en modelos in
vitro de neuronas corticales primarias (Bosel et al., J
Neurochem. 2005; 92[6]:1386-98; Zacco et
al. J Neurosci. 2003;
23[35]:11104-11).
Las estatinas, en general, son fármacos con un
alto nivel de seguridad ya que se administran para disminuir los
niveles de colesterol y triglicéridos en bolsas muy amplias de
población. De hecho, los fármacos relacionados con el control de los
niveles de colesterol y de triglicéridos representan el área
terapéutica con mayor éxito a nivel mundial, donde las estatinas
representan un 90% del mismo, siendo los 2 fármacos más vendidos
durante estos 2 últimos años la atorvastatina y la simvastatina. No
obstante, algunas estatinas han sido retiradas del mercado como
consecuencia de sus efectos secundarios. Así, se han documentado
crisis epilépticas en algunos casos tras la administración de
estatinas, concretamente, se ha documentado un episodio de
rhabdomiolisis severa con convulsiones y coma tras la administración
de rosuvastatina a un paciente (Lorenzoni et al., Arq
Neuropsiquiatr. 2007; 65[3B]:834-7); y, en
otro caso, la administración de fluvastatina a un paciente con
síndrome antifosfolipídico catastrófico produjo convulsiones
focales (Miesbach et al., J Neurol Sci. 2005;
238[1-2]:93-5).
Los inventores ahora han encontrado que una
estatina, concretamente la simvastatina, sorprendentemente, tiene
propiedades antiepilépticas y anticonvulsivantes (Ejemplos
1-3), ejerce un efecto protector frente a la muerte
causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 4), así como un
efecto protector frente a la muerte neuronal en el hipocampo
causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 5), y un efecto
neuroprotector frente a la neurodegeneración, apoptosis y gliosis
reactiva, causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplos
6-8), y, además, ejerce un efecto antioxidante
frente a la peroxidación lipídica causada por una sustancia
excitotóxica (Ejemplo 9).
Dichos ejemplos ponen de manifiesto el potencial
empleo de las estatinas en la prevención y/o tratamiento de la
epilepsia y las crisis convulsivas o convulsiones, así como su
capacidad para proteger de la muerte neuronal asociada a
enfermedades neurodegenerativas en regiones profundas del cerebro
tales como el hipocampo. Además, y, sorprendentemente, en la
presente invención se muestra por primera vez in vivo que
las estatinas son agentes anti-excitotóxicos, lo que
pone de manifiesto su capacidad protectora frente al síndrome
excitotóxico asociado a diferentes enfermedades neurodegenerativas
crónicas (e.g., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple,
esclerosis lateral amiotrófica, status epilepticus,
Huntington, etc.).
Por tanto, la presente invención se relaciona
con el empleo de estatinas como agentes (i) antiepilépticos, (ii)
anticonvulsivantes, (iii) neuroprotectores, en particular,
neuroprotectores frente a enfermedades neurodegenerativas crónicas
(e.g., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis
lateral amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.),
más concretamente, neuroprotectores frente al síndrome excitotóxico
asociado a dichas enfermedades neurodegenerativas crónicas, así como
neuroprotectores frente a la apoptosis y gliosis reactiva, causada
por sustancias excitotóxicas, (iv) antiapoptópicos, y (v)
antioxidantes en procesos neurodegenerativos o asociados a la
edad.
Los resultados obtenidos pueden ser extrapolados
con fines profilácticos o terapéuticos para su aplicación sobre la
población de riesgo. Asimismo, debido a que las estatinas, en
general, son compuestos bastante seguros, con un perfil de toxicidad
relativamente bajo, su uso como fármaco resulta muy adecuado y no
requiere de ensayos clínicos complejos como ocurre con otros
candidatos a fármacos cuya toxicidad y seguridad se desconoce.
Por tanto, en un aspecto, la invención se
relaciona con el empleo de una estatina en la elaboración de una
composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de
la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades
neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación
indeseada.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una estatina para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia,
crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas,
o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de la epilepsia,
crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas,
o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, en un sujeto
con necesidad de tratamiento, que comprende la administración a
dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficiente de una
estatina.
La Figura 1 es un diagrama de barras que
representa el tiempo de latencia en el comienzo de las convulsiones
en los animales con los diferentes tratamientos. La gráfica muestra
el tiempo post-administración del agente epiléptico
al que aparece la primera convulsión en función del
tratamiento.
La Figura 2 es una gráfica de dispersión XY que
representa el nivel de severidad del estado epileptogénico
observado según la escala de Racine (Racine, Electroencephalogr
Clin Neurophysiol 1972; 32[3]:281-94), frente
al tiempo post-inoculación de la sustancia
epileptogénica (ácido kaínico o kainato o KA). La gráfica muestra
la evolución del estado epileptogénico de los animales según el
tratamiento recibido: PBS o simvastatina [SIM].
La Figura 3 es una gráfica de dispersión XY que
representa el nivel de severidad del estado epileptogénico
observado según la escala de Racine (Racine, Electroencephalogr
Clin Neurophysiol 1972; 32[3]:281-94), frente
al tiempo post-inoculación de la sustancia
epileptogénica (ácido kaínico o kainato o KA). La gráfica muestra
la evolución del estado epileptogénico de los animales según el
tratamiento recibido: PBS o DNQX (un antagonista de kainato).
La Figura 4 es una gráfica de dispersión XY que
representa el nivel de severidad del estado epileptogénico
observado según la escala de Racine (Racine, Electroencephalogr
Clin Neurophysiol 1972; 32[3]:281-94), frente
al tiempo post-inoculación de la sustancia
epileptogénica (ácido kaínico o kainato o KA). La gráfica muestra
la evolución del estado epileptogénico de los animales según la
dosis de simvastatina (SIM) administrada durante el
tratamiento.
La Figura 5 es una gráfica de dispersión XY que
representa el nivel de severidad del estado epileptogénico
observado según la escala de Racine (Racine, Electroencephalogr Clin
Neurophysiol 1972; 32[3]:281-94), frente al
tiempo post-inoculación de la sustancia
epileptogénica (ácido kaínico o kainato o KA). La gráfica muestra
la evolución del estado epileptogénico de los animales según la vía
de administración de simvastatina (SIM) utilizada durante el
tratamiento.
La Figura 6 es una gráfica de
Kaplan-Meier que muestra el índice de supervivencia
de los ratones tratados con PBS y con kainato [KA] y su comparación
con los ratones tratados con simvastatina [SIM] y con KA.
La Figura 7 es una composición de micrografías
que muestra una región del hipocampo teñida con
hematoxilina&eosina de ratones tratados con PBS y PBS, ratones
tratados con PBS y con kainato [KA] y ratones tratados con
simvastatina [SIM] y con KA.
La Figura 8 es una composición de micrografías
que muestra una región del hipocampo teñida con Fluoro Jade B de
ratones tratados con PBS y PBS, ratones tratados con PBS y con
kainato [KA] y ratones tratados con simvastatina [SIM] y con KA.
La Figura 9 es una composición de micrografías
que muestra una región del hipocampo teñida con Naranja de Acridina
de ratones tratados con PBS y PBS, ratones tratados con PBS y con
kainato [KA] y ratones tratados con simvastatina [SIM] y con KA.
La Figura 10 es una composición de micrografías
que muestra una región del hipocampo marcada contra la proteína
fibrilar ácida de la glía (GFAP) de ratones tratados con PBS y PBS,
ratones tratados con PBS y con kainato [KA] y ratones tratados con
simvastatina [SIM] y con KA.
La Figura 11 es una composición de micrografías
que muestra una región del hipocampo marcada contra HNE de ratones
tratados con PBS y PBS, ratones tratados con PBS y con kainato [KA]
y ratones tratados con simvastatina [SIM] y con KA.
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Para facilitar la comprensión de la invención
objeto de esta solicitud de patente, a continuación se expone el
significado de algunos términos y expresiones utilizados en el
contexto de la invención.
El término "estatina", tal como aquí se
utiliza, se refiere a un inhibidor de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza el paso
limitante de la biosíntesis del colesterol, e incluye cualquier
estatina tanto natural como sintética o semisintética, conocida o
de nueva síntesis o de nuevo diseño o moléculas relacionadas; tal
como aquí se utiliza, el término "moléculas relacionadas" con
las estatinas, se refiere a aquellas moléculas con capacidad
hipolipemiante (hipocolesterolémica o hipotrigliceridémica).
Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de estatinas que pueden ser
utilizadas en el contexto de la presente invención incluyen
atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina,
mevastatina, una monacolina (e.g., monacolina M, monacolina J,
monacolina N, monacolina L, monacolina X, etc.), pitavastatina
(también llamada itavastatina), pravastatina, rosuvastatina,
simvastatina, etc., así como combinaciones de dos o más estatinas
cualesquiera, por ejemplo, monacolinas, por ejemplo, monacolina M,
monacolina J, monacolina N, monacolina L, monacolina X, etc.. o
cualquier otra combinación de dos o más estatinas cualesquiera.
Algunas estatinas pueden presentarse en forma cerrada (lactona) o en
forma abierta (hidroxiácido). Los hidroxiácidos (forma abierta)
pueden prepararse a partir de las lactonas correspondientes por
hidrólisis convencional, por ejemplo, con hidróxido sódico en
metanol, hidróxido sódico en tetrahidrofurano-agua y
similares.
En la forma abierta (hidroxiácido), las
estatinas reaccionan para formar sales con cationes de metales y
aminas, farmacéuticamente aceptables, formadas a partir de bases
orgánicas o inorgánicas. El término "farmacéuticamente
aceptable" significa que el compuesto es tolerable
fisiológicamente y no produce, en general, una reacción alérgica o
una reacción desfavorable similar, tal como un trastorno gástrico,
mareo o similares, cuando se administra a un sujeto;
preferiblemente, dicho término "farmacéuticamente aceptable"
significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno o
recogido en la farmacopea estadounidense o en otra farmacopea
reconocida generalmente para uso en animales (e.g., farmacopea
europea, etc.). El término "sal metálica farmacéuticamente
aceptable" contempla sales formadas con iones de sodio, potasio,
calcio, magnesio, aluminio, hierro y zinc. El término "sal de
amina farmacéuticamente aceptable" contempla sales con amoníaco
y bases nitrogenadas orgánicas suficientemente fuertes para formar
sales con ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente
aceptables de las estatinas pueden diferir de los ácidos libres
correspondientes en algunas características físicas tales como
solubilidad y punto de fusión, pero se consideran equivalentes a la
forma de ácido libre para los fines de esta invención. La forma
abierta (hidroxiácido) libre de las estatinas puede regenerarse a
partir de la forma de sal, si se desea, poniendo en contacto la sal
con una solución acuosa diluida de un ácido tal como ácido
clorhídrico y similares.
La forma cerrada (lactona) de las estatinas
puede regenerarse por disolución de la forma abierta (hidroxiácido)
en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, benceno,
acetato de etilo y similares, a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente el punto de ebullición del
disolvente, típicamente (aunque no necesariamente) con separación
simultánea del agua resultante y catálisis con ácidos fuertes,
e.g., ácido clorhídrico y similares.
Asimismo, las estatinas pueden existir en forma
solvatada o no solvatada y tales formas son equivalentes a la forma
no solvatada para los fines de esta invención.
En consecuencia, tanto las formas cerradas
(lactonas) como abiertas (hidroxiácidos) de las estatinas, bien en
forma de ácido libre o de sal farmacéuticamente aceptable,
solvatadas o no solvatadas, caen dentro del ámbito de la definición
de estatina tal como se utiliza en la presente descripción.
El término "epilepsia", tal como aquí se
utiliza, se refiere a un síndrome cerebral crónico de causas
diversas, caracterizada por crisis recurrentes debidas a unas
descargas excesivas hipersincrónicas de impulsos nerviosos por las
neuronas cerebrales, asociadas eventualmente con diversas
manifestaciones clínicas y paraclínicas. Las crisis pueden ser
convulsivas o no convulsivas. La epilepsia puede tener muchas
causas; en unos casos puede ser debida a lesiones cerebrales de
distintos tipos (e.g., traumatismos craneales, secuelas de
meningitis, tumores, etc.); en otros casos no hay ninguna lesión
sino una predisposición de origen genético a padecer la crisis; en
otros casos, la etiología de la epilepsia puede ser ambiental, por
tratamientos farmacológicos, por excitotoxicidad, trauma, procesos
de estrés, envejecimiento, problemas del desarrollo, enfermedades
neurológicas, crisis psicológicas, problemas en la gestación,
problemas en el parto, etc.
El término "epiléptico o convulsivante",
tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquier crisis epiléptica
o convulsión de cualquier etiología, por ejemplo, genética,
ambiental, por tratamientos farmacológicos, por excitotoxicidad, por
trauma, por procesos de estrés, por envejecimiento, por problemas
del desarrollo, por enfermedades neurológicas, por crisis
psicológicas, por problemas en la gestación, por problemas en el
parto, etc. Una crisis epiléptica ocurre cuando una actividad
anormal eléctrica en el cerebro causa un cambio involuntario de
movimiento o función del cuerpo, de sensación, en la capacidad de
estar alerta o de comportamiento, y pueden ser parciales o
generalizadas (convulsivas o no-convulsivas).
El término "antiepiléptico o
anticonvulsivante", tal como aquí se utiliza, se refiere a la
atenuación de las crisis epilépticas o convulsivas, por ejemplo, en
la duración y/o en la intensidad, o a la desaparición de las crisis
epilépticas o convulsivas, o a la disminución o desaparición de sus
efectos secundarios.
El término "enfermedad neurodegenerativa",
tal como aquí se utiliza, incluye enfermedades que resultan de la
degeneración o deterioro del tejido nervioso, en particular de las
neuronas, que conduce, a lo largo del tiempo, a una disfunción o a
una incapacidad; el término degeneración incluye pérdida de la
viabilidad celular, pérdida de la función celular y/o pérdida del
número de células (neuronas y otras). Ejemplos ilustrativos, no
limitativos, de enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntingon, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple, etc. En
una realización particular, dicha enfermedad neurodegenerativa es
una enfermedad relacionada con la muerte neuronal causada por una
sustancia excitotóxica, por ejemplo, con la muerte neuronal en el
hipocampo causada por una sustancia excitotóxica.
El término "neuroprotector", tal como aquí
se utiliza, se refiere a la atenuación de los efectos de la
degeneración o muerte neuronal mediante cualquier mecanismo
conocido o por conocer por ejemplo, necrosis, apoptosis, autofagia,
daño oxidativo, deposición de subproductos, pérdida de la
arquitectura celular, etc., o a la desaparición de los efectos de
la degeneración o muerte neuronal mediante cualquier mecanismo
conocido o por conocer por ejemplo, necrosis, apoptosis, autofagia,
daño oxidativo, deposición de subproductos, pérdida de la
arquitectura celular, etc., o a la disminución o desaparición de
sus efectos secundarios.
El término "enfermedad asociada con una
oxidación indeseada", tal como aquí se utiliza, se refiere a una
enfermedad causada por una oxidación indeseada (e.g., excesiva) o
en el que dicha oxidación indeseada es un síntoma. Dicha oxidación
indeseada puede ser la consecuencia del daño causado por radicales
libres a proteínas, ADN y/o lípidos independientemente del radical
libre específico implicado o de la diana. La oxidación indeseada
implica una generación excesiva de radicales libres que puede
causar una disfunción en células, tejidos u órganos y puede
constituir, por tanto, un mecanismo potencial de una enfermedad. En
una realización particular, dicha oxidación indeseada puede ser
causada por la edad (envejecimiento) o por un proceso
neurodegenerativo y puede provocar por sí sola o en combinación con
otros factores el comienzo de diversas enfermedades. En una
realización concreta, dicha oxidación indeseada se relaciona con el
daño oxidativo por peroxidación lipídica causada por una sustancia
excitotóxica.
El término "sujeto", tal como aquí se
utiliza, se refiere a un miembro de una especie de mamífero, e
incluye, pero no se limita a, animales domésticos, primates y
humanos; preferentemente, el sujeto es un ser humano, masculino o
femenino, de cualquier edad o raza. En una realización particular,
dicho sujeto es un mamífero que padece, o es susceptible de
padecer, epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, o una
enfermedad neurodegenerativa, tal como una enfermedad
neurodegenerativa crónica.
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En un aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de una estatina en la elaboración de una composición
farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de:
- a)
- epilepsia,
- b)
- crisis epilépticas,
- c)
- convulsiones,
- d)
- enfermedades neurodegenerativas, o
- e)
- enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.
Prácticamente cualquier estatina, tanto natural
como sintética o semisintética, conocida o de nueva síntesis o de
nuevo diseño o molécula relacionada, puede ser utilizada en la
puesta en práctica de la presente invención. La invención contempla
tanto el uso de una única estatina como de una mezcla de dos o más
estatinas. En una realización particular, dicha estatina se
selecciona del grupo formado por atorvastatina, cerivastatina,
fluvastatina, lovastatina, mevastatina, monacolina, pitavastatina,
pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, sus sales
farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas. Por simplicidad, el
término "monacolina" se refiere a cualquiera de las
monacolinas (monacolina M, monacolina J, monacolina N, monacolina L,
monacolina X, etc.) aisladas así como a las mezclas de dos o más de
dichas monacolinas. En una realización particular, dicha estatina
es la simvastatina.
Las estatinas previamente mencionadas son
compuestos conocidos, disponibles comercialmente, o bien pueden ser
obtenidos por métodos convencionales, por ejemplo mediante
fermentación (e.g., lovastatina, mevastatina, pravastatina,
simvastatina, etc.) o mediante síntesis (e.g., atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, etc.),
tal como se describe, por ejemplo, en EP 409281, EP 325130, WO
84/02131, US 4231938, US 3983140, US 4346227 y EP 33538.
Numerosos ensayos realizados por los inventores
han puesto de manifiesto tanto el efecto antiepiléptico de una
estatina (simvastatina) frente a la acción de una sustancia
excitotóxica, como su efecto neuroprotector en las neuronas del
hipocampo, y su efecto antioxidante en regiones de la corteza
cerebral ya que previene del daño oxidativo por peroxidación
lipídica debida a la acción de una sustancia excitotóxica.
El efecto antiepiléptico de la simvastatina
frente a la acción de una sustancia excitotóxica (kainato) se
describe en los Ejemplos 1-3. En dichos ejemplos, se
observó que el periodo de tiempo en el que aparecía la primera
convulsión (latencia) en los animales a los que se les había
administrado la sustancia excitotóxica y la estatina (simvastatina)
era mayor que en el resto de tratamientos (Figura 1), lo que
demuestra el efecto antiepiléptico o anticonvulsivante de dicha
estatina.
Asimismo, como es conocido, la severidad de las
convulsiones y el efecto en cadena de la excitotoxicidad induce, en
algunos casos, la muerte del animal; por este motivo, los
inventores analizaron si el efecto antiepiléptico de la estatina
(simvastatina) se veía acompañado de una reducción de la mortalidad
producida por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 4). En los
resultados obtenidos (Figura 6) se observa un mayor índice de
supervivencia en los ratones tratados con simvastatina respecto a
los tratados con PBS, lo que indica que el tratamiento con dicha
estatina (simvastatina) protege a los animales de la muerte debida
a las convulsiones y al resto de efectos orgánicos producidos por
una sustancia excitotóxica.
Dado que la gravedad en los síntomas epilépticos
tiene una correlación directa con la muerte neuronal y la
desestructuración de regiones específicas, por ejemplo, el
hipocampo, los inventores analizaron si el efecto antiepiléptico y
protector de dicha estatina (simvastatina) iba acompañado de una
reducción de esos efectos a nivel celular producidos por una
sustancia excitotóxica (Ejemplo 5). Los resultados obtenidos
(Figura 7) ponen de manifiesto que tanto en el grupo de animales
tratados con PBS y KA (PBS+KA) como en el grupo de animales
tratados con dicha estatina (simvastatina) y KA (SIM+KA) existen
evidencias de muerte neuronal en el hipocampo; sin embargo, en el
grupo de animales tratados con simvastatina dichas evidencias están
restringidas a una región concreta (región CA2) mientras que en el
grupo de animales tratados con placebo (PBS) se observa una
desestructuración del hipocampo más general, observándose
evidencias de muerte neuronal en varias regiones: CA1, CA2, CA3 y
giro dentado. Estos resultados pusieron de manifiesto el efecto
protector (capacidad para minimizar los efectos del daño neuronal)
de dicha estatina (simvastatina) frente a la muerte neuronal en el
hipocampo causada por una sustancia excitotóxica.
Con el objetivo de definir mejor el efecto
neuroprotector de la simvastatina, los inventores analizaron con
más detalle el proceso neurodegenerativo que se estaba produciendo
en las neuronas del hipocampo y el efecto que en él tenía el
tratamiento con dicha estatina (Ejemplo 6). Los resultados
obtenidos (Figura 8) ilustran que el tratamiento con simvastatina
(SIM+KA) reduce cualitativamente el número de neuronas del
hipocampo que se encuentran en degeneración, lo que pone de
manifiesto la capacidad neuroprotectora de dicha estatina
(simvastatina) frente a la neurodegenración causada por una
sustancia excitotóxica.
Asimismo, con el fin de analizar la capacidad
protectora de la simvastatina ante la muerte por apoptosis, los
inventores analizaron el efecto ejercido por el tratamiento con una
estatina (simvastatina) sobre la muerte neuronal por apoptosis en
las neuronas del hipocampo producida por una sustancia excitotóxica
(Ejemplo 7). Los resultados obtenidos (Figura 9) ponen de
manifiesto que el tratamiento con simvastatina reduce
cualitativamente el número de neuronas en apoptosis y que el marcaje
positivo para apoptosis en el grupo de animales tratados con
simvastatina (SIM+KA) se restringe exclusivamente a la región CA2
del hipocampo, mientras que en otros grupos de animales se observa
un mayor número de neuronas en apoptosis en las regiones CA1, CA2,
CA3 y giro dentado, comprobándose de ese modo la capacidad
protectora de dicha estatina (simvastatina) ante la muerte neuronal
por apoptosis producida por la administración de una sustancia
excitotóxica.
Además, con el objetivo de determinar si la
capacidad protectora de dicha estatina (simvastatina) tenía un
efecto global, los inventores analizaron otras marcas
histopatológicas que indican un daño neuronal, en concreto, la
gliosis reactiva producida en el hipocampo por una sustancia
excitotóxica y el efecto que en ella tenía el tratamiento con dicha
estatina (Ejemplo 8). Los resultados obtenidos (Figura 10) muestran
que el tratamiento con dicha estatina (simvastatina) reduce de
manera cualitativa la activación astrocítica en la región del
neuropilo del hipocampo así como la presencia de astrocitos en esa
región del hipocampo, lo que demuestra, en combinación con los
resultados anteriores, la capacidad neuroprotectora de dicha
estatina (simvastatina) ante los efectos de la administración de
una sustancia excitotóxica.
Finalmente, con el objetivo de determinar si la
capacidad neuroprotectora de las estatinas (e.g., simvastatina)
también incluía un efecto antioxidante, los inventores analizaron
el efecto que tenía el tratamiento con dicha estatina (simvastatina)
en la peroxidación lipídica inducida por una sustancia excitotóxica
(Ejemplo 9). Los resultados obtenidos (Figura 11) ilustran que el
tratamiento con dicha estatina (simvastatina) reduce de manera
cualitativa el número de neuronas marcadas y la intensidad de la
señal de HNE, lo que pone de manifiesto que dicha estatina
(simvastatina), además de un efecto neuroprotector en las neuronas
del hipocampo, tiene un efecto antioxidante en regiones de la
corteza cerebral ya que previene del daño oxidativo por
peroxidación lipídica debida a la acción de una sustancia
excitotóxica.
Para su administración en la prevención y/o
tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones,
enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una
oxidación indeseada, la estatina se formulará en una composición
farmacéutica, en una cantidad terapéuticamente efectiva, junto con
uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención puede contener una o más estatinas diferentes junto
con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, dicha composición farmacéutica
comprende una única estatina. En otra realización particular, dicha
composición farmacéutica comprende dos o más estatinas. Dicha
composición farmacéutica es útil para el tratamiento de la
epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades
neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación
indeseada.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
una estatina, proporcionadas por esta invención, pueden formularse
en cualquier forma farmacéutica de administración adecuada para su
administración por la vía de administración elegida, e.g., oral,
parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal,
etc.), tópica, rectal, etc. A modo ilustrativo, no limitativo, las
composiciones farmacéuticas proporcionadas por esta invención
pueden formularse en una forma farmacéutica sólida de
administración por vía oral (e.g., gránulos, comprimidos, cápsulas,
etc.), en una forma farmacéutica líquida de administración por vía
oral (e.g., soluciones, suspensiones, emulsiones, etc.), en una
forma farmacéutica para su administración por vía parenteral (e.g.,
soluciones, suspensiones, emulsiones, etc.). Para ello, en cada
caso, se elegirán los vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables apropiados para la forma farmacéutica de administración y
vía de administración elegida, por ejemplo, aglutinantes,
diluyentes, desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., para
la formulación de formas farmacéuticas de administración sólidas, y
tampones, tensioactivos, etc., para la formulación de formas
farmacéuticas de administración líquidas. Dichos vehículos y
excipientes deben ser farmacéuticamente aceptables y
farmacológicamente tolerables y han de poder ser combinados con
otros componentes de la formulación sin ejercer ningún efecto
adverso sobre el sujeto tratado. Información sobre dichos vehículos
y excipientes, así como sobre dichas formas farmacéuticas de
administración de dicho principio activo puede encontrarse en
tratados de farmacia galénica. Una revisión de las distintas formas
farmacéuticas de administración de fármacos, en general, y de sus
procedimientos de preparación puede encontrarse en el libro
"Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 1ª
Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención comprende, al menos, una estatina en una cantidad
terapéuticamente eficiente. En el sentido utilizado en esta
descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente eficiente"
se refiere a la cantidad de estatina calculada para producir el
efecto deseado. La dosis de estatina a administrar a un sujeto
puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo de numerosos
factores, entre los que se incluyen las características de la
estatina utilizada, e.g., su actividad y vida media biológica, la
concentración de la estatina en la composición farmacéutica, la
situación clínica del sujeto, la severidad de la patología, la
forma farmacéutica de administración elegida, etc. La composición
farmacéutica proporcionada por esta invención se puede administrar
una o más veces al día con fines preventivos o terapéuticos o con
otras pautas de administración, no necesariamente diaria sino
también de forma puntual, semanal, etc.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención, si se desea, puede usarse junto con otros fármacos,
por ejemplo, fármacos útiles en el tratamiento de la epilepsia,
crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o
enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, con el fin de
aumentar la eficiencia de la composición farmacéutica proporcionada
por esta invención, generándose de este modo una terapia de
combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la
misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden
facilitarse como una composición farmacéutica separada para su
administración al mismo tiempo (administración simultánea) que la
composición farmacéutica proporcionada por esta invención o en
momentos diferentes (administración secuencial) respecto a la
administración de la composición farmacéutica proporcionada por
esta invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una estatina para el tratamiento y/o prevención de la epilepsia,
crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas,
o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada. Las
características de la estatina así como las de dichas enfermedades
ya han sido mencionadas previamente.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de la epilepsia,
crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas,
o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, que comprende
administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficiente de una estatina o de una composición
farmacéutica proporcionada por esta invención que comprende una
estatina. Las características de la estatina así como las de dichas
enfermedades y composiciones farmacéuticas que comprenden una
estatina ya han sido mencionadas previamente.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención y no deben ser considerados en sentido limitativo de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N [Taconic Farms, Inc. (www.taconic.com)]. Los
experimentos fueron llevados a cabo siguiendo estrictamente las
normas "Guidance on the Operation of Animals"
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de kainato (KA)
disuelto en tampón fosfato salino (PBS), de acuerdo con el
siguiente protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección intraperitoneal (i.p.);
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p.; y
- -
- cuatro animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con DNQX (un inhibidor específico de los receptores de KA) a una dosis de 30 mg/kg, mediante inyección i.p.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA los animales fueron
alojados en cubetas de manera individual para su seguimiento.
Durante la observación se registró el nivel máximo de epilepsia de
los animales según la escala Racine cada 10 minutos y durante al
menos 120 minutos post-inoculación (m.p.i.).
Posteriormente se realizaron estudios
comparativos en los niveles de epilepsia entre el tratamiento con
PBS, con simvastatina o con DNQX. Se observaron diferencias en el
tiempo en el que aparecía la primera convulsión (latencia),
que era mayor en el caso del tratamiento con simvastatina
(50,0\pm11,8 min) que en el resto de tratamientos (PBS:
38,6\pm4,0 min; DNQX: 23,3\pm7,6 min) tal como se muestra en la
Figura 1, lo que demuestra un efecto antiepiléptico o
anticonvulsivante de la simvastatina.
A partir de 30 m.p.i. se observa que en el
tratamiento con PBS los niveles de epilepsia superaron el nivel 4
de la escala Racine, que marca la aparición de convulsiones severas
(Figura 2). La aparición de episodios convulsivos severos ocurre
fundamentalmente en el periodo comprendido entre 40 y 80 m.p.i. El
tratamiento con simvastatina estabilizó los niveles epileptogénicos
a partir de 30 m.p.i. no superando un valor medio de 4 y estando
por debajo respecto al tratamiento con PBS en todos los puntos
temporales de la observación, lo que demuestra un efecto
antiepiléptico o anticonvulsivante de la simvastatina. La
disminución de los niveles de epilepsia con el tratamiento con
simvastatina es mayor precisamente en el periodo de mayor gravedad
de los episodios convulsivos entre 40 y 80 m.p.i. tal como se puede
observar en la Figura 2.
Con el objetivo de validar las observaciones
realizadas en el efecto antiepiléptico de la simvastatina se
comparó el nivel de epilepsia entre ratones tratados con PBS frente
a DNQX (un conocido antagonista de los receptores de KA). En la
Figura 3 se observa que el tratamiento con DNQX evita el aumento de
los niveles epilépticos a partir de 30 m.p.i. de KA, mostrando, de
manera similar a la simvastatina, un efecto mayor durante el
periodo de mayor gravedad de los episodios convulsivos que se
presentan entre 40 y 80 m.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1 muestra que el tratamiento con
simvastatina tiene un efecto antiepiléptico frente a una agresión
excitotóxica. Basándose en estos resultados los inventores
decidieron estudiar la implicación de la dosis de simvastatina en su
efecto antiepiléptico.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
\newpage
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 25 mg/kg de KA disuelto
en PBS, de acuerdo con el siguiente protocolo:
- -
- tres animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 10 mg/kg mediante inyección i.p.; y
- -
- dos animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg, mediante inyección i.p.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA los animales fueron
alojados en cubetas de manera individual para su seguimiento.
Durante la observación se registró el nivel máximo de epilepsia de
los animales según la escala Racine cada 10 minutos y durante al
menos 120 m.p.i.
Se observa, de manera general, un menor nivel de
epilepsia en los ratones tratados con 50 mg/kg de simvastatina
frente a los tratados con 10 mg/kg de simvastatina durante el
periodo de observación (Figura 4). De forma destacada, se observa
una drástica diferencia a partir de los 60 m.p.i. lo que pone de
manifiesto que el uso de una dosis mayor de simvastatina produce un
menor índice de epilepsia y favorece la recuperación de los
animales de manera más rápida que las dosis bajas. Con estos
resultados se pone de manifiesto la dependencia de la dosis en el
efecto antiepiléptico de la simvastatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestran los Ejemplos 1 y 2, la
simvastatina tiene propiedades antiepilépticas y éstas dependen de
la dosis en la que se administre dicho compuesto. Debido a estas
observaciones los inventores decidieron averiguar si el efecto
antiepiléptico de la simvastatina seria modulado también por la vía
de administración.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 25 mg/kg de KA disuelto
en PBS, de acuerdo con el siguiente protocolo:
- -
- tres animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante administración oral directa; y
- -
- dos animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA los animales fueron
alojados en cubetas de manera individual para su seguimiento.
Durante la observación se registró el nivel máximo de epilepsia de
los animales según la escala Racine cada 10 minutos y durante al
menos 120 m.p.i.
Se observa, de manera general, una disminución
de los niveles de epilepsia a partir de los 40 m.p.i. en ambos
grupos de animales (Figura 5). Este resultado pone de manifiesto la
eficiencia de la simvastatina como antiepiléptico mediante ambos
tipos de administración. También se observa que mediante la
inyección i.p. la disminución de la gravedad en los episodios
convulsivos es más rápida que mediante la administración oral
directa. En la Figura 5 se puede observar cómo la administración
i.p. disminuye los niveles epilépticos al nivel 2 en la escala de
Racine a los 70 m.p.i. y a nivel 1 en la escala de Racine a los 120
m.p.i., mientras que la administración oral no llega al nivel 2 en
la escala de Racine hasta los 100 m.p.i. y mantiene ese nivel hasta
los 120 m.p.i. Estos resultados ponen de manifiesto que la vía de
administración influye en la eficiencia de la simvastatina como
compuesto antiepiléptico.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestran los Ejemplos 1, 2 y 3, la
simvastatina tiene propiedades antiepilépticas y
anticonvulsivantes. La severidad de las convulsiones y el efecto en
cadena de la excitotoxicidad induce, en algunos casos, la muerte del
animal. Debido a esto los inventores decidieron averiguar si el
efecto antiepiléptico de la simvastatina se veía acompañado de una
reducción de la mortalidad producida por una sustancia
excitotóxica.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de KA disuelto
en PBS, de acuerdo con el siguiente protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 días post-inoculación (d.p.i.); y
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg hasta 7 d.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA y, una vez dado por
concluido el periodo de observación tras 150 m.p.i. del KA, los
animales fueron alojados en cubetas individuales para su
tratamiento con PBS, o con una dosis de 50 mg/kg de una suspensión
de simvastatina en PBS, durante el periodo de 7 d.p.i. En ese
periodo de tiempo se registraron los óbitos.
En la Figura 6 se muestran los resultados
mediante una curva de supervivencia. En esa figura se observa un
índice de supervivencia mayor en los ratones que fueron tratados
con simvastatina respecto a los tratados con PBS. Estos resultados
de mortalidad indican que el tratamiento con simvastatina protegió
a los animales de la muerte debida a las convulsiones y al resto de
efectos orgánicos producidos por una sustancia excitotóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestran los Ejemplos 1, 2 y 3, la
simvastatina tiene propiedades antiepilépticas. Además, como
muestra el Ejemplo 4, la simvastatina reduce la mortalidad debida
al efecto de una sustancia excitotóxica. Por otra parte, la gravedad
en los síntomas epilépticos tiene una correlación directa con la
muerte neuronal y desestructuración de regiones específicas (e.g.,
el hipocampo). Debido a esto los inventores decidieron averiguar si
el efecto antiepiléptico y protector de la simvastatina se veía
acompañado de una reducción de estos efectos a nivel celular
producidos por una sustancia excitotóxica.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de KA disuelto
en PBS, o con PBS (control), de acuerdo con el siguiente
protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 d.p.i.;
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg, hasta 7 d.p.i.; y
- -
- cinco animales fueron inoculados con PBS (en lugar de KA) mediante inyección i.p., y fueron pretratados con PBS, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con PBS, mediante inyección i.p., y, posteriormente, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 días d.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA (o con PBS), los
animales fueron alojados en cubetas individuales para su
tratamiento con PBS o con una dosis de 50 mg/kg de una suspensión
de simvastatina en PBS durante un periodo de 7 días. Una vez
concluido ese periodo de tiempo de 7 días de tratamiento, los
animales fueron sacrificados y sus encéfalos fueron diseccionados.
Las muestras de encéfalo fueron procesadas e incluidas en parafina.
Para el análisis de la arquitectura celular del hipocampo se utilizó
la tinción con hematoxilina y eosina en cortes de 5 \mum de
grosor.
\newpage
En la Figura 7 se muestran los focos de muerte
celular donde se localizan los núcleos necróticos (puntos pequeños
de coloración intensa) y/o las células en degeneración (núcleos
picnóticos de tamaño más reducido al normal y de color más
intenso). Tanto en el grupo de animales tratados con PBS y KA
(PBS+KA) como en el grupo de animales tratados con simvastatina y
KA (SIM+KA) existen evidencias de muerte neuronal en el hipocampo.
La diferencia fundamental estribó en que las zonas afectadas en el
grupo de animales tratados con simvastatina están restringidas a la
región CA2 mientras que el grupo de animales tratados con PBS
muestra una desestructuración del hipocampo más general,
observándose evidencias de muerte neuronal en CA1, CA2, CA3 y giro
dentado. Estos resultados pusieron de manifiesto
la capacidad de la simvastatina para minimizar los efectos del daño neuronal causado por una sustancia excitotóxica.
la capacidad de la simvastatina para minimizar los efectos del daño neuronal causado por una sustancia excitotóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestra el Ejemplo 5, la simvastatina
previene la desestructuración y la muerte neuronal en el hipocampo
por efecto de una sustancia neurotóxica. Con el objetivo de definir
mejor el efecto neuroprotector que se apreciaba en el Ejemplo 5, los
inventores decidieron estudiar el proceso neurodegenerativo que se
estaba produciendo en las neuronas del hipocampo y el efecto que en
él tenía el tratamiento con simvastatina.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de KA disuelto
en PBS, o con PBS (control), de acuerdo con el siguiente
protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 d.p.i.;
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg, hasta 7 d.p.i.; y
- -
- cinco animales fueron inoculados con PBS (en lugar de KA) mediante inyección i.p., y fueron pretratados con PBS, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con PBS, mediante inyección i.p., y, posteriormente, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 días d.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA (o con PBS), los
animales fueron alojados en cubetas individuales para su
tratamiento con PBS o con una dosis de 50 mg/kg de una suspensión
de simvastatina en PBS durante un periodo de 7 días. Una vez
concluido ese periodo de tiempo de 7 días de tratamiento, los
animales fueron sacrificados y sus encéfalos fueron diseccionados.
Las muestras de encéfalo fueron procesadas e incluidas en parafina.
Para el análisis de la neurodegeneración del hipocampo se utilizó la
tinción fluorescente de Fluoro Jade B en cortes de 5 \mum de
grosor. Esta tinción tiñe las neuronas que se encuentran en un
proceso degenerativo.
En la Figura 8 se observa que el tratamiento con
simvastatina (SIM+KA) reduce cualitativamente el número de neuronas
del hipocampo que se encuentran en degeneración y la intensidad del
marcaje con Fluoro Jade B. Estos resultados pusieron de manifiesto
la capacidad neuroprotectora de la simvastatina ante la acción de
una sustancia excitotóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestran los Ejemplos 5 y 6, la
simvastatina tiene un efecto neuroprotector en el hipocampo ante el
efecto de una sustancia neurotóxica. Con el objetivo de determinar
la capacidad protectora de la simvastatina ante la muerte por
apoptosis, los inventores decidieron estudiar el efecto que tenía el
tratamiento con simvastatina en la muerte neuronal por apoptosis en
las neuronas del hipocampo producida por una sustancia
excitotóxica.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de KA disuelto
en PBS, o con PBS (control), de acuerdo con el siguiente
protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 d.p.i.;
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg, hasta 7 d.p.i.; y
- -
- cinco animales fueron inoculados con PBS (en lugar de KA) mediante inyección i.p., y fueron pretratados con PBS, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con PBS, mediante inyección i.p., y, posteriormente, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 días d.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA (o con PBS), los
animales fueron alojados en cubetas individuales para su
tratamiento con PBS o con una dosis de 50 mg/kg de una suspensión
de simvastatina en PBS durante un periodo de 7 días. Una vez
concluido ese periodo de tiempo de 7 días de tratamiento, los
animales fueron sacrificados y sus encéfalos fueron diseccionados.
Las muestras de encéfalo fueron procesadas e incluidas en parafina.
Para el análisis de la muerte neuronal por apoptosis en el hipocampo
se utilizó la tinción fluorescente de Naranja de Acridina en cortes
de 5\mum de grosor. Esta tinción tiñe el DNA de cadena simple que
se produce como consecuencia del proceso apoptótico.
En la Figura 9 se observa que el tratamiento con
simvastatina reduce cualitativamente el número de neuronas en
apoptosis. Además el marcaje positivo para apoptosis en el grupo de
animales tratados con simvastatina (SIM+KA) se restringe
exclusivamente a la región CA2 del hipocampo. Sin embargo, el grupo
de animales tratados con PBS (PBS+KA) muestra de manera más
numerosa neuronas en apoptosis en las regiones CA1, CA2, CA3 y giro
dentado. Estos resultados demostraron la capacidad de protección de
la simvastatina ante la muerte neuronal por apoptosis producida por
la administración de una sustancia excitotóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestran los Ejemplos 5, 6 y 7, la
simvastatina tiene un efecto neuroprotector directo en la
neurodegeneración y en la muerte neuronal en el hipocampo ante el
efecto de una sustancia neurotóxica. Con el objetivo de determinar
si la capacidad protectora de la simvastatina tenía un efecto
global, los inventores decidieron estudiar otras marcas
histopatológicas que indican un daño neuronal. Para ello, se
analizó la gliosis reactiva producida en el hipocampo por una
sustancia excitotóxica y el efecto que en ella tenía el tratamiento
con simvastatina.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de KA disuelto
en PBS, o con PBS (control), de acuerdo con el siguiente
protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 d.p.i.;
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras inoculación con KA, fueron tratados diariamente con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg, hasta 7 d.p.i.; y
- -
- cinco animales fueron inoculados con PBS (en lugar de KA) mediante inyección i.p., y fueron pretratados con PBS, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con PBS, mediante inyección i.p., y, posteriormente, fueron tratados diariamente con PBS hasta 7 días d.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA (o con PBS), los
animales fueron alojados en cubetas individuales para su
tratamiento con PBS o con una dosis de 50 mg/kg de una suspensión
de simvastatina en PBS durante un periodo de 7 días. Una vez
concluido ese periodo de tiempo de 7 días de tratamiento, los
animales fueron sacrificados y sus encéfalos fueron diseccionados.
Las muestras de encéfalo fueron procesadas e incluidas en parafina.
Para el análisis de la gliosis reactiva en el hipocampo se utilizó
la inmunohistoquímica de fluorescencia contra la proteína fibrilar
ácida de la glía (GFAP). Mediante esta técnica se detecta la
activación de los astrocitos los cuales muestran una mayor
intensidad del marcaje de esta proteína y aumentan en número como
respuesta al daño neuronal.
En la Figura 10 se observa que la administración
de una sustancia excitotóxica y el tratamiento con PBS produce una
activación astrocítica en la región del neuropilo del hipocampo
(PBS+KA). Sin embargo, el tratamiento con simvastatina reduce de
manera cualitativa esta activación y la presencia de astrocitos en
esta región del hipocampo (SIM+KA). Estos resultados junto con los
obtenidos en los Ejemplos 5, 6 y 7 demuestran la capacidad
neuroprotectora de la simvastatina ante los efectos de la
administración de una sustancia excitotóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objetivo de determinar si la capacidad
neuroprotectora de la simvastatina también incluía un efecto
antioxidante, los inventores decidieron estudiar el efecto que tenía
el tratamiento con simvastatina en la peroxidación lipídica inducida
por una sustancia excitotóxica.
Todos los animales incluidos durante el proceso
experimental fueron ratones machos de 16 semanas de edad y de la
cepa FVB/N. Los experimentos fueron llevados a cabo siguiendo
estrictamente las normas Guidance on the Operation of Animals
(Scientific Procedures, Act. 1986). Los animales tuvieron su
respectivo periodo de cuarentena y fueron tratados con la máxima
precaución para minimizar posibles contaminaciones durante las
inoculaciones y manipulaciones.
Los animales, repartidos en distintos grupos,
fueron inoculados intraperitonealmente con 30 mg/kg de KA disuelto
en PBS, o con PBS (control), de acuerdo con el siguiente
protocolo:
- -
- siete animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con PBS mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras la inoculación con KA, fueron tratados de forma diaria con PBS hasta 7 d.p.i.;
- -
- seis animales fueron pretratados, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con KA, con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg mediante inyección i.p., y, posteriormente, tras inoculación con KA, fueron tratados diariamente con simvastatina a una dosis de 50 mg/kg, hasta 7 d.p.i.; y
- -
- cinco animales fueron inoculados con PBS (en lugar de KA) mediante inyección i.p., y fueron tratados con PBS, a 24 y 0,5 horas antes de la inoculación con PBS, mediante inyección i.p., y, posteriormente, fueron tratados de forma diaria con PBS hasta 7 días d.p.i.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inoculación con KA (o con PBS), los
animales fueron alojados en cubetas individuales para su
tratamiento con PBS o con una dosis de 50 mg/kg de una suspensión
de simvastatina en PBS durante un periodo de 7 días. Una vez
concluido ese periodo de tiempo de 7 días de tratamiento, los
animales fueron sacrificados y sus encéfalos fueron diseccionados.
Las muestras de encéfalo fueron procesadas e incluidas en parafina.
Para el análisis de la peroxidación lipídica se utilizó la
inmunohistoquímica de campo claro con el
4-hidroxinonenal (HNE), que permite detectar los
aductos de Michael producidos por este tipo de daño
oxidativo.
En la Figura 11 se observa que la administración
de una sustancia excitotóxica (KA) y el tratamiento con PBS muestra
un marcaje de HNE en neuronas piramidales de la región del córtex
motor (PBS+KA). Sin embargo, el tratamiento con simvastatina reduce
de manera cualitativa el número de neuronas marcadas y la intensidad
de la señal de HNE (SIM+KA). Estos resultados muestran que la
simvastatina, además de un efecto neuroprotector en las neuronas
del hipocampo, tiene un efecto antioxidante en regiones de la
corteza cerebral ya que previene del daño oxidativo por peroxidación
lipídica debida a la acción de una sustancia excitotóxica.
Claims (7)
1. Empleo de una estatina en la elaboración de
una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento
y/o prevención de:
- a)
- epilepsia,
- b)
- crisis epilépticas,
- c)
- convulsiones,
- d)
- enfermedades neurodegenerativas, o
- e)
- enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicha estatina se selecciona del grupo formado por una estatina
natural, una estatina sintética, una estatina semisintética y sus
mezclas.
3. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicha estatina se selecciona del grupo formado por atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, monacolina,
pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, sus sales
farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas.
4. Una estatina para la prevención y/o el
tratamiento de:
- a)
- epilepsia,
- b)
- crisis epilépticas,
- c)
- convulsiones,
- d)
- enfermedades neurodegenerativas, o
- e)
- enfermedades asociadas con una oxidación indeseada:
5. Estatina según la reivindicación 4,
seleccionada del grupo formado por una estatina natural, una
estatina sintética, una estatina semisintética y sus mezclas.
6. Estatina según la reivindicación 4,
seleccionada del grupo formado por atorvastatina, cerivastatina,
fluvastatina, lovastatina, mevastatina, monacolina, pitavastatina,
pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, sus sales
farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas.
7. Estatina como antiepiléptico,
anticonvulsivante, neuroprotector, antiapoptótico o antioxidante en
procesos neurodegenerativos o asociados a la edad.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801733A ES2330184B1 (es) | 2008-06-03 | 2008-06-03 | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
| DK09757654.0T DK2301532T3 (en) | 2008-06-03 | 2009-06-03 | Use of statins as anticonvulsants, antiepileptics and neuroprotektorer |
| PL09757654T PL2301532T3 (pl) | 2008-06-03 | 2009-06-03 | Zastosowanie statyn jako środków przeciwdrgawkowych, przeciwpadaczkowych oraz neuroprotekcyjnych |
| PCT/ES2009/070201 WO2009147275A1 (es) | 2008-06-03 | 2009-06-03 | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilépticos y neuroprotectores |
| ES09757654.0T ES2528212T3 (es) | 2008-06-03 | 2009-06-03 | Uso de estatinas como anticonvulsivos, antiepilépticos y neuroprotectores |
| PT97576540T PT2301532E (pt) | 2008-06-03 | 2009-06-03 | Utilização de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilépticos e neuroprotectores |
| US12/995,816 US8927599B2 (en) | 2008-06-03 | 2009-06-03 | Use of statins as anticonvulsants, antiepileptics and neuroprotectors |
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Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
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