ES2323981T3 - Tiazolopirimidinas para uso en terapia. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R es un grupo alicíclico; un grupo ariletilo; o fenilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi, OH, NH2, NHalquilo, N(alquilo)2, CN o NO2; en la preparación de un medicamento para la terapia de estados de dolor hiperalgésico y sus síntomas.

Description

Tiazolopirimidinas para uso en terapia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso terapéutico de tiazolopirimidinas, en el tratamiento de estados de dolor hiperalgésico y sus síntomas.

Antecedentes de la invención

El estado de dolor hiperalgésico son estados de percepción aumentada de dolor provocada por daño a tejidos. Estos estados son una respuesta natural del sistema nervioso diseñada aparentemente para favorecer la protección del tejido dañado por un individuo lesionado, para dar tiempo a que se produzca la reparación del tejido. Los síntomas de los estados de dolor hiperalgésico incluyen hiperalgesia, alodinia (táctil, térmica) y parestesia. La hiperalgesia es una respuesta dolorosa anormal a un estímulo doloroso. La alodinia es un estado en el que un estímulo normal provoca dolor. La parestesia es una sensación anormal de la piel, tal como entumecimiento, hormigueo, punzamiento, quemazón, serpenteo, sin causa objetiva. Hay dos causas subyacentes conocidas de estos estados: un aumento en la actividad neuronal sensorial, y un cambio en el procesamiento neuronal de la información nocirreceptiva que se produce en la médula espinal. Estos estados pueden ser debilitantes en inflamación crónica y cuando se ha producido daño del nervio sensorial (es decir, dolor neuropático). Como se ha mencionado anteriormente, los estados de dolor hiperalgésico son una consecuencia, en la mayoría de los casos, de daño a tejidos, ya sea daño directamente a un nervio sensorial, o daño del tejido inervado por un nervio sensorial dado.

Las enfermedades que implican daño a nervios sensoriales que contienen un componente de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, neuropatía diabética, dolor por cáncer, fibromialgia, síndrome de dolor miofascial, osteoartritis, dolor pancreático, dolor pélvico/perineal, neuralgia post-herpética, síndrome de dolor regional complejo, ciática/radiculopatía lumbar, estenosis espinal, trastorno de la articulación temporo-mandibular, dolor por VIH, neuralgia trigeminal, dolor neuropático crónico, lumbalgia, dolor por cirugía fallida de la espalda, dolor postoperatorio, dolor tras trauma físico (incluyendo disparo de arma, accidentes de tráfico, quemaduras), dolor cardíaco, dolor esternal, dolor pélvico/enfermedad inflamatoria pélvica (PID), artralgia (tendinitis, bursitis, artritis aguda), dolor cervical, dolor obstétrico (parto/sección C), cólico renal, dolor agudo por herpes zóster, pancreatitis aguda, dolor repentino (cáncer) y dismenorrea/endometriosis.

Se conocen dos clases principales de analgésicos: (i) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y los inhibidores de COX-2 relacionados, y (ii) opiáceos a base de morfina. Los analgésicos de ambas clases son razonablemente eficaces controlando el dolor normal, inmediato o nocirreceptivo. Sin embargo, son menos eficaces frente a algunos tipos de dolor hiperalgésico, tal como dolor neuropático. Muchos médicos son reacios a prescribir opiáceos a las dosis elevadas requeridas para influir sobre el dolor neuropático debido a los efectos secundarios provocados por la administración de estos compuestos, y la posibilidad de que los pacientes se puedan convertir en adictos de ellos. Los NSAID son mucho menos potentes que los opiáceos, de forma que se requieren dosis incluso mayores de estos compuestos. Sin embargo, esto es indeseable debido a que estos compuestos provocan irritación del aparato digestivo.

Por lo tanto, existe la necesidad de antihiperalgésicos y tratamientos contra el dolor neuropático que sean suficientemente potentes para controlar la percepción del dolor en síndromes neuropáticos y otros síndromes hiperalgésicos, y que no tengan graves efectos secundarios o provoquen que los pacientes se hagan adictos de ellos.

El documento EP-A-0050671 describe derivados de tiazolo[3,2-a]pirimidina de fórmula (I)

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que muestran propiedades inmunorreguladoras y son útiles como agentes para curar enfermedades autoinmunitarias tales como nefritis y artritis reumatoide. Un compuesto particular de fórmula (I) es 6-(p-clorobencil)-5H-2,3,6,7-tetrahidro-5,7-dioxotiazolo[3,2-a]pirimidina, conocido de otro modo como nuclomedona y denominado en lo sucesivo como Compuesto 1, cuya estructura química es

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El Compuesto 1 se desarrolló originalmente como un tratamiento potencial para la artritis reumatoide o nefritis, pero ahora se ha descontinuado en estas indicaciones. En estudios preclínicos, la nuclomedona restauró la función renal en ratones con neuropatía autoinmunitaria, e inhibió las respuestas de anticuerpos policlonales inducidos por lipopolisacáridos. Los documentos JP 55064591 y JP 55066592 describen compuestos de fórmula I que tiene acción analgésica.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I):

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en la que R es un grupo alicíclico; un grupo ariletilo; o fenilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi, OH, NH_{2}, NHalquilo, N(alquilo)_{2}, CN o NO_{2};

en la preparación de un medicamento para la terapia de estados de dolor hiperalgésico y sus síntomas.

Se han observado que, tras la administración de un compuesto de fórmula (I), no se observó ningún efecto sobre la nocirrecepción fisiológica normal, y de este modo, cuando tales compuestos se usan para tratar hiperalgesia, no hay ninguna reducción en la percepción sensorial normal.

Descripción de la invención

El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto alifático insaturado de cadena lineal o ramificada, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alcoxi", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo tal como se define anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno. Incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono.

El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a sistemas de anillos aromáticos opcionalmente sustituidos, y sistemas de anillos policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen dos o más anillos cíclicos, al menos uno de los cuales es aromático. Este término cubre, por ejemplo, fenilo.

El término "ariletilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo etilo sustituido con arilo.

El término "aliciclíco", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto cíclico saturado no aromático, que puede contener uno o más dobles enlaces no conjugados. El grupo puede estar opcionalmente sustituido. Incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexilo, 2-metilciclopropilo, y similares.

Un compuesto preferido para uso en la presente invención es 6-(p-clorobencil)-5H-2,3,6,7-tetrahidro-5,7-dioxotiazolo[3,2-a]pirimidina, es decir, el Compuesto 1.

Los compuestos para uso en la invención pueden estar presentes en dos formas tautómeras, según se muestra:

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Los compuestos para uso en la presente invención pueden ser quirales. Pueden estar en forma de un enantiómero individual, por ejemplo el enantiómero (R) sustancialmente libre del enantiómero opuesto, o viceversa, o un diastereómero (si el grupo R es quiral), o un racemato.

Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar en una forma enantiómera individual mediante síntesis específica o resolución, como se apreciará en la técnica. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguido de la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Como alternativa, los enantiómeros de los nuevos compuestos se pueden separar mediante HPLC usando una columna quiral.

Para uso en la invención, un compuesto de fórmula se puede administrar como un profámaco. Como se usa en la presente memoria, el término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores del fármaco que, tras la administración, liberan el fármaco in vivo vía algún proceso químico o fisiológico. Adicionalmente, los compuestos para uso en la presente invención pueden estar en forma de amino protegido, hidroxi protegido o carboxi protegido. Las expresiones "amino protegido", "hidroxi protegido" y "carboxi protegido", como se usan en la presente memoria, se refieren a grupos amino, hidroxi y carboxi que están protegidos de manera familiar para los expertos en la materia. Por ejemplo, un grupo amino se puede proteger mediante un grupo benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo o similar, o en forma de un grupo ftalimido o similar. Un grupo carboxilo se puede proteger en forma de un éster fácilmente escindible, tal como el éster metílico, etílico, bencílico o terc-butílico. Un grupo hidroxi se puede proteger mediante un grupo alquilo o similar.

Algunos compuestos de la fórmula pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, que también caen dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos para uso en la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Tales sales de adición de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, sales de ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Las sales de adición de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, sales de ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfosulfónico, ácido cítrico, ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido N-glicolilarsanílico, 4-hexilresorcinol, ácido hipúrico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido lactobiónico, ácido n-dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido múcico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfanílico (ácido (4-aminofenil)fosfónico), ácido pícrico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tereftálico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-undecenoico, y similares.

Las sales también se pueden formar con bases inorgánicas. Tales sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, sales de aluminio, bismuto, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y similares. Las sales de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, sales de N,N-dibenciletilendiamina, colina (como un contraión), dietanolamina, etanolamina, etilendiamina, N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, tris(hidroximetil)aminoetano ("TRIS"), y similares.

Se apreciará que tales sales, con la condición de que sean farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en terapia. Tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto con un ácido o base adecuados, de manera convencional.

Un compuesto para uso en la invención se puede preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Se puede hacer referencia al documento EP-A-0050671.

Cualesquiera mezclas de productos finales o intermedios obtenidos se pueden separar en base a las diferencias físico-químicas de los constituyentes, de manera conocida, en los productos finales o intermedios puros, por ejemplo mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionada, o mediante la formación de una sal si es apropiado o posible en las circunstancias.

La actividad y selectividad de los compuestos se puede determinar mediante cualquier ensayo adecuado conocido en la técnica.

La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de estados de dolor hiperalgésico y sus síntomas.

Los estados de dolor hiperalgésico pueden estar provocados como resultado de neuropatía, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía diabética, polineuropatía, dolor por cáncer, fibromialgia, síndrome de dolor miofascial, osteoartritis, dolor pancreático, dolor pélvico/perineal, neuralgia post-herpética, síndrome de dolor regional complejo, ciática/radiculopatía lumbar, estenosis espinal, trastorno de la articulación temporo-mandibular, dolor por VIH, neuralgia trigeminal, dolor neuropático crónico, lumbalgia, dolor por cirugía fallida de la espalda, dolor postoperatorio, dolor tras trauma físico (incluyendo disparo de arma, accidentes de tráfico, quemaduras), dolor cardíaco, dolor esternal, dolor pélvico/enfermedad inflamatoria pélvica (PID), artralgia (tendinitis, bursitis, artritis aguda), dolor cervical, dolor intestinal, dolor del miembro fantasma, dolor obstétrico (parto/sección C), cólico renal, dolor agudo por herpes zóster, pancreatitis aguda, dolor repentino (cáncer), síndrome de vejiga doloroso/cistitis intersticial, prostatitis y dismenorrea/endometriosis.

Un compuesto de fórmula (I) se puede administrar con o sin otros agentes terapéuticos, por ejemplo analgésicos y antiinflamatorios (tales como opiáceos, esteroides, NSAID, cannabinoides, moduladores de taquicinina, o moduladores de bradicinina) o antihiperalgésicos (tales como gabapentina, pregabalina, cannabinoides, moduladores de los canales de sodio o calcio, antiepilépticos o antidepresivos).

En general, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios conocidos, en cualquier formulación adecuada, mediante cualquier vía adecuada. Un compuesto de la invención se administra preferiblemente de forma oral, parenteral, sublingual, transdérmica, intratecal o transmucosal. Otras vías adecuadas incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, inhalada, nasal, rectal, tópica e intravesicalmente. La cantidad de fármaco administrado será típicamente mayor cuando se administra oralmente que cuando se administra, por ejemplo, intravenosamente.

Las composiciones se pueden formular de manera conocida por los expertos en la materia para dar una liberación controlada, por ejemplo una liberación rápida o una liberación sostenida, de los compuestos de la presente invención. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Las composiciones de la invención pueden contener 0,1-99% en peso de compuesto activo. Las composiciones de la invención se preparan generalmente en forma de dosificación unitaria. Preferiblemente, una dosis unitaria comprende el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 a 1.000 mg. Los excipientes usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica.

Los niveles de dosificación apropiados se pueden determinar mediante cualquier método adecuado conocido por el experto en la materia. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica, y gravedad de la hiperalgesia. Preferiblemente, un compuesto de estructura (I) se administra a una frecuencia de 1 a 4 veces por día.

Las composiciones para administración oral incluyen formas farmacéuticas conocidas para tal administración, por ejemplo comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina de almidón, goma arábiga, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no revestidos, o pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el aparato digestivo, y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo y diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboxilmetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, ácidos grasos tales como ácido oleico, o en un aceite mineral tal como parafina líquida, o en otros tensioactivos o detergentes. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. También pueden estar presentes agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes adecuados.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de exitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede estar en una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden mencionar están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos para uso en la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

También son adecuadas para uso en la invención las composiciones para administración tópica. El compuesto farmacéuticamente activo se puede dispersar en una crema, ungüento o gel farmacéuticamente aceptable. Una crema adecuada se puede preparar incorporando el compuesto activo en un vehículo tópico tal como parafina líquida ligera, dispersada en un medio acuoso usando tensioactivos. Un ungüento se puede preparar mezclando el compuesto activo con un vehículo tópico, tal como un aceite mineral o cera. Un gel se puede preparar mezclando el compuesto activo con un vehículo tópico que comprende un agente gelante. Las composiciones tópicamente administrables también pueden comprender una matriz en la que se dispersan los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención, de forma que los compuestos se mantienen en contacto con la piel a fin de administrar los compuestos transdérmicamente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de dolor provocado como resultado de neuropatía o enfermedad inflamatoria (o una combinación de ambas), incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía diabética, polineuropatía, dolor por cáncer, fibromialgia, síndrome de dolor miofascial, osteoartritis, dolor pancreático, dolor pélvico/perineal, neuralgia post-herpética, síndrome de dolor regional complejo, ciática/radiculopatía lumbar, estenosis espinal, trastorno de la articulación temporo-mandibular, dolor por VIH, neuralgia trigeminal, dolor neuropático crónico, lumbalgia, dolor tras cirugía fallida de la espalda, dolor post-operatorio, dolor tras trauma físico (incluyendo disparo de arma, accidentes de tráfico, quemaduras), dolor cardíaco, dolor esternal, dolor pélvico/PID, artralgia (tendinitis, bursitis, artritis aguda), dolor cervical, dolor intestinal, dolor del miembro fantasma, dolor obstétrico (parto/sección C), cólico renal, dolor agudo por herpes zóster, pancreatitis aguda, dolor repentino, dolor por cáncer, dismenorrea/endometriosis, síndrome doloroso de la vejiga/cistitis intersticial, prostatitis, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, y otros estados artríticos, cáncer, VIH, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión (incluyendo daño provocado a órganos como consecuencia de reperfusión tras episodios isquémicos, por ejemplo infartos de miocardio, apoplejías), daño autoinmunitario (incluyendo esclerosis múltiple, síndrome de Guillam-Barre, miastenia grave), rechazo de injerto frente al hospedante, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgia debida a infección, complejo relacionado con SIDA (ARC), formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana.

Los siguientes ejemplos proporcionan pruebas sobre las que se basa la presente invención. Utilizan modelos dados a conocer en las siguientes referencias:

Bennett, GJ y Xie, YK (1988), "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain 33: 87-107.

Brennan TJ, Vandermeulen EP y Gebhart GF (1996), "Characterization of rat model of incisional pain", Pain 64: 493-501.

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Ejemplo 1

Estudio de dosis oral única en el modelo de lesión crónica por constricción (CCI) en rata Cirugía

El modelo de lesión crónica por constricción (CCI) en rata se preparó siguiendo los protocolos estándar (Bennett y Xie, 1988). De forma resumida, se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley, que pesan 150-175 gramos a la llegada, con una mezcla de 5% de isofluorano/95% de gas oxígeno, seguido de una inyección i.p. de pentobarbitona sódica (50 mg/kg). La parte lateral del miembro trasero izquierdo se afeitó y se esterilizó con etanol al 75%. Se realizó una incisión de alrededor de 1 cm para exponer el nervio ciático. Se realizaron cuatro ligaciones sueltas, con seda de sutura 4-0, sobre el nervio ciático. La herida se cerró en capas con sutura de seda, y los animales se colocaron en una cámara de recuperación con la temperatura controlada a 30ºC. Los animales se devolvieron entonces a su jaula después de recobrar completamente la conciencia y el movimiento libre. Se inyectó intraperitonealmente de forma rutinaria una dosis de amoxicilina (0,1 ml, 15 mg) tras la cirugía, para evitar la infección.

Ensayo de comportamiento (alodinia mecánica)

En las ratas de la CCI, la evaluación del umbral de retirada de la pata (PWT), en respuesta a la estimulación mecánica, comenzó 14 días después de la cirugía. Los umbrales basales se midieron durante 3 días consecutivos antes y 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas después de la aplicación del fármaco. El PWT se midió usando una serie de cerdas graduadas de von Frey. Los animales se colocaron en cajas individuales de Perspex, sobre una malla metálica elevada, durante al menos 30 minutos antes del ensayo. Partiendo de un filamento de fuerza más baja (1 g), cada filamento se aplicó perpendicularmente al centro de la almohadilla de la pata hasta que se dobla ligeramente durante 6 segundos. Si el animal retiraba o elevada la pata al estimularla, entonces se usaría una cerda con una fuerza inmediatamente menor que la ensayada. Si no se observaba ninguna respuesta, entonces se usaría una cerda con una fuerza inmediatamente superior. La cantidad más baja de fuerza requerida para inducir respuestas fidedignas (positivas en 3 de 5 ensayos) se registró como el valor de PWT.

Preparación del fármaco

Se obtuvo una suspensión del Compuesto 1 con DMSO al 5% en disolución salina (10 mg/ml). La suspensión se sometió a ultrasonidos durante al menos 20 minutos antes de la aplicación.

Resultados

Todos los datos en este estudio se presentaron como media \pm S.E.M., y se analizaron con la prueba de la t de Student o ANOVA de una vía, según sea apropiado. El nivel de significancia se estableció en P<0,05.

Controles con vehículo: los umbrales de retirada de la pata (PWT) se ensayaron antes y a 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas después de la dosificación oral (p.o.) del vehículo. Durante los puntos de tiempo observados, no hubo cambios significativos observados en los diferentes grupos de control con vehículo. No se realizó ninguna medida de PWT en los controles con vehículo en el punto de tiempo de 6 horas.

La aplicación oral del Compuesto 1, a una dosis de 20 mg/kg, incrementó significativamente el PWT en las ratas de la CCI en múltiples puntos de tiempo, 2, 3 y 4 horas después de la dosificación. A las 2, 3 y 4 horas, los PWT fueron 2,6\pm0,7 g, 3,0\pm0,7 g y 6,3\pm0,8 g, P<0,05, 0,01 y 0,001, en comparación con los PWT en los mismos puntos de tiempo del grupo tratado con vehículo. El efecto del compuesto duró más de 6 horas (4,0\pm0,5 g, P<0,001, en comparación con el control antes de la dosificación).

Los resultados anteriores sugieren que el Compuesto 1 está oralmente biodisponible y tiene un efecto significativo aliviando el estado de dolor neuropático a una dosis de 20 mg/kg p.o. en el modelo de CCI.

Ejemplo 2 Estudio de respuesta frente a la dosis en el modelo de CCI

Los métodos para preparar los animales de la CCI y para evaluar la alodinia mecánica usando las cerdas de von Frey fueron como se describieron en el Ejemplo 1. Se administraron oralmente cuatro dosis de Compuesto 1 (1, 3, 10, 30 mg/kg), y se evaluó el PWT a 30, 60, 120, 180, 240 y 360 minutos después de la dosificación.

Se encontró que el Compuesto 1 incrementó, de manera dependiente de la dosis, el PWT en las ratas de la CCI. El análisis de ANOVA de una vía reveló que hay una diferencia significativa entre diferentes grupos de dosis a 120 (P<0,05), 180, 240 y 360 minutos (P<0,001). El análisis post-hoc muestra que hay diferencias significativas entre diferentes grupos de dosis a 180, 240 y 360 minutos tras la administración oral del Compuesto 1.

Los resultados indican que el Compuesto 1 invierte la alodinia generada en las ratas de la CCI de una manera dependiente de la dosis. Los resultados sugieren que este compuesto puede ser útil tratando estados de dolor neuropático inducidos por lesión del nervio.

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Ejemplo 3A

Efectos de la administración aguda sobre la descarga ectópica en ratas de la CCI

La descarga ectópica espontánea en el nervio periférico es un fenómeno característico en los modelos de animales de dolor neuropático. Se considera que es responsable de la generación y mantenimiento de la sensibilización espinal y estados neuropáticos. Por lo tanto, si un compuesto tiene efecto inhibiendo la descarga ectópica, puede ser útil para tratar estados de dolor neuropático.

La preparación de las ratas del modelo de CCI y la evaluación del estado de dolor neuropático fueron como se describieron para el Ejemplo 1. Los experimentos electrofisiológicos se realizaron sobre ratas de la CCI con estados de dolor neuropático confirmados mediante ensayo con las cerdas de von Frey como se describió previamente. La suspensión del Compuesto 1 se obtuvo en un vehículo que contiene 1% de DMSO, 66% de PEG200 y 33% de disolución salina, hasta 5 mg/ml.

Las ratas con dolor neuropático se anestesiaron con tiobutabarbital sódico (inactina, 120 mg/kg, i.p. para inducción, y después 60 mg/kg, i.p. para mantenimiento, si fuese necesario). La tensión arterial y la frecuencia cardiaca se monitorizaron normalmente, y la temperatura rectal se monitorizó de forma continua y se mantuvo en un intervalo fisiológico usando un sistema de manta térmica.

Se le hizo una incisión a la piel del miembro posterior izquierdo, y se suturó sobre un anillo de acero inoxidable con forma de "O" para formar un depósito de aceite. El nervio safeno externo se expuso con cuidado y se desenmarañó repetidamente en pequeños haces que contienen sólo una o unas pocas fibras, y se examinó en busca de actividad espontánea. En experimentos agudos, cuando se encontró una fibra activa, se obtuvo un período de registro de control de al menos 20 minutos. Subsiguientemente, se examinaron los efectos del vehículo y del Compuesto 1 (5 mg/kg, i.v.). La actividad se monitorizó durante al menos 40 minutos tras la administración del fármaco. La frecuencia de la actividad espontánea se monitorizó en línea, y se analizó fuera de línea tras el experimento.

Para la inyección i.v., la suspensión del Compuesto 1 (5 mg/ml) se preparó usando un vehículo formado por 1% de DMSO, 66% de polietilenglicol (PEG 200) y 33% de disolución salina normal. La suspensión se sometió entonces a ultrasonidos durante 30 minutos antes de la administración.

El efecto del vehículo y del Compuesto 1 (5 mg/kg i.v.) se examinó en dos preparaciones de CCI separadas. En la primera preparación, el vehículo redujo la descarga ectópica desde 682 imps/min hasta 591, mientras que el Compuesto 1 (5 mg/kg i.v.) redujo la descarga ectópica desde 682 imps/min hasta 426. En la segunda preparación, la descarga ectópica se redujo desde 298 imps/min hasta 215 y 104 tras la inyección i.v. de vehículo y de Compuesto 1
5 mg/kg, respectivamente.

En cuatro fibras, la tasa media de disparo de la descarga ectópica, antes de la aplicación del fármaco, fue 489,7\pm
125,8 imps/min (osciló desde 248 hasta 730 imps/min). Tras la inyección del vehículo, se redujo ligera pero no estadísticamente hasta 440\pm129,0 imps/min (87,6\pm5,8% de control, P>0,05); tras la administración, la tasa de disparo de la descarga ectópica se redujo significativamente hasta 307,6\pm113,4 imps/min (57,1\pm9,0% de control, P<0,01).

A partir de estos dos experimentos, parece que el Compuesto 1 (5 mg/kg i.v.) es eficaz reduciendo la descarga ectópica espontánea medida en el nervio periférico de rata tras producirse la neuropatía inducida por CCI.

Ejemplo 3B Efecto de la dosificación crónica en la generación de descarga ectópica en ratas de la CCI

Tras confirmar el estado de dolor neuropático en el decimosexto día tras la cirugía, a los animales (4 por grupo de vehículo, y 4 por grupo de tratamiento con fármaco) se les administró vehículo (DMSO al 5% en disolución salina) o Compuesto 1 30 mg/kg p.o., dos veces al día durante 8 días. Al final del protocolo de dosificación, se volvió a evaluar el PWT antes del experimento electrofisiológico.

El nervio safeno externo se volvió a desenmarañar repetidamente en haces finos para el examen. Para una fibra con actividad espontánea, el registro duró al menos 1 minuto; para una fibra sin actividad espontánea obvia, el registro duró al menos 30 segundos. En cada nervio safeno externo, se desenmarañaron y registraron tantas fibras como fue posible (más de 150 haces de media en un animal).

En 4 ratas de la CCI, tras 8 días de tratamiento con Compuesto 1, el PWT fue significativamente mayor que aquel en las ratas tratadas con el vehículo.

En el grupo tratado con el vehículo, se examinaron 602 fibras de 4 ratas. Entre esas fibras, 197 fibras tuvieron actividad espontánea. Por el contrario, entre 633 fibras registradas procedentes de 4 ratas tratadas con el Compuesto 1, sólo 48 fibras tuvieron actividad espontánea. La proporción de "fibras activas" fue significativamente menor en el grupo tratado con DRP que aquella en el grupo del vehículo (P<0,001, prueba de la \chi2).

En las ratas tratadas con el vehículo, la actividad espontánea osciló de 15 a 3905/min, con una frecuencia promediada de 1.123,5\pm69,4. En el grupo tratado con el Compuesto 1, la frecuencia de la actividad espontánea osciló de 13 a 3.532/min (la frecuencia promediada fue 888,9\pm148,5/min). Sin embargo, una comparación de la frecuencia promediada de la actividad espontánea no reveló diferencia significativa entre los grupos del vehículo y del Compuesto 1.

El tratamiento crónico de las ratas de la CCI con el Compuesto 1 redujo significativamente las proporciones de fibras con actividad espontánea. Los resultados sugieren que el Compuesto 1 puede evitar la generación y mantenimiento de descarga ectópica en las ratas de la CCI, conduciendo por lo tanto al alivio de los estados de dolor neuropático.

Ejemplo 4

Predisposición a la tolerancia en el modelo de CCI

La preparación de las ratas del modelo de CCI y la evaluación del estado de dolor neuropático usando las cerdas de von Frey fueron las mismas como se describen para el Ejemplo 1. El PWT se evaluó en la mañana durante 3 días consecutivos antes de la cirugía, y en los días 6, 14, 15 y 16 después de la cirugía. Comenzando desde el día 16, a los animales se les dosificó con el vehículo (DMSO al 5% en disolución salina, 1 ml/kg) o con el Compuesto 1 30 mg/kg p.o., dos veces al día durante 7 días. Desde el día 16 en adelante, el PWT se evaluó después cada mañana y 4 horas tras la dosificación, hasta el día 23 después de la cirugía.

En el día 16 tras la cirugía, el PWT basal se redujo significativamente hasta el nivel medido antes de la cirugía (11,86\pm0,43 g en el grupo del vehículo antes de la cirugía, n=7, y 10,75\pm0,35 en el grupo del Compuesto 1 antes de la cirugía, n=8) hasta 1,23\pm0,03 g (grupo del vehículo) y 1,15\pm0,07 g en el día 16 tras la cirugía. El PWT basal tras el tratamiento del primer día fue mayor que el observado en el grupo del vehículo, y permaneció a un nivel mayor durante el período de dosificación del experimento de 7 días. De forma interesante, el valor basal en el grupo del Compuesto 1 aumentó durante el período de tratamiento de 7 días. Por lo tanto, la magnitud del incremento de PWT, en comparación con el valor basal, en el grupo del Compuesto 1 se redujo en comparación con el observado en el primer día de tratamiento.

No hubo pérdida significativa de eficacia del Compuesto 1 invirtiendo el PWT reducido, durante 7 días de tratamiento. Además, la medida basal, tomada cada mañana antes de administrar la primera dosis diaria, aumentó durante el transcurso del experimento. Esto sugiere que, lejos de perder eficacia durante el transcurso de este estudio de dosificación crónica, en la dosificación repetida, el Compuesto 1 es capaz de aliviar la alodinia mecánica inducida por CCI durante un tiempo tan prolongado como 12 horas tras la dosis.

Ejemplo 5

Efectos sobre PWT en ratas con neuropatía diabética

Bajo anestesia con isofluorano, se administró a ratas macho adultas Sprague-Dawley (150-200 g) una inyección intraperitoneal de estreptozotocina (75 mg/kg, Calbiochem). Tras la inyección, se tuvo particular cuidado para asegurarse de que el agua y el pienso estuviesen disponibles en todo momento, y las camas se cambiasen frecuentemente. Una semana después de la inyección de estreptozocina, se examinó el contenido de glucosa en sangre usando Advantage II con tiras Accutech (Roche). Sólo las ratas con una glucemia mayor que 12 mM/l (216 mg/dl) se escogieron para el estudio de comportamiento.

La evaluación del estado de dolor neuropático usando la cerdas de von Frey fue la misma como se describe para el Ejemplo 1. Las ratas con PWT reducido (<4 g) se usaron para la dosificación con vehículo (1 ml/kg, p.o.) o Compuesto 1 (1, 3, 10, y 30 mg/kg p.o.). El PWT se volvió a evaluar a 1, 2, 3, 4 y 6 horas tras la dosificación oral.

Ni el vehículo ni el Compuesto 1 a 1 mg/kg produjeron cambios significativos en PWT. Sin embargo, a dosis mayores que 3 mg/kg p.o., el Compuesto 1 incrementó significativamente el PWT en ratas con neuropatía diabética. Este efecto depende de la dosis. Los resultados sugieren que el Compuesto 1 puede tener un efecto terapéutico potencial para tratar neuropatía diabética.

Ejemplo 6

Efecto sobre PWT en el modelo de Brennan de dolor quirúrgico en ratas

El modelo de dolor quirúrgico se preparó como se describió por Brennan et al (1996). De forma breve, la rata se anestesió con isofluorano al 5% en oxígeno (2 l/min) para inducción, seguido de una inyección intravenosa de pentobarbitona sódica (50 mg/kg) antes de la cirugía. La cirugía se llevó a cabo según normas asépticas. La pata trasera izquierda se esterilizó con disolución de etanol al 75%. Se realizó una incisión longitudinal de 1,5 cm con un escalpelo, desde alrededor de 0,5 cm del borde del calcañar hacia los dedos. El músculo plantar y la fascia se elevaron y se cortaron longitudinalmente mediante incisión, pero la estructura de estos tejidos se mantuvo intacta. Después de la hemostasia completa con presión, la piel se cerró con suturas de seda de sutura 5-0. A los animales se les administró de forma habitual una inyección intraperitoneal de Amoxipen 15 mg/kg para evitar la infección tras la cirugía. Tras la cirugía, los animales se colocaron en una cámara de recuperación de temperatura controlada hasta que recuperasen totalmente la conciencia y el movimiento voluntario, antes de ser devueltos a sus jaulas.

Ni el vehículo (n=8) ni el Compuesto 1 a 3 mg/kg (n=7) produjeron cambios significativos en PWT (P>0,05). Sin embargo, a dosis mayores que 3 mg/kg p.o., el Compuesto 1 incrementó significativamente el PWT en ratas que habían sufrido la inducción de dolor quirúrgico. Este efecto dependió de la dosis. A las 4 horas tras la cirugía, el Compuesto 1 a 10 mg/kg y 30 mg/kg elevó significativamente el PWT desde el nivel del control (1,50\pm0,36 g y 1,82\pm3,8 g, respectivamente) hasta 2,60\pm0,48 g y 3,80\pm0,44 g, respectivamente (P<0,05 y 0,001, respectivamente). El efecto analgésico de la dosis de 10 mg/kg duró tras 6 horas. Sin embargo, los efectos de la dosis de 30 mg/kg fueron aún evidentes a 8 horas después de la dosificación (6 horas, 5,28\pm0,66 g y 8 horas, 4,16\pm0,79 g, P<0,001, en comparación con el grupo del vehículo en los mismos puntos de tiempo).

Un fenómeno característico observado en este estudio de modelo de dolor quirúrgico fue que el efecto del Compuesto 1 potenciando PWT apareció más tarde que aquel en el modelo de CCI o en el modelo diabético. El efecto no se observó hasta 4 horas tras la dosificación, y duró hasta 8 horas tras la dosificación.

De este modo, el Compuesto 1 incrementa, de forma dependiente de la dosis, el PWT en el modelo de Brennan de dolor quirúrgico. Los resultados sugieren que el Compuesto 1 puede tener efectos terapéuticos potenciales tratando el dolor quirúrgico clínico. Se desconoce la razón para el efecto analgésico retrasado observado en este modelo.

Claims (13)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

5

en la que R es un grupo alicíclico; un grupo ariletilo; o fenilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi, OH, NH_{2}, NHalquilo, N(alquilo)_{2}, CN o NO_{2};

en la preparación de un medicamento para la terapia de estados de dolor hiperalgésico y sus síntomas.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el estado es dolor neuropático.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor neuropático está provocado por neuropatía diabética.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor neuropático es dolor de espalda.

5. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor es dolor de fibromialgia.

6. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor es dolor por VIH.

7. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor es síndrome de dolor regional complejo.

8. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor es neuralgia trigeminal o trastorno de la articulación temporo-mandibular.

9. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor es neuralgia post-herpética.

10. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor es síndrome doloroso de vejiga/cistitis intersticial, prostatitis o dismenorrea/endometriosis.

11. Uso según la reivindicación 2, en el que el dolor se selecciona de entre dolor intestinal, dolor por cáncer, dolor del miembro fantasma, dolor post-operatorio, polineuropatía, síndrome de dolor miofascial, osteoartritis, dolor pancreático, dolor pélvico/perineal, ciática/radiculopatía lumbar, estenosis espinal, dolor neuropático crónico, dolor por cirugía fallida de espalda, dolor tras trauma físico (incluyendo disparo de arma, accidentes de tráfico, quemaduras), dolor post-operatorio, dolor cardíaco, dolor esternal, dolor pélvico/PID, artralgia (tendinitis, bursitis, artritis aguda), dolor cervical, dolor obstétrico (parto/sección C), cólico renal, dolor agudo por herpes zóster, pancreatitis aguda y dolor repentino.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es alicíclico, ariletilo, o fenilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo o alcoxi.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el compuesto es 6-(p-clorobencil)-5H-2,3,6,7-tetrahidro-5,7-dioxotiazolo[3,2-a]pirimidina.