ES2330863T3 - 4-arilpiramidinas 2-(amino-sustituidas) y compuestos relacionados de utilidad para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

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ES2330863T3 ES05726205T ES05726205T ES2330863T3 ES 2330863 T3 ES2330863 T3 ES 2330863T3 ES 05726205 T ES05726205 T ES 05726205T ES 05726205 T ES05726205 T ES 05726205T ES 2330863 T3 ES2330863 T3 ES 2330863T3
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Jane F. Schmidt
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5; R3 es H o F; R4 es H, F, -ORA, -C(O)RA, -C(O)ORA ó -N(RA)2 ó R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; en el que cada aparición de RA es, de modo independiente, H, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5; el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R5, en donde cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático C1-4, -CN, -ORB, -SRC, -N(RB)2, -NRBC(O)RB, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBCO2RC, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RB)2, -OC(O)N(RB)2, -S(O)RC, -SO2N(RB)2, -S(O)RC, -NRBSO2N(RB)2, -NRBSO2RC o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -ORB, -SRC, -N(RB)2, -NRBC(O)B, -NRBC(O) N(RB)2, -NRBCO2RC, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RB)2, -OC(O)N(RB)2, -S(O)2RC, -SO2N(RB)2, -S(O)RC, NRBSO2N (RB)2 o -NRBSO2RC, en donde cada aparición de RB es, de modo independiente, H o alifático C1-4; o dos RB en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de RC es, de modo independiente, alifático C1-4; Cy1 está seleccionado de: a) un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo; o b) un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W; en el que Cy1 está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R6, en donde cada aparición de R6 está seleccionada, de modo independiente, de -halo, alifático C1-8, -CN, -ORB, -SRD, -N(RE)2, -NREC(O)RB, -NREC(O)N(RE)2, -NRECO2RD, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RE)2, -OC(O)N(RE)2 -S(O)2RD, -SO2N (RE)2, -S(O)RD, -NRESO2N(RE)2, -NRESO2RD, -C(=NH)-N(RE)2 o alifático C1-8 opcionalmente sustituido con halo, -CN, ORB, -SRD, -N(RE)2, -NREC(O)RB, -NREC(O)N(RE)2, -NRECO2RD, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RE)2, -OC (O)N(RE)2, -S(O)2RD, -SO2N(RE)2, -S(O)RD,-NRESO2N(RE)2, -NRESO2RD o -C(=NH)-N(RE)2, en donde cada aparición de RD es alifático C1-6 y cada aparición de RE es, de modo independiente, H, alifático C1-6, -C(=O)RB, -C(O)ORB o -SO2RB; o dos RE en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; W está seleccionado de uno de: i) -L1-V-L2-R7, en donde L1 es -CHR13-, donde R13 es alquilo C1-3, OH u OMe, V es NRE, L2 es -(CH2)n-, donde n es 1-3 y R7 es -N(RF)2, NRECOORG, NRECORG, NRESO2RG, un grupo arilo o heteroarilo de 5- 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, en el que RF es, de modo independiente, H, alifático C1-6, arilo C6-10, heterociclilo de 3-14 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, -C(=O)RB, -C(O)ORB o -SO2RB; o dos RF en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de RG es alifático C1-6, arilo C6-10, heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5- 14 miembros y en donde R7 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R11 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R12, en el que cada aparición de R11 está seleccionada, de modo independiente, de alifático C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(RB)2, =O, halo, NO2, CN, -ORB, -C(O)RA, -CO2RA, -SRC, -S(O)RC, -S (O)2RC, -OS(O)2RC-, N(RB)C(O)RA, -N(RB)CO2RA, -N(RB)SO2RA, -C(O)N(RB)2, -SON(RB)2, -N(RB)C(O) N(RB)2 u -OC(O)RA y cada aparición de R12 está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)RB o -SO2RB; ii) -V-R8, en donde V es NH- y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R8 es alquilo C1-6; o V es -CH2 o SO2 y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: **(Ver fórmula)** en los que R8 está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COOH, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N (alquilo C1-4)2, =O o alquilo C1-4 sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2 y R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C1-4, -COO(alquilo C1-4) o -SO2(alquilo C1-4); o iii) -L1-V-R8, en el que L1 es -CH2-, V es -NRC- o NRECO- y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-6 o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R8 no está sustituido o R8 está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, =O o alquilo C1-4 sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2 y R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C1-4 o -COO(alquilo C1-4), -SO2(alquilo C1-4), bencilo o CH2(heteroarilo de 5-14 miembros); Q es un enlace, CH2 o C(=O); Cy2 es un arilo C6-10, un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo heterociclilo de 5-10 miembros, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R9 y una aparición de R10, en donde cada aparición de R9 está seleccionada, de modo independiente, de alifático C1-4, -N(RB)2, halo, NO2, -CN, -ORB, C(O)RA, -CO2RA, -SRC, -S(O)RC, -S(O)2RC, -OS(O)2RC-, N(RB)C(O)RA, -N(RB)CO2RA, -N(RB)SO2RA, -C(O) N(RB)2, -SO2N(RB)2, -N(RB)C(O)N(RB)2, -OC(O)RA o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con -N(RB)2, halo, NO2, -CN, -ORB, -C(O)RA, -CO2RA, -SRC, -S(O)RC, -OS(O)2RC, -S(O)2RC, -N(RB)C(O)RA, -N(RB)CO2RA, -N(RB)SO2RA, -C(O)N(RB)2, -SO2N(RB)2, -N(RB)C(O)N(RB)2 u -OC(O)RA y R10 está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que: 1) cuando Cy1 es fenilo sustituido en la posición meta con W, entonces: a) cuando W es -OMe, R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno y Q es un enlace, entonces cuando el anillo A está adicionalmente sustituido con R5, R5 es un grupo distinto de -CF3; y b) cuando W es -OMe, R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno y Q es -CH2-, entonces Cy2 es distinto de 1Hbencimidazol- 1-ilo; 2) cuando Cy1 es fenilo sustituido en la posición para con W y R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, entonces a) cuando Q es un enlace, W es distinto de -OMe; b) cuando Q es -CH2-, W es distinto de -OMe.

Description

4-Arilpiramidinas-2-(amino-sustituidas) y compuestos relacionados de utilidad para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invención
La familia de las proteína quinasas C es un grupo de serina/treonina quinasas que está compuesto por doce isoenzimas relacionadas. Estas quinasas es expresan en un amplio rango de tejidos y tipos celulares. La isoforma PKC-theta de la proteína quinasa C se expresa selectivamente en linfocitos T y desempeña un papel importante en la activación disparada por el receptor del antígeno de células T (TCR) de células T maduras y la posterior liberación de citoquinas tales como IL-2 y proliferación de células T (Isakov y Altman, Annu. Rev. Immunol., 2002, 20, 761-94).
Se estableció que las células T desempeñan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune (Powrie y Coffman, Immunology Today, 1993, 14, 270). La activación de las células T a menudo es el evento inicial de diversos trastornos inmunológicos. Se cree que, después de la activación de TCR, hay un influjo de calcio que se requiere para la activación de células T. Después de la activación, las células T producen citoquinas, incluso IL-2, lo que lleva a la proliferación, diferenciación y función efectora de las células. Estudios clínicos con inhibidores de IL-2 mostraron que la interferencia con la activación y la proliferación de las células T suprime efectivamente la respuesta inmune in vivo (Waldmann, Immunology Today, 1993, 14, 264). Conforme a ello, los agentes que inhiben la activación de los linfocitos T y la posterior producción de citoquinas son terapéuticamente útiles para la supresión selectiva de la respuesta inmune en un paciente que necesita de tal inmunosupresión, y, en consecuencia, son de utilidad en el tratamiento de trastornos inmunológicos tales como enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Adicionalmente, se mostró que la activación de PKC-theta desempeña un papel en la insulinorresistencia en el músculo esquelético y, por ello, los inhibidores de PKC-theta también pueden ser de utilidad para el tratamiento de diabetes de tipo II (M. E. Griffen et al., Diabetes, 1999, 48, 1270). La activación de PKC-theta también fue implicada en leucemia y, así, los inhibidores de PKC-theta pueden ser de utilidad para el tratamiento de leucemia (Villalba y Altman, Current Cancer Targets, 2002, 2, 125). Los documentos US 2002/0156087, US 2003/0130289 y US 6.417.185 se refieren a compuestos a base de pirimidina y piridina y a su uso como inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3 y para el tratamiento de condiciones mediadas por la glucógeno sintasa quinasa 3.
Aún existe una necesidad de desarrollar agentes terapéuticos efectivos para la mayoría de las enfermedades y trastornos asociados con la activación de PKC-theta. Conforme a ello, será beneficioso proporcionar compuestos seguros y efectivos que sean útiles como inhibidores de PKC-theta y, así, en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con la activación de PKC-theta.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que inhiben PKC-theta. También se proporcionan procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con PKC-theta, incluyendo enfermedades inflamatorias, tal como artritis reumatoide. Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula I:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Q, Cy^{1} y Cy^{2} se describen en general y en subgrupos en el presente documento.
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se describe en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en terapia, por ejemplo, para tratar a un sujeto con trastornos y enfermedades inflamatorias y alérgicas que incluyen, pero sin limitación, asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas), alergias a picaduras de insectos y dermatosis tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de intestino inflamatorio, por ejemplo, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, ileítis, enfermedad celíaca, esprue no trópico, enteritis, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica o pouchitis resultante después de una proctocolectomía y anastomosis ileoanal, trastornos de la piel [por ejemplo, psoriasis, eritema, pruritis y acné], esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis y otras nefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet y rechazo a trasplante (incluyendo rechazo a aloinjerto o enfermedad de injerto-versus-huésped), ataque apopléjico, isquemia cardíaca, mastitis (glándula mamaria), vaginitis, colecistitis, colangitis o pericolangitis (conducto biliar y tejido circundante del hígado), bronquitis crónica, sinusitis crónica, enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que dan como resultado fibrosis intersticial, tales como enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide u otras afecciones autoinmunes), neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades del colágeno, sarcoidosis, vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad), espondiloartropatías, esclerodermia, aterosclerosis, restenosis y miositis (incluyendo polimiositis, dermatomiositis), pancreatitis y diabetes mellitus insulinodependiente.
En otra realización, la presente invención provee un procedimiento de inhibición de la actividad de PKC-theta en (a) un sujeto; o (b) una muestra biológica; procedimiento que comprende la administración a dicho sujeto o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con compuestos tales como se describen en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una de sus composiciones.
Otra realización de la presente invención es un procedimiento de tratamiento de un sujeto con una condición o enfermedad mediada por PKC-theta, por ejemplo, un sujeto con asma. El procedimiento comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad efectiva de un inhibidor de PKC-theta revelado en el presente documento.
Otra forma más de realización de la presente invención es el uso de uno de los inhibidores descritos de PKC-theta para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto con una condición o enfermedad mediada por PKC-theta. El medicamento comprende una cantidad efectiva del inhibidor de PKC-theta.
Descripción de la invención I. Descripción general de los Compuestos de la Invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} y R^{2} son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5};
R^{3} es H o F;
R^{4} es H, F, -OR^{A}, -C(O)R^{A}, -C(O)OR^{A} ó -N(R^{A})_{2} ó R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; en el que cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5};
el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde cada R^{5} está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático C_{1-4}, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)R^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2},
-NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
-NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, -NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, NR ^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
\newpage
Cy^{1} está seleccionado de:
a)
un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo; o
b)
un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W;
en el que Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -halo, alifático C_{1-8}, -CN, -OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2},
-NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N
(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, -CN, OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S;
W está seleccionado de uno de:
i)
-L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, en el que R^{F} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{F} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{G} es alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros y en donde R^{7} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en el que cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SON(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)R^{B} o -SO_{2}R^{B};
ii)
-V-R^{8}, en donde V es NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2} o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
3
300
en los que R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COOH, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N (alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, -COO(alquilo C_{1-4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1-4}); o
iii)
-L_{1}-V-R^{8}, en el que L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{C}- o NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros);
Q es un enlace, CH_{2} o C(=O);
Cy^{2} es un arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo heterociclilo de 5-10 miembros, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-4}, -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN,
-OR^{B}, C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que:
1) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la posición meta con W, entonces:
a)
cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es un enlace, entonces cuando el anillo A está adicionalmente sustituido con R^{5}, R^{5} es un grupo distinto de -CF_{3}; y
b)
cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es -CH_{2}-, entonces Cy^{2} es distinto de 1H-bencimidazol-1-ilo;
2) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la posición para con W y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno, entonces
a)
cuando Q es un enlace, W es distinto de -OMe;
b)
cuando Q es -CH_{2}-, W es distinto de -OMe.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos descritos en general con anterioridad y también se ilustran por medio de las clases, subclases y especies reveladas en el presente documento. Tal como se usa aquí, se aplicarán las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa. A los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry". Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. Cuando los grupos químicos definidos más abajo son sustituibles, se proporciona un tratamiento de sustitución con fines ilustrativos. Cuando la sustitución entra dentro del alcance de la invención, se define en las reivindicaciones.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada y que contiene una o varias unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en el presente documento como "carbociclo" "cicloalifático", "cicloalquilo" o "cicloalquenilo"). Por ejemplo, los grupos alifáticos apropiados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos y sus híbridos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Salvo que se especifique otra cosa, en diversas realizaciones, los grupos alifáticos tienen 1-20, 1-15, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 o 1-3 átomos de carbono. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico", usados solos o como parte de un resto más grande, se refieren a un sistema de anillos alifáticos cíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen de 3 a aproximadamente 14 miembros, en donde el sistema de anillos alifáticos está opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene 3-6 carbonos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están fusionados con uno o varios anillos aromáticos o no aromáticos tales como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido con la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, cualquiera sea el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I. Salvo que se indique otra cosa, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alcoxi" incluyen grupos haloalquilo, haloalquenilo y haloalcoxi, incluyendo, en particular, aquellos con 1-5 átomos de flúor. A modo de ejemplo, los términos "alifático C1-3" y "alquilo C_{1-3}" incluyen dentro de su alcance grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
Los términos "arilo" y "ar-", usados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a un resto aromático C6 a C14 que comprende uno a tres anillos aromáticos que están opcionalmente sustituidos. Con preferencia, el grupo arilo es un grupo arilo C_{6-10}. Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, también incluye grupos en los que un anillo aromático está fusionado con uno o varios anillos heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Los ejemplos no limitativos de tales sistemas de anillos fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, con preferencia mono-, bi-, o tricíclico, con mayor preferencia, mono- o bicíclico. El término "arilo" se puede usar indistintamente con los términos "grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo aromático".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente con un grupo alquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, de modo independiente. Con preferencia, el grupo aralquilo es aril C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como partes de un resto más grande, por ejemplo, heteroaralquilo o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen 5 a 14 átomos del anillo, con preferencia, 5, 6, 9 ó 10 átomos del anillo; con 6, 10 ó 14 electrones \pi compartidos en una disposición cíclica; y, además de átomos de carbono, con uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", tal como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado con uno o varios anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, con preferencia mono-, bi- o tricíclico, con mayor preferencia, mono- o bicíclico. Los términos "heteroarilo" se pueden usar indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de cuyos términos incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en donde las porciones de alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas, de modo independiente.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros estable que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de átomos de carbono, uno o varios, con preferencia uno a cuatro heteroátomos, tal como se definió con anterioridad. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico se puede unir con su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico", se usan indistintamente en el presente documento y también incluyen grupo en los que un anillo heterociclilo está fusionado con uno o varios anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, con preferencia mono-, bi- o tricíclico, con mayor preferencia, mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones de alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas, de modo independiente.
Tal como se usa en el presente documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto del anillo que incluye al menos un enlace doble o triple entre átomos del anillo. El término "parcialmente insaturado" comprende anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretenden incluir restos de arilo o de heteroarilo, tal como se definen en el presente documento.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH_{2})_{n}-, en donde n es un número entero positivo, con preferencia de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o varios átomos de hidrógeno de metileno están reemplazados con un sustituyente. Los sustituyentes apropiados incluyen aquellos descritos más abajo para un grupo alifático sustituido.
Una cadena de alquileno también puede estar opcionalmente reemplaza por un grupo funcional. Una cadena de alquileno está "reemplazada" por un grupo funcional cuando una unidad de metileno interna está reemplazada con el grupo funcional. Los ejemplos de "grupos funcionales de reemplazo" apropiados se describen en la memoria descriptiva y las reivindicaciones presentes.
El término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que uno o varios hidrógenos del resto designado están reemplazados, con la condición de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable o químicamente viable. Un compuesto estable o químicamente viable es uno en el que la estructura química no está sustancialmente alterada cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente +40º, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana o un compuesto que mantiene su integridad durante un período suficiente para ser de utilidad en la administración terapéutica o preventiva a un paciente. La expresión "uno o más sustituyentes", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de sustituyentes que es igual a uno al máximo de sustituyentes posibles en base a la cantidad de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y viabilidad química.
Un grupo arilo (inclusive aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (inclusive heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes y, así, puede estar "opcionalmente sustituido". Además de los sustituyentes definidos con anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo también incluyen y están seleccionados en general de halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº; -NRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº; -C(O)Rº; -C(S)Rº; -C(O)N(Rº)_{2}; -C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NM-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2},-OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; en donde cada aparición independiente de Rº está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo no sustituido heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\newpage
Además de los sustituyentes definidos con anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes apropiados en el grupo alifático de Rº también incluyen y se seleccionan en general de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O (alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o haloalifático C_{1-4}, en donde cada uno de los anteriores grupos alifáticos C_{1-4} de Rº no está sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes y, así, puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que se define de otra manera con anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Además de los sustituyentes definidos con anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes opcionalmente en le nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático también incluyen y se seleccionan en general de -R+, -N(R+)_{2}, -C(O)R+, -CO_{2}R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH_{2}C(O)R+, -SO_{2}R+, -SO_{2}N(R+)_{2}, -C(=S)N(R^{+1})_{2}, -C(=NH)-N(R+)_{2} o -NR+SO_{2}R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-6 miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno o azufre o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Además de los sustituyentes definidos con anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ también incluyen y se seleccionan en general de -NH_{2}, -NH(alifático C_{1-4}), -N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, -OH, -O(alifático C_{1-4}), -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}(alifático C_{1-4}), -O(haloalifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los anteriores grupos alifáticos C_{1-4} de R+ no está sustituido.
Tal como se detalló con anterioridad, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la memoria descriptiva y las reivindicaciones), se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la memoria descriptiva y las reivindicaciones) se toman junto con sus átomos intervinientes incluyen, pero sin limitación, las siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la memoria descriptiva o las reivindicaciones) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R)_{2}, donde ambas apariciones de Rº se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilp; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la memoria descriptiva o las reivindicaciones) que están unidas a diferentes átomos y se toman junto con aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº
4
estas dos apariciones de Rº se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidas para formar un anillo que contiene oxígeno fusionado de 6:
5
Se apreciará que se pueda formar una variedad de otros anillos (por ejemplo, también anillos espiro y en puente) cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la memoria descriptiva o las reivindicaciones) se toman junto con sus átomos intervinientes y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos.
Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). En consecuencia, los isómeros estereoquímicos individuales y las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o varios átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por carbono ^{13}C o ^{14}C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención.
3. Descripción de los Compuestos Ejemplares
Tal como se describe en general con anterioridad para los compuestos de la fórmula I, R^{1} y R^{2} son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5}, R^{3} es H o F y R^{4} es H, F, -OR^{A}, -C(O)R^{A}, -C(O)OR^{A} o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; en donde cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C3-5. En ciertas realizaciones de ejemplo, R^{1} es H, -CH_{3} o ciclopropilo. En otras realizaciones, R^{1} es H. En otras realizaciones más, R^{2} es H o alquilo C_{1-3}. En otras realizaciones, R^{2} es H, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo. En otras realizaciones más, R^{3} es H y R^{4} es H, metilo u OH. En otras realizaciones más, tanto R^{3} como R^{4} son H. En otras realizaciones, R^{3} y R^{4} junto con su átomo de carbono interviniente forman un grupo carbonilo. En otras realizaciones más, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno.
Tal como se describió con anterioridad en general, Q es un enlace, CH_{2} o C(=O). En ciertas realizaciones, Q es un enlace.
Tal como se describió con anterioridad en general, Cy_{2} es un arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo heterociclilo de 5-10 miembros, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}. En algunas realizaciones, Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros. En otras realizaciones, el anillo Cy^{2} está seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3-dihidroimidazol-2-onilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, [1,8]naftiridinilo, naftilo, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, indolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzo[c]isotiazolilo, benzooxazol-2-ilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, furo[3,2-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[1,3]dioxoiilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, 3-1H-bencimidazol-2-ona, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo. En otras realizaciones, Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo, tienilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En otras realizaciones más, Cy^{2} es fenilo o piridilo. En otras realizaciones, Cy^{2} es fenilo.
Tal como se describió con anterioridad en general, Cy^{2} está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C1-4, -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, C(O)N(R^{B})_{2}, -SO2N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros.
En ciertas realizaciones de ejemplo, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido con una, dos o tres apariciones de Rº, en donde cada aparición de Rº está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2}. En otras realizaciones más, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido con una, dos o tres apariciones de Rº, en donde cada aparición de Rº está seleccionada, de modo independiente, de de -OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -S(O)_{2}N(R^{B})_{2} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo. En otras realizaciones, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido con una, dos o tres apariciones de R^{9}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de F, Cl, Br, -OR^{B}, -NR^{B}C(O)R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -S(O)_{2}N(R^{B})_{2} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo. En otras realizaciones más, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido con una, dos o tres apariciones de R^{9}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de F, Cl, Br, -OH, -NHC(O)CH_{3}, -NHSO_{2}CH_{3}, -OMe, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, CF_{3} o -S(O)_{2}NH_{2}. En otras realizaciones más, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido con una, dos o tres apariciones de Rº, en donde cada aparición de Rº está seleccionada, de modo independiente,
de F, Cl, Br, -OH, -OMe o metilo. En otras realizaciones, cada aparición de Rº es, de modo independiente, halo u -OH.
En general, el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde cada R^{5} está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático C_{1-4}, -CN, -OR^{B}, -SR', -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)R^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2}, NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)R^{B},
-NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros con, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4}. En ciertas realizaciones, R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R^{5} en el anillo A, cuan-
do está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo. En otras realizaciones, el anillo A no está sustituido con R^{5}.
Tal como se describió con anterioridad en general, Cy^{1} está seleccionado de un anillo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo o un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W, en donde Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}.
En otras realizaciones, Cy^{1} es fenilo, piridilo, pirimidinilo o tienilo. En otras realizaciones, Cy^{1} es fenilo, pirid-3-ilo o tien-2-ilo. En otras realizaciones más, Cy^{1} es fenilo. Tal como se describió con anterioridad, Cy^{1} está sustituido con una aparición de W, en donde W está seleccionado de uno de:
i)
-L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;
ii)
-V-R^{8}, en donde V es -NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2}- o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
6
en donde R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH (heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, -COO(alquilo C_{1-4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1-4}); o
iii)
-L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{E}- o -NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2} -CONH (alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C1-4)_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros).
En otras realizaciones, W es -L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o azetidinilo. En otras realizaciones, R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NHCOOR^{G}, NHCOR^{G}, NHSO_{2}R^{G} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo. En otras realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, R^{F} es H o alquilo C_{1-3}. R^{G} es alquilo C_{1-6} o un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3}.
En otras realizaciones W está seleccionado de:
7
en los que m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}. En ciertas realizaciones, cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo no está sustituido.
En otras realizaciones más, W es -V-R^{8}. En una realización, V es -NH- y R^{8} es piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}. En otras realizaciones más, V es -CH_{2}- o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
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en donde cada uno de los anteriores grupos R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{10}, en donde cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de opcionalmente sustituido alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, -N(R^{8})_{2}, =O, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -C)S(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} y -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}. En ciertas realizaciones, R^{B} no está sustituido. En otras realizaciones, R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}. En otras realizaciones más, R^{8} está sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}). En ciertas realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, cuando V es -SO_{2}-, R^{8} no es anillo g. En otras realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, V es -CH_{2}-.
En otras realizaciones, V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
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En otras realizaciones, W es -L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{E}- o -NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros. En ciertas realizaciones, R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazinilo, piridilo o pirimidinilo. En otras realizaciones más, R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
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En otras realizaciones W es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
11
Se apreciará que, para los compuestos descritos directamente con anterioridad, donde W es -L_{1}-V-R^{8}, cada uno de los grupos R^{8} descritos directamente está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11}, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en donde cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B}) C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} y -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}. En ciertas realizaciones, R^{6} no está sustituido. En otras realizaciones, R^{6} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON (alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONN(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}, En otras realizaciones más, R_{a} está sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros), En otras realizaciones más, R^{8} es sustituido con una o dos apariciones de -CF_{3}, halo, alquilo C_{1-3} o COO(alquilo C_{1-3}) y está sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros).
También como se describió con anterioridad, Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -halo, alifático C_{1-8}, -CN, -OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C (O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{D}, N(R^{E})_{2} -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2},-S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2},-NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S. En ciertas realizaciones, Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una aparición de R^{6}, en donde R^{6} está seleccionado de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo. En otras realizaciones, R^{6} está seleccionado de -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
En ciertas otras realizaciones de ejemplo para los compuestos de la fórmula general I, Cy^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y, así, se proporcionan los compuestos de la fórmula I-A:
12
en donde W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Q y Cy^{2} se definen en general y en subgrupos anteriores.
En otras realizaciones más para los compuestos de la fórmula I-A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y Q es un enlace y se proporcionan los compuestos de la fórmula I-A-i:
13
en donde W y Cy^{2} se definen en general y en subgrupos anteriores.
En ciertas realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N (R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. W está seleccionado de uno de:
i)
-L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{10} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;
ii)
-V-R^{8}, en donde V es -NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2}- o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
14
en donde R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH (heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; o
iii)
-L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es NR^{C}- o NR^{C}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O (alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo, tienilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N (R^{B})C(O)R^{A}, N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2}.
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cm
i)
15
150
en donde m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
ii)
-V-RS, en donde V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.55cm
iii)
160
en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), CON (alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
En otras realizaciones de ejemplo para los compuestos de la fórmula general I, Cy^{1} es tienilo opcionalmente sustituido y, así, se proporcionan los compuestos de la fórmula I-B:
17
en donde W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Q y Cy^{2} se definen en general y en subgrupos anteriores.
En otras realizaciones más para los compuestos de la fórmula I-B, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y Q es un enlace y se proporcionan los compuestos de la fórmula I-B-i:
18
en donde W y Cy^{2} se definen en general y en subgrupos anteriores.
En ciertas realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, N(R^{B})C(O)R^{A}, N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. W es -L_{1}-v-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es NR^{E}- o -NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH (alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d) Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo, tienilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N (R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde, R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. W es:
19
en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2},
-CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d) Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones más, se proporcionan los compuestos de la fórmula I-A-i:
20
en donde
a. Cy^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cm
i)
21
en donde m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
ii)
-V-R^{8}, en donde V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\newpage
\hskip0.55cm
iii)
220
en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en una o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}. -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N (alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones para los compuestos descritos directamente con anterioridad, Cy^{2} está también opcionalmente sustituido con una o dos apariciones de R^{9}, en donde R^{9} es halo. En otras realizaciones, el anillo A no está luego sustituido con R^{5}. En otras realizaciones más, Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una aparición de F o metilo.
\newpage
Las siguientes estructuras químicas son ejemplos de compuestos específicos de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
23
24
25
26
27
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29
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31
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35
36
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38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Usos, Formulación y Administración Composiciones farmacéuticamente aceptables
Tal como se analizó con anterioridad, la presente invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de PKC-theta y en consecuencia los presentes compuestos son de utilidad para tratar o reducir la severidad de diversas enfermedades, condiciones patológicas o trastornos inflamatorios o autoinmunes agudos o crónicos, incluso sin limitaciones, artritis reumatoide (RA), osteoartritis, esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), psoriasis, trasplante de órganos, enfermedad de injerto vs. huésped, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y opcionalmente comprenden un vehículo, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o donde corresponda, como sus derivados farmacéuticamente aceptables correspondientes. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitaciones, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable, el cual luego de la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proveer, en forma directa o indirecta, un compuesto tal como se describe de otro modo en el presente documento o uno de sus metabolitos o residuos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del atinado criterio médico, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y están en relación con una razonable proporción riesgo/beneficio. Una "sal aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, luego de la administración a un receptor, es capaz de proveer, en forma directa o indirecta, un compuesto de la presente invención o uno de sus metabolitos o residuos con actividad inhibidora. Tal como se usa en el presente documento, el término "sus metabolitos o residuos con actividad inhibidora" significa que uno de sus metabolitos o residuos también es un inhibidor de PKC-theta.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables por adición de ácido son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléfico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido masónico, o al usar otros procedimientos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valeriato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C_{1-4})_{4}. La presente invención también considera la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en el presente documento. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite mediante dicha cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y
arilsulfonato.
Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un vehículo, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier y todo disolvente, diluyente u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según corresponda a la forma particular de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16º Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Salvo en cuanto cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo por producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactuar en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitaciones, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato de protamina, fosfato de disodio e hidrógeno, fosfato de potasio e hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de Compuestos y Composiciones farmacéuticamente aceptables
En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de te invención para el tratamiento o la disminución de la severidad de una enfermedad o trastorno inflamatorio o autoinmune agudo o crónico.
En ciertas realizaciones de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar o la disminución de la severidad de una enfermedad o trastorno inflamatorio o autoinmune agudo o crónico. En otras realizaciones, una "cantidad efectiva" de un compuesto o una composición de la invención incluye las cantidades que antagonizan o inhiben PKC-theta. Una cantidad que antagoniza o inhibe PKC-teta es detectable, por ejemplo, por cualquier ensayo capaz de determinar la actividad de PKC-theta, incluso la descrita más adelante como procedimiento de prueba ilustrativo.
En otras realizaciones, una "cantidad efectiva" de un compuesto puede alcanzar un efecto terapéutico y/o preventivo deseado, por ejemplo una cantidad que da por resultado la prevención o una disminución de los síntomas asociados con una enfermedad mediada por la activación inadecuada de PKC-theta y, en consecuencia, la activación inadecuada de las células T.
Los compuestos y las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o trastorno inflamatorio o autoinmune agudo o crónico. La cantidad exacta requerida varía de un sujeto a otro, según la especie, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente diferenciada del agente, apropiada para tratar al paciente. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del correspondiente criterio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específica empleado, la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado y los factores bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, significa un animal, con preferencia un mamífero y con máxima preferencia un humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (por ejemplo como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como en rocío oral o nasal o similares, según la severidad de la infección tratada. En ciertas realizaciones, los compuestos de te invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o más veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de maní, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas correspondientes. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es conveniente frenar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, se logra un retraso de la absorción de un compuesto de administración parenteral al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Se crean formas inyectables de depósito al generar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctico-poliglucólido. Según la proporción de compuesto respecto del polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito por atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto
activo.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar--agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retrasantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón.
Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libere el ingrediente active solamente o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se observó con anterioridad. Las formas sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, otras sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libere el(os) ingrediente(s) activo(s) solos o preferentemente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o tampón necesario, según se requiera. La formulación oftálmica, las gotas óticas y las gotas oculares también están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, los cuales tienen la ventaja adicional de proveer el suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispensar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea por provisión de una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Tal como se describió en general con anterioridad, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de PKC-theta y en consecuencia la invención también se refiere a un procedimiento para tratar (por ejemplo, paliativo, curativo, preventivo) una enfermedad o trastorno asociado con la activación de PKC-theta que incluye sin limitaciones enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de órganos y de médula ósea y otros trastornos asociados con la respuesta inmune mediada por células T, incluso la inflamación aguda y crónica, alergias, dermatitis de contacto, psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de injerto vs. huésped (y otras formas de rechazo de trasplante de órganos o de médula ósea) y lupus eritematoso.
Cuando la activación de PKC-theta está implicada en una enfermedad, condición patológica o trastorno particular, la enfermedad, condición patológica o trastorno también se puede referir como "enfermedad mediada por PKC-theta" o síntoma de la enfermedad. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención provee un procedimiento para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición patológica o trastorno en donde esté implicada la activación de PKC-theta en el estado de enfermedad.
En una realización, se proporciona un compuesto de la invención para tratar artritis reumatoide. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general 1 (y los subtipos tal como se describió con anterioridad y en el presente documento) se puede administrar a un sujeto que lo necesite.
En otras realizaciones, la invención provee un compuesto para tratar esclerosis múltiple. Una cantidad efectiva de compuestos de fórmula general 1 (y los subtipos descritos en el presente documento) se puede administrar a un sujeto que lo necesite. La manifestación de MS es variable y el curso clínico de MS se puede agrupar en cuatro categorías: recidiva-remisión, progresiva primaria, progresiva secundaria y progresiva-recidiva. Un compuesto de la invención se puede usar para tratar MS que se presenta con cada uno de los cursos clínicos reconocidos. En consecuencia, un compuesto de la invención se puede administrar a un paciente con un curso progresivo de MS para retardar o prevenir la progresión del deterioro neurológico. Un compuesto de la invención también se puede administrar a un sujeto con MS recidiva-remisión, progresiva primaria, progresiva secundaria y progresiva-recidiva a fin de inhibir las recidivas (por ejemplo, un ataque agudo). Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar a un sujeto con MS recidiva-remisión durante la fase de remisión de la enfermedad a fin de prevenir o retrasar la remisión.
También se apreciará que los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, antes o después de una o más de otras terapéuticas deseadas o procedimientos médicos. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o los procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o se pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular, se denominan "apropiados para la enfermedad o condición patológica tratada".
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, particularmente otros inhibidores de la isoforma de PKC-theta. Los ejemplos de estos agentes de combinación incluyen agentes antiproliferativos (por ejemplo, metotrexato) y los agentes descritos en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos N.º US2003/0022898, p 14, par. [0173-0174], la cual se incorpora en el presente documento en su totalidad. Por ejemplo, se espera que una terapia de combinación para artritis reumatoide incluya uno o más compuestos de la invención con metotrexato. Se entiende que se pueden producir otras combinaciones siempre que se mantengan dentro del alcance de la invención.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no excederá la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprenda dicho agente terapéutico como único agente activo. Con preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en el presente documento variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende dicho agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables correspondientes también se pueden incorporar a las composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, dispositivos desplegables y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general con anterioridad y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general con anterioridad y en clases y subclases en el presente documento y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 o una composición que comprende dicho compuesto para inhibir la actividad de PKC-theta en una muestra biológica o un paciente. El término "muestra biológica", tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos, material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos o extractos corporales.
La inhibición de la actividad de PKC-theta en una muestra biológica es de utilidad para diversos fines conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, sin limitaciones, transfusiones de sangre, trasplantes de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Aún otro aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un kit que comprende contenedores separados en un único paquete, en donde los compuestos farmacéuticos de la invención, sus composiciones y/o sus sales correspondientes se usan en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar estados, trastornos, síntomas y enfermedades en las cuales la isoforma de PKC-theta juega un papel.
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Ejemplos
Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
61 
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A: Procedimientos experimentales generales 
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Esquema 1
Síntesis de aminopirimidinas
62
R^{1} = H, alquilo, R^{2} = alquilo, alquilo sustituido R^{3} = alquilo, alquilo sustituido, acilo, sulfonamida, ureído (R^{2}-R^{3} y R^{3}-R^{6} puede ser una amina cíclica), R^{4} = H, alquilo, alquilo sustituido, R^{5} = H, alquilo, alquilo sustituido, R^{6} = alquilamino, alquilamino sustituido.
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Procedimiento A
Acoplamiento de Suzuki de 2,4-dicloropirimidina con ácido arilbórico
Disolver 2,57 g (17,3 mmol) de 2,4-dicloropirimidina y 1,2 eq de un ácido fenilbórico 3-sustituido en 300 ml de THF. Añadir 2,4 eq. de K_{2}CO_{3} y 30 ml de agua e inundar el recipiente con nitrógeno. Añadir 1 g de Pd(Pf_{3})_{4} y calentar la mezcla hasta 65ºC durante 4 horas. Eliminar el THF por evaporación rotativa y dividir el residuo entre acetato de etilo y agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio y eliminar el disolvente. Cromatografiar el residuo en gel de sílice, usando típicamente 30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Los rendimientos son típicamente del 30-70%.
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Procedimiento B
Aminación reductiva de aldehído de arilo
Disolver 10 mmol del aldehído apropiado en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Añadir 1,1 eq. de una amina apropiadamente sustituida, seguido de 1,5 eq. de NaBH(OAc)_{3}. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas y elaborar dividiendo la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar la capa orgánica con agua seguido de una solución saturada de NaCl. Eliminar el disolvente dando el producto, que es típicamente > 90% puro y se usa sin purificación.
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Procedimiento C
Aminación reductiva de acetofenona
Disolver 10 mmol de la cetona apropiada en 100 ml de tolueno. Añadir 1,3 eq de una amina apropiadamente sustituida y calentar a reflujo durante cuatro horas, usando una trampa de Dean Stark eliminando agua formada en la reacción. Eliminar el tolueno por evaporación rotativa y extraer el residuo en THF. Añadir NaBH_{4} (1,4 eq) en porciones y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminar el THF por evaporación rotativa y dividir el residuo entre acetato de etilo/agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de NaCl y eliminar el disolvente. Cromatografiar el residuo en gel de sílice (15% de metanol en acetato de etilo) dando el producto. Los rendimientos típicos son del 20-30%.
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Procedimiento D
Acilación
Disolver la amina en cloruro de metileno. Añadir 1,2 eq. de trietilamina seguido de 1,2 eq. de cloruro de sulfonilo o cloruro de ácido. Agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Verter la mezcla en un embudo de separación y lavar con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y NaCl sat. Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). Los rendimientos típicos son > 90%.
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Procedimiento D2
Acilación alternativa
Disolver la amina en cloruro de metileno. Añadir 4 eq. de diisopropiletilamina seguido de 1,1 eq. de ácido carboxílico y EDCl. Agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se sometió a cromatografía en gel de sílice o purificación por HPLC obteniendo el producto.
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Procedimiento E
Aminación reductiva
Disolver el producto del procedimiento B o C en cloruro de metileno y añadir 1,4 equivalentes del aldehído apropiado o cetona. Añadir 1,5 equivalentes de NaBH(OAc)_{3} y agitar a temperatura ambiente durante dos horas. Dividir la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} sat., seguido de NaCl sat. Eliminar el disolvente y purificar el producto por cromatografía en gel de sílice. Los rendimientos típicos son
70-90%.
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Procedimiento F
Sustitución nucleofílica
Disolver la 2-cloropirimidina apropiada en butanol junto con 1,2 equivalentes de una amina apropiada. Añadir 1,5 equivalentes de diisopropiletilamina y calentar la mezcla hasta 130ºC durante la noche. Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en sílice dando el producto. Los rendimientos típicos son 70-90%.
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Procedimiento G
Desprotección de BOC
Disolver la amina BOC protegida apropiada (1 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. Añadir 10 ml de ácido trifluoroacético y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminar el cloruro de metileno/ácido trifluoroacético por evaporación rotativa, añadir 5 ml de tolueno y eliminar nuevamente el disolvente eliminando el ácido trifluoroacético residual. Secar la muestra al vacío durante la noche.
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Procedimiento G2
Desprotección de BOC alternativa
Disolver la amina BOC protegida apropiada (1 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Añadir 5 ml de solución de HCl 4 N-dioxano y agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminar el disolvente por evaporación rotativa. Secar la muestra al vacío durante la noche.
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Procedimiento G3
Desprotección de Cbz
Disolver la amina Cbz protegida apropiada (0,5 mmol) en 3 ml de metanol. Añadir 3 ml de solución 6 N de HCl (ac) y agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Eliminar el disolvente por evaporación rotativa. Secar la muestra al vacío durante la noche.
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Esquema 2
Síntesis de anilino-aminopirimidinas
63
m, n = 1-3
donde las variables se definen como para el esquema 1.
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Procedimiento H
Acoplamiento de Suzuki con ácido 3-nitrofenilbórico
Disolver 5,1 g (35 mmol) de 2,4-dicloropirimidina y 1,2 eq de un ácido 3-nitrofenilbórico en 600 ml de THF. Añadir 2,4 eq. de K_{2}CO_{3} y 60 ml de agua e inundar el recipiente con nitrógeno. Añadir 2 g de Pd(Pf_{3})_{4} y calentar la mezcla hasta 70ºC durante 4 horas. Eliminar el THF por evaporación rotativa y dividir el residuo entre acetato de etilo y agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio y evaporar el disolvente hasta aproximadamente 100 ml. En este punto, el producto precipitará y se puede aislar por filtración. El sólido se lava con 100 ml de éter dietílico y se seca al vacío dando 6 g (83%) del producto deseado.
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Procedimiento I
Reducción del grupo nitro
El producto anterior se suspende en 300 ml de etanol junto con 0,7 g de Pt/C al 10%. El recipiente se evacúa eliminando el oxígeno y se introduce hidrógeno (atmósfera de H_{2} mantenida usando un balón). La mezcla se agita durante la noche, en cuyo momento el compuesto nitro inicial se disolvió y se redujo en la anilina. La mezcla se filtra a través de Celite y el disolvente se evapora dando un rendimiento cuantitativo de producto.
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Procedimiento J
Aminación reductiva con NaBH_{3}CN
Una amina apropiada se disuelve en metanol y se añade un aldehído o cetona apropiados (1,2 equivalentes) seguido de cianoborhidruro de sodio (1,2 equivalentes). El pH se ajusta a 6,0 con ácido acético y la mezcla se agita durante la noche. El metanol se elimina por evaporación rotativa y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua seguido de NaCl saturado y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en sílice dando el producto. Los rendimientos típicos son de aproximadamente el 60%.
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Procedimiento K
Acilación usando R^{C}OOH/EDC
La amina se disuelve en piridina (10 ml/mmol) junto con 1,2 equivalentes del ácido carboxílico apropiado y 1,2 equivalentes de etil-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDC). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y la piridina se elimina por evaporación rotativa. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lava con NaCl sat. La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en gel de sílice (eluyente 1:1 de acetato de etilo: hexano) da el producto, típicamente con un rendimiento del 60-90%.
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Procedimiento L
Ciclación usando reacción de Mitsunobu
Disolver el aminoalcohol en tetrahidrofurano (THF). Se añaden trifenilfosfina (1,3 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 eq.), seguido de diisopropilazodicarboxilato (1,3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en gel de sílice (eluyente 2:98 de metanol:cloruro de metileno) da el producto.
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Esquema 3
Síntesis de fluoro-aminopirimidinas
64
donde las variables se definen como para el esquema 1.
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Procedimiento M
Acoplamiento de Suzuki de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y ácido bórico
Disolver 10 g (60 mmol) de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1,0 eq. de ácido 3-formilbencenbórico en 250 ml de THF. Añadir 2,0 eq. de K_{2}CO_{3} y 250 ml de agua e inundar el recipiente con argón. Añadir 3,5 g (3,0 mmol) de Pd(Pf_{3})_{4} y calentar la mezcla hasta 75ºC durante 16 horas. Verter la mezcla de reacción en un embudo de separación y eliminar la capa acuosa. Eliminar el THF por evaporación rotativa y añadir acetato de etilo (aproximadamente 100 ml) al material crudo. La suspensión resultante se aísla por filtración al vacío y se lava con acetato de etilo (2 x 50 ml) proporcionando un sólido blanquecino. Los rendimientos son típicamente del 50-60%.
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Procedimiento N
Aminación reductiva con NaBH(OAc)_{3}
Disolver 1,8 g (7,7 mmol) del aldehído de arilo en 25 ml de THF. Añadir 1,2 eq. de 4-amino-1-N-boc-piperidina o éster ter-butílico del ácido N-(3'-aminopropil)carbámico y 4 eq. de ácido acético y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h. Enfriar hasta 0ºC y añadir 3 eq. de NaBH(OAc)_{3}. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante dos horas. Elaborar dividiendo la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice (1-5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) obteniendo un aceite amarillo oscuro. Los rendimientos son del 55-75% para el producto de piperidina y del 66% para el compuesto de propilamina.
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Procedimiento O
Mesilación
Disolver 0,6 g (1,4 mmol) de la amina en 6 ml de cloruro de metileno. Añadir 2,0 eq. de diisopropiletilamina. Enfriar hasta 0ºC y añadir 1,2 eq. de cloruro de metansulfonilo gota a gota (aproximadamente 1 min) y agitar durante 5 min. Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 1,5 h más. Elaborar añadiendo una solución saturada de NaHCO_{3} y extraer con EtOAc. Lavar la capa orgánica con HCl (1 N) seguido de NaHCO_{3} y salmuera. Eliminar el disolvente obteniendo un aceite crudo amarillo oscuro. La recristalización del derivado de piperidina en butanol provee el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0,34 g, 50% de rendimiento). La purificación del derivado de propilamina por cromatografía en gel de sílice (100% de EtOAc) da como resultado el producto deseado en forma de un aceite amarillo oscuro (0,97 g, 66%).
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Procedimiento P
Aminación reductiva
Disolver el producto del procedimiento B en CH_{2}Cl_{2}. Añadir 1,2 eq. de acetaldehído y 4,0 eq. de ácido acético y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h. Enfriar hasta 0ºC y añadir 3 eq. de NaBH(OAc)_{3}. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante dos horas. Elaborar dividiendo la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice (1-5% de MeOH, CH_{2}Cl_{2}), los rendimientos son del 48% para el aducto de piperidina y 40% para el compuesto de propilamina.
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Procedimiento Q Sustitución nucleofílica
Disolver la 2-cloropirimidina apropiada en butanol junto con 3 equivalentes de una amina apropiada. Añadir 6 equivalentes de diisopropiletilamina y calentar la mezcla hasta 130ºC durante la noche. Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en sílice dando el producto. Los rendimientos típicos son 40-80%.
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Procedimiento R Desprotección de BOC
Disolver la amina BOC protegida apropiada (0,4 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno. Añadir 1 ml de ácido trifluoroacético y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminar el cloruro de metileno/ácido trifluoroacético por evaporación rotativa. Añadir 5 ml de tolueno y eliminar nuevamente el disolvente eliminando el ácido trifluoroacético residual (repetir 2 veces más). Secar la muestra al vacío durante la noche.
Esquema 4
Síntesis de fluoroaminopirimidinas sustituidas con alquilfenilo
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donde las variables se definen como para el esquema 1.
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Procedimiento S
Síntesis de la sal de Wittig
Etapa 1
Disolver 28,3 g (112 mmol) de yodo y 30,5 g (116 mmol) de trifenilfosfina en 450 ml de benceno y agitar a temperatura ambiente durante 5 min. Añadir 18,1 ml (223 mmol) de piridina y 20 g (93 mmol) de N-Boc-4-piperidina metanol y calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 2 h. Enfriar hasta temperatura ambiente y filtrar el precipitado sólido. Eliminar el disolvente por evaporación rotativa y añadir hexanos precipitando el óxido de trifenilfosfina. Filtrar el óxido y eliminar el disolvente obteniendo el yoduro deseado en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento del 100%) y usar en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa 2
Disolver el yoduro (22,5 g, 69,2 mmol) en acetonitrilo (275 ml) y añadir 2,1 eq. de trifenilfosfina. Calentar a reflujo la mezcla durante 18-24 h. Enfriar hasta temperatura ambiente y eliminar el disolvente por evaporación rotativa. Recristalizar el residuo en etanol/hexanos. Los rendimientos son típicamente del 70-80%.
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Procedimiento T Reacción de Wittig
A una suspensión de la sal de Wittig (18,9 g, 32,2 mmol) en THF (125 ml) enfriado hasta 0ºC, añadir 34,2 ml (34,2 mmol) de terc-butóxido de potasio (1 M en 2-metil-2-propanol) gota a gota (aproximadamente 1 min) y agitar la solución amarilla resultante durante 15 min. Añadir una solución del aldehído de arilo (2,53 g, 10,7 mmol) en THF (30 ml) por medio de una jeringa y calentar la mezcla de reacción púrpura resultante hasta temperatura ambiente. Después de 30 min, neutralizar la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y extraer con EtOAc. Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice (25% de EtOAc/hexanos) obteniendo un aceite incoloro claro. Los rendimientos son típicamente del 55-75%.
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Procedimiento U Reducción de olefinas
Disolver 1,3 g (3,1 mmol) de la olefina del Procedimiento G en metanol y añadir 5% en moles (0,31 g) de Pt/C al 10%. Purgar la mezcla de reacción con argón y fijar un balón de hidrógeno. Agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de celite y lavar con cloruro de metileno. Eliminar el disolvente y cromatografiar (10-25% de EtOAc/hexanos) el residuo negro resultante en gel de sílice obteniendo un aceite claro incoloro. Los rendimientos son típicamente del 85%-95%.
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Procedimiento V
Acoplamiento de Suzuki con ácido tiofenobórico
Disolver 0,43 g (2,9 mmol) de 2,4-dicloropirimidina y 1,1 eq de ácido 5-formil-2-tiofenbórico en 10 ml de THF. Añadir 2,0 eq. de K_{2}CO_{3} y 10 ml de agua e inundar el recipiente con nitrógeno. Añadir 0,17 g de Pd(Pf_{3})_{4} y calentar la mezcla hasta 75ºC durante 12 horas. Eliminar la capa acuosa y concentrar la capa de THF por evaporación rotativa. Cromatografiar el residuo rápidamente en gel de sílice, usando típicamente 75% de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Rendimiento: 23%.
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B. Síntesis de los Intermedios y compuestos de ejemplo
Intermedio 1
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y ácido 3-formilfenilbórico se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 219. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 10,1 (s, 1H) 8,7 (d, 1H) 8,6 (m, 1H) 8,4 (m, 1H) 8,1 (m, 1H) 7,7 (m, 2H).
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Intermedio 2
Éster terc-butílico del ácido {3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-propil}-carbámico: El producto de la reacción anterior y N-(3-aminopropil)carbamato) de terc-butilo se acoplaron por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 85%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 377.
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Intermedio 3
Éster terc-butílico del ácido (3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-propil)-carbámico: El producto de la reacción anterior se acopló con acetaldehído por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 80%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 405.
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Compuesto 1
(4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol): El Intermedio 3 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,1 (m, 3H), 7,9 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (s, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,6 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,5 (s, 1H) 3,1 (m, 4H) 2,8 (m, 4H) 2,1 (m, 2H) 1,3 (m, 3H).
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Intermedio 4
Éster terc-butílico del ácido (3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-propil)-carbámico: El Intermedio 2 de antes se trató con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456.
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Compuesto 2
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 8,0 (s, 2H) 7,6 (m, 2H) 7,4 s, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 3
N-(4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenil)-acetamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-acetamida por medio del procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G dando 3. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,7 (m, 2H) 2,1 (s, 3H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 4
N-(4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-metansulfonamida de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G dando 4. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 533. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,0 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 7,0 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,9 (m, 2H), 3,2 (m, 5H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,7 (m, 4H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 5
N-(3-{2-[2-(4-amino-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(3-amino-propil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con 4-(2-amino-etil)-fenilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 455. CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 3H) 7,1 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 4H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,6 (m, 2H) 1,6 (m, 2H).
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Compuesto 6
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con 4-(2-amino-etil)-bencen-1,2-diol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) \delta 8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,2 (m, 1H) 6,7 (d, 1H) 6,6 (m, 2H) 4,7 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 2,8 (m, 4H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 7
N-(3-amino-propil)-N-[3-(2-{[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-metil-amino}-pirimidin-4-il)bencil]-metansulfonamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con 4-(2-metilamino-etil)-bencen-1,2-diol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 486. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,2 (m, 2H) 8,0 (m, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 6,6 (m, 1H) 6,4 (m, 2H) 4,4 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,2 (m, 5H) 2,9 (s, 3H) 2,8 (m, 4H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 8
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con 5-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 486. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,2 (m, 1 H) 6,8 (s, 1H) 6,6 (s, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,7 (s, 3H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 7H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 9
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(4-hidroxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida: El Intermedio 4 de antes se acopló con 4-aminometil-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 442.
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Compuesto 10
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con 4-(2-aminoetil)-bencensulfonamida de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 519. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,0 (m, 2H) 7,8 (m, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 2H) 4,3 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,6 (m, 2H) 1,6 (m, 2H).
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Compuesto 11
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-hidroxi-2-(3-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con 3-(2-amino-1 -hidroxi-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 1 H) 6,8 (m, 2H) 6,6 (m, 1H) 4,8 (m, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 12
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 2-piridin-4-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 441. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (m, 2H) 8,3 (m, 1H) 8,1 (m, 3H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1 H) 4,4 (m, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 13
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-metansulfona- mida: El Intermedio 4 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2,6-dimetoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H) 8,21 (s, 1H) 8,12 (d, 1H) 7,68 (d, 1H) 7,58 (d, 1H) 7,33 (d, 1H) 6,53 (s, 2H) 4,50 (s, 2H) 3,76 (s, 6H) 3,37 (m, 2H) 2,97 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,81 (m, 2H) 1,70 (m, 2H).
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Compuesto 14
N-(3-amino-propil)-N-[3-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a fenetilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 440. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 3H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (m, 5H) 4,5 (d, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,6 (m, 1H) 3,3 (m, 3H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,8 (m, 2H).
\newpage
Compuesto 15
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 2-(4-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 458. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 3H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (m, 2H) 6,9 (m, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,7 (m, 1H) 3,4 (m, 2H) 2,9 (m, 7H) 1,9 (s, 2H).
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Compuesto 16
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 4-aminometil-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,2 (m, 3H) 7,6 (m, 2H) 7,3 (m, 2H) 6,8 (m, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (s, 3H) 2,9 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 17
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 2-(1H-indol-3-il)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 479. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (m, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (m, 2H) 4,4 (d, 2H) 3,9 (m, 1H) 3,6 (m, 1H) 3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 18
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,8 (d, 1H) 7,5 (m, 4H) 7,3 (m, 1H) 6,8 (m, 2H) 4,4 (d, 2H) 3,9 (m, 1H) 3,6 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,8 (m, 5H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 19
Éster terc-butílico del ácido {3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico: El Intermedio 4 se acopló a 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 586. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,28 (s, 1H) 8,05 (s, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,50 (m, 2H) 7,0 (m, 1H) 6,83 (m, 1H) 6,77 (m, 2H) 5,64 (s, 1H) 4,84 (s, 1H) 4,44 (s, 3H) 4,09 (s, 2H) 3,86 (s, 2H) 3,77 (m, 1H) 3,25 (m, 3H) 3,07 (s a, 2H) 2,90 (m, 2H) 2,85 (s, 3H) 1,60 (m, 2H) 1,39 (s, 9H).
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Compuesto 20
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-metansulfonamida: El compuesto 19 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 486.
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Compuesto 21
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a 2-p-tolil-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,55 (a 5, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,6 (m, 4H) 7,2 (m, 4H) 4,4 (s, 2H) 3,81 (s, 2H) 3,37 (m, 2H) 2,97 (m, 4H) 2,94 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) 1,75 (s, 2H) 1,69 (m, 2H).
\newpage
Compuesto 22
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a 4-(2-amino-etil)-2-nitro-fenol por medio del procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 501. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 3H) 7,0 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 5H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 23
Éster terc-butílico del ácido {3-[(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico: El Intermedio 4 se acopló al Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 590. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 8,1 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 4H) 7,1 (m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,9 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,5 (s, 1H) 3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,6 (m, 2H) 1,4 (s, 9H).
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Compuesto 24
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El compuesto 23 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,3 (s, 1 H) 7,1 (d, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,6 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 4H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 25
Éster terc-butílico del ácido {3-[(3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico: El Intermedio 4 se acopló con 3-(2-amino-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 556. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,8 (m, 3H) 4,9 (s, a, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,7 (m, 2H) 1,4 (s, 9H).
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Compuesto 26
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El com-
puesto 25 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,1 (m, 1 H) 6,8 (m, 2H) 6,6 (d, 1H) 4,6 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 5H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 27
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 2-(2-amino-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3 (m, 3H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,7 (d, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 5H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 28
Éster terc-butílico del ácido {3-[metansulfonil-(3-{2-[2-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-amino]-propil}-carbámico: El Intermedio 4 se acopló con 5-(2-amino-etil)-bencen-1,2,3-triol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 588. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,2 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,3 (m, 3H) 4,8 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,6 (m, 2H) 1,4 (s, 9H).
\newpage
Compuesto 29
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a 4-(2-amino-etil)-2,6-dicloro-fenol por medio del procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 524. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,4 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,2 (s, 2H) 4,6 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 30
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a 2-(3-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 474. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,85 (m, 1H) 8,15 (m, 4H) 7,6 (m, 6H) 4,45 (s, 2H) 3,95 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,18 (m, 4H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,75 (m, 2H).
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Compuesto 31
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a 2-(2-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 474. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,8 (m, 1H) 8,18 (m, 4H) 7,6 (m, 6H) 4,45 (s, 2H) 3,95 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,18 (m, 4H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,75 (m, 2H).
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Compuesto 32
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló a 2-(4-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 474. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,7 (m, 1H) 8,16 (m, 4H) 7,65 (m, 6H) 4,45 (s, 2H) 3,95 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,1 S (m, 4H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,75 (m, 2H).
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Compuesto 33
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 4 se acopló con 5-(2-amino-etil)-2-nitro-fenol y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 501. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,8 (m, 4H) 7,6 (s, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,6 (s, 1 H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 34
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-bencil)-metansul- fonamida: El Intermedio 4 se acopló a 5-(2-amino-etil)-3H-benzooxazol-2-ona de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 11,6 (s, 1H) 8,5 (d, 1H) 8,11 (m, 2H) 7,9 (m, 2H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,0 (m, 3H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 35
Éster terc-butílico del ácido {3-[(3-{2-[2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico: El Intermedio 4 se acopló a 4-(2-amino-etil)-2-bromo-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 634. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 8,1 (m, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,4 (s, 1H) 7,1 (m, 2H) 6,9 (d, 1H) 4,9 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,6 (m, 2H) 1,4 (s, 9H).
\newpage
Compuesto 36
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El compuesto 35 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 534. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,8 (m, 2H) 7,6 (m, 2H) 7,4 (s, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 6,9 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Intermedio 5
2-cloro-4-(3-nitro-fenil)-pirimidina: La 2,4-dicloropirimidina se acopló a 3-nitrofenilborico de acuerdo con el procedimiento A. El protocolo de elaboración y purificación se modificó de la siguiente manera: El THF se eliminó de la mezcla de reacción por evaporación rotativa y el residuo se extrajo en acetato de etilo. La solución se lavó con agua seguido de NaCl sat. y la capa orgánica se concentró por evaporación rotativa hasta que el producto comenzó a precipitar, en cuyo momento el recipiente se colocó en un baño de hielo durante dos horas. El producto se recogió por filtración en un embudo de Buchner. El rendimiento era del 60%. El producto era > 95% puro por CL-EM y mostró el esperado M+H^{+} de 236.
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Intermedio 6
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamina: El Intermedio 5 se disolvió en etanol junto con 5% en moles de Pt/C al 5%. La mezcla se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 24 horas y luego se filtró a través de un taco de Celite eliminando el catalizador. La eliminación del disolvente dio el producto con un rendimiento del 90%. La CL-EM mostró una pureza > 95% y el M+H^{+} esperado de 206.
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Intermedio 7
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 6 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico por medio del procedimiento J. El producto se purificó en sílice (1:1 acetato de etilo:hexanos). Rendimiento: 80%. La CL-EM mostró una pureza > 95% y el M+H^{+} esperado de 389.
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Compuesto 37
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 7 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,28 (d, 1H) 7,25 (m, 3H) 7,05 (m, 2H) 6,92 (d, 1H) 6,7 (m, 3H) 5,45 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 4H) 3,49 (m, 1H) 2,85 (m, 4H) 2,45 (t, 2H) 1,5 (s, 9H).
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Compuesto 38
4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El compuesto 37 se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 390. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,3-7,5 (m, 3H) 6,95-7,25 (m, 4H) 6,7 (m, 2H) 5,45 (m, 1H) 3,6-3,9 (m, 3H) 3,45 (m, 2H) 3,0-3,25 (m, 4H) 2,9 (m, 2H) 2,4 (m, 2H) 1,95 (m, 2H).
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Compuesto 39
Éster terc-butílico del ácido4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 7 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 520. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,30 (d, 1H) 7,25-7,4 (m, 3H) 6,8-7,0 (m, 2H) 6,65-6,78 (m, 3H) 5,45 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,82 (s, 3H) 3,7 (m, 4H) 3,49 (m, 1H) 2,85 (m, 4H) 2,0 (m, 2H) 1,5 (s, 9H).
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Compuesto 40
2-metoxi-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El compuesto 39 se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 420. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,3-7,5 (m, 3H) 7,1-7,25 (m, 3H) 7,0 (m, 1H) 6,7 (s, 1H) 4,85 (m, 1H) 3,8 (s, 3H) 3,6-3,9 (m, 3H) 3,45 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,15-3,25 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 228 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 41
{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-(2-tiofen-2-il-etil)-amina: El Intermedio 7 se acopló con 2-tiofen-2-il-etilamina por medio del procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,28 (d, 1H) 6,8-7,5 (m, 8H) 4,85 (m, 1H) 3,9 (m, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1-3,5 (m, 4H) 2,2-2,3 (m, 2H) 2,28 (m, 2H) 1,6-1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 42
Naftalen-1-ilmetil-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 7 se acopló con naftalen-1-il-metilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 410. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,18 (d, 1H) 7,8-8,0 (m, 2H) 7,4-7,7 (m, 7H) 7,32 (m, 1H) 7,0 (m, 1H) 5,32 (s, 2H) 4,95 (m, 1H) 3,58 (m, 1H) 3,2-3,4 (m, 3H) 2,8-3,1 (m, 2H) 2,1 (m, 2H) 1,65 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 43
2-metoxi-5-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 7 se acopló con 5-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 420. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,0-7,6 (m, 8H) 4,95 (m, 1H) 3,89 (m, 1H) 3,7 (m, 1H) 3,4 (m, 2H) 2,9-3,3 (m, 5H) 2,2-2,3 (m, 2H) 1,95 (m, 2H) 1,6-1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 44
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 7 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 523. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 6,6-7,4 (m, 9H) 5,5 (m, 1H) 4,05 (m, 2H) 3,7 (m, 4H) 3,5 (m, 1H) 2,8-3,0 (m, 5H) 1,5 (s, 9H) 1,4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 45
2-cloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El compuesto 44 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 6,95-7,5 (m, 9H), 6,8 (m, 1H) 4,9 (m, 1H) 3,85 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,4-3,5 (m, 2H) 3,05-3,2 (m, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,25 (m, 2H) 1,6-1,8 (m, 2H).
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Compuesto 46
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio se acopló con 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) (6,95-7,5 (m, 7H) 6,68 (m, 2H) 5,8 (s, 2H) 4,95 (m, 1H) 3,6-3,9 (m, 4H) 3,4 (m, 2H) 3,15 (m, 2H) 2,25 (m, 3H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 47
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 7 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 393. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 6,95-7,6 (m, 8H) 6,9 (m, 1H) 4,95 (m, 1H) 3,6-4,0 (m, 3H) 3,4 (m, 3H) 3,15 (m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,25 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 48
2,6-dicloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 7 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2,6-dicloro-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 458. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,05-7,6 (m, 6H) 7,0 (m, 1H) 4,95 (m, 1H) 3,6-4,0 (m, 3H) 3,4 (m, 2H) 3,1-3,2 (m, 2H) 2,8-2,95 (m, 2H) 2,25 (m, 3H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 49
3-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 7 se acopló con 3-(2-amino-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 390. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,8 (m, 5H) 8,4 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (m, 1H) 3,7 5 (m, 2H) 3,4 (m, 1H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 3H) 2,1 (m, 1H) 1,8 (m, 2H) 1,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 50
2-bromo-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 7 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-bromo-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 468. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,8 (m, 5H) 8,4 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (m, 1H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (m, 1H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 3H) 2,1 (m, 1H) 1,8 (m, 2H) 1,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 51
(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetil)-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 7 se acopló con C-(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-metilamina de acuerdo con el procedimiento F y el Intermedio resultante 4 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 436. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,8 (t, 1H) 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,4 (d, 2H), 2,8 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 52
4-{2-[4-(3-Nitro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 5 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 337. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) (d, 1H) 7,6-6,6 (m, 7H) 6,0 (d, 2H) 4,85 (s, 2H) 4,40 (d, 2H) 3,0 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 6 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-oxo-piperidin-1-carboxílico por medio del procedimiento J. El producto se purificó en sílice (1:1 acetato de etilo:hexano). Rendimiento: 65%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 53
4-(2-{4-[3-(piperidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 8 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 390. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 6,95-7,6 (m, 5H) 6,7 (m, 2H) 4,95 (m, 1H) 3,7-3,9 (m, 2H) 3,5 (m, 1H) 2,8-3,2 (m, 5H) 1,6-2,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 54
2-cloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 8 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 6,95-7,6 (m, 8H) 6,8 (d, 1H) 4,95 (m, 1H) 3,7-3,9 (m, 2H) 3,5 (m, 1H) 2,8-3,2 (m, 5H) 1,6-2,3 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8b
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 6 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-oxo-pirrolidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento J. El producto se purificó en gel de sílice usando 1:1 acetato de etilo:hexanos como eluyente. Rendimiento: 70%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 55
4-(2-{4-[3-(pirrolidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 8b se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 376. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,0-7,5 (m, 4H) 6,9 (d, 1H) 6,68 (d, 2H) 5,05 (m, 1H) 4,28 (m, 1H) 3,8 (m, 2H) 3,2-3,6 (m, 4H) 2,9 (m, 2H) 2,0-2,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 56
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benzamida: El
compuesto 2 se acopló con ácido benzoico por medio del procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 560. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,35 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,23 (d; 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 57
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonilamino]-propil}-2-metil-benzamida: El compuesto 2 se acopló con ácido 2-metilbenzoico por medio del procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 574. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,3 (m, 7H), 6,8 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,2 (d, 2H) 2,84 (5, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 58
4-cloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benza- mida: El compuesto 2 se acopló con ácido 4-clorobenzoico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 594. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,23 (d, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,5 (d, 2H) 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,5 (s, 2H) 3,6 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), \delta 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 59
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-4-metil-benza- mida: El compuesto 2 se acopló con ácido 4-metilbenzoico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 574. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,0 (d, 2H) 7,65 (d, 2H) 7,50 (d, 2H) 7,2 (m, 3H) 7,0 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,2 (d, 4H), 3,0 (s, 3H) 2,7 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 60
{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-amida del ácido piridin-2-carboxílico: El compuesto 2 se acopló con ácido piridin-2-carboxílico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 561. H RMN (Varian 300 MHz, DMSO-D_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,7 (d, 1H) 8,6 (t, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,6 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), s 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 61
3-cloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benza- mida: El compuesto 2 se acopló con ácido 3-clorobenzoico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 594. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,82 (s, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,55 (d, 2H) 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,5 (d, 2H), \delta 4,2 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), \delta 1,4 (m, 2H).
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Compuesto 62
3-cloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benza- mida: El compuesto 2 se acopló con ácido 2-metilnicotínico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 575. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,62 (m, 2H) 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), \delta 3,3 (d, 4H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), \delta 2,8 (t, 2H).
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Compuesto 63
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonilamino]-propil}-2-metoxi-benza- mida: El compuesto 2 se acopló con ácido 2-metoxibenzoico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 590. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (s, 1H) 7,7 (t, 1H) 7,5 (m, 5H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), \delta 4,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), \delta 3,7 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,8 (s, 3H), \delta 1,8 (m, 2H).
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Compuesto 64
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonilamino]-propil}-C-fenil-metan-sulfonamida: El compuesto 2 se acopló con cloruro de fenil-metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 610. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,3 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 4H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), \delta 2,9 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), \delta 1,6 (m, 2H).
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Compuesto 65
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-bencensulfona- mida: El compuesto 2 se acopló con cloruro de bencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 596. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,3 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 4H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), \delta 2,9 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), \delta 1,6 (m, 2H).
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Intermedio 8c
Éster etílico del ácido 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzoico: 2,4-dicloropirimidina se acopló al ácido 3-carboetoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y que tenía el M+H^{+} esperado de 195.
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Compuesto 66
Éster etílico del ácido 3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico: El Intermedio 8c se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 364. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,15 (s, 1H) 8,72 (s a, 1H) 8,35 (m, 2H) 8,07 (d, 1H) 7,65 (m, 1H) 7,18 (m, 1H) 7,05 (m, 2H) 6,68 (d, 2H) 4,35 (q, 2H) 3,5 (m, 2H) 2,78 (m, 2H) 1,35 (t, 3H).
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Intermedio 9
Ácido 3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico: El compuesto 66 (2,4 g) se trató con 20 equivalentes de hidróxido de sodio en metanol. La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas y el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se extrajo en agua y se llevó a pH 7 por adición de HCl 1N. El disolvente se eliminó nuevamente por evaporación rotativa. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 336. El producto crudo que contenía NaCl se usó sin purificación en la siguiente etapa.
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Compuesto 67
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-pirrolidin-3-ilmetil-benzamida: El Intermedio 9 (2,2 mmol) se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (5 mmol) usando EDC (3 mmol) en DMF (20 ml). La DMF se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,9 (s, 1H) 8,5-8,75 (m, 2H) 8,3 (m, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,65 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,05 (m, 2H) 6,68 (d, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,2-3,4 (m, 2H) 2,48 (m, 3H) 2,0 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
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Compuesto 68
N-(3-amino-propil)-3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida: El Intermedio 9 (1 mmol) se acopló con éster terc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico (3 mmol) usando EDC (2 mmol) en DMF (10 ml). La DMF se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 392. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,68 (s, 1H) 8,35-8,5 (m, 3H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,48 (d, 1H) 7,2 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,55 (m, 2H) 3,05 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 2,0 (t, 2H).
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Compuesto 69
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-piperidin-2-ilmetil-benzamida: El Intermedio 9 (1 mmol) se acopló con éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-piperidin-1-carboxílico (3 mmol) usando EDC (2 mmol) en DMF (10 ml). La DMF se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 432. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,5-8,65 (m, 2H) 8,38 (m, 1H) 8,22 (m, 1H) 7,95 (m, 1H) 7,55 (m, 1H) 7,28 (m, 1H) 7,20 (d, 1H) 7,05 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 3,5 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,95 (m, 1H) 2,6-2,85 (m, 3H) 2,48 (m, 1H) 1,0-1,7 (m, 6H).
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Intermedio 10
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-2-ilmetil-amina: El Intermedio 1 se acopló con piridin-2-il-metilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 311.
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Intermedio 11
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piridin-2-ilmetil-metansulfonamida: El Intermedio 10 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
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Compuesto 70
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piridin-2-ilmetilmetansulfonamida: El Intermedio 11 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (s, 2H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 2H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,5 (d, 4H) 3,7 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-3-ilmetil-amina: El Intermedio 1 se acopló con piridin-3-il-metilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 311.
\newpage
Intermedio 13
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piridin-3-ilmetil-metansulfonamida: El Intermedio 12 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 71
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piridin-3-ilmetilmetansulfonamida: El Intermedio 13 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,5 (d, 2H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 4H) 7,4 (d, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 1H) 5,6 (m, 1H) 4,4 (d, 4H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina: El Intermedio 1 se acopló con piridin-4-il-metilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piridin-4-ilmetil-metansulfonamida: El Intermedio 14 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 72
N-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirirrolidin-4-il)-bencil)-N-piridin-4-ilmetil-metansulfonamida: El Intermedio 15 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (d, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 4,3 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,9 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 16
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina: El Intermedio 1 se acopló con 2-piridin-2-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 325.
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Intermedio 17
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-piridin-2-il-etil)-metansulfonamida: El Intermedio 16 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 73
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(2-piridin-2-il-etil)metansulfonamida: El Intermedio 17 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (m, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,4 (s, a, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 2,8 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-piridin-3-il-etil)-amina: El Intermedio 1 se acopló con 2-piridin-3-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\newpage
Intermedio 19
N-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-piridin-3-il-etil)-metansulfonamida: El Intermedio 18 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 74
N-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-bencil)-N-(2-piridin-3-il-etil)metansulfonamida: El Intermedio 19 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,3 (s, 2H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 2,8 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 20
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-piridin-4-il-etil)-amina: El Intermedio 1 se acopló con 2-piridin-4-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 21
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-piridin-4-il-etil)-metansulfonamida: El Intermedio 20 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 75
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(2-piridin-4-il-etil)metansulfonamida: El Intermedio 21 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 2H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,0 (m, 4H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,5 (m, 2H) 2,8 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 22
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amina: El Intermedio 1 se acopló con etilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 248.
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Intermedio 23
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-piridin-3-ilmetil-amina: El Intermedio 22 se acopló con piridin-3-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 339.
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Compuesto 76
4-[2-(4-{3-[(etil-piridin-3-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El Intermedio 23 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 440. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,63 (s, 1H) 8,49 (m, 1H) 8,26 (m, 1H) 8,15 (s, 1H) 8,05 (s, 1H) 7,45 (m, 2H) 7,25 (m, 1H) 7,05 (m, 3H) 6,99 (d, 1H) 6,75 (m, 4H) 3,4-3,8 (m, 4H) 2,88 (t, 2H) 2,75 (t, 2H) 2,55 (m, 2H) 1,05 (t, 3H).
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Intermedio 24
4-{2-[4-(3-amino-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El compuesto 52 se redujo por medio del procedimiento I. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 307. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,2 (d, 1H) 8,8 (t, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,4-6,9 (m, 4H), 6,7 (d, 1H), 3,4 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\newpage
Compuesto 77
3-amino-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-propionamida: El Intermedio 24 se acopló a ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico por medio del procedimiento K. El producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 377. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,5 (t 3H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d 2H), 3,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,8 (d, 2H), 2,5 (d, 2H).
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Compuesto 78
N-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-propionamida: El Intermedio 24 se acopló a ácido 3-piridin-3-il-propiónico de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 440. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,1 (s, 1H), 8,5 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,7 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), \delta 3,5 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H).
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Compuesto 79
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-C-fenil-metansulfonamida: El Intermedio 24 se acopló con cloruro de fenil-metilsulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 461. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,5 (t, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,5 (t, 2H), \delta 2,8 (t, 2H).
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Intermedio 25
4-[2-(4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El Intermedio 24 se acopló con piridina 3-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 398. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), \delta 4,4 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
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Compuesto 80
4-(2-{4-[3-(etil-piridin-3-ilmetil-amino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 25 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 426. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H) 8,39 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (d, 3H).
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Intermedio 26
2-cloro-4-(3-dimetoximetil-fenil)-pirimidina: El Intermedio 1 (3,69 g) se calentó a reflujo durante dos horas en trimetilortoformiato con 10 ml de HCl 4 N/dioxano. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa dando el producto, que mostró el esperado M+H^{+} de 265 por LC-MS.
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Intermedio 27
4-{2-[4-(3-dimetoximetil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 26 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se purificó por cromatografía flash usando 99:1 CH_{2}Cl_{2}: MeOH como eluyente. Rendimiento: 35%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 366.
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Intermedio 28
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldehído: El Intermedio 27 (2,2 g) se trató con 30 ml de HCl 3 N en 60 ml de CH_{3}CN a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se dividió entre acetato de etilo/NaHCO_{3} sat. Rendimiento: 1,9 g, 99%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 320.
\newpage
Compuesto 81
4-(2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 28 se acopló con N-metilpiperazina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,1 (d, 2H) 7,0 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,2 (m, 1H) 3,7 (m, 2H) 3,6 (s, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (s, 8H) 2,4 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 82
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-bencil)-3-(S)metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 28 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-(S) metil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,1 (d, 2H) 7,0 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (s, a, 1H) 4,1 (m, 1H) 3,7 (m, 6H) 3,1-3,5 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,6-2,8 (m, 2H) 1,5 (s, 9H) 1,3 (m, 3H).
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Compuesto 83
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-3-(R)metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 28 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-(R) metil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,1 (d, 2H) 7,0 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (s, a, 1H) 4,1 (m, 1H) 3,7 (m, 6H) 3,1-3,5 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,6-2,8 (m, 2H) 1,5 (s, 9H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 84
4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El compuesto 83 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,2 (s, 1H) 8,9 (s, a, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,5 (s, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 4,1 (d, 1H) 3,5 (d, 2H) 3,3 (m, 3H) 3,1 (m, 2H) 2,7 (m, 4H) 2,3 (m, 1H) 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 85
4-(2-{4-[3-(2(R)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El compuesto 83 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,2 (s, 1H) 8,9 (s, a, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,5 (s, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 4,1 (d, 1H) 3,5 (d, 2H) 3,3 (m, 3H) 3,1 (m, 2H) 2,7 (m, 4H) 2,3 (m, 1H) 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 30
Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 29 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H) 8,39 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (d, 3H).
\newpage
Compuesto 86
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 30 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 482. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), \delta 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 5H), 2,8 (t, 2H), 2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 87
N-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio
30 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 484. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 4,6 (s, 2H), \delta 3,4 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,05 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 2,08 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 88
N-[3-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 30 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 466. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 2H) 7,7 (d, 2H) 7,5 (t, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), \delta 3,05 (m, 7H), 2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 89
N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 30 se acopló con 2-(3-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 500. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), \delta 3,04 (m, 7H),
2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 90
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4il-metansulfonamida: El Intermedio 30 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 512. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 2H) 7,6 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), \delta 6,7 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), \delta 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 5H), 2,8 (t, 2H), \delta 2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 31
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 32
Éster terc-butílico del ácido 3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 30 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 91
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 31 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 482. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,32 (d, 1H), 8,31 (s, 1H) 7,7 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), \delta 6,7 (d, 2H), 4,6 (d, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 2,9 (m, 5H), 2,7 (t, 2H), \delta 2,1-1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 92
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-3il-metansulfonamida: El Intermedio 31 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 512. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), \delta 4,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), \delta 3,2 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), \delta 2,9-2,7 (m, 7H), 2,1-1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33
Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-metil}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34
Éster terc-butílico del ácido 4-({[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 33 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 93
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetilmetansulfonamida: El Inter-
medio 34 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 496. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,6 (m, 1H), \delta 1,2 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 35
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-amino-pirrolidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 36
Éster terc-butílico del ácido 3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 35 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 94
Éster terc-butílico del ácido 3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 36 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 468. 1H, RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 2H), 8,0 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,5-3,4 (m, 6H), \delta 3,2-3,1 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta 2,2-2,0 (m, 2H).
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Intermedio 37
Éster terc-butílico del ácido [3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-carbámico: El Intermedio 22 (2,46 g) se trató con bicarbonato de di-terc-butilo (2,62 g) y diisopropiletilamina (2,6 ml) en cloruro de metileno (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con agua (3 X 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó dando 2,15 g de producto. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 348.
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Compuesto 95
2-cloro-4-{2-[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 37 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 383. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,5 (s, 2H) 8,5 (m, 3H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (s, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (d, 1H) 4,2 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 96
[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amina: El Intermedio 37 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 351. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,5 (s, 2H) 8,5 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (ms, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (m, 2H) 7,0 (m, 1H) 4,2 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 1,2
(m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 97
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-etil-metansulfonamida: El compuesto 94 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 461. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,5 (d, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (s, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,5 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 1,0 (m, 3H).
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Compuesto 98
2-cloro-4-[2-(4-{3-[(etil-isopropil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El compuesto 94 se acopló con acetona de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 425. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,1 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,1 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,4 (m, 1H) 2,9 (m, 4H) 1,3 (d, 6H) 1,2 (m, 3H).
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Compuesto 99
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]etil}-fenol: El compuesto 94 se acopló con 3-metil-butiraldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 453. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,1 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,0 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,8 (m, 6H) 1,5 (m, 3H) 1,2 (m, 3H) 0,9 (d, 6H).
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Compuesto 100
2-cloro-4-[2-(4-{3-[(etil-isobutil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El compuesto 94 se acopló con 2-metil-propionaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 3,8 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 2,4 (d, 2H) 1,9 (m, 1H) 1,1 (m, 3H) 0,9 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 101
2-cloro-4-{2-[4-(3-dietilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El compuesto 94 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 425. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1 H) 6,8 (d, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,6 (m, 2H) 1,2 (m, 3H) 0,9 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 38
1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-etanona: 2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido 3-acetilfenilbórico de
acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 234.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 39
1-(3-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona: El Intermedio 38 se acopló con 2-(4-metoxi-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 40
N1-[1-(3-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-propan-1,3-diamina: El Intermedio 39 se
acopló con éster terc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico de acuerdo con el procedimiento C. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 102
El Intermedio 40 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (m, 3H) 7,6-7,9 (m, 2H) 7,48 (d, 1H) 7,2 (m, 3H) 6,8 (d, 2H) 4,55 (q, 1H) 3,85 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,15 (m, 1H) 2,95 (m, 6H) 2,08 (m, 2H) 1,78 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 103
El Intermedio 40 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 484. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (s a, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,78 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,38 (m, 1H) 7,2 (d, 2H) 6,8 (d, 2H) 5,3 (q, 1H) 3,8 (s a, 2H) 3,75 (s, 3H) 3,2-3,4 (m, 2H) 3,05-3,1 (m, 2H) 2,95 (s, 3H) 2,78 (m, 2H) 1,77 (d, 3H) 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 104
El compuesto 103 (0,1 g) se trató con BBr_{3} (0,1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC durante 1/2 hora. El disolvente se evaporó y la mezcla cruda se sometió a purificación por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 470. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,5 (s a, 1H) 8,2-8,35 (m, 3H) 8,05 (d, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,52 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 5,25 (q, 1H) 3,63 (t, 2H) 3,2-3,4 (m, 2H) 2,96 (s, 3H) 2,85 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,72 (d, 3H) 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 41
Éster terc-butílico del ácido (3-benzoilamino-propil)-carbámico: Éster terc-butílico del ácido (3-aminopropil)-carbámico (1,6 g) se trató con cloruro de benzoílo (1,1 eq.) y trietilamina (1,5 eq) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. y el disolvente se eliminó dando el producto. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 279.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 42
N-(3-amino-propil)-benzamida: El Intermedio 41 se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 179.
\newpage
Intermedio 43
N-{3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-propil}-benzamida: El Intermedio 42 se acopló con el Intermedio 1 de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 44
N-(3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-propil)-benzamida: El Intermedio 43 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 105
N-{3-[etil-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-amino]-propil}-benzamida: El Intermedio 44 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 45
2-cloro-4-(3-isopropoxi-fenil)-pirimidina: 2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido 3-isopropoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 106
4-{2-[4-(3-isopropoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 45 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 350. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,28 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,0 (m, 4H) 6,68 (m, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,62 (m, 1H) 3,71 (m, 2H) 2,85 (m, 2H) 1,32 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 107
4-{2-[4-(3-isopropoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxifenol: El Intermedio 45 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,36 (m, 1H) 6,9 (m, 2H) 6,83 (m, 1H) 6,72 (m, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,62 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,7 (m, 2H) 2,88 (m, 2H) 1,32 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 46
4-(3-butoxi-fenil)-2-cloro-pirimidina: 2,4-dicloropirimidina se acopló con 3-butoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 263.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 108
4-{2-[4-(3-butoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 46 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 364. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 8,28 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,0 (m, 4H) 6,7 (d, 2H) 5,49 (s a, 1H) 4,0 (t, 2H) 3,7 (d, 2H) 2,85 (t, 2H) 1,78 (d, 2H) 1,5 (d, 2H) (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 109
4-{2-[4-(3-butoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxifenol: El Intermedio 46 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 394. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,0 (m, 2H) 6,85 (m, 1H) 672 (m, 2H) 5,51 (s a, 1H) 4,0 (t, 2H) 3,75 (s, 3H) 3,7 (m, 2H) 2,89 (t, 2H) 1,78 (d, 2H) 1,5 (d, 2H) (t, 3H).
\newpage
Intermedio 47
4-(4-etoxi-fenil)-2-cloro-pirimidina: 2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido 3-etoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 110
4-{2-[4-(4-etoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 47 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 336. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (d, 1H), 8,0 (d, 2H) 7,0 (m, 4H) 6,6 (d, 3H), 4,0 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H), 1,3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 111
4-{2-[4-(4-etoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxi-fenol: El Intermedio 47 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 366. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,1-7,0 (m, 4H) 6,8 (s, 1H), 6,7-6,6 (m, 3H), \delta 4,0 (q, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H), 1,3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48
Éster bencílico del ácido [4-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-carbámico: 2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido 4-carbobenciloxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 112
Éster bencílico del ácido (4-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbámico: El Intermedio 48 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxifenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 471. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,28 (m, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,5 (d, 2H) 7,4 (m, 4H) 7,05 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 6,83 (m, 1H) 6,7 (m, 2H) 5,55 (s a, 1H) 5,21 (s, 2H) 3,81 (s, 3H) 3,7 (t, 2H) 2,9 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 49
2-cloro-4-(4-isobutil-fenil)-pirimidina: 2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido 4-isobutilfenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 113
4-{2-[4-(4-isobutil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxi-fenol: El Intermedio 49 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 378. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 7,99 (d, 2H) 7,25 (d, 2H) 6,95 (d, 1H) 6,85 (m, 1H) 6,74 (m, 2H) 5,5 (s a, 1H) 3,8 (s, 3H) 3,75 (m, 2H) 2,87 (t, 2H) 2,52 (t, 2H) 1,88 (m, 1H) 0,9 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 50
2-cloro-4-(4-propoxi-fenil)-pirimidina: 2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido 4-propoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 114
2-metoxi-4-{2-[4-(4-propoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 50 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,1-7,0 (m, 4H) 6,8 (5, 1H), 6,7-6,6 (m, 3H); \delta 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), \delta 1,8-1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 51
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 52
Éster terc-butílico del ácido 3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 51 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 115
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-3-ilmetansulfonamida: El Intermedio 52 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), \delta 8,1 (d, 1H), \delta 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,3 (d, 1H) 7,2 (d, 1H), \delta 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), \delta 4,6 (s, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), \delta 2,9-2,8 (m, 4H), 2,8-2,7 (m, 1H), 2,1-1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 53
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 54
Éster terc-butílico del ácido 3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 53 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 116
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-pirrolidin-3il-metansulfonamida: El Intermedio 54 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), 6,8 d, 1H), \delta 4,6 (s, 2H), 3,5-3,4 (m, 6H), \delta 3,2-3,1 (m, 1H), 3,1 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta 2,3-2,1 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 55
Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-metil}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 56
Éster terc-butílico del ácido 4-({[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 55 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 117
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetil-metansulfonamida:
El Intermedio 56 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 6H), \delta 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H), \delta 1,7-1,6 (m, 1H), \delta 1,3-1,2 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 57
Éster terc-butílico del ácido 2-{2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2-(2-amino-etil)-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 58
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-etil)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 57 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 509.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 118
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(2-piperidin2-il-etil)-metansulfonamida: El Intermedio 58 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 544. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,6 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), \delta 6,8 (d, 1H), \delta 4,5 (s, 2H), 3,5-3,4 (m, 5H), \delta 3,2 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta 1,8-1,7 (m, 4H), \delta 1,6-1,5 (m, 2H), \delta 1,4-1,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 119
N1-etil-N1-(3-{2-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-propan-1, 3-diamina: El Intermedio 3 se acopló con 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (m, 2H) 8,0 (s, 1H) 7,6-7,8 (m, 2H) 7,47 (d, 1H) 6,82 (d, 1H) 6,67 (m, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,81 (s, 3H) 3,4 (m, 4H) 3,28 (m, 4H) 3,03 (t, 2H) 2,68 (t, 2H) 2,16 (m, 2H) 1,4 (t, 3H).
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Intermedio 59
Éster terc-butílico del ácido 3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
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Intermedio 60
Éster terc-butílico del ácido 3-({acetil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 59 se acopló con cloruro de acetilo de acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 445.
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Compuesto 120
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-pirrolidin-3-ilmetilacetamida: El Intermedio 60 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 446.
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Intermedio 61
4-[2-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: 2,4-dicloropirimidina (1,49 g) se disolvió en DM F junto con diisopropiletilmina (1,29 g) y tiramina (1,37 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N seguido de NaHCO_{3} saturado y salmuera. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía flash (acetato de etilo como eluyente). Primero se eluyó 4-[2-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol y se aisló como un producto menor (15% de rendimiento). La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 250.
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Intermedio 62
1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona: El Intermedio 61 se acopló con ácido 3-acetilfenilbórico de acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 334.
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Compuesto 121
4-(2-{4-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 62 (0,96 g) se disolvió en metanol (30 ml) y se trató con 0,5 g de borhidruro de sodio. El disolvente se eliminó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El residuo se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 336. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,31 (m, 1H) 8,05 (s, 1H) 7,4-7,6 (m, 3H) 7,09 (d, 2H) 6,99 (d, 1H) 6,72 (d, 2H) 5,29 (t, 1H) 5,0 (q, 1H) 3,73 (q, 2H) 2,9 (t, 2H) 1,52 (d, 3H).
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Compuesto 122
4-(2-{4-[3-(pirazin-2-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 28 se acopló con 2-aminopirazina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 399. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H).
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Intermedio 63
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-3-il-amina: El Intermedio 1 se acopló con 3-aminopiridina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 297.
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Compuesto 123
4-(2-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 63 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 398. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (m, 4H), 6,6 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H).
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Compuesto 124
(2-morfolin-4-il-etil)-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 63 se acopló con (2-morfolin-4-il-etil)-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 398. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 6,2 (d, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 2,4 (m, 4H).
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Intermedio 64
N1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N,N-dietil-propan-1,3-diamina: El Intermedio 1 se acopló con N,N-dietilpropandiamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 333.
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Compuesto 125
4-[2-(4-{3-[(3-dietilamino-propilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El Intermedio 64 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 6,6 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m, 3H), 2,6 (m, 6H), 1,7 (m, 2H), 1,0 (m, 6H).
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Compuesto 126
4-{2-[4-(3-{[(3-dietilamino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El compuesto 125 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 462. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1), 8,1 (m, 1), 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 6,7 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 3,8 (s, 1H), 3,6 (m, 3H), 3,0 (m, 6H), 2,8 (m, 3H), 2,6 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (m, 9H).
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Intermedio 65
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-isopropil-amina: El Intermedio 2 se acopló con isopropilamina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 262.
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Compuesto 127
4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 65 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 363. RMN-^{1}H (Variant 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 1,1 (m, 6H).
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Intermedio 66
Éster terc-butílico del ácido 3-(R)-[etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico: El compuesto 96 se acopló con ácido (R)-(-)-N-boc-nipecótico de acuerdo con el procedimiento K y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH:cloruro de metileno (2:98) como eluyente. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 562. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 7,9.(m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 4H) 4,7 (m, 1H) 4,2 (m, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,8 (m, 4H) 1,5 (s, 6H) 1,4 (s, 3H) 1,2 (m, 3H).
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Compuesto 128
Etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-amida del ácido piperidin-3-(R)-carboxílico: el Intermedio 66 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 462. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 8,2 (s, 2H) 7,6 (m, 3H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,7 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 4H) 3,1 (m, 4H) 1,9 (m, 4H) 1,3 (m, 3H).
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Intermedio 67
Éster terc-butílico del ácido 3-(S)-[etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico: el compuesto 96 se acopló con ácido (S)-(+)-N-boc-nipecótico de acuerdo con el procedimiento K y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH:cloruro de metileno (2:98) como eluyente. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 562. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 4H) 4,7 (m, 1H) 4,2 (m, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 5 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,8 (m, 4H) 1,5 (s, 6H) 1,4 (s, 3H) 1,2 (m, 3H).
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Compuesto 129
Etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-amida del ácido piperidin-3-(S)-carboxílico: El Intermedio 67 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el esperado M+H^{+} de 462. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 8,2 (s, 2H) 7,6 (m, 3H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,7 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 4H) 3,1 (m, 4H) 1,9 (m, 4H) 1,3 (m, 3H).
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Intermedio 68
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con 4-boc-2-(S)-metil-piperazina de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,0 (m, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 4,8 (d, 1H) 4,1 (m, 1H) 3,6 (m, 2H) 3,3 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 2,5 (m, 2H) 1,4 (s, 9H) 1,1 (m, 3H).
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Intermedio 69
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 68 se acopló con 3-flourofenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 506. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,0 (m, 4H) 5,3 (m, 1H) 3,9 (m, 4H) 3,7 (m, 4H) 3,0 2,0 (m, 4H) 1,6 (m, 3H) 1,4 (s, 9H).
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Compuesto 130
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 69 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 6,9 (m, 1H) 5,1 (m, 1H) 4,4 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 5H) 3,5 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 1,7 (d, 3H).
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Compuesto 131
4-{2-[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol; el Intermedio 28 se acopló con etilamina de
acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 349. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,2 (m, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,2 (m, 3H).
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Intermedio 70
Éster terc-butílico del ácido [3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-isopropil-carbámico: El Intermedio 63 se trató con 1,3 eq. de di-terc-butildicarbonato y 1,5 eq. de N,N-diisopropiletilamina en cloruro de metileno durante 5 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se purificó por cromatografía (EtOAc:Hexano = 10:90). La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 362. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 4,4 (s, 2H) 1,4 (s, a, 10H) 1,1 (d, 6H).
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Intermedio 71
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol: 0,1 mol de 2-(4-metoxi-fenil)-etilamina se disolvió en 200 ml de ácido acético, seguido de la adición de 1,5 eq. de cloruro de sulfurilo a 0º a 5ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 250 ml de éter y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se calentó en HBr acuoso al 48% a 135ºC durante 4 horas, se enfrió hasta 0ºC y el cristal se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de metanol, luego con acetato de etilo. La CL-EM mostró que el producto en forma de sal HBr tenía el M+H^{+} esperado de 186. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) 7,2 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,9 (d, 1H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 2H).
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Intermedio 72
Éster terc-butílico del ácido (3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-isopropil-carbámico: El Intermedio 70 se acopló con Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (m, 2H) 7,0 (m, 3H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,4 (s, a, 10H) 1,0 (d, 6H).
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Compuesto 132
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 72 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 397. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H) 8,3 (m, 2H) 7,8 (d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,3 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,6 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 1,4 (d, 6H).
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Intermedio 73
2-(S)-[3-(2-cloro-pirimidin-4-i1)-bencilamino]-propan-1-ol: El Intermedio 1 se acopló con 2-(S)-amino-propan-1-ol de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 278. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00013, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (m, 1H) 7,8 (s, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,6 (m, 1H) 3,4 (m, 1H) 3,1 (m, 1H) 2,6 (m, 1H) 0,9 (m, 3H).
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Intermedio 74
Éster terc-butílico del ácido {[[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-hidroxi-1-metil-etil)-carbamoil]-metil}-metil-carbámico: El Intermedio 73 se acopló con ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 449. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (m, 1H) 8,1 (m, 1H) 8,0 (m, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 4,6 (m, 2H) 4,3 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 3,7 (s, 1H) 3,5 (s, 1H) 3,0 (m, 4H) 1,4 (m, 9H) 1,2 (m, 3H).
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Intermedio 75
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-2-metilamino-acetamida: El Intermedio 73 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 349. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,7 (m, 1H) 8,1 (m, 3H) 7,6 (m, 2H) 4,7 (m, 2H) 4,4 (m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,7 (m, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,1 (m, 1H) 1,6 (m, 1H) 1,3 (m, 1H) 1,2 (m, 1H).
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Intermedio 76
1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-4,6-dimetil-piperazin-2-ona: El Intermedio 75 se cicló de acuerdo con el procedimiento L. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 331. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (m, 1H) 8,0 (m, 2H) 7,5 (m, 3H) 5,3 (m, 1H) 4,3 (m, 1H) 3,4 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,5 (m, 2H) 2,3 (s, 3H) 1,2 (d, 3H).
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Compuesto 133
1-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-4,6-dimetilpiperazin-2-ona: El Intermedio 76 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 466. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (m, 3H) 5,6 (m, 1H) 5,3 (d, 1H) 4,1 (d, 1H) 3,7 (m, 2H) 3,5 (m, 1H) 3,3 (d, 1H) 3,1 (d, 1H) 2,8 (m, 2H) 2,5 (m, 2H) 2,3 (s, 3H) 1,3 (d, 3H).
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Intermedio 77
Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico: se preparó por medio del procedimiento O. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 499.
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Compuesto 134
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida: El Intermedio 77 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 500. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,84 (m, 4H).
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Compuesto 135
Éster terc-butílico del ácido 4-[(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 77 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento Q. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 618. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,19 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,84 (m, 3H), 5,77 (s, 1H), 5,07 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,63 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 136
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El compuesto 135 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 518. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,88 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 137
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida: El Inter-
medio 77 se acopló con 2-(3-fluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,91 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 138
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfona- mida: El Intermedio 77 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) 3,60 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,87 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 139
N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida: El Intermedio 77 se acopló con 2-(3-clorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 518. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 1,91 (m, 4H).
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Compuesto 140
N-[3-(5-fluoro-2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 77 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 484. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 825 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 1,89 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 141
Éster terc-butílico del ácido 4-[(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 77 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento Q. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 634. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,63 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
\newpage
Compuesto 142
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El compuesto 141 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 534. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,87 (m, 4H).
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Intermedio 78
Éster terc-butílico del ácido (3-{[3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-propil)-carbámico: preparado por medio del procedimiento P. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 423.
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Compuesto 143
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]etil}-2-fluoro-fenol: El Intermedio 78 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 442. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,29 (d, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,77 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 144
N1-etil-N1-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-propan-1,3-diamina: El Intermedio 78 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 426. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 829 (d, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
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Compuesto 145
N1-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-N1-etil-propan-1,3-diamina: El Intermedio 78 se acopló con 2-(3-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 442. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,30 (d, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 146
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]etil}-fenol: El Intermedio 78 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió 30 de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,29 (d, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 147
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]etil}-2-cloro-fenol: El Intermedio 78 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 458. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) 8,28 (d, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\newpage
Intermedio 79
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(3-{5-fluoro-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-piperidin-1-carboxílico: preparado por medio del procedimiento U. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 521.
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Compuesto 148
4-(2-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 79 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento I. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento J. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 421. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,23 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,32 (m, 2H).
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Compuesto 149
2-cloro-4-(2-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 79 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento I. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento J. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 455. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,23 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,32 (m, 2H).
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Intermedio 80
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina: 3,5-difluorofenilacetonitrilo (5 g) se disolvió en THF (100 ml) y se añadió una solución de BH_{3} en THF (200 ml de 1 M) gota a gota. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió en un baño de hielo y la reacción se neutralizó con metanol (20 ml). El disolvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con NaCl sat. y el disolvente se eliminó nuevamente dando el producto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
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Compuesto 150
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 7 se acopló con el Intermedio 80 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 408. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,5 (m, 1H) 7,3-7,6 (m, 6H) 7,05 (m, 1H) 6,92 (m, 1H) 6,75 (m, 1H) 3,9 (s a, 2H) 3,75 (m, 1H) 3,45 (m, 3H) 3,18 (m, 2H) 3,05 (m, 2H) 2,27 (m, 3H) 1,77 (m, 2H).
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Intermedio 81
2-fluoro-1-metoxi-4-(2-nitro-vinil)-bencen: 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído (10 g) se disolvió en 100 ml de nitrometano junto con 5 g de acetato de amonio. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El nitrometano se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se recristalizó en etanol dando 7,6 g del producto esperado. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 198.
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Intermedio 82
2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina: Se colocó hidruro de litio y aluminio (200 ml de 1 M en éter dietílico) en un recipiente de base redonda de 1 L junto con 300 ml de éter dietílico. El Intermedio 81 se colocó en el dedal de un extractor soxhlet sobre este recipiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 50 ml de acetato de etilo gota a gota. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se neutralizó con 100 ml de KHSO_{4} 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} sat., NaCl sat. y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente dio el producto. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 170. Se usó en la siguiente etapa sin purificación.
\newpage
Intermedio 83
4-(2-amino-etil)-2-fluoro-fenol: El Intermedio 82 se disolvió en 200 ml de HBr acuoso al 48% y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se extrajo en 100 ml de etanol y el disolvente se volvió a eliminar. Esto se repitió dos veces más eliminando el agua residual. CL-EM mostró que el producto era > 90% puro tenía el M+H^{+} esperado de 156.
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Compuesto 151
2-fluoro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 7 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 408.
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Intermedio 84
Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. Una vez consumido el aldehído de partida, se añadieron 2 equivalentes de acetaldehído y de triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla se agitó durante otras dos horas. La capa orgánica se extrajo con agua seguido de NaCl sat. El disolvente se eliminó dando el producto CL-EM mostró que el producto era > 90% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 403 y se usó en las siguientes reacciones sin purificación.
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Compuesto 152
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin2-il)-amina: El Intermedio 84 se acopló con el Intermedio 80 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3-8,4 (m, 3H), 7,6-7,9 (m, 2H) 7,45 (d, 1H) 7,2 (m, 1H) 6,92 (m, 2H) 6,75 (m, 1H) 4,56 (brs, 2H) 3,88 (m, 3H) 3,62 (m, 2H) 3,15 (m, 1H) 3,05 (m, 2H) 2,47 (m, 2H) 2,2 (m, 2H) 1,33 (t, 3H).
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Compuesto 153
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2-(S) metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol: El Intermedio 68 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,55 (s, 1H) 8,28 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,99 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,82 (m, 1H) 4,2 (d, 1H) 3,62 (t, 1H) 3,38 (m, 4H) 3,2 (m, 1H) 3,0 (m, 1H) 2,85 (m, 3H) 2,7 (m, 1H) 2,35 (m, 1H) 1,28 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 154
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-14-[3-(2-(S) metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 68 se acopló con el Intermedio 80 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,38 (m, 2H) 8,36 (d, 2H) 7,8 (m, 1H) 7,68 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 6,95 (m, 2) 6,75 (m, 1H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (brs, 2H) 3,4-3,65 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H) 3,05 (m, 3H) 1,55 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 155
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenil)etil]-amina: El Intermedio 84 se acopló con 3-fluoro fenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 6H), 2,7 (q, 2H), 1,8-1,7 (m, 5H), 0,96 (t, 3H).
\newpage
Compuesto 156
(N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(1-etil-piperidin-4-il)metansulfona- mida: El compuesto 169 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 544. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (q, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 3H).
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Compuesto 157
(N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)metansulfona- mida: El compuesto 169 se acopló con propionaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 558. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,3 (q, 2H), 0,76 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 85
2-cloro-4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol: El Intermedio 84 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 158
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(-etil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 85 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 494. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (q, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 4H), 1,7-1,6 (m, 4H), 1,0 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 159
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(1-propil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 85 se acopló con propionaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 508. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (q, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 4H), 1,7-1,6 (m, 4H), 1,5-1,4 (m, 2H), 0,94 (t, 3H), 0,80 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 160
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il}-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 85 se acopló con piridina 4-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 557. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,4 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 4H), 3,4 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 4H), 0,94 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 86
5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-metoxi-benzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y ácido 3-formal-4-metoxifenilbórico se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 249.
\newpage
Intermedio 87
Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-metoxi-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 86 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 88
Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-metoxi-bencil]-metansulfonilamino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 88 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 161
N-(5-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamina]-pirimidin-4-il}-2-metoxibencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida: El Intermedio 88 se acopló con 3-fluorofenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 514. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) 7,9 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 162
(N-[2-metoxi-5-(2-feniletilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 88 se acopló con fenetilamina. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 496. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 7,9 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 4H), 7,2-7,0 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 163
(N-(5-{2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamina]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 88 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 7,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,8 (m, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 89
5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y ácido 3-formal-4-fluorofenilbórico se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 90
Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 89 se acopló con éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. CLEM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 91
Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-bencil]-metansulfonilamino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 90 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 499.
\newpage
Compuesto 164
N-(2-fluoro-5-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamina]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 91 se acopló con 3-fluorofenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 7,1-6,9 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 165
(N-(2-fluoro-5-{2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxibencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida: El Intermedio 91 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 518. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 7H), 1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 92
4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-fluorofenol: El Intermedio 84 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 166
4-{2-[4-(3-{[etil-(1-propil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]etil}-2-fluoro-fenol: El Intermedio 92 se acopló con pripionaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 492. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) 7,9 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,2 (t, 2H), 1,7-1,6 (m, 4H), 1,5-1,4 (m, 2H), 0,94 (t, 3H), 0,80 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 167
4-{2-[4-(3-{[etil-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amino]-metil)-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-fluoro-fenol: El Intermedio 92 se acopló con piridin-4-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 541. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,4 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,5 (q, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7-1,4 (m, 4H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 168
(N-(3-{2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4il-metansulfonamida: El Intermedio 30 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 500. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 169
(N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il)metansulfonamida: El Intermedio 30 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,6 (m, 4H).
\newpage
Intermedio 93
Éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-propil-amino}-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 29 se acopló con propionaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 170
2-fluoro-4-[2-(4-{3-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol: El Intermedio 93 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 464. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,7 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (q, 2H), 0,96 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 171
2-cloro-4-[2-[4-{3-[(piperidin-4-il)-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino]etil]-fenol: El Intermedio 93 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 480. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,7 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 0,7 (t, 3H).
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Compuesto 172
[2-(3-fluoro-fenil)-etil-(4-{3-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina: El Intermedio 93 se acopló con 3-fluorofenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 448. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 94
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-carboxílico: Preparado por medio del procedimiento U. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 402.
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Compuesto 173
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 94 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 437. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,78 (m, 6H), 1,99 (d, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,37 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 174
2-cloro-4-[2-(4-(3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol: El Intermedio 84 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 467. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 95
Éster terc-butílico del ácido 3-({[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-amino-metilpiperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. El producto crudo se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 444.
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto 175
4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol: El Intermedio 95 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,65 (t, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,24 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 96
5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxaldehído: se preparó por medio del procedimiento V. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 97
Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir del Intermedio 96 por medio del procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 98
Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-propil-amino}-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir del Intermedio 97 por medio del procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 176
2-cloro-4-[2-(4-{5-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El Intermedio 98 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 487. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,44 (m, 3H), 2,97 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,27 (d, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 99
Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico se preparó a partir de 97 por medio del procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 177
(S)-2-cloro-4-(2-{4-[5-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 99 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 445. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,12 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 1 H), 6,80 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,29 (m, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,84 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 178
4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-metil-fenol: El Intermedio 84 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metilfenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 446. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,30 (s, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 100
Éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-etil-amino}-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir de 97 por medio del procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 179
2-cloro-4-[2-(4-{5-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El Intermedio 100 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 473. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,19 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,54 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,34 (d, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,30 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 101
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-isopropil-piperazin-1-carboxílico se preparó por medio del procedimiento B a partir del Intermedio 1 y éster terc-butílico del ácido 3-isopropil-piperazin-1-carboxílico. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 180
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 101 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 467. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,28 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,74 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,05 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 102
3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzaldehído se preparó por medio del procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 103
Éster terc-butílico del ácido (3-{[3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-propil)-carbámico se preparó a partir del Intermedio 102 por medio del procedimiento B seguido del procedimiento D usando cloruro de metansulfonilo. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 181
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 103 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 509. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,97 (s, 20 3H), 2,81 (t, 4H), 1,68 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 182
2-metil-4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}etil)-fenol: El Intermedio 68 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-metilfenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00300, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,23 (m, 3H), 3,02 (t, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,54 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 104
Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-azetidin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-amino-azetidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 105
Éster terc-butílico del ácido 3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-azetidin-1-carboxílico: el Intermedio 104 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 183
4-[2-(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: El Intermedio 105 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 405. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,69 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,56 (m, 5H), 3,78 (m, 4H), 321 (q, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 184
4-(2-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 101 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 432. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,30 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,54 (d, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,76 (t, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,05 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 185
4-(2-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: el Intermedio 84 se acopló con 4-(2-amino-etil)-naftalen-1-ol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 483. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,22 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,75 (t, 1H), 3,58 (d, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,27 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 106
Éster terc-butílico del ácido 2-{2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-1-carboxílico: éster
terc-butílico del ácido 2-etil-pirrolidin-1-carboxílico se acopló con el Intermedio 1 de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 107
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-etil)-pirrolidin-1-carboxílico: El Intermedio 106 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto 55 tenía el M+H^{+} esperado de 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 186
4-{2-[4-(3-{[etil-(2(S)-pirrolidin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio
107 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 108
2-cloro-4-[3-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidina 2-metilpiperidina se acopló con el Intermedio 1 de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 187
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol: El Intermedio 108 se
acopló con 4-(2-amino-etil)-2-clorofenolde acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,29 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,37 (t, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,38 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 109
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 188
4-[2-(4-{3-[3(S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol: El Intermedio
109 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 520. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,69 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,92 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 110
Éster terc-butílico del ácido 2-bencil-4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2-bencil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 189
4-(2-{4-[3-(3(R)-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 110 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 2,92 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 190
3-{2-[4-(3-{[etil-(2(S)-pirrolidin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: El Intermedio 107 se acopló con 3-(2-amino-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (m, 5H), 3,00 (t, 2H), 2,22 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
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Intermedio 111
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-(R)metil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
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Compuesto 191
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(R)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2 il}-amina: El Intermedio 111 se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 425. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,72 (s, 1H), 8,36 (t, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,05 (m, 3H), 3,55 (m, 6H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 1,77 (d, 3H).
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Compuesto 192
N-(3-amino-propil)-N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 103 se acopló con 2-(3-fluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 477. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,93 (m, 5H), 2,81 (1, 2H), 1,66 (m, 2H).
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Intermedio 112
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-etil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-etil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
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Compuesto 193
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(S)-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2 il}-amina: El Intermedio 112 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. Los enantiómeros de este producto se separaron por HPLC quiral, donde el compuesto 195 provenía del primer pico por eluir. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,58 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
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Compuesto 194
N-(3-amino-propil)-N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El Intermedio 113 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 477. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 5 1,65 (m, 2H).
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Compuesto 195
El segundo pico por eluir en la síntesis del compuesto 193 anterior se aisló y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,74 (s, 1H) 4,58 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
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Intermedio 113
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-isobutil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2-isobutil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 445.
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Compuesto 196
4-(2-{4-[3-(3(S)-isobutil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 113 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,65 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,68 (s, 1 H), 4,70 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (t, 1H), 2,92 (t, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,62 (t, 2H), 1,00 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
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Compuesto 197
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-(4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: el Intermedio 92 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,36 (m, 2H).
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Intermedio 114
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
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Compuesto 198
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(S),6(R)-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 114 se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,57 (s, 1H), 8,36 (t, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 3,77 (m, 5H), 3,64 (m, 5H), 3,07 (t, 2H), 1,69 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 199
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida: El
Intermedio 113 se acopló con 2-(3-clorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimient F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 493. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,81 (t, 2H), 1,66 (m, 2H).
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Intermedio 115
2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2-dideutero-etilamina: (3,5-difluorofenil)-acetonitrilo (10 g) se calentó a reflujo en THF (200 ml) con 20% de D_{2}O y 10 g de K_{2}CO_{3} durante 30 minutos. El disolvente se eliminó y el proceso se repitió. La RMN mostró un intercambio completo de hidrógeno por deuterio en la posición bencílica. El nitrilo deuterado resultante se redujo a la fenetilamina de la siguiente manera: El nitrilo se disolvió en THF (200 ml) y borhidruro de sodio (5 eq) y ácido trifluoroacético (15 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se neutralizó con metanol. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La eliminación del disolvente dio el producto esperado. La CL-EM mostró un pico único con el M+H^{+} esperado de 160.
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Compuesto 200
[2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2 dideuteroetil]-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 66 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2-dideutero-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el esperado M+H^{+} de 427. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,68 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,57 (m, 5H), 3,40 (m, 2H), 1,72 (d, 3H).
\newpage
Compuesto 201
(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3,5-difluoro-fenil)etil]-amina: El Intermedio 114 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 425. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,58 (m, 5H), 4,07 (m, 4H), 3,25 (q, 2H), 3,07 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
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Compuesto 202
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 101 se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,31 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1 H), 6,92 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,06 (t, 6H).
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Compuesto 203
4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 108 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,70 (d, 2H), 3,28 (d, 1H), 2,75 (m, 4H), 2,37 (s, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 1,20 (m, 4H).
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Compuesto 204
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina: El Intermedio 84 se acopló con 2-(3-trifluorometilfenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 485. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,24 (m, 3H), 7,77 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 3,08 (m, 5H), 2,42 (d, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,30 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 205
(4-{3-[(etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-tiofen-2-il-etil)-amina: El Intermedio 105 se acopló con 2-tiofen-2-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 437. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,71 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,13 (m, 6H), 2,85 (t, 2H), 2,67 (t, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,29 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 206
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}amina: El Intermedio 79 se acopló con 2-(3-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 440. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,24 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,91 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 1,99 (d, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,36 (m, 2H).
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Compuesto 207
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}amina: El Intermedio 79 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) 825 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,88 (t, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 1,99 (d, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 208
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[3(S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina: El
Intermedio 109 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 540. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (t, 2H).
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Compuesto 209
{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-fenetil-amina: El Intermedio 79 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (d, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 1,99 (d, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,34 (m, 2H).
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Compuesto 210
(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenil)etil]-amina: El Intermedio 104 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 407. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00300, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,72 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,70 (m, 2H). 7,27 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,58 (m, 5H), 3,96 (m, 4H), 3,22 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 1,38 (t, 3H).
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Compuesto 211
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 101 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 435. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,30 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,24 (q, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (m, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,05 (t, 6H).
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Compuesto 212
(4-{3-[(etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluorofenil)-etil]-amina: El Intermedio 95 se acopló con 2-(3-fluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 449. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,71 (s, 1H), 8,36 (t, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,06 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 2,65 (t, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,45 (t, 3H).
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Compuesto 213
{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amina: El Intermedio 101 se acopló con 2-piridin-4-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,70 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 820 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (t, 1 H), 7,40 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,34 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,07 (d, 3H), 1,05 (d, 3H).
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Compuesto 214
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-etil-4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El compuesto
193 se acopló con formaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,43 (m, 7H), 3,04 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
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Intermedio 116
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-fenilpiperazin-1-carboxilato de (2R)-terc-butilo: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2-fenil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 465.
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Compuesto 215
4-(2-{4-[3-(3(R)-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 116 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 467. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,66 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,67 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 2,91 (t, 2H).
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Compuesto 216
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(+etil-2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il)-amina: El compuesto 154 se acopló con formaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 453. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,33 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,72 (q, 2H), 3,19 (m, 3H), 2,81 (m, 6H), 2,41 (m, 4H), 1,28 (t, 3H), 1,24 (d, 2H).
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Intermedio 117
terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-amina: 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído (Intermedio 1) y terc-butilamina se acoplaron por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 97%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 276. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1 H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 1,2 (s, 9H).
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Intermedio 118 (protección de Alloc)
Éster alílico del ácido terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico: terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-amina de la reacción anterior (1,33 g, 4,84 mmol) se trató con cloroformiato de alilo (0,77 ml) en cloruro de metileno (15 ml) con diisopropiletilamina (1,7 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con agua (2X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró. La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en gel de sílice (eluyente 1:4 de acetato de etilo:hexano) dio el producto con un rendimiento del 61%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 360. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 7,9 (d, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 5,9 (m, 1H) 5,2 (m, 2H) 4,7 (s, 2H) 4,6 (d, 2H) 1,4 (s, 9H).
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Intermedio 119
Éster alílico del ácido terc-butil-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}bencil)-carbámico: éster alílico del ácido terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico de la reacción anterior se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F dando el producto del título con un rendimiento del 91%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 461. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H)) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,9 (m, 1H) 5,3 (m, 2H) 5,1 (m, 2H) 4,7 (s, 2H) 4,6 (d, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 1,41 (s, 9H).
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Intermedio 120
Éster alílico del ácido terc-butil-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-carbámico: éster alílico del ácido terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico se acopló con sal bromhidrato de 4-(2-aminoetil)-2-cloro-fenol (Intermedio 71) de acuerdo con el procedimiento F dando el producto del título con un rendimiento del 79%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 495. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H)) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (s, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (m, 2H) 5,9 (m, 1H) 5,2 (m, 2H) 5,1 (m, 2H) 4,7 (s, 2H) 4,6 (d, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 1,41 (s, 9H).
\newpage
Compuesto 217
4-(2-{4-[3-(terc-butilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: éster alílico del ácido terc-butil-(3{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)bencil)-carbámico (Intermedio 118, 176 mg) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml), seguido de la adición de diisopropiletilamina (0,11 ml), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (78 mg), luego Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno:metanol (95:5) obteniendo 112 mg de producto con un rendimiento del 78%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 377. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,1 (m, 3H) 6,7 (m, 2H) 3,8 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,2 (s, 9H).
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Compuesto 218
4-(2-{4-[3-(terc-butilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-2-cloro-fenol: éster alílico del ácido terc-butil-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-carbámico (Intermedio 120, 168 mg) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml), seguido de la adición de diisopropiletilamina (0,11 ml), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (78 mg), luego Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metilo:metanol (95:5) obteniendo 120 mg de producto con un rendimiento del 86%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 411. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,3 (s, 9H).
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Intermedio 121
Sal bromhidrato de 4-aminometil-2-cloro-fenol: A una solución de 4-metoxibencilamina (13,7 g) en ácido acético (150 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (18,9 g). La suspensión se agitó a 10º-20ºC durante 4 horas. Se añadió éter (300 ml) y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter obteniendo 16,9 g de Intermedio sólido blanco después de secar al vacío durante la noche. El Intermedio (11,43 g) se calentó a 133ºC en HBr acuoso al 48% (80 ml) durante 4 horas, luego se enfrió con baño de hielo. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol (8 ml), luego acetato de etilo (20 ml) dando 12,16 g del producto del título. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 158. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (s, a, 2H) 7,5 (s, 1H) 7,52 (m, 1H) 7,0 (d, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,3 (s, 1H).
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Compuesto 219
2-cloro-4-({4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-metil)-fenol: éster terc-butílico del ácido [3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-isopropil-carbámico (Intermedio 70) se acopló con sal bromhidrato de 4-aminometil-2-cloro-fenol (Intermedio 121) de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 383. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (s, 1H) 7,2 (d, 1H) 6,9 (d, 1 H) 4,3 (s, 1H) 3,6 (m, 2H) 3,5 (m, 1H) 1,4 (d, 6H).
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Intermedio 122
Sal HCl de 2-(2H-tetrazol-5-il)-etilamina: 3-amino-propionitrilo (14,0 g) se trató con (Boc) (45,7 g) y NaHCO_{3} (42,4 g) en tetrahidrofurano-agua (120 ml / 200 ml) a temperatura ambiente durante 3 dais. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo al 5% en hexano dando 18,65 g de Intermedio sólido con un rendimiento del 55%. Este Intermedio (8,5 g) se trató con azida sódica (3,74 g) y NH_{4}Cl (3,1 g) en DMF (180 ml) a 90ºC durante 4 días. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se alcalinizó con NaOH 1 N, se lavó con éter (3 X). La solución acuosa se acidificó luego con ácido cítrico 1 N a pH 3-4, se extrajo con acetato de etilo (3 X) y cloruro de metileno (3 X). La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida dando un producto oleoso éster terc-butílico del ácido [2-(2H-tetrazol5-il)-etil]-carbámico (4,96 g) con un rendimiento del 35%. La desprotección del material (2,72 g) con HCl acuoso 6 N (50 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas, seguido de concentración y azeotropación con metanol en evaporador rotativo dio el producto del título en forma de un sólido (1,80 g, mezcla 1:1 con DMF). La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 114. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,1 (s, 1H) 3,4 (d, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (s, 3H).
\newpage
Compuesto 220
{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]pirimidin-2-il}-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]amina: éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico (Intermedio 68) se acopló con sal HCl de 2-(2H-tetrazol-5-il)-etilamina (Intermedio 122) de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (d, 2H) 5,1 (s, a, 1H) 4,4 (s, a, 1H) 4,2 (s, a, 2H) 3,9 (s, a, 1H) 3,6 (m, 5H) 3,4 (m, 3H) 1,8 (d, 3H).
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Compuesto 221
[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: Según el procedimiento F, éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico (Intermedio 68) se acopló con sal HCl de 2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etilamina preparado en un procedimiento descrito en la preparación del Intermedio 121. La desprotección por medio del procedimiento 32 dio el producto del título. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,3 (d, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (s, 1H) 7,2 (d, 1H) 6,9 (s, 1H) 5,0 (s, a, 1H) 4,3 (s, a, 1H) 4,0 (s, a, 1H) 3,7 (m, 6H) 3,6 (m, 3H) 3,4 (s, a, 2H) 3,0 (m, 2H) 1,7 (d, 3H).
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Intermedio 123
Sal 2HCl de 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenilamina: A una solución de 2-(4-aminofenil)etilamina (6,81 g) en cloruro de metileno (160 ml) con diisopropiletilamina (10,4 ml) a 0ºC se añadió (Boc)_{2}O (8,72 g) durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se elaboró por lavado con agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente dio un sólido (9,54 g). La amina Boc protegida (2,35 g) se calentó con anhídrido acético (10 ml) a 100ºC durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido acético (8 ml), seguido de solución de NaOCl (4% de Cl_{2}, 9 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 3:7) obteniendo éster terc-butílico del ácido [2-(4-acetilamino-3-cloro-fenil)-etil]-carbámico en forma de un sólido (0,82 g), que se desprotegió con HCl 4 N-dioxano (10 ml) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas dando un producto del título sólido (0,64 g) después de la eliminación del disolvente. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 171. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) 7,5 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
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Compuesto 222
[2-(4-amino-3-cloro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il-amina: éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico (Intermedio 68) se acopló con sal de 2HCl de 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenilamina (Intermedio 123) de acuerdo con el procedimiento F, luego desprotección por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 437. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 3H) 7,4 (m, 2H) 5,0 (s, a, 1H) 4,4 (s, a, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 5H) 3,4 (m, 2H) 3,1 (s, a, 2H) 1,7 (d, 3H).
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Compuesto 223
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-2-metil-nicotinamida: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 2-metil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,7 (d, 1H)) 8,5 (m, 2H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (m, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,5 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 6H) 1,2 (d, 6H).
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Compuesto 224
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-4-metil-nicotinamida: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 4-metil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,3 (s, 1H)) 8,6 (s, 1H) 8,5 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (m, 3H) 6,9 (d, 1H) 5,6 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,0 (d, 1H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (s, 3H) 1,2 (d, 6H).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto 225
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-5-metil-nicotinamida: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 5-metil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,2 (s, 1H)) 8,7 (s, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (m, 2H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1 H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 7,0 (d, 1H) 5,6 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 2,4 (s, 3H) 1,2 (d, 6H).
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Compuesto 226
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-6-metil-nicotinamida: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 6-metil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,3 (s, 1H) 8,3 (m, 2H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (d, 1H) 7,2 (s, 1H) 7,0 (d, 1H) 5,4 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) ,3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (s, 3H) 1,3 (d, 6H).
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Compuesto 227
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropilisonicotinamida: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido isonicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,9 (d, 2H)) 8,5 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,9 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,5 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
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Compuesto 228
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-6-trifluorometil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 6-trifluorometil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 570. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,5 (s, 1H)) 8,6 (d, 1H) 8,5 (s, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,7 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
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Compuesto 229
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-4-trifluorometil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 4-trifluorometil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 570. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,0 (d, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,7 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
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Compuesto 230
5-bromo-N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-nicotinamida: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 5-bromo-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 581. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) 8,6 (s, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,8 (s, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
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Compuesto 231
(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-isopropil-amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico: 2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 522. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,3 (m, 1H) 7,8 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (m, 3H) 5,0 (s, a, 1H) 4,8 (m, 1H) 4,5 (d, 2H) 4,2 (m, 1H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (s, 1H) 3,2 (m, 2H) 2,8 (m, 2H 2,5 (m, 5H) 2,0 (s, a, 2H) 1,9 (s, a, 1H) 1,2 (d, 3H) 1,0 (d, 3H).
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Intermedio 124
2-(1H-indol-5-il)-etilamina: 5-Formilindol (14,5 g) se calentó a reflujo con NH_{4}OAc (10,0 g) en nitrometano ((100 ml) durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en isopropanol dando la primera porción del Intermedio y el agua madre se purificó por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:4 a 2:3) en el Intermedio de segunda porción de 5-(2-nitro-vinil)-1H-indol (2,09 g combinado, con un rendimiento del 11%), que se trató con NaBH_{4} (1,85 g) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente durante 35 min, luego se neutralizó con ácido acético (4 ml), se concentró y seguido de purificación por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:9) obteniéndose 5-(2-nitro-etil)-1H-indol (1,37 g) con un rendimiento del 65%. Este compuesto nitro se hidrogenó con Pd-C (10%) en una atmósfera de hidrógeno en metanol durante la noche obteniéndose 2-(1H-indol-5-il)-etilamina con un rendimiento del 99%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 161.
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Compuesto 232
[2-(1H-indol-5-il)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico (Intermedio 68) se acopló con 2-(1H-indol-5-il)-etilamina (Intermedio 124) de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 427. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,6 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,6 (m, 5H) 7,2 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,7 (m, 10H), 3,2 (m, 2H) 1,7 (d, 3H).
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Compuesto 233
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(1H-indol-5-il)etil]-amina: éster terc-butílico del ácido 4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-piperidin-1-carboxílico (Intermedio 84) se acopló con 2-(1H-indol-5-il)-etilamina (Intermedio 124) de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 455. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,7 (m, 1H) 8,4 (m, 3H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 1H) 4,4 (m, 1H) 3,9 (m, 2H) 3,7 (m, 7H) 3,2 (m, 3H) 2,5 (m, 2H) 2,3 (m, 2H) 1,3 (m, 3H).
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Intermedio 125
Éster 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencílico de ácido metansulfónico: A una suspensión de 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído (Intermedio 1, 4,36 g) y NaBH_{4} (0,3 g) en THF (70 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota metanol (5 ml). La mezcla se agitó durante 20 min y se neutralizó con HCl concentrado (1 ml) con enfriamiento en baño de agua. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente dio 4,15 g del Intermedio de alcohol sólido con un rendimiento del 91%. El Intermedio de alcohol (3,2 g) se trató con anhídrido metansulfónico (3,05 g), diisopropiletilamina (3,8 ml) y DMAP (0,18 g) en cloruro de metileno (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:4 a 2:3) dando un producto sólido (3,5 g) con un rendimiento del 81%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 299. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,7 (d, 1H) 7,6 (m, 2H) 5,3 (s, 1H) 3,0 (s, 3H).
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Intermedio 126
Éster terc-butílico del ácido 2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico: A la solución de (S)-(+)-2-metil-piperazina (2,0 g) en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de bencilo (3,0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió hasta 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (4,5 ml) seguido de (Boc)_{2}O (4,8 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se cromatografió en gel de sílice (EtOAc:hexano = 1:9) dando un Intermedio oleoso (4,2 g) con un rendimiento del 62%. La hidrogenación con Pd-C (10%) en metanol dio el producto del título (2,17 g) con un rendimiento del 87%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 201. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 4,2 (s, a, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,0 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,4 (s, 9H) 1,2 (d, 3H).
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Intermedio 127
Éster terc-butílico del ácido 2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico: A la solución de (R)-(-)-2-metilpiperazina (1,68 g) en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de bencilo (2,5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió hasta 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (3,8 ml) seguido de (Boc)_{2}O (4,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche ten el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se cromatografió en gel de sílice (EtOAc:hexano = 1:9) dando un Intermedio oleoso. La hidrogenación con Pd-C (10%) en metanol dio el producto del título (3,03 g) con un rendimiento del 85% en dos etapas. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 201. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, EDCI3, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 4,2 (m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,0 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,4 (s, 9H) 1,2 (d, 3H).
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Intermedio 128
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 125 éster 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencílico del ácido metansulfónico (0,70 g) y el Intermedio 126 éster terc-butílico del ácido 2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico (0,61 g) con diisopropiletilamina (0,70 ml) en etilenglicoldimetiléter (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua (3X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se cromatografió en gel de sílice (diclorometano:metanol = 98:2) dando 0,60 g de producto oleoso con un rendimiento del 64%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 4,2 (S, 1H) 3,8 (d, 1H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 1H) 2,7 (d, 1H), 2,6 (d, 1H) 2,1 (m, 2H) 1,5 (s, 9H) 1,2 (d, 3H).
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Intermedio 129
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 125 éster 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencílico del ácido metansulfónico (0,70 g) y el Intermedio 127 éster terc-butílico del ácido 2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico (0,61 g) con diisopropiletilamina (0,70 ml) en etilenglicoldimetiléter (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua (3X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se cromatografió en gel de sílice (diclorometano:metanol = 98:2) dando 0,50 g de producto oleoso con un rendimiento del 53%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 4,2 (s, 1H) 3,8 (d, 1H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 1H) 2,7 (d, 1H), 2,6 (d, 1H) 2,1 (m, 2H) 1,4 (s, 9H) 1,2 (d, 3H).
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Compuesto 234
4-(2-{4-[3-(3-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 128 éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (s, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,1 (s, 2H) 6,7 (s, 2H) 4,6 (S, 2H) 3,9 (s, 2H) 3,6 (m, 7H) 2,9 (s, 2H) 1,4 (s, 3H).
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Compuesto 235
4-(2-{4-[3-(3-R-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 129 éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (s, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,1 (s, 2H) 6,7 (s, 2H) 4,6 (S, 2H) 3,9 (s, 2H) 3,6 (m, 7H) 2,9 (s, 2H) 1,4 (s, 3H).
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Compuesto 236
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(3-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 130 éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (d, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,7 (m, 1H) 4,6 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 7H) 3,1 (m, 2H) 1,4 (d, 3H).
\newpage
Compuesto 237
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(3-R-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 131 éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (s, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,1 (s, 2H) 6,7 (s, 2H) 4,6 (S, 2H) 3,9 (s, 2H) 3,6 (m, 7H) 2,9 (s, 2H) 1,4 (s, 3H).
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Intermedio 130
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-etil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-etil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
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Compuesto 238
4-(2-{4-[3-(2-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 130 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,35 (s, 1H) 8,29 (d, 2H) 8. 7,81 (d, 1H) 7,68 (t, 1H) 7,49 (d, 1H) 7,2-7,2 (m, 3H) 6,68 (d, 2H) 4,8 (d, 1H) 4,17 (d, 1 H) 3,85 (s a, 2H) 3,68 (d, 1H) 3,1-3,6 (m, 6H) 2,9 (t, 2H) 2,2 (m, 1H) 1,9 (m, 1H) 1,1 (t, 3H).
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Intermedio 131
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-propil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-propil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 431.
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Compuesto 239
4-(2-{4-[3-(2-propil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 131 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 432. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,35 (s, 1H) 8,29 (d, 2H) 8. 7,81 (d, 1H) 7,68 (t, 1H) 7,49 (d, 1H) 7,2-7,2 (m, 3H) 6,68 (d, 2H) 4,8 (d, 1H) 4,17 (d, 1H) 3,85 (s a, 2H) 3,68 (d, 1H) 3,1-3,6 (m, 6H) 2,9 (t, 2H) 2,2 (m, 1H) 1,9 (m, 1H) 1,38-1,65 (m, 1H) 1,05 (t, 3H).
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Compuesto 240
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-tiofen-2-il-etil)amina: El Intermedio 84 se acopló con 2-tiofen-2-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 422.
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Intermedio 132
1-terc-butil éster 2-metil éster del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1,2-dicarboxílico: El Intermedio 1 se acopló con 1-terc-butil éster 2-metil éster del ácido piperazin-1,2-dicarboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447.
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Compuesto 241
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio 132 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 448.
\newpage
Compuesto 242
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina: El Intermedio 84 se acopló con 2-(3-cloro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 450. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,68-7,8 (m, 2H) 7,4 (s, 1H) 7,25 (s a, 2H) 7,1 6 (s, 1H) 4,56 (s a, 2H) 3,88 (m, 3H) 3,62 (m, 2H) 3,15 (m, 1H) 3,05 (m, 2H) 2,47 (m, 2H) 2,2 (m, 2H) 1,33 (t, 3H).
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Compuesto 243
El Intermedio 68 se acopló con 2-tiofen-2-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} de 394. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (d, 2H) 7,85 (s, 1H) 7,72 (m, 2H) 7,22 (s, 1H) 6,95 (m, 2H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (s a, 2H) 3,4-3,65 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H) 3,05 (m, 3H) 1,45 (d, 3H).
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Compuesto 244
El Intermedio 68 se acopló con 2,5-difluorofenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,5 (d, 2H) 8,0 (d, 1H) 7,72 (m, 2H) 7,22 (s, 1H) 6,9-7,05 (m, 2H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (s a, 2H) 3,45-3,8 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H) 3,05 (m, 3H) 1,8 (d, 3H).
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Intermedio 133
3-(2-fluoro-piridin-4-il)-benzaldehído: se suspendieron 2-fluoro-4-yodopiridina (5 g), ácido 3-formilfenilbórico (4 g) y tetrakis trifenilfosfina de paladio en 500 ml de THF. Se añadió carbonato de potasio (7,42 g) junto con 50 ml de agua. El recipiente se purgó con nitrógeno y la mezcla se calentó hasta 65ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La eliminación del acetato de etilo dio un residuo que se cromatografió en gel de sílice (1:1 acetato de etilo hexanos) dando el producto deseado. Rendimiento: 1,42 g. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 202.
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Intermedio 134
(1,4 g) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) junto con 0,78 g de éster terc-butílico del ácido 3-(S) metilpiperazin-1-carboxílico. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (1,4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y el disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice dando 1,14 g del producto deseado. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 386.
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Compuesto 245
4-(2-{4-[3-(2-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamino}-etil)-fenol: 134 (0,3 g) se disolvió en 4 ml de etanol junto con 300 mg de tiramina y 250 \muL de diisopropiletilamina. La mezcla se colocó en un tubo sellado y se calentó en irradiación de microondas hasta 170ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice (1:1 acetato de etilo hexanos como eluyente). El material resultante luego se purificó por HPLC en fase inversa dando 23 mg de producto. Se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,27 (m, 1H) 7,8-7,9 (m, 2H) 7,58-7,8 (m, 4H) 7,28-7,38 (m, 2H) 7,25-7,35 (m, 2H) 7,15 (d, 2H) 6,7 (d, 1H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (s a, 2H) 3,45-3,8 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H) 3,05 (m, 3H) 1,8 (d, 3H).
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Compuesto 246
{4-[3-(2-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]amina: El Intermedio 130 se acopló con 3-fluorofenetilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 420. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,25-8,4 (m, 2H) 7,8 (d, 1H) 7,7 (t, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,18-7,35 (m, 2H) 7,05-7,15 (m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,72 (d, 1H) 4,1 (d, 1H) 3,92 (s a, 2H) 3,65 (m, 1H) 3,3-3,5 (m, 6H) 3,12 (m, 1H) 3,05 (m, 2H) 2,18 (m, 1H) 1,92 (m, 1H) 1,1 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 247
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-piridin-4-il-etil)-amina: El Intermedio 84 se acopló con 2-piridin-4-il-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,72 (d, 2H) 88,3-8,5 (m, 2H) 8,06 (d, 2H) 7,88 (d, 1H) 7,72 (m, 1H) 7,58 (d, 1H) 4,59 (d, 2H) 4,12 (s a, 2H) 3,85 (m, 1H) 3,62 (m, 2H) 3,1-3,45 (m, 6H) 2,48 (m, 2H) 2,18-2,24 (m, 2H) 1,35 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 135
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
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Compuesto 248
[4-(3-[1,4]diazepan-1-ilmetil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amina: El Intermedio 135 se acopló con 2-tiofen-2-il-etil)-amina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} de 394. tH RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,38 (m, 3H) 7,85 (m, 1H) 7,71 (m, 1H) 7,53 (m, 1H) 7,1-7,3 (m, 2H) 6,85-7,0 (m, 2H) 4,59 (s a, 2H) 3,95 (s a, 2H) 3,68-3,83 (m, 3H) 3,55 (m, 2H) 3,45 (m, 2H) 3,2-3,45 (m, 3H).
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Intermedio 136
Éster bencílico del ácido 4(R)-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-3(S)-metilpiperidin-1-carboxílico: el Intermedio 1 se acopló con éster bencílico del ácido 4(R)-amino-3(S)-metilpiperidin-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref 1)) de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el esperado M+H^{+} de 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 249
4-[2-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol: El Intermedio 136 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 33. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,63 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,75 (t, 1H) 7,67 (d, 1H) 7,15 (d, 2H) 6,71 (d, 2H) 4,50 (s, 2H) 3,96 (m, 1H) 3,80 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,56 (d, 1H) 3,34 (d, 1H) 3,20 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 2,80 (m, 1H) 2,38 (dd, 2H) 1,36 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 250
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina: El Intermedio 136 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418 La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,70 (s, 1H) 8,39 (d, 2H) 7,97 (d, 1H)) 7,74 (d, 2H) 7,00 (d, 2H) 6,86 (d, 1H) 4,57 (s, 2H) 4,06 (m, 1H) 3,88 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,57 (m, 1H) 3,42 (d, 2H) 3,10 (t, 2H) 2,92 (m, 2H) 2,38 (m, 2H) 1,38 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 251
[2-(4-bromo-fenil)-etil]-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina: El Inter-
medio 136 se acopló con 2-(4-bromofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,67 (s, 1H) 8,39 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,69 (t, 1H) 7,40 (d, 2H) 728 (d, 2H) 4,50 (s, 2H) 4,00 (m, 1H) 3,84 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,57 (m, 1H) 3,42 (d, 1H) 3,36 (d, 1H) 3,20 (t, 2H) 3,04 (t, 2H) 2,30 (m, 2H) 1,30 (d, 3H).
\newpage
Intermedio 137
Ácido 1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster 1-terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1,3-dicarboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 252
Ácido 1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio 137 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,47 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,88 (d, 1H) 7,74 (t, 1H) 7,61 (d, 1H) 7,15 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 4,68 (dd, 1H) 4,39 (s, 2H) 3,96 (t, 2H) 3,84 (dd, 2H) 3,52 (t, 2H) 3,44 (t, 2H) 2,95 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 253
Ácido 1-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-piirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio
137 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,47 (s, 1H) 8,36 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,87 (d, 1H) 7,71 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,77 (s, 1H) 4,63 (dd, 1H) 4,36 (s, 2H) 4,08 (t, 2H) 3,84 (dd, 2H) 3,65 (t, 2H) 3,47 (t, 2H) 3,09 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 158
Éster terc-butílico del ácido 3-carbamoil-4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 137 se convirtió en el Intermedio 138 de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref 2). La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 432.
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Compuesto 254
Amida de ácido 1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio 138 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 433. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,15 (s, 1H) 8,11 (d, 1H) 8,07 (d, 1H) 7,77 (d, 1H) 7,58 (t, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,15 (d, 2H) 6,70 (d, 2H) 4,00 (dd, 2H) 3,78 (dd, 1H) 3,65 (t, 2H) 3,35 (dd, 2H) 3,07 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 2,87 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 255
Amida del ácido 1-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio 138 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 435. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,33 (d, 1H) 8,27 (s, 1H) 8,19 (d, 1H) 7,75 (d, 1H) 7,58 (t, 1H) 7,54 (d, 1H) 7,30 (m, 1H) 7,13 (t, 2H) 6,92 (m, 1H) 3,98 (dd, 2H) 3,78 (dd, 1H) 3,40-3,60 (m, 6H) 324 (d, 2H) 3,08 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 256
Amida del ácido 1-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico: El Intermedio 138 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 453. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00300, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,44 (s, 1H) 8,38 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,86 (d, 1H) 7,68 (t, 1H) 7,63 (d, 1H) 6,99 (d, 2H) 6,75 (m, 1H) 4,47 (d, 2H) 4,26 (dd, 1H) 4,22 (t, 2H) 3,80 (dd, 2H) 3,53 (t, 2H) 3,47 (t, 2H) 3,10 (t, 2H).
\newpage
Intermedio 139
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-ciano-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3-ciano-piperazin-1-carboxílico (generado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref 3)) de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 414.
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Compuesto 257
1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carbonitrilo: El Intermedio 139 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}-CN de 388. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,32 (d, 1H) 8,27 (s, 1H) 8,23 (d, 1H) 7,75 (d, 1H) 7,62 (t, 1H) 7,55 (d, 1H) 7,14 (d, 2H) 6,71 (d, 2H) 4,38 (s, 2H) 3,92 (dd, 1H) 3,80 (d, 2H) 3,40 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) 2,95 (t, 2H) 2,84 (t, 2H).
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Intermedio 140
Éster bencílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-ciano-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster bencílico del ácido 2-ciano-piperazin-1-carboxílico (generado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref 4)) de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 448.
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Compuesto 258
4-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carbonitrilo: El Intermedio 140 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+} H_{3}O^{+} de 453. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,37 (d, 1H) 8,19 (s, 1H) 8,15 (d, 1H) 7,68 (d, 1H) 7,60 (t, 1H) 7,37 (d, 1H) 6,94 (d, 2H) 6,85 (m, 1H) 4,60 (s, 2H) 4,05 (dd, 1H) 3,94 (t, 2H) 3,52 (dd, 2H) 324 (t, 2H) 3,03 (t, 2H) 2,58 (t, 2H).
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Intermedio 141
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 3,3-dimetil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
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Compuesto 259
{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]amina: El Intermedio 141 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+} H_{3}O^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,75 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,96 (d, 1H) 7,65 (m, 2H) 7,27 (m, 1H) 7,18 (m, 2H) 6,92 (m, 1H) 4,54 (s, 2H) 3,96 (t, 2H) 3,72 (s, 2H) 3,59 (t, 2H) 3,35 (t, 2H) 3,08 (t, 2H) 1,74 (s, 6H).
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Compuesto 260
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 141 se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+} H_{3}O^{+} de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,76 (s, 1H) 8,36 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,97 (d, 1H) 7,70 (t, 2H) 7,03 (d, 2H) 6,76 (m, 1H) 4,54 (s, 2H) 3,98 (t, 2H) 3,72 (s, 2H) 3,35 (m, 4H) 3,10 (t, 2H) 1,74 (s, 6H).
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Compuesto 261
4-(2-{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 141 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+} H_{3}O^{+} esperado de 436. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,72 (s, 1H) 8,34 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,68 (m, 2H) 7,17 (d, 2H) 6,72 (d, 2H) 4,54 (s, 2H) 3,96 (t, 2H) 3,71 (s, 2H) 3,35 (m, 4H) 2,96 (t, 2H) 1,76 (s, 6H).
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Intermedio 142
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2,6-dimetil-piperazin-1-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2,6-dimetil-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
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Compuesto 262
4-(2-{4-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 142 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+ H^{+} de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,67 (s, 1H) 8,56 (d, 1H) 8,52 (d, 1H) 8,00 (d, 1H) 7,75 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,15 (d, 2H) 6,67 (d, 2H) 4,70 (s, 2H) 3,75 (d, 2H) 3,70 (d, 2H) 3,60-3,66 (m, 2H) 3,40 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 1,44 (d, 6H).
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Compuesto 263
2-cloro-4-(2-{4-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol: El Intermedio 142 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+} H^{+} de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,63 (s, 1H) 8,35 (d, 2H) 7,93 (d, 1H) 7,74 (d, 1H) 7,62 (d, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,07 (d, 1H) 6,74 (d, 1H) 4,60 (s, 2H) 3,60-3,70 (m, 6H) 3,35 (t, 2H) 2,92 (t, 2H) 1,44 (d, 6H).
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Compuesto 264
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina: El Intermedio 142 se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+ H^{+} de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,32 (s, 1H) 8,12 (d, 1H) 7,98 (d, 1H) 7,47 (m, 2H) 7,12 (d, 1H) 6,90 (d, 2H) 6,75 (d, 1H) 3,75 (t, 2H), 3,60 (m, 4H) 3,47 (t, 2H) 2,98 (t, 2H) 2,90 (t, 2H) 1,04 (d, 6H).
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Intermedio 143
Éster terc-butílico del ácido 5-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-carboxílico: El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del ácido 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-carboxílico de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 401.
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Compuesto 265
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: El Intermedio 143 se acopló con 4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 436. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,38 (s, 1H) 8,26 (d, 2H) 7,87 (d, 1H) 7,72 (m, 1H) 7,48 (d, 1H) 7,20 (s, 1H) 7,00 (d, 1H) 6,79 (d, 1H) 4,62 (s, 2H) 3,92 (d, 2H) 3,74 (d, 2H) 3,61 (t, 2H) 324 (t, 2H) 2,88 (t, 2H) 2,76 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 266
4-(2-{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol: El Intermedio 142 se
acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 402. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,43 (s, 1H) 8,37 (d, 1H) 8,34 (d, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,73 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,17 (d, 2H) 6,69 (d, 2H) 4,62 (s, 2H) 4,19 (d, 2H) 3,92 (d, 2H) 3,63 (t, 2H) 3,23 (d, 2H) 2,94 (t, 2H) 2,61 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
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Compuesto 267
{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amina: El Intermedio 142 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,45 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,89 (d, 1H) 7,73 (t, 1H) 7,54 (d, 1H) 7,27 (q, 1H) 7,10 (m, 2H) 6,91 (t, 1H) 4,63 (q, 2H) 4,61 (d, 2H) 3,92 (m, 3H) 3,78 (d, 1H) 3,59 (t, 2H) 3,07 (t, 2H) 2,76 (d, 1H) 2,33 (d, 1H).
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Compuesto 268
{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-amina: El Intermedio 142 se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 422. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,78 (s, 1H) 8,38 (d, 2H) 8,00 (d, 1H) 7,77 (t, 1H) 7,68 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,75 (t, 1H) 4,84 (d, 1H) 4,65 (s, 2H) 4,60 (d, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,10 (d, 1H) 3,89 (d, 1H) 3,68 (d, 1H) 3,63 (t, 2H) 3,07 (t, 2H) 2,86 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 269
{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2,2,2-(dideutero-3,5difluoro-fenil)-etil]-amina: El Intermedio 142 se acopló 115 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,60 (s, 1H) 8,37 (d, 2H) 7,93 (d, 1H) 7,71 (t, 1H) 7,59 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,75 (t, 1H) 4,74 (d, 1H) 4,65 (s, 2H) 4,60 (d, 1H) 4,06 (d, 2H) 3,85 (d, 1H) 3,65 (d, 2H) 3,63 (d, 1H) 2,78 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
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Intermedio 144
Éster terc-butílico del ácido 2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-1,1-dioxo-1,6-[1,2,5]tiadiazepan-5-carboxílico: A una suspensión del Intermedio 1 (10 g, 42 mmol) en metanol (150 ml) se enfrió hasta 0ºC (baño de hielo), se añadió borhidruro de sodio (1,9 g, 1,2 equiv). Eliminar el baño de hielo y agitar durante 2-3 h. Neutralizar la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio (solución saturada, 50 ml) y concentrar en el rotavap eliminando la mayor parte del metanol. Diluir con acetato de etilo (400 ml) y lavar con salmuera. Secar la capa de acetato de etilo con (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en el rotavap. Purificar el material crudo en gel de sílice (30-60% acetato de etilo/hexanos) obteniéndose el alcohol en forma de un sólido blanco. Los rendimientos son típicamente del 60-80%.
A una suspensión del alcohol preparado a partir de la reducción del Intermedio 1 (10 g, 42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), añadir base de Hunig (11,2 ml, 1,5 equiv) y anhídrido metansulfónico (8,8 g, 50 mmol, 1,2 equiv). Agitar la solución durante 2-3 h y verter sobre agua (100 ml). Extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar. Purificar el material crudo en gel de sílice (30-60% de acetato de etilo/hexanos) obteniéndose el mesilato en forma de un sólido blanco. Los rendimientos son típicamente del 50-70%.
A una solución de 1,2 g (3,4 mmol) del mesilato y 1,0 g (4,0 mmol) de éster terc-butílico del ácido 1,1-dioxo-1,6-[1,2,5]tiadiazepan-5-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura 4) en 40 ml de THF, añadir 0,23 g (10 mmol) de hidruro de sodio y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Neutralizar con 50 ml de agua y extraer la mezcla de reacción 3x con acetato de etilo. Secar las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar en el rotavap. Purificar el material crudo en gel de sílice (70% de acetato de etilo/hexanos) obteniéndose el Intermedio en forma de un sólido blanco (rendimiento del 62%). La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 453.
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Compuesto 270
4-(2-{4-[3-(1,1-dioxo-1,6-[1,2,5]tiadiazepan-2-ilmetil)-fenil}-pirimidin-2-ilamino}etil)-fenol: El Intermedio 144 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,36 (s, 1H) 8,30 (d, 1H) 8,20 (d, 1H) 7,73 (d, 1H) 7,64 (t, 1H) 7,53 (d, 1H) 7,14 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 4,70 (s, 2H) 3,80 (t, 2H) 3,67 (m, 4H) 3,56 (t, 2H) 3,36 (t, 2H) 2,95 (t, 2H).
\newpage
Intermedio 145
3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibenzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y ácido 5-formil-2metoxifenilbórico se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 70%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 249. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,33 ppm) \delta 9,9 (s, 1H) 8,7 (d, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,4 (d, 1H) 3,9 (s, 3H).
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Intermedio 146
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: El producto de la reacción anterior y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 84%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 433.
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Compuesto 271
4-(2-(4-(2-metoxi-5(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 146 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 7,8 (s, 1H) 7,3 (d, 1H) 7,1 (m, 3H), 6,6 (m, 3H), 3,9 (s, 3H) 3,6 (m, 4H) 3,5 (d, 2H) 3,43-3,37 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 2,8 (t, 2H), 1,5 (d, 3H).
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Compuesto 272
2-cloro-4-(2-(4-(2-metoxi-5(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio
146 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 468. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,4-7,2 (m, 3H) 7,1 (m, 2H), 6,1 (d, 1H), 3,9 (s, 3H) 3,7-3,6 (m, 4H) 3,5 (d, 2H) 3,4-3,3 (m, 4H), 3,2 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 1,6 (d, 3H).
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Intermedio 147
5-(2-cloropirimidin-4-il)nicotinaldehído: 2,4-dicloropirimidina y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinaldehído se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 34%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 220.
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Intermedio 148
4-((5-(2-cloropirimidin-4-il)piridin-3-i))metil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: El Intermedio 147 de la reacción anterior y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 60%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404.
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Compuesto 273
2-cloro-4-(2-(4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 148 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,1 (m, 2H) 8,5 (d, 1H) 7,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,8 (d, 1H), 3,7-3,5 (m, 5H) 3,4-3,2 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 1,5 (d, 3H).
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Compuesto 274
4-(2-(4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etilfenol: El Intermedio 148 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 405. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,0 (m, 2H) 8,5 (d, 1H) 7,5 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,7-3,5 (m, 5H) 3,4-3,3 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 1,6 (d, 3H).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto 275
N-(3-fluorofenetil)-4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-amina: El Intermedio 148 de antes se acopló con 2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 407. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,0 (m, 2H) 8,5 (d, 1H) 7,4 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 3,71 -3,65 (m, 4H) 3,57 (d, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 1,6 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 149
3-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)benzaldehído: 2,4-dicloro-6-metilpirimidina y ácido 3-formilfenilbórico se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 69%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 233. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 10,1 (s, 1H) 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5 (s, 1H) 2,6 (s, 3H).
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Intermedio 150
4-(3-(2-cloro-6-metilpirimdin-4-il)bencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: El Intermedio 149 de la reacción anterior y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 77%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
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Compuesto 276
2-cloro-4-(2-(4-metil-6-(3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 150 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,12-3,9 (m, 5H) 3,8-3,47 (m, 6H), 2,9 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,6 (d, 3H).
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Intermedio 151
4-(3-bromofcnilsulfonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló de la siguiente manera: Disolver 1 g (5 mmol) de la amina en 10 ml de cloruro de metileno. Añadir 2,0 eq. de diisopropiletilamina. Enfriar hasta 0ºC y añadir 1,5 equivalentes de cloruro de bromobencensulfonilo gota a gota (aproximadamente 1 min) y agitar durante 5 min. Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 16 h más. Elaborar por adición de una solución saturada de NaHCO_{3} y extraer con EtOAc. Lavar la capa orgánica con HCl (1 N) seguido de NaHCO_{3} y salmuera. Eliminar el disolvente obteniéndose un aceite amarillo crudo. La purificación del derivado de sulfonamida por Biotage en gel de sílice (99% de MeOH/DCM) da como resultado el producto deseado en forma de un aceite amarillo. El rendimiento era del 55%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 420. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 7,9 (d, 1H) 7,72-7,65 (m, 2H) 7,4 (t, 1H), 3,7 (m, 2H) 3,6 (m, 1H), 3,13-3,0 (m, 2H) 2,92-2,77 (m, 2H), 1,4 (s, 12H) 1,0 (d, 3H).
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Intermedio 152
3-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: 4-(3-bromofenilsulfonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló de forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: cargar un recipiente de base redonda con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. Purgar con argón y añadir DMSO (2-ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. Calentar la mezcla hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Añadir H_{2}O (2 ml) y extraer con acetato de etilo (20 ml). Lavar la capa orgánica con H_{2}O y salmuera. Eliminar el disolvente y purificar el producto en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 93%. La CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 467.
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Intermedio 153
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenilsulfonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: 2,4-dicloropirimidina y 3-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 90%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 453.
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Compuesto 277
N-(3,5-difluorofenetil)-4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-amina: El Intermedio 153 de antes se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 474. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,33 ppm) \delta 8,7 (d, 1H) 8,5 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,52-3,34 (m, 4H) 3,26-3,15 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 5H), 1,2 (d, 3H).
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Compuesto 278
2-cloro-4-(2-(4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etilfenol: El Intermedio 153 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 489. H RMN (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,4 (m, 2H) 8,0 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) 3,5 (m, 3H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 1,1 (d, 3H).
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Compuesto 279
N-(3-fluorofenetil)-4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-amina: el Intermedio 153 de antes se acopló con 2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 20 MeOD-d6, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,5 (d, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1 H), 6,8 (d, 1H), 3,9 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (t, 2H), 1,2 (d, 3H).
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Compuesto 280
4-(2-(4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 153 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,5 (d, 1H) 8,3 (d, 1H). 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,9-3,8 (m, 3H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,2-3,1 (m, 3H), 3,0-2,9 (m, 3H), 1,2 (d, 3H).
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Intermedio 154
(3-bromo-4-metilfenil)metanol: el 3-bromo-4-metilbenzoato de etilo se redujo de la siguiente manera: 2 equivalentes de hidruro de litio y aluminio (LAH) en THF se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente 3-bromo-4-metilbenzoato de etilo en THF anhidro (10 ml) a la solución enfriada de LAH durante 10 minutos, mientras se agitaba. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se vertió en éter (100 ml). La mezcla se acidificó por adición de HCl 1 N (acuoso) gota a gota durante 10 minutos. Se separaron las fracciones y se lavó la fase acuosa con éter (50 ml). Las fracciones se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente dejó un aceite claro. El rendimiento era del 90%, RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 7,5 (s, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H), 4,6 (s, 2H) 2,3 (s, 3H).
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Intermedio 155
3-bromo-4-metilbenzaldehído: (3-bromo-4-metilfenil)metanol se oxidó de la siguiente manera: Al alcohol primario (15 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se añadieron 10 equivalentes de óxido de manganeso activado (IV). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró a través de un lecho de celite. La eliminación del disolvente dejó un sólido amarillo. El producto se usó crudo en la siguiente etapa sin ulterior purificación. El rendimiento era del 89%. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,8 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 2,3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 156
4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído: 3-bromo-4-metilbenzaldehído se acopló de
forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: cargar un recipiente de base redonda con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. Purgar con argón y añadir DMSO (2 ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. Calentar la mezcla hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Añadir H_{2}O (2 ml) y extraer con acetato de etilo (20 ml). Lavar la capa orgánica con H_{2}O y salmuera. Eliminar el disolvente y purificar el producto por ISCO en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 246. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,3 (s, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 157
3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metilbenzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 80%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 233. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 10,0 (s, 1H) 8,7 (s, 1H) 7,9 (d, 2H) 7,5 (d, 2H), 2,5 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 158
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metilbencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: El producto de la reacción anterior y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 60%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 281
4-(2-(4-(2-metil-S-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 158 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,0 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 4,0 (t, 2H) 3,7 (m, 3H) 3,6-3,4 (m, 6H) 2,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 283
N-(3,5-difluorofenetil)-4-(2-metil-5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina: El Intermedio 158 de antes se acopló con 2'-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 6,9 (d, 2H) 6,7 (t, 1H), 3,9-3,8 (m, 3H) 3,7-3,6 (m, 6H) 3,5-3,4 (m, 2H) 3,0 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 159
2-cloro-4-(3-nitro-fenil)-pirimidina: 2,4-dicloropirimidina se acopló a 3-nitrofenil bórico de acuerdo con el procedimiento A. El protocolo de elaboración y purificación se modificó de la siguiente manera: El THF se eliminó de la mezcla de reacción por evaporación rotativa y el residuo se extrajo en acetato de etilo. La solución se lavó con agua seguido de NaCl sat. y la capa orgánica se concentró por evaporación rotativa hasta que el producto comenzó a precipitar, en cuyo momento el recipiente se colocó en un baño de hielo durante dos horas. El producto se recogió por filtración en un embudo de Buchner. El rendimiento era del 60%. El producto era > 95% puro por CL-EM y mostró el esperado M+H^{+} de 236.
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Intermedio 160
(3-bromo-2-metilfenil)metanol: ácido etil 3-bromo-2-metilbenzoico se redujo de la siguiente manera: Añadir 5 equivalentes de complejo de borano-tetrahidrofurano, por medio de una jeringa, a 10 mmol de ácido etil 3-bromo-2-metilbenzoico en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió metanol (10 ml) gota a gota, seguido de HCl 1 N (50 ml). El disolvente se eliminó y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. El rendimiento era del 90%. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 7,5 (d, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (t, 1H), 4,6 (s, 2H) 2,3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 161
3-bromo-2-metilbenzaldehído (3-bromo-2-metilfenil)metanol se oxidó de la siguiente manera: El alcohol (15
mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml). Se añadieron 10 equivalentes de óxido de manganeso activado (IV) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente se eliminó al vacío dando un sólido amarillo. El producto se usó crudo en la siguiente etapa sin ulterior purificación. El rendimiento era del 93%. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,8 (s, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 2,4 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 162
2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído: 3-bromo-2-metilbenzaldehído se acopló de
forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: un recipiente de base redonda se cargó con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. El recipiente se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. La mezcla se calentó hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Se añadió H_{2}O (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. Siguió la eliminación del disolvente y se purificó el producto por ISCO en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 65%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 246.
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Intermedio 163
3-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilbenzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 50%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 233. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,9 (s, 1H) 8,6 (s, 1H) 7,5 (d, 2H) 7,4 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 2,5 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 164
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilbencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: El producto de la reacción anterior y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 60%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 284
4-(2-(4-(2-metil-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 164 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 415. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (d, 2H) 6,6 (d, 2H), 3,9 (t, 2H) 3,8-3,7 (m, 3H) 3,6-3,4 (m, 6H) 2,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 165
5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y ácido 4-fluoro-3-formilfenilbórico se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 40%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 237.
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Intermedio 166
4-(5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo: El producto de la reacción anterior y 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se acopló por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 50%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 285
N-(3,5-difluorofenetil)-4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina: El Intermedio 166 de antes se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 442. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,8 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,0 (d, 2H) 6,7 (d, 1H), 3,8-3,7 (m, 3H) 3,6-3,5 (m, 8H), 3,0 (t, 2H), 1,7 (d, 3H).
\newpage
Compuesto 286
4-(2-(4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 166 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 422. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,7 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (d, 2H) 6,6 (d, 1H), 3,9-3,7 (m, 3H) 3,69-3,57 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 287
N-(3-fluorofenetil)-4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina: El Intermedio 166 de antes se acopló con 2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,8 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 3,8-3,7 (m, 3H) 3,69-3,62 (m, 8H), 3,0 (t, 2H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 167
5-(2-cloropirimidin-4-il-1H-indol: 2,4-dicloropirimidina y ácido 1H-indol-5-ilbórico se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 78%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 230. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 6,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 288
(2-(4-(1H-indol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-2-clorofenol: El Intermedio 167 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 365. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (s, 1H) 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) 6,5 (d, 1H), 3,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 168
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído: 2,4-dicloropirimidina y ácido 3-formilfenilbórico se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 219. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 10,1 (s, 1H) 8,7 (d, 1H) 8,6 (m, 1H) 8,4 (m, 1H) 8,1 (m, 1H) 7,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 169
2-(2-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencilamino)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: El producto de la reacción anterior y 2-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo se acoplaron por medio del procedimiento B. El rendimiento era del 40%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 170
2-(2-((3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)(etil)amino)etilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo: El producto de la reacción anterior se acopló con acetaldehído por medio del procedimiento C. El rendimiento era del 90%. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 289
2-cloro-4-(2-(4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 170 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 495. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,2 (t, 1H) 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) 3,7 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,90-2,68 (m, 8H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 2H), 1,2 (t, 3H).
\newpage
Compuesto 290
4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidin-2-amina: El Intermedio 170 de antes se acopló con 2-(tiofen-2-il)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 450 RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,19 (t, 1H) 7,13 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 3,9 (d, 2H) 3,75-3,61 (m, 3H), 3,1 (t, 2H), 2,9 (m, bajo, 2,84-2,62 (m, 5H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,44-1,26 (m, 2H), 1,1 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 291
N-(3-fluorofenetil)-4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)pirimidin-2-amina: El Intermedio 170 de antes se acopló con 2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto 45 se desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 462. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H) 7,13-7,01 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 3,9 (d, 2H) 3,70 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,86-2,63 (m, 8H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,79-1,51 (m, 4H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,2 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 171
N-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-(piridin-2-il)etanamina: El Intermedio anterior y 2-(piridin-2-il)etanamina se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 292
2-cloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridinil-2-il)etilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 171 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,8 (d, 1H) 8,5 (t, 2H) 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H) 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,6 (d, 1H) 7,2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 1 H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 1,9 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 172
N-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-(piridin-3-il)etanamina: El Intermedio de antes y 2-(piridin-3-il)etanamina se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 55%. La CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 293
2-cloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridin-3-il)etilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 172 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460 RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,50-8,43 (m, 2H) 8,29 (d, 1H) 8,21 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H) 7,63-7,55 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,19 (d, 1H) 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 173
N-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-(piridin-4-il)etanamina: El Intermedio de antes y 2-(piridin-3-il)etanamina se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 294
2-cloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridin-4-il)etilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: El Intermedio 173 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 2H) 8,4 (s, 1H) 8,29 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H) 7,66-7,56 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) 7,10 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\newpage
Las siguientes referencias se citan en la parte experimental:
1. WO 2004058736 página 73
2. Synlett 2001, 11, 1811-1812
3. EP0754686 página 9
4. WO 2002030931 página 62-63
Un ensayo in vitro para detectar y medir la inhibición contra la isoforma PKC-theta por medio de agentes farmacológicos candidatos es de utilidad para evaluar y seleccionar un compuesto que modula la isoforma PKC-theta. Se puede calcular un valor de IC_{50} después de realizar el ensayo. El siguiente es un protocolo de ensayo para medir la isoforma PKC-theta.
Ensayo de prueba
Por cavidad de una placa de 384 cavidades, se preincubaron compuestos en diversas concentraciones en 5 \muL de 20% de DMSO durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 25ºC con 15 \muL de PKC \Theta de longitud total (Panvera Corporation) a 27 \muM en un tampón de ensayo (25 mM de Hepes, pH 7,5, 5 mM de DTT, 10 mM de MgCl_{2}, 10 mM de 2-glicerofosfato, 12,5 g/ml de 1,2-dioleoil-rac-glicerol, 10 \mug/ml de L-\alpha-fosfatidil-L-serina, 0,1% de albúmina de suero bovino). Se añadieron a cada cavidad 10 \muL de sustrato peptídico (biotina-(CH_{2})6R^{F}ARKGSLRQKNV -CONH_{2}) a 300 nM + 3 \muM de ATP y se incubaron durante aproximadamente 1 hora antes de neutralizar con 10 \muL de 250 mM de EDTA. Se añadieron 40 \muL de tampón de detección (25 mM de Hepes, pH 7,5, 100 mM de KF, 0,1% de albúmina de suero bovino, 0,01% de Tween 20) con 2 nM de anti-fosfoanticuerpo 2B9 (MBL International) rotulado con criptato de europio (Cis-Bio International) y 0,0064 \mug/ml de estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) a cada cavidad y se incubaron durante dos horas. Luego se leyó la señal en un Discovery HTR^{F} (Packard). La relación de emisión del criptato de europio a 615 nM y la estreptavidina-aloficocianina a 665 nM mostró con anterioridad ser lineal con la concentración de enzima y el tiempo y se usó determinando la actividad de inhibición de los agentes farmacológicos candidatos.
Un compuesto se puede correr a través de este ensayo y su correspondiente valor de inhibición de IC_{50} se puede calcular a partir de los datos del ensayo. Los compuestos que tienen la fórmula I pueden exhibir actividades inhibidoras de la isoforma PKC-theta de diversos grados. Los valores de IC_{50} promedio de inhibición de la isoforma PKC-theta para los compuestos de la fórmula I varían en general de > 0 nM a aproximadamente 1 000 nM, con preferencia de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 500 nM, con mayor preferencia de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 100 nM, con mayor preferencia aún, de > 0 nM a aproximadamente 25 nM y aún con mayor preferencia, de > 0 nM a aproximadamente 10 nM. En realizaciones preferidas, los compuestos de la invención son inhibidores tanto potentes como selectivos (por ejemplo, 50%, 2X, 5X, etc., más selectivos respecto de otras isoformas de PKC) de la isoforma PKC-theta. En algunas realizaciones, los siguientes compuestos tienen valores de IC_{50} inferiores a 100 nM: 1, 2, 5, 6, 8, 22, 24, 26, 29, 36, 38, 40, 45, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70-75, 77, 80, 81, 84-95, 97-101, 104, 107, 115-118, 120, 121, 125, 126, 130, 131, 132, 134, 136-138, 142, 143, 146-149, 151-161, 163-196, 200, 218, 223-231, 233-235, 238-244, 249, 254, 258-259, 261-263, 265, 266, 268-274, 278, 280-282, 284, 286, 289, 292 y 295-372.
Mientras que hemos descrito un número de realizaciones de la presente invención, resulta obvio que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras realizaciones, que utilicen los compuestos y los procedimientos de la presente invención. En consecuencia, se apreciará que el alcance de la presente invención se ha de definir por las reivindicaciones anejas, en vez de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (26)

1. Un compuesto de la fórmula I:
67
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} y R^{2} son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5};
R^{3} es H o F;
R^{4} es H, F, -OR^{A}, -C(O)R^{A}, -C(O)OR^{A} ó -N(R^{A})_{2} ó R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; en el que cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5};
el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde cada R^{5} está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático C_{1-4}, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)R^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2},
-NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
-NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, -NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
Cy^{1} está seleccionado de:
a)
un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo; o
b)
un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W;
en el que Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -halo, alifático C_{1-8}, -CN, -OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2},
-NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2} -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N
(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, -CN, OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S;
W está seleccionado de uno de:
i)
-L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, en el que R^{F} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{F} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{G} es alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros y en donde R^{7} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en el que cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SON(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)R^{B} o -SO_{2}R^{B};
ii)
-V-R^{8}, en donde V es NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2} o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
68
en los que R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COOH, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N (alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, -COO(alquilo C_{1-4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1-4}); o
iii)
-L_{1}-V-R^{8}, en el que L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{C}- o NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros);
Q es un enlace, CH_{2} o C(=O);
Cy^{2} es un arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo heterociclilo de 5-10 miembros, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-4}, -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN,
-OR^{B}, C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que:
1) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la posición meta con W, entonces:
a)
cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es un enlace, entonces cuando el anillo A está adicionalmente sustituido con R^{5}, R^{5} es un grupo distinto de -CF_{3}; y
b)
cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es -CH_{2}-, entonces Cy^{2} es distinto de 1H-bencimidazol-1-ilo;
2) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la posición para con W y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno, entonces
a)
cuando Q es un enlace, W es distinto de -OMe;
b)
cuando Q es -CH_{2}-, W es distinto de -OMe.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q es un enlace.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, L_{1} es -CHR^{13}-, R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{C}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, n es 1-3, R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NHCOOR^{G}, NHCOR^{G}, NHSO_{2}R^{G} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, R^{F} es H o alquilo C_{1-3}, R^{G} es alquilo C_{1-6} o un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios, o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en el que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N (R^{B})SO_{2}R^{A}, o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. Cy^{1} está seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo;
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo, tienilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en el que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N (R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en las que R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. Cy^{1} está seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo o tienilo;
d. W está seleccionado de:
\hskip0.55cm
i)
69
en los que m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
ii)
-V-R^{8}, en donde V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
70 
\hskip0.55cm
iii)
700 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO (alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
e. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Cy^{1} es fenilo y los compuestos tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y Q es un enlace y los compuestos tienen la estructura:
72
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en la que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N (R^{B})SO_{2}R^{A}, o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en las que R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido; y
c. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en las que cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo, tienilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cm
i)
73
730
en los que m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en los que cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
ii)
-V-R^{8}, en el que V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
74 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\hskip0.55cm
iii)
750
7500
en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos, o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO2(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en las que cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Cy^{1} es tienilo opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la estructura:
76
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y Q es un enlace y los compuestos tienen la estructura:
77
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. W es -L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{C}- o NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido, o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH (heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo, halo, -COON,
-COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros),
-CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo, tienilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. W es:
78 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO (alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros),
-CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O, o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}),
-CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en las que cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la fórmula I-A-i:
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
a. Cy^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})_{2}, halo, alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A} o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2}, cada aparición de R^{10} es fenilo o anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5}, cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cm
i)
80
800
en los que m es 1, 2 ó 3, R^{E} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en los que cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en los que cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S (O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R'-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO2N(R^{B})_{2}, N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} o -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)R^{B} o -SO_{2}R^{B};
ii)
-V-R^{8}, en el que V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
81 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.55cm
iii)
810
8100
en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos, o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en las que cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que Cy^{2} está también opcionalmente sustituido con una o dos apariciones de R^{9}, en las que R^{9} es halo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el anillo A no está sustituido adicionalmente con R^{5}.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una aparición de F o metilo.
19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que comprende:
a) el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18,
b) metotrexato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
c) un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una de sus composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad fisiológica inflamatoria o relacionada con el sistema inmune, en un paciente que necesita de dicho tratamiento.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, asma, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del intestino inflamatorio o esclerosis múltiple.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide.
24. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una de sus composiciones farmacéuticas, para usar en la inhibición de la actividad de PKC-theta en una muestra biológica o un paciente.
25. Un procedimiento in vitro de inhibición de la actividad de PKC-theta en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una de sus composiciones farmacéuticas.
26. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una de sus composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno, síntoma o enfermedad fisiológica inflamatoria o relacionada con el sistema inmune.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
MXPA06010520A (es) * 2004-03-30 2007-03-26 Chiron Corp Derivados de tiofeno sustituidos como agentes anticancerosos.
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
CA2633992A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
JP5385125B2 (ja) * 2006-03-22 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤
WO2008124092A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzene fungicides
CN101889025B (zh) 2007-10-30 2013-11-13 健泰科生物技术公司 通过阳离子交换层析进行的抗体纯化
US20110009421A1 (en) 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
WO2010036062A2 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Lg Electronics Inc. A method and an apparatus for processing a signal
JP2013516500A (ja) * 2010-01-11 2013-05-13 ヒールオア・リミテッド 炎症性疾患および障害を治療するための方法
WO2012003476A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Ventana Medical Systems, Inc. Hapten conjugates for target detection
CN103635472B (zh) 2011-02-28 2018-01-12 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
JP6097289B2 (ja) 2011-08-04 2017-03-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド セリン／スレオニンキナーゼインヒビターとしてのキナゾリン化合物
HUE053994T2 (hu) 2012-03-01 2021-08-30 Array Biopharma Inc Szerin/treonin kináz inhibitorok
JP6378171B2 (ja) 2012-04-24 2018-08-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
AR092253A1 (es) 2012-08-27 2015-04-08 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
EP3046560B1 (en) 2013-09-18 2021-01-06 EpiAxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation ii
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
WO2023104744A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698697A (en) 1995-07-19 1997-12-16 Mitsubishi Chemical Corporation 2-cyanopiperazine and method of producing the same
WO1999032121A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
KR100581199B1 (ko) * 1998-06-19 2006-05-17 카이론 코포레이션 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
KR20010086461A (ko) * 1998-12-24 2001-09-12 오흘러 로스 제이. 인자 ｘａ 억제제로서의 치환된 (아미노이미노메틸 또는아미노메틸)벤조헤테로아릴 화합물
US6492516B1 (en) * 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
WO2001000214A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
MXPA02001565A (es) * 1999-08-13 2005-07-14 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6869956B2 (en) 2000-10-03 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
CA2425440C (en) 2000-10-12 2010-04-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EP1373257B9 (en) * 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
MXPA03009378A (es) * 2001-04-13 2004-01-29 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y otras proteinas cinasas.
GB0112803D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2003040131A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
AU2003236720A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
ATE440087T1 (de) 2003-01-30 2009-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
WO2004091480A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
TW200519106A (en) * 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7459460B2 (en) * 2003-05-28 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
BRPI0508470A (pt) * 2004-03-05 2007-07-31 Chiron Corp sistema de teste in vitro para prever toleráncia do paciente aos agentes terapêuticos
MXPA06010520A (es) * 2004-03-30 2007-03-26 Chiron Corp Derivados de tiofeno sustituidos como agentes anticancerosos.
EP1751136B1 (en) * 2004-05-07 2014-07-02 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
JP4688876B2 (ja) * 2004-06-10 2011-05-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US7767680B2 (en) * 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
TWI359810B (en) 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
US7786132B2 (en) * 2004-12-17 2010-08-31 Amgen Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of use
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
DE102005034821A1 (de) * 2005-07-26 2007-02-08 Fleissner Gmbh Voluminöse Faserlaminate und ihre Herstellung
TWM293131U (en) * 2006-01-10 2006-07-01 Shuen Tai Prec Entpr Co Ltd Handheld power hammer

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