RS51091B - 2-(amino-supstituisani)-4-aril piramidini i srodna jedinjenja korisna za lečenje inflamatornih bolesti - Google Patents

Description

2-(AMINO-SUPSTITUISANI)-4-

ARIL I'I RA MI I) IM I SRODNA

JEDINJENJA KORISNA ZA LEČENJE

INFLAMATORNIH BOLESTI

OSNOVA PRONALASKA

[0001]Porodica protein kinaze C je grupa serin/treonin kinaza koja se sastoji od dvanaest srodnih izoenzima/Ove kinaze su eksprimirane u širokom opsegu tkiva i ćelijskih tipova. PKC-teta izoforma protein kinaze C je selektivno eksprimirana u T limfocitima i ima značajnu ulogu u aktivaciji zrelih T ćelija koja je pokrenuta preko receptora za antigen na T limfocitima (TCR), i zatim oslobađanju citokina kao što je IL-2 i proliferaciji T ćelija (Isakov and Altman, Annu. Rev. Immunol.,2002,20, 761-94).

[0002]Pouzdano je ustanovljeno da T ćelije imaju važnu ulogu u regulaciji imunog odgovora (Povvrie and Coffman. Immunologv Today,1993.14, 270). Aktivacija T ćelija je često početni događaj kod različitih imunoloških poremećaja. Veruje sa da posle aktivacije TCR, postoji priliv kalcijuma koji je potreban za aktivaciju T ćelija. Posle aktivacije, T ćelije proizvode citokine, uključujući IL-2, što dovodi do ćelijske proliferacije, diferencijacije i efektorne funkcije. Klinička ispitivanja sa inhibitorima IL-2 pokazala su da ometanje aktivacije i proliferacije T ćelija efikasno suprimira imuni odgovorin vivo(Waldmann, Immunologv Today, 1993, 14, 264). Prema tome, sredstva koja inhibiraju aktivaciju T limfocita i zatim proizvodnju citokina. terapeutski su korisna za selektivnu supresiju imunog odgovora kod pacijenta kod koga postoji potreba za takvom imunosupresijom i prema tome su korisna u lečenju imunoloških poremećaja kao što su autoimune i inflamatorne bolesti.

[0003]Pored toga, pokazano je da PKC-teta aktivacija ima ulogu u otpornosti na insulin u skeletnom mišiću i prema tome inhibitori PKC-teta mogu takođe biti korisni za lečenje dijabetesa tipa II (M.E. Griffen et al, Diabetes, 1999, 48, 1270). Aktivacija PKC-teta takođe je uključena u leukemiju i na taj način inbitori PKC-teta mogu biti korisni za lečenje leukemije (Villalba and Altman, Current Cancer Targets, 2002, 2, 125). US 2002/0156087, US 2003/0130289 i US 6,417,185 odnose se na jedinjenja na bazi pirimidina i piridina i na njihovu primenu kao inhibitora glikogen sintaze kinaze 3 i za lečenje stanja posredovanih preko glikogen sintaze kinaze 3.

[0004]I dalje ostaje potreba za razvojem efikasnih terapeutskih sredstava za većinu bolesti i poremećaja povezanih sa aktivacijom PKC-teta. Prema tome, bilo bi korisno obezbediti bezbedna i efikasna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori PKC-teta i na taj način u lečenju poremećaja i bolesti povezanih sa aktivacijom PKC-teta.

REZIME PRONALASKA

[0005] Ovaj pronalazak daje jedinjenja koja inhibiraju PKC-teta. Takođe su dati postupci za lečenje poremećaja povezanih sa PKC-teta, uključujući inflamatorne bolesti, kao što je reumatoidni artritis. Jedinjenja ovog pronalaska su predstavljena formulom I:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R<1>, R<2>, R<J>, R<4>, Q, Cv<1>i Cy<2>opisani uopšteno i u podgrupama koje su ovde date.

[0006] U sledećoj varijanti predstavljenog pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač i jedinjenje kao što je ovde navedeno. Farmaceutske kompozicije se mogu koristiti u terapiji, na primer, za lečenje subjekta sa inflamatornim i alergijskim poremećajima i bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, astmu, atopijski dermatitis, alergijski rinitis. sistemsku anafilaksu ili hipersenzitivne reakcije, alergije na lekove (npr.. na penicilin, cefalosporine), alergije na ubod insekata i dermatoze kao što su dermatitis, ekcem, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis. urtikarija, reumatoidni artritis, osteoartritis. inflamatorna bolest creva npr., kao što je ulcerozni kolitis, Crohn-ova bolest, ileitis, celijačna bolest, netropski sprue, enteritis. enteropatija povezana sa seronegativnim artropatijama, mikroskopski ili kolagenski kolitis. eozinofilni gastroenteritis ili pouchitis nastao posle proktokolektomije. i ileoanalne anastomoze, poremećaji kože [npr., psorijaza, eritem, pruritis i akne]. multipla skleroza. sistemski lupus eritematodes, miastenija gravis, dijabetes koji počinje u mladosti, glomerulonefritis i druge nefritide, autoimuni tiroiditis, Behcet-ova bolest i odbacivanje transplanta (uključujući odbacivanje alotransplanta ili bolest transplanta protiv domaćina), slog, kardijačna ishemija, mastitis (mlečne žlezde), vaginitis, holecistitis, holangitis ili periholangitis (žučni kanal i okolno tkivo jetre), hronični bronhitis, hronični sinuzitis, hronične inflamatorne bolesti pluća koje imaju za rezultat intersticijalnu fibrozu, kao što su intersticijalne bolesti pluća (ILD) (npr., idiopatska plućna fibroza ili ILD povezana sa reumatoidnim artritisom ili druga autoimuna stanja), hipersenzitvni pneumonitis, bolesti kolagena, sarkoidoza, vaskulitis (npr., nekrotizujući, kožni i hipersenzitivni vaskulitis), spondiloartropatije, skleroderma, ateroskleroza, restenoza i miozitis (uključujući polimiozitis, dermatomiozitis), pankreatitis i insulin-zavisni dijabetes melitus.

[0007] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje postupak za inhibiciju aktivnosti PKC teta kod (a) subjekta; ili (b) u biološkom uzorku; pri čemu taj postupak sadrži primenu na navedenog subjekta, ili dovođenje u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjima kao što su ovde opisana, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kompozicijom.

[0008] Sledeća varijanta postupka prema predstavljenom pronalasku je postupak za lečenje subjekta sa stanjem ili bolesti koji su posredovani preko PKC-teta, npr., subjekta sa astmom. Ovaj postupak sadrži korak primene na subjekta efikasne količine ovde navedenog inhibitora PKC-teta.

[0009] Sledeća varijanta predstavljenog pronalaska je primena jednog od navedenih inhibitora PKC-teta za proizvodnju leka za lečenje subjekta sa stanjem ili bolesti posredovanim preko PKC-teta. Ovaj lek sadrži efikasnu količinu inhibitora PKC-teta.

OPIS PRONALASKA

[0010]/ Uopšteni opis jedinjenja prema pronalasku:

[0011] Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:

svako R<1>i R<2>nezavisno su H, Ci-3alkil ili C^-jcikloalkil;

R3jeHili F;

R<4>je H, F, -OR<A>,-C(0)R<A>, -C(0)OR<A>ili -N(R<A>)2; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju karbonil grupu; pri čemu je svako R<A>nezavisno H, C1.3alkil ili C3.5cikloalkil;

Prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisnih R<3>. gde je svaki R<?>nezavisno izabran od halo, CM alifatika, -CN, -OR<B>, -SR<C>, -N(R<B>)2, -NR<B>C(0)R<B>, -NR<B>C(0)N(R<B>)2, - NR<B>C02R<C>, -C02R<B>, -C(0)RB -C(0)N(R<B>)2, -OC(0)N(R<B>)2, -S(0)2R<c>, -S02N(R<B>)2, - S(0)R<c>, -NR<B>S02N(R<B>)2, -NR<B>S02R<c>ili CM alifatika koji je izborno supstituisan sa halo, - CN, -OR<B>, -SR<C>, -N(R<B>)2, -NR<B>C(0)R<B>. -NR<B>C(0)N(R<B>)2. -NR<B>C02R<c>. -C02R<B>, -C(0)R<B>. - C(0)N(R<B>)2, -OC(0)N(R<B>)2, -S(0)2R<c>. -S02N(R<B>)2. -S(0)R<c>, -NR<B>S02N(R<B>)2ili - NR<B>S02R<c>, gde je svako R<B>nezavisno H ili Ci_4alifatik; ili dva R<B>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji u prstenu pored atoma azota ima i 0-2 heteroatoma koji su izabrani od N. O ili S; i svako R<C>je nezavisno Ci-4alifatik;

Cy<l>je izabran od sledećih:

a) fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil ili piridazinil prsten supstituisan jednom sa W na meta ili para položaju prstena; ili b) triazolil, imidazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, izotiazolil, tienil, tiadiazolil, izoksazolil, oksazolil, furanil ili oksadiazolil prsten supstituisan jednom sa W; gde je Cy' izborno dalje supstituisan jednom do tri puta nezavisno sa R<6>, pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran od sledećih: -halo, CY8 alifatici. -CN, -OR<B>, -SR<D>. -N(R<E>)2, - NR<E>C(0)R<B>,-NR<E>C(0)N(R<E>)2, -NR<E>C02R<D.>-C02R<B>, -C(0)R<B>, -C(0)N(R<H>)2, - OC(0)N(RE)2, -S(0)2R<D>, -S02N(R<E>)2, -S(0)R<D>. -NR<E>S02N(R<E>)2, -NR<E>S02R<D>. -C(<=>NH)-N(R<E>)2, ili d.8 alifatici izborno supstituisani sa halo, -CN, -OR<B>, -SR<D>, -N(R<E>)2, -NR<E>(0)R<B>, -NR<E>C(0)N(R<E>)2, -NR<E>C02R<D>. -C02R<B>, -C(0)R<B>,-C(0)N(R<E>)2, -OC(0)N(R<E>)2, -S(0)2R<D>, - S02N(R<E>)2, -S(0)R<D>. -NR<E>S02N(R<E>)2, -NR<E>S02R<D>ili -C(=NH)-N(R<E>)2, gde je svako R<D>jednako Ci.6alifatik i svako RE je nezavisno II, Ci_6alifatik, -C(=0)R<B>, -C(0)OR<B>ili -S02R<B>; ili dva R<E>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji u prstenu pored atoma azota ima 0-2 heteroatoma izabranih od N, O ili S;

W je izabran od jednog od sledećih:

i) -L,-V-L2-R<7>, gde je Li jednako -CHR<13->, gde je R13 jednako C,.3alkil, OH ili OMe, V je NR<E>, L2 je -(CH2)n-, gde je n 1-3, i R7 je -N(R<F>)2, NR<E>COOR<G>, NR<E>COR<G>, NR<E>S02R°, izborno supstituisani 5-6- člani aril ili heteroaril grupa, ili izborno supstituisana 3-8-člana heterociklil grupa, gde je R<1>' nezavisno H, Ci_6alifatik, Cc-ioaril, 3-14 -člani heterociklil, 5-14 -člani heteroaril, -C(=0)R<B>, -C(0)OR<B>ili -S02R<B>; ili dva R<f>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju izborno supstituisani 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji pored atoma azota ima 0-2 heteroatoma u prstenu koji su izabrani od N, 0 ili S; i svako RG je Ci_6alifatik, C6_ioaril. 3-14 -člani heterociklil, ili 5-14 -člani heteroaril; 1 gde je R<7>izborno supstituisan najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisnih R11, i najednom ili više atoma zota koji se mogu supstituisati sa R<12>, gde je svako Rn nezavisno izabrano od Q-6alifatika, 6-10-članog arila, 5-10-članog heteroarila, -N(R<B>)2, =0, halo, N02, -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, -S(0)R<c>. -S(0)2R<c>, -OS(0)2R<c->. N(R<B>)C(0)R<A>, - N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>. -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2ili -OC(0)R<A>, i svako R ~ je nezavisno izabrano od H. C\. r, alifatika, 6-10-članog arila, 5-10-članog heteroarila, -C(=0)R<B>ili -S02R<B>; ii) -V-R 8 , gde je V jednako -NH- i R 8 je izborno supsti•tuisana grupa izabrana od piperidinila, azetidinila ili pirolidinila; V je -O- ili -COO-, i R<8>je Ci.6alkil; ili V je -CH2- ili S02, i R je izborno supstituisana grupa izabrana od:

gde je R<8>izborno supstituisan najednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili više od sledećih: C 1.4 alkil, fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(Ci_4alkil), -CONH2. - CONH(CM alkil), -CON(Ci.4alkil)2, -CONH(5-14-Člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH. -0(C,.4alkil). -NH(Ci_4alkil), -N(Ci-4alkil)2, =0 ili Cm alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14-Člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2. -CONH(C,.4alkil). - CON(CM alkil)2, -CONH(5-14-čIani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CMalkil). -NH(CM alkil) ili -N(Cm alkil) i R je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -Cm alkil, - C00(CM alkil) ili -S02(CMalkil); ili

iii) -Li-V-R<8>, gde je Li jednako -CH2-, V je -NR<E->ili -NR<E>CO-, i<R8>je izborno supstituisana grupa izabrana od Ci.6alkil, ili 5-6-člani heteroaril ili 3-7-člana heterociklil grupa, gde je R 8 nesupstituisan ili R 8 je supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(Cmalkil), -CONH2. -C0NH(C,.4 alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14-člani heteroaril), -CN, - NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili CM alkil supstituisan nezavisno sa jednim ili dva od sledećih: fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(Cm alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14-člani heteroaril), -CN, - NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil) ili -N(CM alkil)2i R<8>je izborno supstituisan na jednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(Cm alkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14-članim heteroaril);

Q je veza, CH2 ili C(=0);

Cy2 je C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, ili 5-10 -člani heterociklil prsten, gde je svaki prsten izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisnih R<9>i jednim R<10>, gde je svako R<g>nezavisno izabrano iz grupe koju čine CM alifatik, -N(R<B>)2. halo, N02, -CN, -ORB -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, -S(0)R<c>, -S(0)R<c>, -OS(0)2R<c->, N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A,>-C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2, -0C(0)R<A>ili CM alifatik izborao supstituisan sa -N(R<B>)2, halo, N02, -CN, -OR<B>. -C(0)R<A>, -C02R<A>. -SR<C>, -S(0)R<c>, -OS(0)2R<c>, -S(0)2Rc. - N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>. -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2ili -OC(0)R<A>, i

R<10>je izabran iz grupe koju čine fenil, ili 5-6 -člani heterociklil ili heteroaril prsten, uz uslov da:

1) kada je Cy' jednako fenil supstituisan u meta položaju sa W tada:

a) kada je W jednako -OMe, svako R<1>, R<2>, R<J>i R4 su vodonik. i Q je veza, tada kada je prsten A dalje supstituisan sa R<3>, R<3>je grupa drugačija od -CF3; i b) kada je W jednako -OMe, svako R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su vodonik, i Q je -CH2-, tada se Cy<2>razlikuje od lH-benzimidazol-l-ila; 2) kada je Cy' jednako fenil supstituisan u para položaju sa W, i svako R<1>, R<2>, R3 i R<4>su vodonik tada:

a) kada je Q veza, W se razlikuje od -OMe; i

b) kada je Q jednako -CH?, W se razlikuje od -OMe.

[0012]2. Jedinjenja i definicije:

[0013]Jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju ona opisana uopšteno u prethodnom tekstu, i dodatno su ilustrovana ovde navedenim klasama, podklasama i vrstama. Kao što su ovde korišćene, sledeće definicije će važiti osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistrv and Phvsics, 75th Ed. Pored toga, opšti principi organske hernije opisani su u "Organic Chemistrv". Thomas Sorrell, Universitv Science Books, Sausalito: 1999, i "March's Advanced Organic Chemistrv", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. Tamo gde su hemijske grupe definisane u daljem tekstu takve da se mogu supstituisati, razmatranje supstitucije je dato za ilustrativne svrhe. Tamo gde je supstitucija unutar obima pronalaska, ona je definisana u patentnim zahtevima.

[0014]Termin "alifatik" ili "alifatična grupa", kao što je ovde korišćen, označava pravolančani (tj., negranati) ili granati, supstituisani uili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji je poptuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ili monocikličan ugljovodonik ili bicikličan ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koji nije aromatičan (ovde takođe označen kao "karbociklus" "cikloalifatik", "cikloalkil" ili "cikloalkenil"). Na primer, pogodne alifatične grupe obuhvataju supstituisane ili nesupstituisane linearne, granate ili ciklične alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride, kao što su (cikloalkil )alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, u različitim varijantama, alifatične grupe imaju 1-20, 1-15, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 ili 1-3 atoma ugljenika. Termini "cikloalifatik", "karbociklus", "karbociklil", "karbociklo" ili "karbocikličan", korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe, označavaju zasićeni ili delimično nezasićeni alifatični sistem prstena koji ima od 3 do oko 14 članova, gde je alifatičan sistem prstena izborno supstituisan. Cikloalifatične grupe obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil. U nekim varijantama, cikloalkil ima 3-6 ugljenika. Termini "cikloalifatik". "karbociklus", "karbociklil", "karbociklo" ili "karbocikličan" takođe obuhvata alifatične prstenove koji su fuzionisani za jedan ili više aromatičnih ili nearomatičnih prstenova, kao što je dekahidronaftil ili tetrahidronaftil, gde je radikal ili tačka vezivanja na alifatičnom prstenu.

[0015] Termin "alkoksi". ili "tioalkil", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je prethodno definisana. vezanu za osnovni ugljenikov lanac preko atoma kiseonika ("alkoksi") ili sumpora ("tioalkil").

[0016] Termini "haloalifatik", "haloalkil", "haloalkenil" i "haloalkoksi" označava alifatičnu, alkil, alkenil ili alkoksi grupu, kao što može biti slučaj, supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena. Kao što je ovde korišćen, termin "halogen" ili "halo" označava F, Cl. Br ili I. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, termini "alkil," "alkenil" i "alkoksi" obuhvataju haloalkil, haloalkenil i haloalkoksi grupe, uključujući, naročito, one sa 1-5 atoma fluora. Na primer, termini "C1-3alifatik" i "C1-3alkil" obuhvataju trifluorometil i pentafluoroetil grupe.

[0017] Termin "heteroatom" označava jedan ili više od sledećih: kiseonik, sumpor, azot, fosfor ili silicijum (uključujući, svaki oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kojeg baznog azota ili; azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil). NH (kao u pirolidinil) ili NR' (kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).

[0018] Termini "aril" i "ar-". korišćeni pojedinačno ili kao deo duže grupe, npr., "aralkil", "aralkoksi" ili "ariloksialkil", označavaju C6 do Cm aromatičnu grupu koja sadrži jedan do tri aromatična prstena, koji su izborno supstituisani. Poželjno, aril grupa je C6-ioaril grupa. Aril grupe obuhvataju, bez ograničenja, fenil, naftil i antracenil. Termin "aril", kao što je ovde korišćen, takođe obuhvata grupe u kojima je aromatični prsten fuzionisan za jedan ili više heteroaril, cikloalifatičnih ili heterociklil prstenova, gde je radikal ili tačka vezivanja na aromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri takvih fuzionisanih sistema prstena obuhvataju indolil, izoindolil, benzotienil. benzofuranil, dibenzofuranil. indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, fluorenil, indanil, fenantridinil, tetrahidronaftil, indolinil, fenoksazinil, benzodioksanil i benzodioksolil. Aril grupa može biti mono-, bi-, tri- ili policiklična, poželjno mono-, bi- ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Termin "aril" može biti korišćen naizmenično sa terminima "aril grupa", "aril prsten" i "aromatični prsten".

[0019]"Aralkil" ili "arilalkil" grupa sadrži aril grupu kovalentno vezanu za alkil grupu, pri čemu je svaka od njih nezavisno izborno supstituisana. Poželjno, aralkil grupa je CVio aril(C]-6) alkil, uključujući, bez ograničenja, benzil, fenetil i naftilmetil.

[0020]Termini "heteroaril" i "heteroar-". korišćeni pojedinačno ili kao deo veće grupe, npr., heteroaralkil ili "heteroaralkoksi", označavaju grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu, poželjno 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu; koji imaju 6, 10 ili 14 tc elektrona raspodeljenih u cikličnom nizu; i koji imaju, pored atoma ugljenika, od jedan do četiri heteroatoma. Termin "heteroatom" označava azot. kiseonik ili sumpor, i obuhvata svaki oksidovani oblik azota ili sumpora, i svaki kvaternizovani oblik baznog azota. Heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja, tienil, turani 1, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil. izoksazolil. oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil. tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil i pteridinil. Termini "heteroaril" i "heteroar-", kao što su ovde korišćeni, takođe obuhvataju grupe u kojima je heteroaromatični prsten fuzionisan za jedan ili više aril, cikloalifatičnih ili heterociklil prstenova, gde je radikal ili tačka vezivanja na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri obuhvataju indolil. izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil. 4/7-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil. tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i pirido[2,3-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on. Heteroaril grupa može biti mono-. bi-, tri- ili policiklična, poželjno mono-, bi- ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Termin "heteroaril" može se koristiti naizmenično sa terminima "heteroaril prsten", "heteroaril grupa" ili "heteroaromatik", pri čemu svaki od ovih termina obuhvata prstenove koji su izborno supstituisani. Termin "heteroaralkil" označava alkil grupu supstituisanu sa heteroaril, gde su alkil i heteroaril delovi nezavisno izborno supstituisani. (0021 ]Kao što su ovde korišćeni, termini "heterociklus". "heterociklil", "heterociklični radikal" i "heterociklični prsten" koriste se naizmenično i označavaju stabilnu 5- do 7-članu monocikličnu ili 7- do 10-članu bicikličnu heterocikličnu grupu koja je ili zasićena ili delimično nezasićena, i koja ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma, kao što je delinisano u prethodnom tekstu. Kada se koristi u vezi sa atomom u heterocikličnom prstenu, termin "azot" obuhvata supstituisani azot. Na primer, u zasićenom ili delimično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma izabranih od kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinilu) ili "NR (kao u N-supstituisanom pirolidinilu).

[0022]Heterocikličan prsten može biti vezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji ima za rezultat stabilnu strukturu i bilo koji od atoma u prstenu može biti izborno supstituisan. Primeri takvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala obuhvataju. bez ograničenja, tetrahidrofuranil. tetrahidrotienil. pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil. Termini "heterociklus", "heterociklil", "heterociklil prsten", "heterociklična grupa", i "heterociklični radikal", koriste se naizmenično ovde, i takođe obuhvataju grupe u kojima je heterociklil prsten fuzionisan za jedan ili više aril, heteroaril ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3//-indolil, hromanil. fenantridinil ili tetrahidrohinolinil, gde je radikal ili tačka vezivanja na heterociklil prstenu. Heterociklil grupa može biti mono-, bi-, tri- ili policiklična, poželjno mono-, bi- ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Termin "heterociklilalkil" označava alkil grupu supstituisanu sa heterociklil, gde su alkil i heterociklil delovi nezavisno izborno supstituisani.

[0023]Kao što je ovde korišćen, termin "delimično nezasićen" označava prstenastu grupu koja obuhvata najmanje jednu dvogubu ili trogubu vezu između atoma u prstenu. Termin "delimično nezasićen" određenje tako da obuhvata prstenove koji imaju višestruka mesta nezasićenja, ali nije određeno da obuhvataju aril ili heteroaril grupe, kao što je ovde definisano.

[0024]Termin "alkilen" označava bivalentnu alkil grupu. "Alkilen lanac" je polimetilen grupa, tj., -(CH?),!-, gde je n pozitivan ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2, ili od 2 do 3. Supstituisani alkilen lanac je polimetilen grupa u kojoj je jedan ili više metilen vodonikovih atoma zamenjeno sa supstituentom. Pogodni supstituenti obuhvataju one koji su opisani u daljem tekstu za supstituisanu alifatičnu grupu. [0025[Alkilen lanac takođe može biti izborno zamenjen funkcionalnom grupom. Alikilen lanac je "zamenjen" funkcionalnom grupom kada je unutrašnja metilenska jedinica zamenjena sa funkcionalnom grupom. Primeri pogodnih "zamenskih funkcionalnih grupa" opisani su ovde u specifikaciji i patentnim zahtevima. [0026[Termin "supstituisan". kao što je ovde korišćen, označava da su jedan ili više vodonika naznačene grupe zamenjeni, uz uslov da supstitucija ima za rezultat stabilno ili hemijski izvodljivo jedinjenje. Stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono u kome hemijska struktura nije značajno promenjena kada se drži na temperaturi od oko -80°C do oko +40°, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, najmanje jednu nedelju, ili jedinjenje koje održava svoju celovitost dovoljno dugo da bude korisno za terapeutsku ili profilaktičku primenu na pacijenta. Izraz "jedan ili više supstituenata", kao što je ovde korišćen, označava broj supstituenata koji je jednak od jedan do maksimalnog broja supstituenata koji je moguć na osnovu broja dostupnih mesta vezivanja, uz uslov da su ispunjeni prethodno navedeni uslovi stabilnosti i hemijske izvodljivosti.

[0027]Aril (uključujući aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i slično) ili heteroaril (uključujući heteroaralkil i heteroarilalkoksi i slično) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata i na taj način može biti "izborno supstituisan". Pored supstituenata definisanih u prethodnom tekstu i ovde, pogodni supstituenti na nezasićenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe takođe obuhvataju i generalno su izabrani od sledećih: halogen; -R°; -OR°; - SR°; fenil (Ph) izborno supstituisan sa R°; -O(Ph) izborno supstituisan sa R°; -(CH2)i_2(Ph), izborno supstituisan sa R°; -CH=CH(Ph), izborno supstituisan sa R°; -N02; -CN; -N(R°)2; - NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR<0>C(0)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°C02R°; - NR°NR°C(0)R°; -NR°NR°C(0)N(R<o>)2; -NR°NR°C02R<c>>; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R<0>: -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(0)N(R°)2; -OC(0)R°; - C(0)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N(R°)2; - NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C(=NM-N(R°)2; -P(0)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; -(CH2)0.2NHC(0)R°; fenil (Ph) izborno supstituisan sa R°; -O(Ph) izborao supstituisan sa R°; -(CH2),.2(Ph), izborao supstituisan sa R°; ili -CH=CH(Ph), izborno supstituisan sa R°; gde je svako R° izabrano iz grupe koju čine vodonik, izborno supstituisani C]_6alifatik, nesupstituisani 5-6 - člani heteroaril ili heterocikličan prsten, fenil, -O(Ph) ili -CH2(Ph), ili, pored prethodno date definicije, dva nezavisna R°, na istom supstituentu ili različitim supstituentima, uzeti zajedno sa njihovim atomom (atomima) koji se nalaze između formiraju izborno supstituisani 3-12 - člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili potpuno nezasićeni monocikličan ili bicikličan prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.

[0028]Pored supstituenata definisanih u prethodnom tekstu i ovde, pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi u R° takođe obuhvataju i generalno su izabrani od sledećih: NH2, NH(C)_4 alifatik), N(CM alifatik)2, halogen, CM alifatik. OH, 0(CM alifatik), N02, CN, C02H, C02(Ci-4alifatik), 0(haloCi-4alifatik) ili halo C|.4alifatik, pri čemu je svaka od prethodnih C|-4alifatičnih grupa u R° nesupstituisana. |0029|Alifatična ili heteroalifatična grupa, ili ne-aromatični heterociklični prsten može da sadrži jedan ili više supstituenata i na taj način može biti "izborno supstituisana". Osim ukoliko nije naznačeno drugačije u prethodnom tekstu i ovde, pogodni supstituenti na zasićenom ugljeniku alifatične ili heteroalifatične grupe, ili ne-aromatičnog heterocikličnog prstena izabrani su od onih navedenih u prethodnom tekstu za nezasićeni ugljenik aril ili heteroaril grupe i dodatno obuhvataju sledeće: =0, =S, =NNHR<*>, =NN(R<*>)2. =NNHC(0)R<*>. =NNHC02(alkil), =NNHS02(alkil) ili =NR<*>, gde je svako R<*>nezavisno izabrano od vodonika ili izborno supstituisane Cuc, alifatične grupe.

[0030]Pored supstituenata definisanih u prethodnom tekstu i ovde. izborni supstituenti na azotu ne-aromatičnog heterocikličnog prstena takođe obuhvataju i generalno su izabrani od -R<+>, -N(R<+>)2, -C(0)R<+>, -C02R\ -C(0)C(0)R<+>, -C(0)CH2C(0)R<+>, -S02R\ - S02N(R<+>)2, -C(=S)N(R<+1>)2, -C(=NH)-N(R<+>)2ili -NR<+>S02R<+>; gde je R<+>vodonik, izborno supstituisani C|.<, alifatik, izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani -O(Ph), izborno supstituisani -CH2(Ph), izborno supstituisani -(CH2)i_2(Ph); izborno supstituisani - CH=CU(Ph); ili nesupstituisani 5-6 -člani heteroaril ili heterocikličan prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota ili sumpora, ili, pored definicije date u prethodnom tekstu, dva nezavisna R', na istom supstituentu ili različitim supstituentima, uzeti zajedno sa njihovim atomom (atomima) koji se nalaze između formiraju izborno supstituisani 3-12 -člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili potpuno nezasićeni monocikličan ili bicikličan prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. [0031JPored supstituenata definisanih u prethodnom tekstu i ovde, izborni supstituenti na alifatičnoj grupi ili fenil prstenu u R<f>takođe obuhvataju i generalno su izabrani od sledećih: -NH2, -NH(Cm alifatik), -N(Cm alifatik)2, halogen. Cm alifatik, -OH, - 0(CM alifatik), -N02, -CN, -C02H, -C02(CMalifatik), -0(halo CM alifatik) ili halo(CMalifatik), gde svaka od prethodno navedenih Cm alifatičnih grupa iz R<+>nesupstituisana.

[0032]Kao što je detaljno opisano u prethodnom tekstu, u nekim varijantama, dva nezavisna R° (ili R<*>ili bilo koja druga promenljiva slično definisana ovde u specifikaciji i patentnim zahtevima), su uzeta zajedno sa njihovim atomom (atomima) koji se nalazi između tako da formiraju izborno supstituisani 3-12 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni monocikličan ili bicikličan prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.

[0033]Primeri prstenova koji se formiraju kada se dva nezavisna R° (ili R<+>, ili bilo koja druga promenljiva slično definisana ovde u specifikaciji i patentnim zahtevima), uzeti su zajedno sa njihovim atomom (atomima) koji se nalaze između obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledećc: a) dva nezavisna R° (ili R , ili bilo koju drugu promenljivu slično definisanu ovde u specifikaciji i patentnim zahtevima) koji su vezani za isti atom i uzeti su zajedno sa lim atomom tako da formiraju prsten, na primer, N(R)2, gde su oba R° uzeti zajedno sa atomom azota tako da formiraju piperidin-l-il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il grupu; i b) dva nezavisna R° (ili R\ ili bilo koja promenljiva slično definisana ovde u specifikaciji ili patentnim zahtevima) koji su vezani za različite atome i uzeti su zajedno sa oba ova atoma tako da formiraju prsten, na primer gde je fenil grupa supstituisana sa dva OR° ova dva R° su uzeta zajedno sa atomima kiseonika za koje su vezani tako da formiraju fuzionisani 6-člani prsten koji sadrži kiseonik:

Biće jasno da različiti drugi prstenovi (npr., takođe spiro, i premošćeni prstenovi) mogu biti formirani kada su dva nezavisna R° (ili R<+>, ili bilo koja druga promenljiva slično definisana ovde u specifikaciji i patentnim zahtevima) uzeti zajedno sa njihovim atomom (atomima) koji se nalaze između i đa primeri koji su detaljno opisani u prethodnom tekstu nisu određeni kao ograničavajući.

[0034] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, strukture koje su prikazane ovde takođe su određene tako da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvogube veze i (Z) i (E) konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše jedinjenja oprema predstavljenom pronalasku su unutar obima pronalaska. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima pronalaska. Pored toga, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, strukture koje su ovde prikazane takođe su određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predstavljene strukture osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika sa<l3>C- ili<l4>C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima ovog pronalaska.

[0035]3. Opis primera jedinjenja:

[0036] Kao što je generalno opisano u prethodnom tekstu za jedinjenja formule 1, svako R<1>i R<2>nezavisno su H, C,.3alkil ili C3-5cikloalkil. R<3>je H ili F. i R4 je FI, F. -OR'\ - C(0)R<A>, -C(0)OR<A>ili -N(R<A>)2; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju karbonil grupu; gde je svako R<A>nezavisno H, C1.3alkil ili C3.5cikloalkil. U određenim primernom varjantama, R<1>je H, -CH3, ili ciklopropil. U drugim varijantama, R<1>je H. U sledećim varijantama, R je H ili C1-C3alkil. U drugim varijantama, R" je H, metil, etil. propil ili ciklopropil. U sledećim varijantama, R<3>je H i R<4>je H. metil ili OH. U sledećim varijantama, i R<3>i R<4>su H. U sledećim varijantama, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa njihovim ugljenikom koji se nalazi između formiraju karbonil grupu. U sledećim varijantama, R<1>, R<2>. R<3>i R<4>su svi vodonik.

[0037]Kao što je generalno navedeno u prethodnom tekstu, Q je veza, CH2ili C(=0). U određenim varijantama, Q je veza.

[0038]Kao što je generalno opisano u prethodnom tekstu, Cy2 je CV,-io aril, 5-10 -člani heteroaril, ili 5-10 -člani heterociklil prsten, gde je svaki prsten izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R9 i jednim R10. U nekim varijantama. Cy2 je Cć-ioaril ili 5-10 -člani heteroaril prsten. U sledećim varijantama, prsten Cy<2>je izabran iz grupe koju čine fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-piridazinil, 1,3,5-piridazinil, 1,2,3-triazolil, I, 2,4-triazolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil. pirolil, tiazolil, izotiazolil, tienil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izoksazolil, oksazolil, furanil, 1,3,4-oksadiazolil, 1.2,4-oksadiazolil, l,3-dihidroimidazol-2-onil, benzo[l.3]dioksolil, benzo[l,3]dioksinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, [l,8]naftiridinil, naftil, l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-il, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazoliI, indolil, benzofcjizoksazolil, benzofuranil, benzotienil. benzo[c]izotiazolil, benzooksazol-2-il, 5H-pirolo[3,2-d]pirimidinil. furo[3,2-d]pirimidinil, tieno[3.2-d]pirimidinil, benzo[d] izotiazolil. benzo[d]izoksazolil, benzo[l,3]dioksolil. benzotiazolil, benzimidazolil, indazolil. 3-lH-benzimidazol-2-on, te trahi drofuranil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, piperazinil ili piperidinil. U sledećim varijantama, Cy~je fenil, piridil, naftil, tienil, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazolil, benzo[l,3]dioksolil. benzo[l,3]dioksinil, indolil, tetrazol. piperidinil, piperazinil ili morfolinil. U sledećim varijantama, Cy" je fenil ili piridil. U sledećim varijantama, Cy~ je lemi. |0039]Kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, Cy2 je izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R9 nezavisno izabrano iz grupe koju čine CM alifatik, -N(R<B>)2, halo, N02, -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>. -S(0)R<c>, - S(0)2R<c>, -OS(0)2R<c->, N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>. -C(0)N(R<B>)2. - S02N(R<B>)2. -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2, -OC(0)R<A>ili CM alifatik izborno supstituisan sa -N(R<B>)2, halo. N02. -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R<A>. -SR<C>, -S(0)R<c>, -OS(0)2R<c>, -S(0)2R<c>, - N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02RA, -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2. -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2ili -OC(0)R<A>, i R10 je izabran od fenila, ili 5-6 -članog heterociklil ili heteroaril prstena.

[0040] U određenim primernim varijantama, Cy<2>je nesupstituisan. ili je supstituisan sa jedan, dva ili tri R<9>, gde je svako R<9>nezavisno izabrano iz grupe koju čine -OR<B>, - N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, CM alifatik izborno supstituisan sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, - S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2. U sledećim varijantama, Cy2je nesupstituisan, ili je supstituisan sa jednim, dva ili tri R<9>, pri čemu je svako R9 nezavisno izabrano iz grupe koju čine -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, -N(R<B>)S02R<A>, -S(0)2N(R<B>)2ili CM alifatik izborno supstituisan sa halo. U sledećim varijantama, Cy2 je nesupstituisan, ili je supstituisan sa jednim, dva ili tri R<9>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano iz grupe koju čine F, Cl, Br, - OR<B>, -NR<B>C(0)R<A>, -N(R<B>)S02R<A>, -S(0)2N(R<B>)2ili CM alifatik izborno supstituisan sa halo. U sledećim varijantama, Cy je nesupstituisan, ili je supstituisan sa jednim, dva ili tri R , pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano iz grupe koju čine F, Cl, Br, -OH. -NHC(0)CH3. - NHS02CH3, -OMe, metil, etil, n-propil, izopropil, t-butil, CF3ili -S(0)2NH2. U sledećim varijantama, Cy<2>je nesupstituisan, ili je supstituisan sa jednim, dva ili tri R<9>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano iz grupe koju čine F, Cl, Br, -OH. -OMe ili metil. U sledećim varijantama, svako R<9>nezavisno je halo ili -OH. [0041 ] Uopšteno, prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je svako R'nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo. CM alifatik, -CN, -OR<B>, -SR<C>, -N(R<B>)2,

-NR<B>C(0)R<B>, -NR<B>C(0)N(R<B>)2, -NR<B>C02R<c>, -C02R<B>. -C(0)R<B>, -C(0)N(R<B>)2. - OC(0)N(R<B>)2, -S(0)2R<c>. -S02N(R<B>)2, -S(0)R<c>, -NR<B>S02N(R<B>)2, -NR<B>S02R<c>ili Cm alifatik izborno supstituisan sa halo, -CN, -OR<B>, -SR<C>, -N(R<B>)2, -NR<B>C(0)R<B>, -NR<B>C(0)N(R<B>)2, - NR<B>C02R<c>, -C02R<B>, -C(0)R<B>, -C(0)N(R<B>)2, -OC(0)N(R<B>)2, -S(0)2R<c>, -S02N(R<B>)2. - S(0)R<c>. -NR<B>S02N(R<B>)2ili -NR<B>S02R<c>, pri čemu je svako R<B>nezavisno H ili CM alifatik; ili dva R<B>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatičan ili ne-aromatičan prsten koji pored atoma zota ima 0-2 heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S; i svako R nezavisno je C|_4alifatik. U određenim varijantama, R" na prstenu A, kada je prisutan, izabran je od halo ili izborno supstituisanog Cm alifatika. U sledećim varijantama, R<?>na prstenu A, kada je prisutan, izabran je od F, Cl, Br ili metil. U određenim drugim varijantama, prsten A nije supstituisan sa R\

[0042] Kao sto je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, Cy' je izabran iz grupe koju čine fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili piridazinil prsten supstituisan sa jednim W na meta ili para položaju prstena, ili triazolil, imidazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil. izotiazolil, tienil, tiadiazolil, izoksazolil, oksazolil, furanil ili oksadiazolil prsten supstituisan sa jednim W, pri čemu je Cy' izborno dalje supstituisan sa jednini do tri nezavisnih R<6>.

[0043] U određenim drugim varijantama, Cy' je fenil, piridil, pirimidinil ili tienil. U sledećim varijantama, Cy' je fenil, pirid-3-il ili tien-2-il. U sledećim varijantama, Cy' je fenil. Kao što je opisano u prethodnom tekstu, Cv<1>je supstituisan sa jednim W, pri čemu je W izabran od jednog od sledećih: i) -L|-V-L2-R<7>, gde je L<1>jednako -CHR<13->, gde je R13 jednako Cj.3alkil, OH ili OMe, V je NR<E>, L2je -(CH2)„-, gde je n jednako 1-3. i R<7>je -N(R<F>)2, NR<E>COOR<G>, NR<E>COR<G>. NR<E>S02R<G>, izborno supstituisani 5-6 -člana aril ili heteroaril grupa, ili izborno supstituisana 3-8 -člana heterociklil grupa; ii) -V-R<8>, gde je V jednako -NH- i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od piperidinila, azetidinila ili pirolidinila; V je -O- ili -COO-, i R<8>je C|_6alkil: ili V je -CH2- ili S02, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od:

gde je R izborno supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: CM alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2. - CONH(CM alkil), - CON(CM alkil)2, -CONH (5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH. - 0(Ci_4alkil), -NH(Ci_4alkil), -N(Cm alkil)2, =0 ili Cm alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril. halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(C,.

4 alkil), -CON(CMalkil)2, -CONH (5-14 -člana heteroaril), -CN, - NH2, -OH, -0(CM alkil), - NH(Ci_4alkil) ili -N(Cm alkil)2i R<8>je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -Cm alkil, -COO(C,.4 alkil) ili -S02(CM alkil); ili

iii) -L,-V-R<8>, gde je Lijednako -CII2-, V je -NR<E->ili -NR<F>CO-, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od Cj-6alkil. ili 5-6 —člane heteroaril ili 3-7 -člane heterociklil grupe, pri čemu je R<8>nesupstituisan, ili R<8>je supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -COO(Cm alkil), -CONH2, -CONH(CMalkil), -CON(CMalkiI)2, -CONH (5-14-člani heteroaril), -CN. - NH2, -OH, -0(Cm alkil), -NH(C,.4alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili CM alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -COO(Cm alkil), - CONH2. -CONH(Cmalkil), -CON(C,.4alkil)2. -CONH (5-14 -člana heteroaril). -CN, -NH2, - OH, -0(Cm alkil), -NH(Cm alkil) ili -N(Cm alkil)2, i R<8>je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -CM alkil, ili -COO(CM alkil), -S02(CM alkil), benzil ili CH2(5-14 -člani heteroaril).

[0044] U određenim drugim varijantama, W je -Li-V-L2-R<7>, gde je Lijednako - CHR13-, gde je R13 jednako C,.3 alkil, OH ili OMe. V je NRE, L2 je -(CH2)n-, gde je n jednako 1-3, i R<7>je -N(R<F>)2, NR<E>COOR°, NR<E>COR<G>, NR<E>S02R<G>, izborno supstituisana 5-6 -člana aril ili heteroaril grupa, ili izborno supstituisana 3-8 -člana heterociklil grupa. U sledećim varijantama, R7 je -N(R<F>)2, NR<E>COOR<G>, NR<E>COR<G>, NR<E>S02R<G>, ili izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: fenil, piridil, piperidinil, piperazinil, piroliđinil, morfolinil ili azetidinil. U sledećim varijantama, R<7>je -N(R<F>)2, NHCOOR<0>, NHCOR<0>, NHS02R<G>, ili izborao supstituisana grupa izabrana od sledećih: fenil, piridil, piperidinil, piperazinil, ili piroliđinil. U određenim drugim varijantama za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, R<F>je H ili Cj-3alkil. R<G>je Ct-6alkil ili 5-6 -člana aril ili heteroaril grupa, i RE je H,C\.

3 alkil ili S02CH3.

[0045] U sledećim varijantama W je izabran od:

gde je m jednako 1, 2 ili 3, R<F>je H ili C-1.3 alkil, i R<E>je H, C,.3 alkil ili S02CH3, i gde je svaka od prethodnih piridil, piroliđinil, piperidinil i piperazinil grupa izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R11, i najednom ili više atoma azota, koji se mogu supstituisati, sa R 1 "~ y . U određeni•m varijantama, svaka od prethodno navedenih piridil, piroliđinil, piperidinil i piperazinil grupa je nesupstituisana.

[0046] U sledećim varijantama, W je -V-R<8.>U jednoj varijanti, V je -NH- i R<8>je izborno supstituisani piperidinil, azetidinil ili piroliđinil. U drugim varijantama, V je -O- ili - COO-, i R<8>je C|-6alkil. U sledećim varijantama, V je -CH2- ili S02, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od:

gde je svaka od prethodno navedenih R<8>grupa izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R<11>, i najednom ili više atoma azota, koji se mogu

i ~y11*

supstituisati, sa R ", pri čemu je svako R nezavisno izabrano iz grupe koju čine izborno supstituisaniCi_<,alifatik, izborno supstituisani 6-10 -člani aril. izborno supstituisani 5-10 - člani heteroaril -N(R<8>)2, =0. halo, N02, -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, -S(0)R<c>. - S(0)2R<c>. -CS(0)2R<c->, N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>, -C(0)N(R<B>)2, - S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2i -OC(0)R<A>, i svako R<i:>je nezavisno izabrano iz grupe koju

čine H, izborno supstituisani Ci.6alifatik, izborno supstituisani 6-10 -člani aril, izborno supstituisani 5-10 -člani heteroaril, -C(=0)R<B>, -C(0)OR<B>ili -S02R<B.>U određenim varijantama, R je nesupstituisan. U sledećim varijantama, R je supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: alkil, fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(C,.4alkil), -CONH2, -CONH(C,.4alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 - člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(Ci.4alkil), -NH(CM alkil), -N(C,_4 alkil)2. =0 ili CMalkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, - COO(C|.4alkil), -CONH2, - CONH(CM alkil), -CON(C,.4alkil)2, -CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(C,.4alkil), -NH(C,.4alkil) ili -N(Ci4 alkil)2. U sledećim varijantama, R 8 je supstitui*san na atomu azota sa -Ci_4alkil ili -COO(Ci_4alkil), -S02(Cm alkil). U određenim varijantama za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, kada je V jednako -S02-, R nije prsten g. U ostalim varijantama, za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, V je -CH2-.

[0047] U sledećim varijantama, V je -CH2- i R8 je grupa izabrana od:

[0048]U određenim drugim varijantama, W je -L|-V-R<8>, pri čemu je Li jednako - CH2-, V je -NR<F->ili -NR<b>CO-, i R8 je izborno supstituisana grupa izabrana od Ci-6alkil. ili 5-6 -člane heteroaril ili 3-7 -člane heterociklil grupe. U određenim varijantama, R8 je izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: Cj.4 alkil, piperidinil, piroliđinil, azetidinil, pirazinil, piridil ili pirimidinil. U sledećim varijantama, R 8 j•e izborno supstituisana grupa izabrana od:

U sledećim varijantama W je izborno supstituisana grupa izabrana od:

[0049] Biće jasno da za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, gde je W jednako -L|-V-R 8 , svaka od R 8 grupa opisanih neposredno je izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R<11>, i najednom ili više atoma azota, koji se mogu supstituisati, sa R<12>, pri čemu je svako R<n>nezavisno izabrano iz grupe koju čine izborno supstituisani Ci_6alifatik, izborno supstituisani 6-10 -člani aril. izborno supstituisani 5-10 -člani heteroaril, -N(R<B>)2, =0, halo, N02, -CN, -OR<B>. -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, - S(0)R<c>, -S(0)2R<c>, -OS(0)2R<c->, N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>, -C(0)N(R<B>)2, - S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2i -OC(0)R<A>, i svako R<12>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, izborno supstituisani C1-4alifatik, izborno supstituisani 6-10 -člani aril, izborno supstituisani 5-10 -člani heteroaril C(-0)R<B>, -C(0)OR<B>ili -S02R<B>. U određenim varijantama, R<6>je nesupstituisan. U sledećim varijantama, R6 je supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva Cm alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, - COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil), -N(CM alkil),, =0 ili CM alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -C00(C|-4 alkil), -CONH2, -CONN(CM alkil), -CON(CMalkil)2, -CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(C|.4alkil), -NH(CM alkil) ili -N(CM alkil)2. U sledećim varijantama. Ra je supstituisan najednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(Cm alkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -člani heteroaril). U sledećim varijantama, R je supstituisan sa jednim ili dva - CF3, halo, C1-3alkil ili COO(Ci_3alkil), i supstituisan je najednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(C 1.4 alkil), -S02(C,.4alkil), benzil ili CH2(5-14 -članim heteroaril).

[0050] Kao što je takođe opisano u prethodnom tekstu, Cv<1>je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano od sledećih: -halo, d.8 alifatik, -CN. -OR<B>, -SR<D>. -N(R<E>)2, -NR<E>C(0)R<B>, -NR<E>C(0)N(R<E>)2, - NR<E>C02R<n>, -C02R<B>, -C(0)R<B>, -C(0)N(R<E>)2, -OC(0)N(R<E>)2, -S(0)2R<D>, -S02N(R<E>)2, - S(0)R<D>, -NR<E>S02N(R<E>)2, -NR<E>S02R<D>, -C(=NH)-N{R<E>)2ili CN6alifatik izborno supstituisan sa halo, -CN, -OR<B>, -SR<D>, -N(R<E>)2, -NR<E>C(0)R<B>, -NR<H>C(0)N(R<E>)2, -NR<E>CO:R<D>, -C02R<B>, - C(0)R<B>. -C(0)N(R<E>)2, -OC(0)N(R<E>)2, -S(0)2R<D>, -S02N(R<E>)2, -S(0)R<D>, -NR<E>S02N(R<E>)2, - NR<E>S02R<D>ili -C(=NH)-N(R<E>)2;pri čemu je svako R<D>C,.6alifatik i svako RE je nezavisno H. C,_6alifatik, -C(=0)RB, -C(0)OR<B>ili -S02R<B>: ili dva R<E>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatičan ili ne-aromatičan prsten koji u prstenu pored atoma azota ima 0-2 heteroatoma izabrana od N, O ili S. U određenim varijantama, Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim R<6>, gde je R<6>izabran od -OR<B>, C1.3alifatika ili halo. U drugim varijantama, R6 je izabran od -OMe, metil, etil, F ili Cl.

[0051] U određenim drugim primernim varijantama, za jedinjenja opšte formuleI,Cy' je izborno supstituisani fenil i na taj način su data jedinjenja formule I-A: gde su W, R<1>, R2, R<3>, R<4>, Q i Cy<2>definisani uopšteno i u podgrupama datim u prethodnom tekstu.

[0052]U sledećim varijantama, za jedinjenja formule I-A, R<1>, R<2>, R<J>i R<4>su svi vodonik, i Q je veza i data su jedinjenja formule I-A-i:

gde su W i Cy~ definisani uopšteno i u podgrupama u prethodnom tekstu.

[0053]U određenim varijantama, za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, promenljive jedinjenja su izabrane od jednog ili više, ili od svih od sledećih: a. Cy<2>je C6-ioaril ili 5-10 -člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R nezavisno izabrano od -OR<B>, -N(R<B>)C(C))R<A>. -N(R<B>)2, halo, C|.4alifatik izborno supstituisan sa halo, N02. -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, - N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2;

b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R/\gde je R<5>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od halo ili izborno supstituisanog Cm alifatika;

c. W je izabran od jednog od sledećih:

i) -L,-V-L2-R<7>, gde je L, jednako -CHR<13->, gde je R<13>jednako d_3alkil, OH ili OMe, V je NR<E>, L2je -(CH2)„-, gde je n jednako 1-3, i R<7>je -N(R<F>)2, NR<E>COOR<G>, NR<E>COR<G>, NR<E>S02R<G>. izborno supstituisana 5-6 -člana aril ili heteroaril grupa, ili izborno supstituisana 3-8 -člana heterociklil grupa; ii) -V-R<8>, gde je V jednako -NH- i R<s>je izborno supstituisana grupa izabrana od piperidinil, azetidinil ili piroliđinil: V je -O- ili -COO-, i R' je Ci_6alkil; ih V je -CH2- ili S02, i R8 je izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: gde je R 8 supstituisan najednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva C1.4alkil, fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -COO(C,_4alkil), -CONH2, -CONH(C|.4alkil), - CON(d-4alkil)2, -CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(C,_4alkil), -NH(C,.4alkil), -N(Ci-4 alkil)2, =0 ili Cm alkil koji je supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil. 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -COO(CMalkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(d-4alkil), -NH(Cm alki|) ili - N(C].4alkil)2; ili iii) -L1-V-R<8>, gde je Lijednako -CH2-, V je NR<E->ili NR<F>CO-, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: Cj.6alkil, ili 5-6 -člana heteroaril ili 3-7 -člana heterociklil grupa, gde je R nesupstituisan, ili R je supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od: Cm alkil, fenil. 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(d_4alkil), -CONH2, -CONH(C,.4alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 ^lani heteroaril), -CN. -NH2, -OH, -0(d-4 alkil), -NH(C,.4alkil), -N(C,.4alkil)2, =0 ili C,.4alkil supstituisan sa jednini ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -COO(d_4 alkil), - CONH2, -CONH(Ci.4 alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NIL, - OH, -0(d-4alkil), -NH(d-4 alkil) ili -N(Cm alkil)2, i R<8>je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -Cm alkil, ili -C00(CM alkil), -S02(CMalkil), benzil ili CH2(5-14 -člana heteroaril); i d. Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano od -0R<B>, C1.3alifatika ili halo.

[0054]U određenim drugim varijantama, za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, promenljive jedinjenja su izabrane od jednog ili više, ili svih od sledećih: a. Cy"je fenil, piridil, naftil, tienil, 2-okso-2.3-dihidrobenzooksazolil, benzo[l,3]dioksolil, benzo[l,3]dioksinil, indolil, tetrazol, piperidinil, piperazinil ili morfolinil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R1(l, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>. N(R<B>)2, halo, CM alifatika izborno supstituisanog sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R'\ pri čemu je R<n>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od F, Cl, Br ili metil;

c. W je izabran od sledećih:

i)

O-S-CH3

O

^r-OAT)

O ° CH3

R'=k?NH ? ?.NH

gde je rn jednako 1, 2 ili 3, R<F>je H ili C1.3alkil, i RE je H, C1.3alkil ili SO2CH3, i gde je svaka od prethodno navedenih piridil, piroliđinil, piperidinil i piperazinil grupa izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R11, i najednom ili više atoma azota, koji se mogu supstituisati, sa R<12>;

ii) -V-R<g>, gde je V jednako -CH2- i R8 je grupa izabrana od sledećih:

pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane. ili su susptituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: Cm alkil. fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo. -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONII(CM alkil), -CON(CM alkil)2. - CONH(5-14-člani heteroaril), CN, -NH2. -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil). -N(C,.4 alkil)2. =0 ili C|_4 alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril. halo. -

COOH, -COO(C,.4 alkil), CONH2, -CONH(CM alkil), CON(C,.4alkil)2, -CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(C,.4alkil), -NH(C,.4alkil) ili -N(CMalkil)2, i izborno su supstituisani najednom atomu azota sa -Ci-4alkil ili -COO(Ci.4alkil), -SO?(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -članim heteroaril): i d. Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R6 jednako -OMe, metil, etil, F ili Cl.

[0055]U ostalim primernim varijantama, za jedinjenja opšte formule I, Cy' je izborno supstituisani tienil i na taj način su obezbeđena jedinjenja formule I-B:

gde su W, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Q i Cy<2>definisani uopšteno i u podgrupama u prethodnom tekstu.[0056JU sledećim varijantama, za jedinjenja formule I-B, R<1>, R<2>. R<3>i R<4>su svi vodonik. i Q je veza i obezbeđena su jedinjenja formuleI-B-i:

gde su W i Cy<2>definisani uopšteno i u pogrupama u prethodnom tekstu.

[0057]U određenim varijantama, za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, promenljive jedinjenja su izabrane od jednog ili više, ili svih od sledećih: a. Cy2 je Cć-ioaril ili 5-10 -člani heteroaril prsten izborno supstituisan sajednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri<č>emu je svako R<9>nezavisno izabrano od -OR<B>, N(R<B>)C(0)R<A>, N(R<B>)2, halo, Cmalifatika izborno supstituisanog sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, - N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je R^ na prstenu A, kada je prisutan, izabran od halo ili izborno supstituisanog Cm alifatika; c. W je -Li-V-R<8>, pri čemu je L, jednako -CH2-, V je NR<E->ili -NR<E>CO-, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od Cu, alkil, ili 5-6 -člane heteroaril ili 3-7 -člane heterociklil grupe, pri čemu je R 8 nesupsti* tui• san, ili R 8 supstituisan najednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva Cm alkil, fenil, 5-14 -članaheteroaril, halo, -COOH, -COO(Cm alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, - NH2, -OH, -0(CMalkil), -NH(Cm alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili Cm alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, -COOH, -COO(Cm alkil), - CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, - OH, -0(C].4alkil), -NH(Cm alkil) ili -N(Cm alkil)2, i R<8>je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(Cm alkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -člana heteroaril); i d) Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano od -OR<B>, Ci.3alifatika ili halo.

[0058]U određenim drugim varijantama, za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, promenlj ive jedinjenja su izabrane od jednog ili više, ili svih od sledećih: a. Cy<2>je fenil, piridil, naftil, tienil, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazolil, benzo[l,3]dioksolil, benzo[l,3]dioksinil, indolil, tetrazol, piperidinil, piperazinil ili morfolinil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, CMalifatika izborno supstituisanog sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je R<D>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od F, Cl, Br ili metil;

c. Wje:

pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane, ili su supstituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(C,.4alkil), -CON(C,.4alkil)2, - CONH(5-14 -^lani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(Cm alkil), -NH(C,4 alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili C1.4alkil supstituisan sajednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, - COOH, -COO(CM alkil), -C0NH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 - člana hetetoaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(Cm alkil) ili -N(CM alkil)2, i izborno su supstituisani najednom atomu azota sa -Cm alkil, ili -COO(Cm alkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -člani heteroaril); i d) Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R6 jednako -OMe, metil, etil. F ili Cl.

[0059] U sledećim varijantama, obezbeđena su jedinjenja formule I-A-i:

gde

a. Cy<2>je fenil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<b>)2, halo, C,.4alifatik izborno supstituisan sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2;

b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu jeR<3>na prstenu A. kada je prisutan, izabran od F. Cl, Br ili metil;

c. W je izabran od sledećih:

i)

gde je m jednako 1, 2 ili 3, R<F>je H ili C,.3alkil. i R<E>je H, C,.3alkil ili S02CH3, i pri čemu je svaka od prethodno navedenih piridil, piroliđinil. piperidinil i piperazinil grupa izborno supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R<11>, i na jednom ili više atoma zota, koji se mogu supstituisati, sa R<12>;

ii) -V-R 8 , pri čemu j* e V jednako -CH2- i R 8je grupa izabrana od sledećih:

pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane, ili su supstituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, - CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CMalkil). -N(CM alkil)2, =0 ili C].4 alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, - COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CO\II((", : alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 - člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -()(C,4 alkil), -NH(CW alkil) ili -N(Cm alkil)2, i izborno su supstituisani na jednom atomu azota sa sledećim: -Cm alkil. ili -COO(Cm alkil), -S02(C|.4alkil), benzil ili CH2(5-14 -člani heteroaril); i d. Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>jednako -OMe, metil, etil, F ili Cl.

[0060] U određenim drugim varijantama, za jedinjenja opisana neposredno u prethodnom tekstu, Cy<2>je izborno dalje supstituisan sa jednim ili dva R<9>, pri čemu je R<9>jednako halo. U sledećim varijantama, prsten A nije dalje supstituisan sa R\ U sledećim varijantama, Cy' je izborno dalje supstituisan sajednim F ili metil.

[0061] Sledeće hemijske strukture su primeri specifičnih jedinjenja prema pronalasku:

4. Upotreba, formulacija i primena

Farmaceutski prihvatljive kompozicije

[0062] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, predstavljeni pronalazak daje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori PKC-teta, i na taj način, predstavljena jedinjenja su korisna za lečenje ili ublažavanje različitih akutnih, hroničnih inflamatornih ili autoimunih bolesti, stanja ili poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis (RA), osteoartritis, multiplu sklerozu (MS), inflamatornu bolest creva (IBD), psorijazu, transplantacijau organa, bolest transplanta protiv domaćina, astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD).

[0063] Prema tome, u sledećem aspektu predstavljenog pronalaska, date su farmaceutski prihvatljive kompozicije, pri čemu ove kompozicije sadrže bilo koje od jedinjenja kao što su ovde opisana, i izborno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili prenosilac. U određenim varijantama, ove kompozicije izborno dalje sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. [0064[ Takođe će biti jasno da određena od jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je pogodno, kao njegov farmaceutski prihvatljiv derivat. Prema predstavljenom pronalasku, farmaceutski prihvatljiv derivat obuhvata, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive prolekove, soli, estre, soli takvih estara, ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji je posle primene na pacijenta kod koga postoji potreba za tim, sposoban da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje kao što je inače ovde opisano, ili njegov metabolit ili ostatak.

[0065] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, u okviru obima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodne za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i koje odgovaraju razumnom odnosu koristi/rizika. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava svaku ne-toksičnu so ili so estra jedinjenja prema ovom pronalasku koja, posle primene na primaoca, je sposobna da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak. Kao što je ovde korišćen, termin "njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak" označava da je njegov metabolit ili ostatak takođe inhibitor PKC-teta.

[0066] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, koji je ovde obuhvaćen referencom. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one izvedene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hloriovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili primenom drugih postupaka korišćenih u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat. fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat. laktat, laurat, lauril sulfat malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat. palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Soli izvedene od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(Ci„4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje od baznih grupa koje sadrže azot, jedinjenja koja su ovde navedena. Takvom kvaternizacijom mogu se dobiti proizvodi rastvorljivi u vodi ili u ulju, ili proizvodi koji se mogu raspršiti u vodi ili u ulju. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je pogodno, netoksične amonijum, kvatername amonijum i amino katjone formirane primenom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.

[0067] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, farmaceutski prihvatljive kompozicije predstavljenog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili prenosilac, koji, kao što je korišćen ovde, obuhvata bilo koji i sve rastvarače, razblaživače ili druga tečna pomoćna sredstva za prenosioca, raspršivo sredstvo ili suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, kao što je pogodno za određeni željeni oblik doze. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisuje različite nosače korišćene u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako je bilo koji uobičajeni nosač nekomaptibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, kao što je zbog proizvodnje bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili zbog neke druge interakcije na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova primena se smatra daje u okviru obima ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminijum trioksiđ, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili eletrolite, kao stoje protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicij um dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; škrobove kao što su kukuruzni škrob i škrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prašku; slad; želatin; talk; inertne punioce kao što su kako puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje od semena pamuka; ulje od šafranike; sezamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estre kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginsku kiselinu; vodu bez pirogena; izotoničan rastvor soli; Ringer-ov rastvor; etil alkohol, i fosfatno puferisani rastvori, kao i drugi ne-toksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magenzijum stearat, kao i sredstva za bojenje, anti-adhezivi, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemska sredstva, konzervansi i antioksidanti takođe mogu prisutni u kompoziciji, prema proceni osobe koja vrši formulaciju.

[0068]Primene jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija

[0069] U sledećem aspektu, jedinjenje prema pronalasku ili farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku dati su za lečenje ili ublažavanje akutne ili hronične inflamatorne ili autoimune bolesti ili poremećaja.

[0070] U određenim varijantama prema predstavljenom pronalasku, "efikasna količina" jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona količina koja je efikasna za lečenje ili slabljenje težine akutne ili hronične inflamatorne ili autoimune bolesti ili poremećaja. U drugim varijantama, "efikasna količina" jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku obuhvata one količine koje anlagonizuju ili inhibiraju PKC-teta. Količina koja antagonizuje ili inhibira PKC-teta može se detektovati, na primer, pomoću bilo kog testa koji može da odredi aktivnost PKC-teta, uključujući onaj koji je opisan u daljem tekstu kao ilustrativan postupak za testiranje.

[0071] U drugim varijantama, "efikasna količina" jedinjenja može postići željeni terapeutski i/ili profilaktički efekat, kao što je količina koja ima za rezultat prevenciju ili smanjenje simptoma povezanih sa bolešću koja je posredovana neodgovarajućom aktivacijom PKC-teta i zatim neodgovarajućom aktivacijom T ćelija.

[0072]Jedinjenja i kompozicije, prema predstavljenom pronalasku, mogu se primenjivati primenom bilo koje količine i bilo kog načina primene efikasnih za lečenje ili ublažavanje akutne ili hronične inflamatorne bolesti ili poremećaja. Tačna potrebna količina će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od biološke vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine infekcije, određenog sredstva, njegovog načina primene i slično. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u obliku jedinične doze radi jednostavne primene i ujednačenosti doze. Izraz "oblik jedinične doze" kao što je ovde korišćen označava fizički odvojenu jedinicu sredstva odgovarajuću za pacijenta koji se leči. Biće jasno, međutim, da će ukupna dnevna primena jedinjenja i kompozicija prema predstavljenom pronalasku biti određene od strane nadležnog lekara u okviru obima racionalne medicinske procene. Specifičan efikasan nivo doze za svakog posebnog pacijenta ili organizam zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaju, aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične korišćene kompozicije; starosti, telesne težine, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, način primene, i stope izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi, trajanje tretmana; lekove koji su korišćeni u kombinaciji sa ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje je korišćeno, i faktori laganja koji su dobro poznati u medicini. Termin "pacijent", kao što je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.

[0073] Farmaceutski prihvatljive kompozicije prema ovom pronalasku mogu se primenjivati na ljude i životinje oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao praškovi, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od težine infekcije koja se leči. U određenim varijantama, jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati oralno ili parenteralno u nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta na dan, jednom ili više puta na dan, da bi se dobio željeni terapeutski efekat.

[0074] Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici kao što su, na primer. voda ili drugi rastvarači, sredstva za povećanje rastvorljiviosti i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja od pamučnog semena, kikirikija, kukuruza, klicino ulje, maslinovo ulje. ricinusovo ulje i sezamovo.ulje), glicerol. tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih rastvarača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju adjuvante kao što su sredstva za vlaženje, emulgujuća i suspendujuća sredstva, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemska sredstva.

[0075] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatoj tehnici korišćenjem pogodnih sredstava za raspršivanje ili vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji sc mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. U ovu svrhu može se koristiti svako blago masno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina koriste se u pripremi injektabilnih preparata.

[0076] Injektabilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili raspršene u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre primene.

[0077] U cilju produžavanja efekta jedinjenja prema predstavl jenom pronalasku, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići primenom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorIjivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja zatim zavisi od njegove stope rastvaranja koja može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom nosaču. Injektabilni depo oblici napravljeni su formiranjem mikroinkapsuliranih matrica jedinjenja u biorazgradljivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji je korišćen, moguće je kontrolisati stopu oslobađanja jedinjenja. Primeri drugih biorazgradljivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene hvatanjem jedinjenja u lipozomima ili mikroemulzijama koji su kompatibilni sa telesenim tkivima.

[0078] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim ne-iritirajućim inertnim puniocima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali tečni na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.

[0079] Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim oblicima doze, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punioci ili omekšivači kao što su škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujuća sredstva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) ovlaživači kao što je glicerol, d) sredstva za raspadanje kao što su agar—agar, kalcijum karbonat, krompirov škrob ili tapioka škrob, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) sredstva za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvatemarna amonijum jedinjenja, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikanti kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze takođe može da sadrži puferujuća sredstva. 10080] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe biti korišćene kao punioci u mekano- i tvrdo-punjenim želatinoznim kapsulama primenom takvih inertnih punilaca kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine i slično. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. Oni mogu izborno da sadrže sredstva koja čine materijal neprozračnim i mogu takođe biti takvog sastava da aktivni sastojak (aktivne sastojke) oslobađaju samo, ili poželjno, u određenom delu crevnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri kompozicija za zalivanje koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe se mogu koristiti kao punioci u mekano- i tvrdo-punjenim želatinoznim kapsulama primenom takvih inertnih punilaca kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikola visoke molekularne težine i slično.

[0081] Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikro-inkapsuliranom obliku sajednim ili više inertnih punilaca kao što je naznačeno u prethodnom tekstu. Čvrsti oblici doze tableta, dražeje, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači, omotači sa kontrolisanim oslobađanjem i drugi omotači koji su dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje može biti mešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza. laktoza ili škrob. Takvi oblici doze mogu takođe da sadrže, kao što je normalna praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze mogu takođe da sadrže puferujuća sredstva. Oni mogu izborno da sadrže sredstva koja čine materijal neprozračnim i takođe mogu biti takvog sastava da aktivni sastojak (aktivne sastojke) oslobađaju samo, ili poželjno, u određeni deo crevnog trakta, izborno, na osloženi način. Primeri kompozicija za zalivanje koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.

[0082] Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima prema potrebi. Oftalmička formulacija, kapi za uši, i kapi za oči takođe su razmatrane kao deo obima predstavljenog pronalasksa. Pored toga, predstavljeni pronalazak razmatra primenu transdermalnih flastera, koji imaju još jednu prednost da obezbeđuju kontrolisano oslobađanje jedinjenja u telu. Takvi oblici doze mogu biti napravljeni rastvaranjem ili raspršivanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu biti korišćeni za povećanje prolaska jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana ili obezbeđivanjem membrane koja vrši kontrolu stope ili raspršivanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.

[0083] Kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, jedinjenja prema pronalasku su korisna kao inhibitori PKC-teta i na taj način pronalazak se dalje odnosi na postupak za tretman (npr., ublažavajući, lekoviti, profilaktički) bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivacijom PKC-teta uključujući, ali bez ograničenja na, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, odbacivanje transplantiranog organa i transplantirane koštane srži i drugi poremećaji povezani sa imunim odgovorom posredovanim preko T ćelija, uključujući akutnu ili hroničnu inflamaciju, alergije, kontaktni dermatitis, psorijazu, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, dijabetes tipa I, inflamatornu bolest creva, Guillain-Barre sindrom, Crohn-ovu bolest, ulcerozni kolitis, bolest transplanta protiv domaćina (i drugi oblici odbacivanja transplantiranog organa ili transplantirane koštane srži) i lupus eritematodes.

[0084] Kada je aktivacija PKC-teta uključena u određenu bolest, stanje ili poremećaj, tada se bolest, stanje ili poremećaj mogu takođe označiti kao "PKC-teta-posredovana bolest" ili simptom bolesti. Prema tome, u sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak daje postupak za lečenje ili ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja, pri čemu je aktivacija PKC-teta uključena u bolest.

[0085] U jednoj varijanti, jedinjenje prema pronalasku je obezbeđeno za lečenje reumatoidnog artritisa. Efikasna količina jedinjenja opšte formule I (i podgrupe kao što je opisano u prethodnom tekstu i ovde) može se primenjivati na subjekta kod koga postoji potreba za tim.

[0086] U sledećim varijantama, pronalazak daje jedinjenje za lečenje multiple skleroze. Efikasna količina jedinjenja opšte formule I (i njihovih podgrupa kao što je ovde opisano) može se primenjivati na subjekta kod koga postoji potreba za tim. Manifestacija multiple skleroze je promenljiva i klinički tok multiple skleroze može biti grupisan u četiri kategorije: relapsirajuća-remitujuća, primarna progresivna, sekundarna progresivna i progresivna-relaspirajuća. Jedinjenje prema pronalasku može se koristiti za lečenje multiple skleroze koja je predstavljena sa svakim od priznatih kliničkih tokova. Prema tome, jedinjenje prema pronalasku može se primenjivati na pacijenta sa progresivnim tokom multiple skleroze za usporavanje ili sprečavanje napredovanja neurološkog pogoršanja. Jedinjenje prema pronalasku takođe se može primenjivati na subjekta sa relapsirajućom-remitujućom, sekundarnom progresivnom ili progresivnom-relapsirajućom multiplom sklerozom radi inhibicije pogoršanja (npr., akutnog napada). Na primer, jedinjenje prema pronalasku može se primenjivati na subjekta sa relapsirajućom-remitujućom multiplom sklerozom u toku faze poboljšanja bolesti radi sprečavanja ili odlaganja pogoršanja.

[0087] Takođe će biti jasno da se jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu koristiti u kombinovanim terapijama, to jest, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu se primenjivati istovremeno sa, pre, ili posle, jednog ili više drugih željenih terapija ili medicinskih procedura. Posebna kombinacija terapija (terapija i procedura) za korišćenje u kombinovanom režimu uzimaće u obzir kompatibilnost željenih terapija i/ili procedura i željeni terapeutski cilj koji se želi postići. Takođe će biti jasno da korišćene terapije mogu postići željeni efekat za isti poremećaj (na primer, jedinjenje prema pronalasku se može primenjivati istovremeno sa drugim sredstvom koje se koristi za lečenje istog poremećaja), ili one mogu postići različite efekte (npr., kontrola bilo kojih štetnih efekata). Kao što su ovde korišćena, dodatna terapeutska sredstva koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju određene bolesti, ili stanja, poznata su kao "odgovarajuća za bolest, ili stanje, koje se leči".

[0088] U nekim varijantama, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, naročito, drugim inhibitorima PKC-teta izoforme. Primeri ovih sredstava za kombinacije obuhvataju antiproliferativna sredstva (npr., metotreksat) i sredstva navedena u U.S. objavi patentne prijave br. US2003/0022898, p 14, para. [0173-0174], koja je ovde obuhvaćena u celini. Na primer, očekuje se da bi kombinovana terapija za reumatoidni artritis obuhvatala jedno ili više inventivnih jedinjenja sa metotreksatom. Razume se da druge kombinacije mogu biti korišćene uz zadržavanje unutar obima pronalaska.

[0089] Količina dodatnog terapeutskog sredstva koja je prisutna u kompoziciji prema ovom pronalasku biće ne više od količine koja bi normalno bila primenjena u kompoziciji koja sadrži to terapeutsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjno, količina dodatnog terapeutskog sredstva koja je prisutna u ovde predstavljenim kompozicijama biće u opsegu od oko 50% do 100% od količine koja je normalno prisutna u kompoziciji koja sadrži sredstvo kao jedino terapeutski aktivno sredstvo.

[0090] Jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu takode biti ugrađene u kompozicije za oblaganje medicinskih uređaja koji se mogu implantirati, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskulami graftovi, stentovi i kateteri. Prema tome, predstavljeni pronalazak, u sledećem aspektu, obuhvata kompoziciju za oblaganje uređaja koji se može implantirati koji sadrži jedinjenje prema predstavljenom pronalasku kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, i u klasama i podklasama koje su ovde date, i nosač pogodan za oblaganje navedenog uređaja koji se može implantirati. U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak obuhvata uređaj koji se može implantirati koji je obložen kompozicijom koja sadrži jedinjenje prema predstavljenom pronalasku kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, i u klasama i podklasama koje su ovde date, i nosač pogodan za oblaganje navedenog uređaja koji se može implantirati.

[0091] Sledeći aspekt prema pronalasku se odnosi na jedinjenje formule I ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje za inhibiciju aktivnosti PKC-teta u biološkom uzorku ili pacijentu. Termin "biološki uzorak", kao što je ovde korišćen, obuhvata, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte, materijal za biopsiju dobijen od sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost. suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.

[0092] Inhibicija aktivnosti PKC-teta u biološkom uzorku je korisna za različite namene koje su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike. Primeri takvih namena obuhvataju, ali bez ograničenja na. transfuziju krvi, transplantaciju organa, čuvanje biološkog uzorka i biološke testove.

[0093]Sledeći aspekt ovog pronalaska je obezbediti komplet koji sadrži posebne kontejnere u jednom pakovanju, pri čemu se inventivna farmaceutska jedinjenja, kompozicije i/ili njihove soli koriste u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima za lečenje stanja, poremećaja, simptoma i bolesti kod kojih ima ulogu PKC-teta izoforma.

PRIMERI

[0094] Sledeće skraćenice su korišćene u primerima:

[0095] A: Opšti eksperimentalni postupci

[0096] Šema 1. Sinteza aminopirimidina:

Ri= H, alkil R2= alkil, supstituisani alkil R3= alkil, supstituisani alkil, acil, sulfonamido, ureido (R2-R3i R3-R&mogu biti ciklični amin) R4=H, alkil, supstituisani alkil R5=H, alkil, supstituisani alkil R? = alkilamino, supstituisani alkilamino

[0097] Postupak A (Suzuki kuplovanje 2,4 dihloropirimidina sa arilorgano-

bornom kiselinom):

[0098]Rastvoriti 2.57 g (17.3 mmol) 2.4 dihloropirimidina i 1.2 ekv. 3-supstituisane fenilorganoborne kiseline u 300 mL THF. Dodati 2.4 ekv. K2C03i 30 mL vode i propustiti azot kroz posudu. Dodati lg Pd(PPh3)4i zagrevati smešu do 65°C 4 časa. Ukloniti THF rotacionim isparavanjem i podelom ostatka između etil acetata i vode. Isprati organski sloj zasićenim rastvorom natrijum hlorida i ukloniti rastvarač. Izvršiti hromatografiju ostatka na silika gelu, tipično primenom 30% etil acetata u heksanima kao eluenta. Prinosi su tipično 30-70%.

[0099] Postupak B (reduktivna aminacija aril aldehida):

[0100]Rastvoriti 10 mmol odgovarajućeg aldehida u 100 mL CH2CI2. Dodati 1.1 ekv. Odgovarajuće supstituisanog amina, a zatim i 1.5 ekv. NaBH(OAc)3. Mešati smešu na sobnoj temperaturi dva časa i obraditi je deljenjem reakcione smeše između CFLCL i vode. Isprati organski sloj vodom i zatim zasićenim rastvorom NaCl. Ukloniti rastvarač da bi se dobio proizvod, koji je tipično > 90% čist i koji se koristi bez prečišćavanja.

(0101] Postupak C (reduktivna aminacija acetofenona):

[0102]Rastvoriti 10 mmol odgovarajućeg ketona u 100 mL toluena. Dodati 1.3 ekv. odgovarajuće supstituisanog amina i zagrevati do refluksa četiri časa, uz korišćenje Dean Stark hvatača za uklanjanje vode koja se formirala u reakciji. Ukloniti toluen rotacionim isparavanjem i sipati ostatak u THF. Dodati NaBH4(1.4 ekv.) u delovima i mešati na sobnoj temperaturi 1 čas. Ukloniti THF rotacionim isparavanjem i podeliti ostatak između etil acetata/vode. Isprati organski sloj zasićenim rastvorom NaCl i ukloniti rastvarač. Izvršiti hromatografiju ostatka na silika gelu (15% metanol u etil acetatu) da bi se dobio proizvod. Tipični prinosi su 20- 30%.

[0103] Postupak D (acilacija): [0104JRastvoriti amin u metilen hloridu. Dodati 1.2 ekv. trietilamina i zatim 1.2 ekv. sulfonil hlorida ili kiselog hlorida. Mešati na sobnoj temperaturi 4 časa. Sipati smešu u levak za odvajanje i isprati sa 1N HC1, zasićenim NaI IC03, i zas. NaCl. Ukloniti rastvarač i izvršiti hromatografiju ostatka na silika gelu (etil acetat kao eluent.) Tipinči prinosi su > 90%.

[0105] Postupak D2 (alternativna acilacija):

[0106]Rastvoriti amin u metilen hloridu. Dodati 4 ekv. diizopropiletilamina i zatim 1.1 ekv. karbonske kiseline i EDCI. Mešati na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2S04i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu ili HPLC prečišćavanju da bi se dobio proizvod.

[0107] Postupak E (reduktivna aminacija):

[0108]Rastvoriti proizvod iz postupka B ili C u metilen hloridu i dodati 1.4 ekvivalenata odgovarajućeg aldehida ili ketona. Dodati 1.5 ekvivalenata NaBH(OAc)3i mešati na sobnoj temperaturi dva časa. Podeliti reakcionu smešu između etil acetata i vode. Isprati organski sloj sa zas. NaHC03, a zatim sa zas. NaCl. Ukloniti rastvarač i prečistiti proizvod hromatografijom na silika gelu. Tipični prinosi su 70-90%.

[0109] Postupak F (nukleofilna supstitucija):

[0110]Rastvoriti odgovarajući 2-hloropirimidin u butanolu zajedno sa 1.2 ekvivalenata odgovarajućeg amina. Dodati 1.5 ekvivalenata diizopropiletilamina i zagrevati smešu do 130°C preko noći. Ukloniti rastvarač i izvršiti hromatografiju ostatka na silicijum dioksidu da bi se dobio proizvod. Tipični prinosi su 70-90%.

[0111] Postupak G (BOC deprotekcija):

[0112]Rastvoriti odgovarajući BOC zaštićeni amin (1 mmol) u 20 mL metilen hlorida. Dodati 10 mL trifluorosirćetne kiseline i mešati na sobnoj temperaturi 2 časa. Ukloniti metilen hlorid/trifluorosirćetnu kiselinu rotacionim isparavanjem, dodati 5 mL toluena, i ponovo ukloniti rastvarač da bi se uklonila preostala trifluorosirćetna kiselina. Sušiti uzorak pod vakuumom preko noći.

[0113] Postupak G2 (Alternativna BOC deprotekcija):

[0114]Rastvoriti odgovarajući BOC zaštićeni amin (1 mmol) u 10 ml acetonitrila. Dodati 5 ml 4 N rastvora HCl-dioksana i mešati na sobnoj temperaturi 3 časa. Ukloniti rastvarač rotacionim isparavanjem. Sušiti uzorak pod vakuumom preko noći.

[0115] Postupak G3 (Cbz deprotekcija):

[0116]Rastvoriti odgovarajućiu Cbz zaštićeni amin (0.5 mmol) u 3 ml metanola. Dodati 3 ml 6N HC1 (vodenog) rastvora i mešati na sobnoj temperaturi 30 min. Ukloniti rastvarač rotacionim isparavanjem. Osušiti uzorak pod vakuumom preko noći.

[0117]

Sema 2.Sinteza anilino-aminopirimidina:

[0118] Postupak H (Suzuki kuplovanje sa 3-nitrofenilorganobornom kiselinom):

[0119]Rastvoriti 5.1 g (35 mmol) 2,4 dihloropirimidina i 1.2 ekv 3-nitrofenilorganoborne kiseline u 600 mL THF. Dodati 2.4 ekv. K2CO3i 60 mL vode i kroz posudu propustiti azot. Dodati 2 g Pd(PPh3)4i zagrevati smešu do 70°C 4 časa. Ukloniti THF rotacionim isparavanjem i podeliti ostatak između etil acetata i vode. Isprati organski sloj zasićenim rastvorom natrijum hlorida i isparavati rastvarač do oko 100 mL. Do ove tačke, proizvod će se istaložiti i može biti izolovan filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa 100 mL dietil etra i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 6 g (83%) željenog proizvoda.

[0120] Postupak I (redukcija nitro grupe):

[0121]Proizvod iz prethodnog teksta je suspendovan u 300 mL etanola zajedno sa 0.7 g 10%> Pt/C. Posuda je ispražnjena da bi se uklonio kiseonik i uveden je vodonik (atmosfera H2održavana primenom balona). Smeša je mešana preko noći, do kada je početno nitro jedinjenje nestalo u rastvoru i redukovano do anilina. Smeša je filtrirana kroz Celit i rastvarač je isparavan da bi se dobio kvantitativni prinos proizvoda.

[0122] Postupak J (reduktivna aminacijasaNaBH3CN):

[0123]Odgovarajući amin je rastvoren u metanolu i dodat je odgovarajući aldehid ili keton (1.2 ekvivalenata) i zatim natrijum cijanoborohidrid (1.2 ekvivalenata). pH vrednost je podešena do 6.0 sa sirćetnom kiselinom i smeša je mešana preko noći. Metanol je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran vodom i zatim zasićenim NaCl i rastvarač je uklonjen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silicijum dioksidu da bi se dobio proizvod. Tipični prinosi su oko 60%.

[0124] Postupak K (acilacija primenom RCOOH/EDC):

[0125]Amin je rastvoren u piridinu (10 mL/mmol) zajedno sa 1.2 ekvivalenata odgovarajuće karbonske kiseline i 1.2 ekvivalenata etil-dimetilaminopropil karbodiimida (EDC). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i piridin je uklonjen rotacionim isparavanjem. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode i organski sloj je ispran sa zas. NaCl. Uklanjanje rastvarača i nakon toga hromatografija na silika gelu (1:1 etil acetat: heksan eluent) dali su proizvod, tipično u prinosu od 60-90%.

[0126J Postupak L (ciklizacija primenom Mitsunobu reakcije):

[0127]Rastvoriti amino alkohol u tetrahidrofuranu (THF). Dodati su trifenilfosfin (1.3 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (1.2 ekv.), a zatim je dodat i diizopropil azodikarboksilat (1.3 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uklanjanje rastvarača i nakon toga hromatografija na silika gelu (2:98 metanol: metilen hlorid eluent) dali su proizvod.

[0128] Šema 3. Sinteza fluoro-aminopirimidina

[0129] Postupak M (Suzuki kuplovanje 2,4-dihloro-5-lfuoropirimidina i

organoborne kiseline):

[0130]Rastvoriti 10 g (60 mmol) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidina i 1.0 ekv. 3-formilbenzenorganoborne kiseline u 250 mL THF. Dodati 2.0 ekv. K2CO3i 250 mL vode i kroz posudu propustiti argon. Dodati 3.5 g (3.0 mmol) Pd(PPh3)4i zagrevati smešu do 75°C 16 časova. Sipati reakcionu smešu u levak za odvajanje i ukloniti vodeni sloj. Ukloniti THF rotacionim isparavanjem i dodati etil acetat (oko 100 mL) u sirovi materijal. Dobijena suspenzija je izolovana vakuumskom filtracijom i isprana etil acetatom (2 x 50 mL) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos je tipično 50-60%.

[0131] Postupak N (reduktivna aminacija sa NaBH(OAc)j):

[0132]Rastvoriti 1.8 g (7.7 mmol) aril aldehida u 25 mL THF. Dodati 1.2 ekv. 4-amino-l-N-boc-piperidina ili terc-butil estra N-(3'-aminopropil) karbaminske kiseline i 4 ekv. sirćetne kiseline i mešati reakcionu smešu na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Hladiti do 0°C i dodati 3 ekv. NaBH(OAc)3. Zagrevati reakcionu smešu do sobne temperature i mešati dva časa. Obradu reakcione smeše izvesti njenim deljenjem između EtOAc i vode. Isprati organski sloj zasićenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom. Ukloniti rastvarač i izvesti hromatografiju ostatka na silika gelu (1-5% MeOH/C^CL) da bi se dobilo tamno žuto ulje. Prinos je 55-75% za piperidinski adukt i 66% za propilamin jedinjenje.

[0133] Postupak O (mezilacija):

[0134]Rastvoriti 0.6 g (1.4 mmol) amina u 6 mL metilen hlorida. Dodati 2.0 ekv. diizopropil etilamina. Hladiti do 0°C i ukapavanjem dodati 1.2 ekv. metansulfonil hlorida (oko 1 min) i mešati 5 min. Zagrevati do sobne temperature i mešati još 1.5 čas. Obrada je izvršena dodavanjem zasićenog rastvora NaHC03i ekstrakcijom sa EtOAc. Isprati organski sloj sa HC1 (1 N) i zatim sa NaHC03i fiziološkim rastvorom. Ukloniti rastvarač da bi se dobilo sirovo tamno žuto ulje. Rekristalizacija derivata piperidina iz butanola daje željeni proizvod kao žutu Čvrstu supstancu (0.34 g, 50% prinos). Prečišćavanje derivata propilamina hromatografijom na silika gelu (100% EtOAc) daje željeni proizvod kao tamno žuto ulje (0.97 g, 66%).

[0135] Postupak P (Reduktivna aminacija):

[0136]Rastvoriti proizvod iz postupka B u CILCL. Dodati 1.2 ekv. acetaldehida i 4.0 ekv. sirćetne kiseline i mešati reakcionu smešu na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Hladiti do 0°C i dodati 3 ekv. NaBH(OAc)3. Zagrevati reakcionu smešu do sobne temperature i mešati dva časa. Obradu izvesti deljenjem reakcione smeše između EtOAc i vode. Isprati organski sloj zasićenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom. Ukloniti rastvarač i izvesti hromatografiju ostatka na silika gelu (1-5% MeOH, GrLCL), prinos je 48%) za piperidinski adukt i 40%> za jedinjenje propilamina.

[0137] Postupak Q (nukleofilna supstitucija):

[0138]Rastvoriti odgovarajući 2-hloropirimidin u butanolu zajedno sa 3 ekvivalenta odgovarajućeg amina. Dodati 6 ekvivalenata diizopropiletilamina i zagrevati smešu do 130°C preko noći. Ukloniti rastvarač i izvesti hromatografiju ostatka na silicijum dioksidu da bi se dobio proizvod. Tipičan prinos je 40-80%).

[0139] Postupak R (BOC deprotekcija):

[0140]Rastvoriti odgovarajući BOC zaštićeni amin (0.4 mmol) u 3 mL metilen hlorida. Dodati 1 mL trifluorosirćetne kiseline i mešati na sobnoj temperaturi 2 časa. Ukloniti metilen hlorid/trifiuorosirćetnu kiselinu rotacionim isparavanjem. Dodati 5 mL toluena, i ponovo ukloniti rastvarač da bi se uklonila preostala trifluorosirćetna kiselina (ponoviti još 2 puta). Sušiti uzorak pod vakuumom preko noći.

[0141] Šema 4. Sinteza fluoroaminopirimidina supstituisanih sa alkilfenilom

[0142] Postupak S: Sinteza Wittig soli:

[0143] Korak 1:Rastvoriti 28.3 g (112 mmol) joda i 30.5 g (116 mmol) trifenilfosfina u 450 mL benzena i mešati na sobnoj temperaturi 5 min. Dodati 18.1 mL (223 mmol) piridina i 20 g (93 mmol) N-Boc-4-piperidin metanola i refluksovati reakcionu smešu 2 časa. Hladiti do sobne temperature i otfiltrirati čvrsti talog. Ukloniti rastvarač rotacionim isparavanjem i dodati heksane da bi se istaložio trifenilfbsfin oksid. Otfiltrirati oksid i ukloniti rastvarač da bi sc dobio željeni jodid kao bledo žuto ulje (100% prinos) i upotrebiti ga u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

[0144] Korak 2:Rastvoriti jodid (22.5 g. 69.2 mmol) u acetonitrilu (275 mL) i dodati 2.1 ekv. trifenilfosfina. Refluksovati smešu 18-24 časa. Ohladiti do sobne temperature i ukloniti rastvarač rotacionim isparavanjem. Rekristalizovati ostatak iz etanola/heksana. Prinos je tipično 70-80%.

[0145] Postupak T (Wittig reakcija):

[0146]U suspenziju Wittig soli (18.9 g, 32.2 mmol) u THF (125 mL) ohlađenu do 0°C ukapavanjem dodati 34.2 mL (34.2 mmol) kalijum terc-butoksida (1 M u 2-metil-2-propanolu) (oko 1 min) i mešati dobijeni žuti rastvor 15 min. Dodati rastvor aril aldehida (2.53 g, 10.7 mmol) u THF (30 mL) preko šprica i zagrevati dobijenu ljubičastu reakcionu smešu do sobne temperature. Posle 30 min, ugasiti reakciju sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovati sa EtOAc. Ukloniti rastvarač i izvršiti hromatografiju ostatka na silika gelu (25% EtOAc/heksani) da bi se dobilo bistro, bezbojno ul je. Prinos je tipično 55-75%.

[0147] Postupak U (redukcija olefina):

[0148]Rastvoriti 1.3 g (3.1 mmol) olefina iz Postupka G u metanolu i dodati 5 mol %

(0.31 g) 10 % Pt/C. Prečistiti reakcionu smešu sa argonom i pričvrstiti balon sa vodonikom. Mešati na sobnoj temperaturi 2 časa. Filtrirati reakcionu smešu kroz celit i isprati metilen hloridom. Ukloniti rastvarač i izvršiti hromatografiju (10-25%> EtOAc/heksani) crnog ostatka na silika gelu da bi se dobilo bistro, bezbojno ulje. Prinos je tipično 85%>-95%.

[0149] Postupak V: (Suzuki kuplovanje sa tiofen organobornom kiselinom):

[0150]Rastvoriti 0.43 g (2.9 mmol) 2,4 dihloropirimidina i 1.1 ekv. 5-formil-2-tiofen organoborne kiseline u 10 mL THF. Dodati 2.0 ekv. K2CO3i 10 mL vode i kroz posudu propustiti azot. Dodati 0.17 g Pd(PPh3)4i zagrevati smešu do 75°C 12 časova. Ukloniti vodeni sloj i koncentrovati THF sloj rotacionim isparavanjem. Izvršiti hromatografiju ostatka brzo na silika gelu, tipično primenom 75%> etil acetata u heksanima kao eluenta. Prinos: 23%.

[0151] B. Sinteza primera intermedijera i jedinjenja:

[0152] Intermedijer1: 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 3-formil fenil organoborna kiselina su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala da je proizvod bio čist > 95% i da je imao očekivani M+H<+>od 219. ]H NMR (Varian 300 MHz , CDC13, pomeranje u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 10.1 (s, IH) 8.7 (d, IH) 8.6 (m, IH) 8.4 (m, IH) 8.1 (m, IH) 7.7 (m, 2H).

[0153] Intermedijer 2:terc-butil estar {3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-propil}-karbaminske kiseline: Proizvod iz gornje reakcije i terc-butil N-(3-aminopropil)karbamat) spojeni su pomoću postupka B. Prinos je bio 85%. LC-MS je pokazao daje proizvod imao očekivani M+E<f>od 377.

[0154] Intermedijer 3: terc-butil estar (3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-propil)-karbaminske kiseline: Proizvod iz prethodne reakcije je spojen sa acetaldehidom pomoću postupka B. Prinos je bio 80%>. LC-MS je pokazao da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 405.

[0155] Jedinjenje 1: (4-{2-[4-(3-([(3-Amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol): Intermedijer 3 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 406.<!>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.5 (s, 1H)8.4 (d, IH) 8.2 (s, IH) 8.1 (m, 3H), 7.9 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.4 (s, IH) 7.0 (d, 2H) 6.6 (d, 2H) 4.4 (s, 2H) 3.6 (m, 2H) 3.5 (s, IH) 3.1 (m, 4H) 2.8 (m, 4H) 2.1 (m, 2H) 1.3 (m, 3H).

[0156] Intermedijer 4: terc-butil estar (3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-propil)-karbaminske kiseline: Intermedijer 2 iz prethodnog teksta tretiranje metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS pokazala je daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 456.

[0157] Jedinjenje 2: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 456.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.5 (d, IH) 8.1 (m, 2H) 8.0 (s, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.4 (s, IH) 7.0 (d, 2H) 6.7 (d, 2H) 4.5 (s, 2H) 3.6 (m, 2H) 3.2 (m, 2H) 3.0 (s, 3FI) 2.8 (m, 2H) 2.7 (m. 2H) 1.8 (m, 2H).

[0158] Jedinjenje 3: N-(4-{2-[4-(3-{[(3-Amino-propil)-metansulfonil-amino]-metiI}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenil)-acetamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta spojen je sa N-[4-(2-Amino-ctil)-fenil]-acetamidom pomoću postupka F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G da bi se dobio 3. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 497. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13-CD30D, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.1 (m, 2H) 8.0 (m, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.3 (m, IH) 7.2 (d, 211) 4.4 (s, 2H) 3.9 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.7 (m, 2H) 2.1 (s, 3H) 1.8 (m, 2FI).

[0159] Jedinjenje 4: N-(4-{2-[4-(3-{[(3-Amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenil)-mctansulfonamid: intermedijer 4 iz prethodnog teksta je spojen sa N-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-metansulfonamidom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G da bi se dobio 4. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 533. 'H NMR (Varian 300 MHz , CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.0 (m, 2H) 7.9 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.4 (m, IH) 7.3 (m, IH) 7.1 (d, 2H) 7.0 (d, 2H) 4.4 (s, 2H) 3.9 (m, 2H), 3.2 (m, 5H) 2.9 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.7 (m, 4H) 1.7 (m, 2H).

[0160] Jedinjenje 5:N-(3-{2-[2-(4-Amino-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-(3-amino-propil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta spojen je sa 4-(2-Amino-etil)-fenilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 455. CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 2H) 7.9 (d, I H) 7.5 (d, IH) 7.4 (m, IH) 7.2 (m, 3H) 7.1 (d, 2H) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.2 (m. 4H) 2.9 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.6(m,2H) 1.6 (m, 2H).

[0161] Jedinjenje 6:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3,4-dihidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-benzen-l,2-diolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 472. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 2H) 8.0 (d, IH) 7.7 (d, IH) 7.5 (m, IH) 7.2 (m, IH) 6.7 (d. IH) 6.6 (m, 2H) 4.7 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 2.9 (s, 3H) 2.8 (m, 4H) 1.8 (m, 2H).

[0162] Jedinjenje7: N-(3-Amino-propil)-N-[3-(2-{[2-(3,4-dihidroksi-fenil)-etil]-metil-amino}-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-Metilamino-etil)-benzen-l,2-diolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS pokazala je daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 486.<r>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) S 8.2 (m, 2H) 8.0 (m, 2H) 7.6 (d, IH) 7.5 (m, IH) 6.6 (m, III) 6.4 (m, 2H) 4.4 (s, 2FI) 4.0 (m, 2H) 3.2 (m, 5H) 2.9 (s, 3H) 2.8 (m, 4H) 1.7 (m. 2H).

[0163] Jedinjenje 8:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta je spojen sa 5-(2-Amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 486. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 2H) 8.0 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (m, IH) 7.2 (m, IH) 6.8 (s, 111) 6.6 (s, 2LL) 4.5 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.7 (s, 3H) 3.3 (m, 2H) 2.9 (m, 7FI) 1.8 (m, 2H).

[0164] Jedinjenje 9: N-(3-Amino-propil)-N-{3-[2-(4-hidroksi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-benzil}-metansulfonamid: Intermedijer 4 iz prethodnog teksta spojen je sa 4-aminometil-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 442.

[0165] Jedinjenje10:4-{2-[4-(3-{[(3-Amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-benzensulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 4-(2-Aminoetil)-benzensulfonamidom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 519. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.0 (m, 2H) 7.8 (m, IH) 7.6 (m, 4H) 7.4 (m, IH) 7.2 (m, 2H) 4.3 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.6 (m, 211) 1.6 (m, 2H).

[0166]Jedinjenje 11:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-hidroksi-2-(3-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 3-(2-Amino-l-hidroksi-etil)-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+1<L>od 472.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDC13-CD30D, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.1 (m, 2H) 7.9 (m, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (m, IH) 7.3 (m, IH) 7.0 (m, IH) 6.8 (m, 2H) 6.6 (m, IH) 4.8 (m, IH) 4.4 (s. 2H) 3.8 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 2.9 (s, 3H) 2.7 (m, 2H) 1.7 (m, 2H).

[0167] Jedinjenje 12: N-(3-Amino-propil)-N-(3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzil}-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-piridin-4-il-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 441. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (m, 2H) 8.3 (m, IH) 8.1 (m, 3H) 7.9 (m, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (m, IH) 7.3 (m, III) 4.4 (m, 2H) 4.0 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 2.9 (m, 4H) 1.8 (m, 2H).

[0168] Jedinjenje 13: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-mctansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2,6-dimetoksi-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 516. 'li NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.26 (d, IH) 8.21 (s, IH) 8.12 (d, IH) 7.68 (d, IH) 7.58 (d, IH) 7.33 (d, IH) 6.53 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 3.76 (s, 6H) 3.37 (m, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.9 (m, 2H) 2.81 (m, 2H) 1.70 (m, 2H).

[0169] Jedinjenje 14:N-(3-Amino-propil)-N-[3-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa fenetilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 440. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 3H) 7.7 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (m, 5H) 4.5 (d, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.6 (m, IH) 3.3 (m, 3H) 3.0 (m, 2H) 2.9 (s, 3H) 1.8 (m, 2H).

[0170] Jedinjenje 15:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(4-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 458.<*>H NMR (Varian 300 MHz , CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 3H) 7.7 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (m, 2H) 6.9 (m, 2H) 4.5 (s. 2H) 3.8 (m, 2H) 3.7 (m, IH) 3.4 (m, 2H) 2.9 (m, 7H) 1.9 (s, 2H).

[0171] Jedinjenje 16:N-(3-Amino-propil)-N-{3-[2-(4-hidroksi-3-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-benzil}-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 4-Aminometil-2-metoksi-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 472.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.2 (m, 3H) 7.6 (m, 2H) 7.3 (m, 2H) 6.8 (m. 2H) 4.4 (s, 2H) 3.8 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.4 (s, 3H) 2.9 (s, 3H) 2.8 (m, 2H) 1.7 (m, 2H).

[0172] Jedinjenje 17:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(lH-indol-3-iI)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(lII-Indol-3-il)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 479. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 211) 7.9 (m, IH) 7.7 (d, IH) 7.6 (m, 4H) 7.2 (m, IH) 7.0 (m, 2H) 4.4 (d, 2H) 3.9 (m, IH) 3.6 (m, IH) 3.3 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 2.9 (m, 5H) 1.7 (m, 2H).

[0173] Jedinjenje 18:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 497. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3-CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.1 (m, 2H) 7.8 (d, IH) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, IH) 6.8 (m, 2H) 4.4 (d, 2H) 3.9 (m, IH) 3.6 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 2.8 (m, 5H) 1.7 (m, 2H).

[0174] Jedinjenje 19:terc-butil estar {3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il) -benzil)-metansulfonil-amino]-propil i -karbaminske . kiseline; Intermedijer 4 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 586. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.28 (s, IH) 8.05 (s, IH) 7.96 (s, IH) 7.50 (m, 2H) 7.0 (m, IH) 6.83 (m, IH) 6.77 (m, 2H) 5.64 (s, IH) 4.84 (s, IH) 4.44 (s, 3H) 4.09 (s, 2H) 3.86 (s, 2H) 3.77 (m, IH) 3.25 (m, 3H) 3.07 (br s, 2H) 2.90 (m, 2H) 2.85 (S, 3H) 1.60 (m, 2H) 1.39 (s, 9H).

[0175] Jedinjenje 20:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilaminoJ-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 19 prema postupku G. LC-MS pokazala je daje proizvod imao očekivani M+H" od 486.

[0176] Jedinjenje 21:N-(3-Amino-propil)-N-{3-[2-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzil}-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-p-tolil-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 454. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 9.55 (br s, IH) 8.1 (m, 2H) 7.6 (m, 4H) 7.2 (m, 4H) 4.4 (s, 2H) 3.81 (s, 2FI) 3.37 (m, 2H) 2.97 (m, 4H) 2.94 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 1.75 (s, 2H) 1.69 (m, 2H).

[0177] Jedinjenje 22:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-3-nitro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2-nitro-fenolom pomoću postupka F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 501. 'kl NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.4 (s, IH) 8.3 (d, IH) 8.2 (d, IH) 8.0 (s, IH) 7.8 (d, IH) 7.6 (m, 3FI) 7.0 (m, IH) 4.5 (s. 2H) 4.0 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, 5H) 2.8 (m, 2H) 1.8 (m, 2H).

[0178] Jedinjenje 23:terc-butil estar (3-[(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-propil}-karbaminske kiseline: Intermedijer 4 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 590. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 6 8.3 (rn, IH) 8.1 (d, IH) 8.0 (d, IH) 7.5 (m, 4H) 7.1 (m, 2H) 6.9 (m, IH) 4.9 (m, IH) 4.5 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.5 (s, IH) 3.3 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 2.9 (m. 5H) 1.6 (m, 2H) 1.4 (s, 9H).

[0179] Jedinjenje 24:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-ilj-benzil)-metansulfonamid: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 23 prema postupku Ci. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 490.<]>H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.3

(m, 2H) 8.2 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (d, IH) 7.3 (s, IH) 7.1 (d, IH) 6.8 (d, IH) 4.6 (s, 2H) 3.9 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 2.9 (m, 4H) 1.8 (m. 2H).

[0180] Jedinjenje25: terc-butil estar {3-[(3-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-ammo]-propil}-karbarniriske kiseline: Intermedijer 4 je spojen sa 3-(2-amino-etil)-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 556. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (m, 2H) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (m, IH) 7.0 (d, IH) 6.8 (m, 3H) 4.9 (s, br, IH) 4.5 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 2.9 (m, 5H) 1.7 (m. 2H) 1.4 (s, 9H).

[0181] Jedinjenje26: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 25 prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<*>od 456. "H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.3 (m, 2H) 8.2 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.6 (m, 1FI) 7.5 (d, IH) 7.1 (m, IH) 6.8 (m, 2H) 6.6 (d, IH) 4.6 (s, 2H) 3.9 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, 5H) 2.8 (m, 2H) 1.8 (m, 2H).

[0182] Jedinjenje27: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(2-amino-etil)-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 456. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.3 (m, 3FI) 7.8 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (d, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.7 (d, 2H) 4.5 (s, 2H) 3.9 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, 5H)2.8(m, 2H) 1.8(m,2H).

[0183] Jedinjenje28: terc-butil estar {3-[Metansulfonil-(3-{2-[2-(3,4,5-trihidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzil)-amino]-propil}-karbaminske kiseline: Intermedijer 4 je spojen sa 5-(2-Amino-etil)-benzen-l,2,3-triolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 588. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.2 (m, 211) 8.0 (m, IH) 7.6 (m, 2H) 7.3(m, 3H) 4.8 (m, IH) 4.5 (s, 2H) 3.9 (m, 2Ii) 3.3 (m, 2H) 3.0 (m, 2H) 2.9 (m, 5H) 1.6 (m, 2H) 1.4 (s, 9H).

[0184] Jedinjenje29: N-(3-Amino-propil)-N-(3-[2-[2-(3,5-dihloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2,6-dihloro-fenolom pomoću postupka F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H^ od 524. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.4

(m, 2H) 8.2 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.2 (s, 2H) 4.6 (s, 2H) 3.9 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 2.9 (m, 2H)2.8(m, 2H) 1.8 (m, 2H).

[0185] Jedinjenje 30: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il }-benzil)- metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(3-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 474. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.85 (m, IH) 8.15 (m, 4H) 7.6 (m, 6H) 4.45 (s, 2H) 3.95 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.18 (m, 4H) 3.0 (m, 2H) 2.9 (s, 3H) 1.75 (m, 2H).

[0186] Jedinjenje 31: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-hloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il }-benzil)- metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(2-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 474. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.8 (m, IH) 8.18 (m, 4H) 7.6 (m, 6H) 4.45 (s, 2H) 3.95 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.18 (m, 4H) 3.0 (m, 2H) 2.9 (s, 3H) 1.75 (m, 2H).

[0187] Jedinjenje 32: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il }-benzil)- metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 2-(4-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 474.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.7 (m, IH) 8.16 (m, 4H) 7.65 (m, 6H) 4.45 (s, 211) 3.95 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.1 S (m, 4H) 3.0 (m, 2H) 2.9 (s, 3H) 1.75 (m, 2H).

[0188] Jedinjenje 33: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il }- benzilj-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 5-(2-amino-etil)-2-nitro-fenolom i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 501.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.4 (d, IH) 8.1 (m, 2H) 7.8 (m, 4H) 7.6 (s, IH) 7.3 (m, IH) 7.1 (s, IH) 6.9 (d, IH) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.6 (s, IH) 3.2 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 2.9 (m, 2H) 2.7 (m, 2H) 1.7 (m, 2H).

[0189] Jedinjenje 34: N-(3-Amino-propil)-N-(3-(2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 4 je spojen sa 5-(2-Amino-etil)-3H-benzooksazol-2-onom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 497. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 11.6 (s, IH) 8.5 (d, IH) 8.1 I (m, 2H) 7.9 (m, 2H) 7.6(m, IH) 7.4 (m, IH) 7.0 (m, 3H) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.2 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 2.9 (m, 2H) 2.7 (m, 211) 1.7 (m, 2H).

[0190] Jedinjenje 35: terc-butil estar {3-[(3-{2-[2-(3-Bromo-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-propil}-karbaminske kiseline: Intermedijer 4 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-bromo-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 634. 'H NMR (Varian 300 MHz. CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (m, IH) 8.1 (m. IH) 8.0 (d, IH) 7.5 (m, 3H) 7.4 (s, IH) 7.1 (m, 2H) 6.9 (d, IH) 4.9 (m, IH) 4.5 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 2.9 (m, 5H) 1.6 (m, 2H) 1.4 (s, 9H).

[0191] Jedinjenje 36: N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-bromo-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 35 prema postupku G. LC-MS pokazala je da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 534. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.4 (d, IH) 8.1 (m, 2H) 7.8 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.4 (s, IH) 7.3 (m, IH) 7.1 (d, IH) 6.9 (d, IH) 4.4 (s, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.2 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 2.8 (m, 2H) 2.7 (m, 2H) 1.7 (m, 2H).

[0192] Intermedijer 5: 2-hloro-4-(3-nitro-fenil)-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-nitrofenil organobornom kiselinom prema postupku A. Protokol obrade i prečišćavanja je modifikovan kao što sledi: THF je uklonjen iz reakcione smeše rotacionim isparavanjem i ostatak je sipan u etil acetat. Rastvor je ispran vodom i zatim sa zas. NaCl i organski sloj je koncentrovan rotacionim isparavanjem sve dok proizvod nije počeo da se taloži, a zatim je posuda postavljena u ledeno kupatilo na dva časa. Proizvod je sakupljen filtracijom u Buchner levku. Prinos je bio 60%. Proizvod je bio > 95%> čist, što je određeno pomoću LC-MS i pokazao je očekivani M+H<+>od 236.

[0193] Intermedijer 6: 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenilamin: Intermedijer 5 je rastvoren u etanolu zajedno sa 5 mol % 5% Pt/C. Smeša je mešana pod atmosferom H2 u trajanju od 24 časa i zatim filtrirana kroz čep od celita da bi se uklonio katalizator. Uklanjanje rastvarača dalo je proizvod u prinosu od 90%. LC-MS je pokazala čistoću od > 95 % i očekivani M+H<+>od 206.

[0194] Intermedijer 7: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 6 je spojen sa terc-butil estrom 4-okso-piperidin-1-karbonske kiseline pomoću postupka J. Proizvod je prečišćen na silicijum dioksidu (1:1 etil acetat: heksani). Prinos: 80%. LC-MS je pokazala čistoću od > 95% i očekivani M+H<+>od 389.

[0195] Jedinjenje 37: terc-butil estar 4-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 7 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS pokazala je da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 490. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.28 (d, IH) 7.25 (m, 3H) 7.05 (m, 2H) 6.92 (d, IH) 6.7 (m, 3H) 5.45 (m, IH) 4.0 (m. 2H) 3.7 (m, 4H) 3.49 (m, IH) 2.85 (m, 4H) 2.45 (t, 2H) 1.5 (s, 9H).

[0196] Jedinjenje 38: 4-(2-{4-[3-(Piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 37 pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 390. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 6 8.2 (d, IH) 7.3-7.5 (m, 3H) 6.95-7.25 (m, 4H) 6.7 (m, 211) 5.45 (m, III) 3.6-3.9 (m, 3H) 3.45 (m, 211) 3.0-3.25 (m, 4H) 2.9 (m, 2H) 2.4 (m, 2H) 1.95 (m, 2H).

[0197] Jedinjenje 39: terc-butil estar 4-(3-{2-[2-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 7 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 520.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) S 8.30 (d, IH) 7.25-7.4 (m, 3H) 6.8-7.0 (m. 2H) 6.65-6.78 (m. 3FI) 5.45 (m, IH) 4.0 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.7 (m, 411) 3.49 (m, IH) 2.85 (m, 4H) 2.0 (m, 2H) 1.5 (s, 9H).

[0198] Jedinjenje 40: 2-Metoksi-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 39 pomoću postupka G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 420.<!>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.2 (d, IH) 7.3-7.5 (m, 3H) 7.1-7.25 (m, 3H) 7.0 (m, IH) 6.7 (s, IH) 4.85 (m, IH) 3.8 (s, 3H) 3.6-3.9 (m, 3H) 3.45 (m. 2H) 3.3 (m, 2H) 3.15-3.25 (m, 2H) 2.9 (m, 211) 2.28 (m, 2H) 1.7 (m, 2H).

[0199] Jedinjenje 41: {4-[3-(Piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-(2-tiofen-2-il-etil)-amin: Intermedijer 7 je spojen sa 2-tiofen-2-il-etilaminom pomoću postupka F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 380.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.28 (d, IH) 6.8-7.5 (m, 8H) 4.85 (m, IH) 3.9 (m. 2H) 3.7 (m, 2H) 3.1-3.5 (m, 4H) 2.2-2.3 (m, 2H) 2.28 (ni, 2H) 1.6-1.8 (m. 2H).

[0200] Jedinjenje 42:Naftalen-l-ilmetil-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 7 je spojen sa naftalen-l-il-metilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 410. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.3 (d, IH) 8.18 (d. IH) 7.8-8.0 (m, 2H) 7.4-7.7 (m, 7H) 7.32 (m, IH) 7.0 (m, IH) 5.32 (s, 2H) 4.95 (m, lh) 3.58 (m, IH) 3.2-3.4 (m, 3H) 2.8-3.1 (m, 2H) 2.1 (m, 2H) 1.65 (m, 211).

[0201] Jedinjenje 43:2-Metoksi-5-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 7 je spojen sa 5-(2-Amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 420. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.3 (d, IH) 7.0-7.6 (m, 8H) 4.95 (m, III) 3.89 (m, IH) 3.7 (m, IH) 3.4 (m, 2H) 2.9-3.3 (m, 5H) 2.2-2.3 (m, 2H) 1.95 (m, 2H) 1.6-1.8 (m, 2H).

[0202] Jedinjenje 44:terc-butil estar 4-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 7 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. LC-MS pokazala je daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 523.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 6.6-7.4 (m, 9H) 5.5 (m, IH) 4.05 (m, 2H) 3.7 (m, 4H) 3.5 (m, IH) 2.8-3.0 (m, 511) 1.5 (s, 9H) 1.4 (m, 2H). [0203J Jedinjenje 45:2-hloro-4-(2-[4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 44 prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.2 (d, 1FI) 6.95-7.5 (m, 9H), 6.8 (m. IH) 4.9 (m, IH) 3.85 (m, IH) 3.72 (m, IH) 3.4-3.5 (m, 2H) 3.05-3.2 (m, 3H) 2.9 (m, 2F1) 2.25 (m, 2H) 1.6-1.8 (m, 2H).

[0204] Jedinjenje 46:(2-Benzo[1.3]dioksol-5-il-etil)-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer je spojen sa 2-benzo[l,3]dioksol-5-il-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 418. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.2 (d, IH) (6.95-7.5 (m, 7FI) 6.68 (m, 2H) 5.8 (s, 211) 4.95 (m, IH) 3.6-3.9 (m, 4H) 3.4 (m, 2H) 3.15 (ni, 2H) 2.25 (m, 3H) 1.7 (m. 2H).

[0205] Jedinjenje 47:[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenilJ-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 7 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<T>od 393. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.2 (d, IH) 6.95-7.6 (m, 8H) 6.9 (m, IH) 4.95 (m, IH) 3.6-4.0 (m, 3H) 3.4 (m, 3H) 3.15 (m, 211) 3.0 (m, 2H) 2.25 (m, 2H) 1.7 (m, 2H).

[0206] Jedinjenje 48:2,6-Dihloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 7 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2,6-dihloro-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 458.<]>H NMR (Varian 300 MFIz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.2 (d, IH) 7.05-7.6 (m. 6H) 7.0 (m, IH) 4.95 (m, IH) 3.6-4.0 (m, 3H) 3.4 (m, 2H) 3.1-3.2 (m, 2H) 2.8-2.95 (m. 2H) 2.25 (m. 3H) 1.7 (m, 2H).

[0207] Jedinjenje 49:3-(2-{4-[3-(Piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 7 je spojen sa 3-(2-amino-etil)-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 390. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.8 (m, 5H) 8.4 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 7.3 (m, IH) 7.0 (d. IH) 6.9 (m, IH) 3.7 (m, 211) 3.4 (m, IH) 3.1 (m, 2H) 2.9 (m, 3H) 2.1 (m, IH) 1.8 (m, 2H) 1.5 (m, 2H).

[0208] Jedinjenje 50:2-Bromo-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 7 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2-bromo-fenolom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<*>od 468. "li NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.8 (m, 5H) 8.4 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 7.3 (m, III) 7.0 (d, IH) 6.9 (m, IH) 3.7 (m, 2H) 3.4 (m, IH) 3.1 (m, 2H) 2.9 (m, 3H) 2.1 (m, IH) 1.8 (m, 2H) 1.5 (m, 2H). [0209J Jedinjenje 51:(6-Fluoro-4H-benzo[l,3]dioksin-8-ilmetil)-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 7 je spojen sa C-(6-fluoro-4H-benzo[l,3]dioksin-8-il)-metilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 436. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.6 (s, IH) 8.4 (d, IH) 8.3 (d, IH) 7.8 (t, III) 7.4 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, 2H), 6.6 (d.2H), 3.4(d,2H),2.8(d,2H).

[0210] Jedinjenje 52:4-{2-[4-(3-Nitro-feni])-pirimidin-2-ilarnino]-etil}-fenol: Intermedijer 5 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 337. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) (d, IH) 7.6 - 6.6 (m, 7H) 6.0 (d, 2H) 4.85 (s, 2H) 4.40 (d, 2H) 3.0 (m, IH), 2.0.(m, 4H), 1.6 (m, 4H).

[0211] Intermedijer 8:terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenilamino|-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 6 je spojen sa terc-butil estrom 3-okso-piperidin-1-karbonske kiseline pomoću postupka .1. Proizvod je prečišćen na silicijum dioksidu (1:1 etil acetat: heksani). Prinos: 65%. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<f>od 389.

[0212] Jedinjenje 53:4-(2-{4-[3-(Piperidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 8 je spojen sa tiraminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 390.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.2 (d, IH) 6.95-7.6 (m, 8H) 6.7 (m, 211) 4.95 (m, 1FI) 3.7-3.9 (m, 2H) 3.5 (m, IH) 2.8-3.2 (m, 5H) 1.6-2.4 (m, 5H).

[0213] Jedinjenje 54:2-hloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 8 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+I<T>od 424.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.2 (d, IH) 6.95-7.6 (m, 8H) 6.8 (d, IH) 4.95 (m, IH) 3.7-3.9 (m, 2H) 3.5 (m, IH) 2.8-3.2 (m. 5H) 1.6-2.3 (m, 5H).

[0214] Intermedijer 8b:terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenilaminoj-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 6 je spojen sa terc-butil estrom 3-okso-pirolidin-1-karbonske kiseline prema postupku J. Proizvod je prečišćen na silika gelu primenom 1:1 etil acetata: heksana kao eluenta. Prinos: 70%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 375.

[0215] Jedinjenje 55:4-(2-{4-[3-(Pirolidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 8b je spojen sa tiraminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 376. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.2 (d, IH) 7.0-7.5 (m, 411) 6.9 (d, IH) 6.68 (d, 2H) 5.05 (m, IH) 4.28 (m, IH) 3.8 (m. 2H) 3.2-3.6 (m, 4H) 2.9 (m, 2H) 2.0-2.6 (m, 2H).

[0216] Jedinjenje56: N-{3-[(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benziI)-metansulfonil-amino]-propil}-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa benzoevom kiselinom pomoću postupka K. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 560. *H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.35 ppm) 8.5 (d, IH) 8.2 (d, IH) 8.1 (s, IH) 8.0 (d, 2H) 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 6.7 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.23 (d; 2H), 2.9 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), 1.8 (m, 2H). |0217] Jedinjenje57: N-{3-[(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-benzil)-metansulfonilamino]-propil}-2-metil-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa 2-metilbenzoevom kiselinom pomoću postupka K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 574.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.3 (d, IH) 8.2 (s, 1 H) 8.0 (d, IH) 7.6 (m, 2H) 7.3 (m, 7H), 6.8 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.2 (d, 2H ) 2.84.(s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (m, 2H).

[0218] Jedinjenje58: 4-hloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-propil}-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa 4-hlorobenzoevom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 594. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) o 8.23 (d, IH) 8.1 (d, IH) 7.6 (d, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). 6.7 (d, 2H), 4.5 (s, 2H ) 3.6 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), d 3.0 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), d 1.8 (m, 2H).

[0219] Jedinjenje59: N-{3-[(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-ilj-benzil)-metansulfonil-amino]-propil}-4-metil-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa 4-metilbenzoevom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 574. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.0 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) 7.50 (d, 2H) 7.2 (m, 3H) 7.0 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.45 (t, 2H). 3.2 (d, 4H), 3.0 (s, 3H) 2.7 (t. 2H), 2.45 (s. 3H), 1.8 (m, 2H).

[0220] Jedinjenje60: {3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-propil}-amiđ piridin-2-karbonske kiseline: Jedinjenje 2 je spojeno sa piridin-2-karbonskom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 561. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-D6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.7 (d, IH) 8.6 (t, IH) 8.3 (d, IH) 8.0 (s, IH) 7.9 (t, IH), 7.5 (m, 3H), 7.2 (t, IH), 7.0 (m, 3H), 6.6 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.0 (s. 3H), 2.7 (t, 2H), 1.7 (m, 2H).

[0221] Jedinjenje 61:3-hloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirirnidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-aminoJ-propil}-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa 3-hlorobenzoevom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 594. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (d, IH) 7.82 (s, IH) 7.7 (d, IH) 7.55 (d, 2H) 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.71 (d, IH), 6.5 (d, 2H ), 8 4.2 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.2 (d, 2H). 3.5 (t, 2H), 8 2.6 (s, 3H), 8 1.4 (m, 2H).

[0222] Jedinjenje 62:3-hloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benziI)-metansulfonil-amino]-propil}-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa 2-metil nikotinskom kiselinom prema postupku K. LC-MS pokazala je daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 575. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.4 (d, IH) 8.3 (d, IH) 8.0 (d, IH) 7.62 (m, 2H) 7.5 (t, IH). 7.2 (d, IH), 7.0 (m, 4H), 6.7 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.6 (t, 2H ), d 3.3 (d, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (t, 211), 2.4 (s, 3H), d 2.8 (t, 211).

[0223] Jedinjenje 63:N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonilamino]-propil}-2-metoksi-benzamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa 2-metoksibenzoevom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 590.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.2 (d, IH) 8.0 (s, IH) 7.9 (s, IH) 7.7 (t, IH) 7.5 (m, 5H), 7.1 (d, IH), 6.9 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 8 3.7 (t. 2H), 3.5 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.9 (t, 211), d 2.8 (s, 3H), 8 1.8 (m, 2H).

[0224] Jedinjenje 64:N-{ 3-[(3-{ 2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il }-benzil)-metansulfonilamino]-propil}-C-fenil-metansulfonamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa fenil-metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 610. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.3 (d. IH), 8.0 (d, IH) 7.5 (m, 3H) 7.3 (d, 2H). 7.2 (m, 4H), 6.7 (d, 4H), 4.4 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 8 2.9 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.7 (t, 211), 8 1.6 (m, 211).

[0225]Jedinjenje65: N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-propil)-benzensulfonamid: Jedinjenje 2 je spojeno sa benzenesulfonil hloridom prema postupku D. LCMS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 596. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH). 8.0 (d. IH) 7.5 (m, 3H) 7.3 (d. 2H), 7.2 (m, 4H), 6.7

(d, 4H), 4.4 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 5 2.9 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 5 1.6 (m, 2H).

[0226] Intermedijer 8c: etil estar 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzoeve kiseline: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-karboetoksifenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS pokazala je daje proizvod > 95 % čist i da ima očekivani M+H<+>od 195.

[0227] Jedinjenje 66: etil estar 3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoeve kiseline: Intermedijer 8c je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+FI+ od 364. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 9.15 (s, IH) 8.72 (br s, IH) 8.35 (m, 2H) 8.07 (d, IH) 7.65 (m, IH) 7.18 (m, IH) 7.05 (m, 2H) 6.68 (d, 2H) 4.35 (q, 2H) 3.5 (m, 2H)2.78 (m, 2H) 1.35 (t,3H).

[0228] Intermedijer 9: 3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzoeva kiselina: Jedinjenje 66 (2.4 g) je tretirano sa 20 ekvivalenata natrijum hidroksida u metanolu. Smeša je zagrevana na 50°C 2 časa i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem. Ostatak je sipan u vodu i doveden do pH 7 dodavanjem 1N HC1. Rastvarač je ponovo uklonjen rotacionim isparavanjem. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 336. Sirovi proizvod koji sadrži NaCl je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku.

[0229] Jedinjenje 67: 3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-pirolidin-3-ilmetil-benzamid: Intermedijer 9 (2.2 mmol) je spojen sa terc-butil estrom 3-aminometil-pirolidin-l-karbonske kiseline (5 mmol) primenom EDC (3 mmol) u DMF (20 mL). DMF je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je prečišćen ,.flaslv' hromatografijom na silika gelu (etil acetat kao eluent.) Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 418. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.9 (s, IH) 8.5-8.75 (m, 2H) 8.3 (m, IH) 8.0 (d, IH) 7.65 (m, IH) 7.3 (m, IH) 7.05 (m, 2H) 6.68 (d, 2H) 3.6 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.2-3.4 (m, 2H) 2.48 (m, 3H) 2.0 (m, 211) 1.7 (m, 211).

[0230] Jedinjenje 68: N-(3-Amino-propil)-3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilaminoJ-pirimidin-4-il}-benzamid: Intermedijer 9 (1 mmol) je spojen sa terc-butil estrom (3-amino-propil)-karbaminske kiseline (3 mmol) primenom EDC (2 mmol) u DMF (10 mL). DMF je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (etil acetat kao eluent.) Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 392. 'H N.MR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.68 (s, IH) 8.35-8.5 (m, 3H) 8.1 (d, IH) 7.7 (m, IH) 7.48 (d, IH) 7.2 (d, 2H) 6.68 (d, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.55 (m, 2H) 3.05 (m, 2H) 2.9 (m, 4H) 2.0 (t, 2H).

[0231] Jedinjenje 69: 3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-piperidin-2-ilmetil-benzamid: Intermedijer 9 (1 mmol) je spojen sa terc-butil estrom 2-aminometil-piperidin-l-karbonske kiseline (3 mmol) primenom EDC (2 mmol) u DMF (10 mL). DMF je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (etil acetat kao eluent.) Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+FI+ od 432. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.5-8.65 (m, 2H) 8.38 (m, IH) 8.22 (m, IH) 7.95 (m, IH) 7.55 (m, IH) 7.28 (m, IH) 7.20 (d, IH) 7.05 (d, 2H) 6.68 (d, 2H) 3.5 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 2.95 (m, IH) 2.6-2.85 (m, 3H) 2.48 (m, IH) 1.0-1.7 (m, 6FI).

[0232] Intermedijer 10: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piridin-2-ilmetil-amin: Intermedijer 1 je spojen sa piridin-2-il-metilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 311.

[0233] Intermedijer11:N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-piridin-2-ilmetil-metansulfonamid: Intermedijer 10 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 389.

[0234] Jedinjenje 70: N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piridin-2-ilmetilmetansulfonamid: Intermedijer 11 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 490. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.6 (d, IH) 8.3 (d, IH) 7.9 (s, 2H) 7.6 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.3 (m, 2H) 7.2 (m, IH) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.5 (m, IH) 4.5 (d, 4H) 3.7 (m, 2H) 3.0 (s. 3H) 2.9 (m, 2H).

[0235] Intermedijer 12: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benziI]-piridin-3-ilmetil-amin: Intermedijer 1 je spojen sa piridin-3-il-metilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 311.

[0236] Intermedijer 13: N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-piridin-3-ilmetil-metansulfonamid: Intermedijer 12 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<4>od 389.

[0237] Jedinjenje 71: N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il!-benzil)-N-piridin-3-ilmetilmetansulfonamid: Intermedijer 13 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS jc pokazala da je proizvod. imao očekivani M+H<+>od 490. 'H NMR

(Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.5 (d, 2H) 8.4 (s, IH) 8.3 (d, IH) 7.9 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, IH) 7.1 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, IH) 5.6 (m, IH) 4.4 (d, 4H) 3.7 (m, 2H) 2.9 (m, 5H).

[0238] Intermedijer 14: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-ben2il]-piridin-4-ilmetil-amin: Intermedijer 1 je spojen sa piridin-4-il-metilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 311.

[0239] Intermedijer 15: N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-piridin-4-ilmetil-metansulfonamid: Intermedijer 14 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 389. [0240J Jedinjenje 72: N-(3-(2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzil)-N-piridin-4-ilmetil-metansulfonamid: Intermedijer 15 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 490. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.4 (d, 2H) 8.2 (d, IH) 7.9 (m, 211) 7.4 (m, 2H) 7.2 (d, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 4.4 (s, 2H) 4.3 (s, 2H) 3.6 (m, 2H) 2.9 (m, 5H).

[0241] Intermedijer 16: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-(2-piridin-2-il-etil)-amin: Intermedijer 1 je spojen sa 2-piridin-2-il-etilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 325.

[0242] Intermedijer 17: N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-(2-piridin-2-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 16 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<*>od 403.

[0243] Jedinjenje 73: N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-(2-piridin-2-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 17 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H od 504. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.5 (d, III) 8.3 (d, IH) 7.9 (m, 2H) 7.6 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (m, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.4 (s, br, IH) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 3.0 (m, 2H) 2.8 (m, 2H) 2.8 (s, 3H).

[0244] Intermedijer 18: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-(2-piridin-3-il-etil)-amin: Intermedijer 1 je spojen sa 2-piridin-3-il-etilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 325.

[0245] Intermedijer 19: N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-(2-piridin-3-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 18 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0246] Jedinjenje 74:N-(3-(2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzil)-N-(2-piridin-3-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 19 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 504. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.4 (d, IH) 8.3 (s, 2H) 8.0 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, 3H) 7.2 (m, IH) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.5 (m, IH) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 2.8 (m, 7H).

[0247] Intermedijer 20:[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-(2-piridin-4-il-etil)-amin: Intermedijer 1 je spojen sa 2-piridin-4-il-etilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 325.

[0248] Intermedijer 21:N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-(2-piridin-4-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 20 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0249] Jedinjenje 75:N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-(2-piridin-4-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 21 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H od 504. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.4 (d, 2H) 8.3 (d, IH) 8.0 (s, IH) 7.9 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.0 (m, 4H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.5 (m, IH) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.5 (2H) 2.8 (m, 7H).

[0250] Intermedijer 22:[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amin: Intermedijer 1 je spojen sa etilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 248.

[0251] Intermedijer 23:[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-piridin-3-ilmetil-amin: Intermedijer 22 je spojen sa piridin-3-karboksaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 339.

[0252] Jedinjenje 76:4-[2-(4-{3-[(Etil-piridin-3-ilmetil-amino)-metill-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 23 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 440.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.63 (s, IH) 8.49 (m, IH) 8.26 (m, IH) 8.15 (s, 1F1) 8.05 (s, IH) 7.45 (m, 2H) 7.25 (m, IH) 7.05 (m, 3H) 6.99 (d, IH) 6.75 (m, 4H) 3.4-3.8 (m, 4H) 2.88 (t, 2H) 2.75 (t, 2H) 2.55 (m, 2H) 1.05 (t, 3H).

[0253] Intermedijer 24:4-{2-[4-(3-Amino-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etilj-fenol: Jedinjenje 52 je redukovano pomoću postupka I. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<f>od 307. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 6 9.2 (d, IH) 8.8 (t, IH) 8.3 (d, IH) 7.9 (d, IH) 7.4-6.9 (m4H), 6.7 (d, IH), 3.4 (t, 2H), 2.8 (t, 2H).

[0254] Jedinjenje 77: 3-Amino-N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-propionamid: Intermedijer 24 je spojen sa 3-terc-butoksikarbonilamino-propionskom kiselinom pomoću postupka K. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 377.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.6 (d, IH) 8.4 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.8 (d, IH) 7.5 (t 3H), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, 2H), 6.7 (d 2H), 3.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.8 (d, 2H), 2.5 (d, 2H).

[0255] Jedinjenje 78: N-(3-(2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-propionamid: Intermedijer 24 je spojen sa 3-piridin-3-il-propionskom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 440. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 9.1 (s, IH), 8.5 (d, IH) 8.3 (d, IH) 7.7 (m, 3H), 7.4 (t, IH), 7.3 (t, IH), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.0 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 8 3.5 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 8 2.7 (t, 2H). [0256[ Jedinjenje 79: N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-C-fenil-metansuIfonamid: Intermedijer 24 je spojen sa fenil-metilsulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 461. 'li NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.4 (d, IH), 8.0 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.5 (t, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.5 (s, 2H),3.5(t, 2H),S2.8(t, 2H).

[0257] Intermedijer 25: 4-[2-(4-(3-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 24 je spojen sa piridin 3-karboksaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 398. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.6 (s, IH), 8.4 (d, IH) 8.2 (d, IH) 7.8 (d, IH), 7.4-7.3 (m, 311), 7.2 (t IH). 7.1 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.8 (d, IH), 6.7 (d, 111), 8 4.4 (s, 2H), 8 3.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H).

[0258] Jedinjenje 80: 4-(2-{4-[3-(Etil-piridin-3-ilmetil-amino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 25 je spojen sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 426. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.4 (s, IH) 8.39 (d, IH) 8.2 (d. IH) 7.6 (d. IH) 7.5 (s, IH), 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, IH), 6.9 (d IH), 6.8 (d, 2H), 6.5 (d, 211), 4.6 (s, 2H), 3.6 (m. 4H). 2.8 (t, 2H), 1.2 (d, 3H).

[0259]Intermedijer 26: 2-hloro-4-(3-dimetoksimetil-fenil)-pirimidin: Intermedijer 1 (3.69 g) je refluksovan dva časa u trimetilortoformijatu koji sadrži 10 mL 4N HCl/dioksana. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem da bi se dobio proizvod, koji je pokazao očekivani M+H<+>od 265 primenom LC-MS.

[0260] Intermedijer 27: 4-{2-[4-(3-Dimetoksimetil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 26 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom 99:1 CFLCh: MeOH kao eluenta. Prinos: 35%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<T>od 366. [0261J Intermedijer 28: 3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldehid: Intermedijer 27 (2.2 g) je tretiran sa 30 mL 3N HC1 u 60 mL CH3CN na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je podeljen između etil acetata/zas. NaHCCV Prinos: 1.9 g, 99%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+K<f>od 320.

[0262] Jedinjenje 81: 4-(2-{4-[3-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 28 je spojen sa N-metil piperazinom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+Ff od 404. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (d, IH) 7.9 (m, 2H) 7.4 (m, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.2 (m. IH) 3.7 (m, 2H) 3.6 (s, 2H) 2.9 (m, 2H) 2.7 (s, 8H) 2.4 (s, 3H).

[0263] Jedinjenje 82: terc-butil estar 4-(3-(2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzil)-3-(S) metil-piperazin-karbonske kiseline: Intermedijer 28 je spojen sa terc-butil estrom 3-(S) metil-piperazin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 504.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, 2FI) 7.1 (d, 2H) 7.0 (d. IH) 6.7 (d, 2H) 5.5 (s, br, IH) 4.1 (m, IH) 3.7 (m, 6H) 3.1-3.5 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 2.6-2.8 (m, 2H) 1.5 (s, 9H) 1.3 (m, 311).

[0264] Jedinjenje 83: terc-butil estar 4-(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-3-(R) metil-piperazin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 28 je spojen sa terc-butil estrom 3-(R) metil-piperazin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+F<f>od 504. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.5 (s, br. IH) 4.1 (m, IH) 3.7 (m, 6H) 3.1-3.5 (m, 2H) 2.9 (m. 2H) 2.6-2.8 (m, 2H) 1.5 (s, 9H) 1.3 (m, 3H).

[0265]Jedinjenje 84: 4-(2-{4-[3-(2(S)-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 83 prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 404. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 9.2 (s, IH) 8.9 (s, br, IH) 8.3 (d. IH) 8.0 (d, 2H) 7.5 (s, 2H) 7.3 (m, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (d, 2H) 6.7 (d, 2H) 4.1 (d, IH) 3.5 (d, 2H) 3.3 (m, 3H) 3.1 (m, 2H) 2.7 (m, 4H) 2.3 (m, IH) 1.2 (d, 3H).

[0266] Jedinjenje 85: 4-(2-{4-[3-(2(R)-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 83 prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 404. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 9.2 (s, IH) 8.9 (s, br, IH) 8.3 (d, IH) 8.0 (d, 2H) 7.5 (s, 2H) 7.3 (m, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (d, 2H) 6.7 (d, 2H) 4.1 (d, IH) 3.5 (d, 2H) 3.3 (m, 3H) 3.1 (m, 2H) 2.7 (m, 4H) 2.3 (m, IH) 1.2 (d, 3H).

[0267] Intermedijer 29: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 4-amino-piperidin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403. |0268] Intermedijer 30: terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 29 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 481. 'li NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.4 (s, IH) 8.39 (d, IH) 8.2 (d, 111) 7.6 (d, IH) 7.5 (s, IH), 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, IH), 6.9 (d III). 6.8 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.8 (t. 2H), 1.2 (d, 3H). |0269] Jedinjenje 86: N-(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 30 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 482. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.4 (d, IH), 8 8.2 (s, IH) 8.0 (d, IH) 7.6 (d, IH), 7.5 (t, IH), 7.1 (m, 3H), 6.8 (d, 211), 4.5 (s. 2H), 3.6 (t, 2H), d 3.0 (s, 3H), 2.9 (m, 5H), 8 2.8 (t, 2H), 2.0 (m, 4H).

[0270] Jedinjenje 87: N-(3-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 30 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 484.<!>H NMR (Varian 300 MFIz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.4 (s, IH), 8.3 (d, IH) 8.1 (d. IH) 7.7 (d, IH), 7.5 (m, IH), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (t, IH), 4.6 (s, 2H), 5 3.4 (t, 2H). 3.09 (s, 3H), 8 3.05 (m, 5H), 3.04 (t, 211), 2.08 (m, 4H).

[0271] Jedinjenje 88:N-[3-(2-Fenetilamino-pirimidin-4-il)-benzil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 30 je spojen sa fenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 466. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, III), 8.1 (d, 211) 7.7 (d, 2H) 7.5 (t, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (d, IH), 4.6 (s, 2H). 8 3.4 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 8 3.05 (m, 7H), 2.0 (m, 4H).

[0272] Jedinjenje89: N-(3-{2-[2-(3-hloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 30 je spojen sa 2-(3-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H" od 500.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8.1 (d, 111) 7.7 (d, IH) 7.5 (t, IH), 7.3 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (d, IH), 8 4.6 (s, 2H), 6 3.3 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 8 3.04 (m, 7H), 2.0 (m, 4H).

[0273] Jedinjenje90: N-(3-{2-[2-(4-Hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: intermedijer 30 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 512. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8.0 (d, 2H) 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, IH), 7.2 (d, 111), 6.8 (d, IH), 8 6.7 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 8 3.8 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 8 3.0 (s, 3H), 2.9 (m, 5H), 8 2.8 (t, 2H), 8 2.0 (m, 4H).

[0274] Intermedijer 31:terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-amino-piperidin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0275]Intermedijer32: terc-butil estar 3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 30 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H+od 481.

[0276] Jedinjenje 91: N-(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 31 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<1>od 482. 'H NMR (Varian 300 MHz. CD3QD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.32 (d, IH), 8.31 (s, IH) 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, IH), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, IH), 5 6.7 (d, 2H), 4.6 (d, 2H), 5 3.3 (t, 2H), 3.1 (s, 3H). 5 2.9 (m, 5H), 2.7 (t, 2H), 6 2.1-1.7 (m, 4H).

[0277] Jedinjenje 92: N-(3-{2-[2-(4-Hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-3-il-metansulfonamid: Intermedijer 31 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 512. "li NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.2 (d, IH), 8.1 (d, 2H) 7.6 (d, IH) 7.5 (t, IH), 7.3 (d, IH), 6.8 (d, IH), 6.7 (s, IH), 5 4.6 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 8 3.2 (t, 211), 3.1 (s, 3H), 8 2.9-2.7 (m, 7H), 8 2.1-1.7 (m, 4H).

[0278] Intermedijer 33: terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-pirimiđin-4-il)-benzilamino]-metil}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 4-aminometil-piperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.

[0279] Intermedijer 34: terc-butil estar 4-({[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-metil)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 33 je spojen sa metan sulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 495.

[0280] Jedinjenje 93: N-(3-{2-[2-(4-Hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-ilmetilmetansulfonamid: Intermedijer 34 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 496. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, 2H), 8.1 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.5 (t, IH), 7.3 (d, IH), 7.1 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 8 4.5 (s, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 6FI), 8 3.0 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 8 2.7 (t, 2H), 8 1.6 (m, IH), 8 1.2 (m, 4H).

[0281] Intermedijer 35: terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-pirolidin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-amino-pirolidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 389.

[0282] Intermedijer 36: terc-butil estar 3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 35 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+I<f>od 467.

[0283] Jedinjenje 94:terc-butil estar 3-[(3-{2-[2-(4-IIidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 36 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+F<f>od 468. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) § 8.2 (d, 2H), 8.0 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.5 (t, IH), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 5 4.6 (s, 2H), 3.5-3.4 (m, 6H), 5 3.2-3.1 (m, IH), 3.0 (s, 3H), 5 2.9 (t, 2H), 5 2.2-2.0 (m, 211).

[0284] Intermedijer37: terc-butil estar [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil|-etil-karbaminske kiseline: Intermedijer 22 (2.46 g) je tretiran sa di-terc butil dikarbonatom (2.62

g) i diizopropiletilaminom (2.6 mL) u metilen hloridu (100 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, isprana vodom (3 X 100 mL), sušena preko MgS04, i rastvarač je uklonjen

da bi se dobilo 2.15 g proizvoda. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H""" od 348.

[0285JJedinjenje95: 2-hloro-4-{2-[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino|-etil}-fenol: Intermedijer 37 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+I<f>od 383. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 9.5 (s, 2H) 8.5 (m, 3H) 8.2 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (m, IH) 7.3 (s, IH) 7.0 (d, IH) 6.9 (d, IH) 4.2 (s, 2H) 4.0 (m, 2H) 3.0 (m, 2H) 2.8 (m, 2H) 1.3 (m, 3H).

[0286] Jedinjenje96: [4-(3-Etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2-(3-fluoro-fenil)-etilj-amin: Intermedijer 37 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F i izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 351. 'FI NMR (Varian 300 MHz, DMSO d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 9.5 (s, 2H) 8.5 (m, 2H) 8.2 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.5 (ms, IH) 7.3 (m, IH) 7.1 (m, 2H) 7.0 (m, IH) 4.2 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 2.9 (m, 411) 1.2 (m, 3H).

[0287] Jedinjenje 97:N-(3-(2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-ilJ-benzil)-N-etil-metansulfonamid: Jedinjenje 94 je spojeno sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 461. 'li NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) S 8.3 (d. IH) 8.1 (s, IH) 8.0 (s, IH) 7.5 (d, 2H) 7.3 (m. IH) 7.2 (s, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (d, IH) 6.9 (d. IH) 4.4 (s, 2H) 3.5 (m, 2H) 3.2 (m, 2H) 3.0 (s, 311) 2.8 (m, 2H) 1.0 (m, 3H). [0288|Jedinjenje 98: 2-hloro-4-[2-(4-(3-[(etil-izopropil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: jedinjenje 94 je spojeno sa acetonom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 425. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač. pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH) 8.2 (s, IH) 8.1 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (d. IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.8 (d, IH) 4.1 (s. 2H) 3.6 (m, 2H) 3.4 (m, IH) 2.9 (m, 4H) 1.3 (d, 6H) 1.2 (m, 3H).

[0289] Jedinjenje 99: 2-hloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Jedinjenje 94 je spojeno sa 3-metil-butiraldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 453. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH) 8.2 (s, IH) 8.1 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (d, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.8 (d, IH) 4.0 (s, 2H) 3.6 (m, 2H) 2.8 (m, 6H) 1.5 (m, 3H) 1.2 (m, 3H) 0.9 (d, 6H).

[0290] Jedinjenje 100: 2-hloro-4-[2-(4-{3-[(etil-izobutil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Jedinjenje 94 je spojeno sa 2-metil-propionaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<4>od 439. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH) 8.2 (s, IH) 8.0 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (d, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.8 (d, IH) 3.8 (s, 2H) 3.6 (m, 2H) 2.8 (m, 2H) 2.7 (m, 2H) 2.4 (d, 2H) 1.9 (m, IH) 1.1 (m, 3H) 0.9 (m, 6H).

[0291] Jedinjenje 101: 2-hloro-4-{2-[4-(3-dietilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Jedinjenje 94 je spojeno sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 425. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH) 8.2 (s, IH) 8.0 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (d, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.8 (d, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 2.8 (m, 4H) 2.7 (m, 2H) 1.6 (m, 2H) 1.2 (m, 3H) 0.9 (m, 3H).

[0292] Intermedijer 38: l-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenil]-etanon: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-acetilfenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<4>od 234.

[0293] Intermedijer 39: l-(3-{2-[2-(4-Metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanon: Intermedijer 38 je spojen sa 2-(4-mctoksi-fenil)-etilaminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 348.

[0294] Intermedijer 40: Nl-[l-(3-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-propan-1.3-diamin: Intermedijer 39 je spojen sa terc-butil estrom (3-amino-propil)-karbaminske kiseline prema postupku C. LCMS je pokazala de je proizvod imao očekivani M+H<4>od 506.

[0295]Jedinjenje 102: Izvršena je deprotekcija intermedijera 40 prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 406.<]>H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.4 (m, 3H) 7.6-7.9 (m, 2H) 7.48 (d, IH) 7.2 (m, 3H) 6.8 (d, 2H) 4.55 (q, IH) 3.85 (m, IH) 3.68 (s, 3H) 3.15 (m, III) 2.95 (m, 6H) 2.08 (m, 2H) 1.78 (d, 3H).

[0296] Jedinjenje 103: Intermedijer 40 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 484. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (br s, 1H) 8.2 (d, IH) 7.78 (d, IH) 7.6 (m, IH) 7.38 (m, IH) 7.2 (d, 2H) 6.8 (d, 2H) 5.3 (q, IH) 3.8 (br s, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.2-3.4 (m, 2H) 3.05-3.1 (m, 2H) 2.95 (s, 3H) 2.78 (m, 2H) 1.77 (d, 3H) 1.6 (m, 2H).

[0297] Jedinjenje 104: Jedinjenje 103 (0.1 g) je tretirano sa BBr3(0.1 mL) u CH2CL (10 mL) na 0°C for 1/2 časa. Rastvarač je isparavan i sirova smeša je podvrgnuta HPLC prečišćavanju. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 470. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.5 (br s, IH) 8.2-8.35 (m, 3H) 8.05 (d, IH) 7.65 (d, IH) 7.52 (m, IH) 7.1 (d, 2H) 6.7 (d, 2H) 5.25 (q, IH) 3.63 (t, 2H) 3.2-3.4 (m, 2H) 2.96 (s, 3H) 2.85 (m, 2H) 2.7 (m, 2H) 1.72 (d, 3H) 1.6 (m, 2H). ]0298] Intermedijer 41: terc-butil estar (3-benzoilamino-propil)-karbaminske kiseline: terc-butil estar (3-aminopropil)-karbaminske kiseline (1.6 g) tretiran je sa benzoil hloridom (1.1 ekv.) i trietilaminom (1.5 ekv.) u metilen hloridu (50 mL). Reakciona smeša je isprana sa 1 N HC1, zas. NaHCC»3, i zas. NaCl i rastvarač je uklonjen da bi se dobio proizvod. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 279.

[0299] Intermedijer 42: N-(3-Amino-propil)-benzamid: Izvršena je deprotekcija intermedijera 41 pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvodi imao očekivani M+H+ od 179.

[0300] Intermedijer 43: N-{3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-propil}-benzamid: Intermedijer 42 je spojen sa intermedijerom 1 prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 381.

[0301] Intermedijer 44: N-(3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-propilj-benzamid: Intermedijer 43 je spojen sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 409.

[0302] Jedinjenje 105: N-{3-[Etil-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-amino]-propil}-benzamid: Intermedijer 44 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 510.

[0303]Intermedijer 45: 2-hloro-4-(3-izopropoksi-fenil)-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-izopropoksifenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H- od 249.

[0304] Jedinjenje 106: 4-{2-[4-(3-Izopropoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 45 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 350. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.28 (m, IH) 7.6 (m, 2H) 7.35 (m, IH) 7.0 (m, 4H) 6.68 (m, 2H) 5.5 (m, IH) 4.62 (m, IH) 3.71 (m, 2H) 2.85 (m, 2H) 1.32 (d, 6H).

[0305] Jedinjenje 107: 4-{2-[4-(3-Izopropoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoksifenol: Intermedijer 45 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 380.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) S 8.3 (m, IH) 7.6 (m, 2H) 7.36 (m, IH) 6.9 (m, 2H) 6.83 (m, IH) 6.72 (m, 2H) 5.5 (m, IH) 4.62 (m, IH) 3.75 (s, 3H) 3.7 (m, 2H) 2.88 (m, 2H) 1.32 (d, 6H).

[0306] Intermedijer 46: 4-(3-Butoksi-fenil)-2-hloro-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-butoksifenil orghanobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 263.

[0307] Jedinjenje 108: 4-{2-[4-(3-Butoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 46 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 364. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.28 (m, IH) 7.6 (m, 2H) 7.35 (m, IH) 7.0 (m, 4H) 6.7 (d, 2H) 5.49 (br s, IH) 4.0 (t, 2H) 3.7 (d, 2H) 2.85 (t, 2H) 1.78 (d, 2H) 1.5 (d, 2FI) (t, 3H).

[0308] Jedinjenje 109: 4-{2-[4-(3-Butoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoksifenol: Intermedijer 46 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 394. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (m, IH) 7.6 (m, 2H) 7.35 (m, IH) 7.0 (m, 2H) 6.85 (m, IH) 672 (m, 2H) 5.51 (br s, IH) 4.0 (t, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.7 (m, 211) 2.89 (t, 2H) 1.78 (d, 2H) 1.5 (d, 2H) (t, 311).

[0309] Intermedijer 47: 4-(4-etoksi-fenil)-2-hloro-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-etoksifenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 235.

[0310] Jedinjenje 110: 4-{2-[4-(4-etoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 47 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 336.<]>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO~d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.2 (d, IH), 8.0 (d, 2H) 7.0 (m, 4H) 6.6 (d, 3H), 5 4.0 (q, 2H). 3.4 (t, 2H), 8 2.7 (t, 2H), 1.3 (t, 3H). [0311) Jedinjenje 111:4-(2-[4-(4-etoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoksi-fenol: Intermedijer 47 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<->od 366.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.0 (d, IH), 7.1-7.0 (m, 4H) 6.8 (s, IH), 5 6.7-6.6 (m, 311), 5 4.0 (q, 211), 8 3.7 (s, 3H). 3.5 (t, 2H), 5 2.7 (t, 2H), 1.3 (t, 3H).

[0312] Intermedijer 48:benzil estar [4-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenil]-karbaminske kiseline: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 4-karbobenziloksifenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 340.

[0313] Jedinjenje 112:benzil estar (4-{2-[2-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-karbaminske kiseline: Intermedijer 48 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksifenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala de je proizvod imao očekivani M+H" od 471. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.28 (m, IH) 8.0 (d, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.4 (m, 4H) 7.05 (s, IH) 6.9 (d, IH) 6.83 (m, 1FI) 6.7 (m, 2H) 5.55 (br s, IH) 5.21 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.7 (t, 2H) 2.9 (t, 2H).

[0314] Intermedijer 49:2-hloro-4-(4-izobutil-fenil)-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 4-izobutilfenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 247.

[0315] Jedinjenje 113:4-{2-[4-(4-Izobutil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoksi-fenol: Intermedijer 49 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 378. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (m, IH) 7.99 (d, 2H) 7.25 (d, 2H) 6.95 (d, IH) 6.85 (m, IH) 6.74 (m, 2H) 5.5 (br s, IH) 3.8 (s, 3H) 3.75 (m, 2H) 2.87 (t, 2H) 2.52 (t, 2H) 1.88 (m, IH) 0.9 (d, 6H).

[0316] Intermedijer 50:2-hloro-4-(4-propoksi-fenil)-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 4-propoksifenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 249.

|0317] Jedinjenje 114:2-metoksi-4-{2-[4-(4-propoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 50 je spojen sa 4-(2-Amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 380. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.0 (d, IH). 7.1-7.0

(m, 4H) 6.8 (s, IH), 8 6.7-6.6 (m, 3H); 8 4.0 (t, 2H), 8 3.7 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 8 2.7 (t, 2H), 8 1.8-1.7 (m, 2H),0.9 (t, 3H).

[0318] Intermedijer 51: terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-piperidin-1 -karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-amino-piperidin-1 -karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0319] Intermedijer 52: terc-butil estar 3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 51 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H+od 481.

[0320] Jedinjenje 115: N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-3-ilmetansulfonamid: Intermedijer 52 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 516. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8 8.1 (d, IH), 8 7.6 (d, IH), 7.5 (t, IH), 7.3 (d, IH) 7.2 (d, IH), 8 7.1 (d, IH), 8 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 8 4.6 (s, 2H), 8 3.7 (t, 2H), 8 3.2 (t, 2H). 3.1 (s, 3H), 8 2.9-2.8 (m, 4H), 8 2.8-2.7 (m, IH). 8 2.1-1.7 (m, 4H).

[0321] Intermedijer 53: terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-pirolidin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-amino-piperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 389.

[0322] Intermedijer 54: terc-butil estar 3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 53 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 467.

[0323] Jedinjenje 116: N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-pirolidin-3-il-metansulfonamid: Intermedijer 54 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 502. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač. pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH). 8 8.2 (s, IH), 8.0 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.5 (t, IH), 7.2 (d, III), 7.1 (d, IH), 8 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 8 4.6 (s, 2H), 3.5-3.4 (m. 6H) 8 3.2-3.1 (m, IH), 3.1 (s, 311). 8 2.9 (t, 2H). 8 2.3-2.1 (m. 2H).

[0324]Intermedijer 55: terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-metil}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 4-aminometil-piperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.

[0325] Intermedijer 56: terc-butil estar 4-({[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfoniI-amino}-metil)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 55 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 495.

[0326] Jedinjenje 117: N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-ilmetil-metansulfonamid: Intermedijer 56 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 530. 'li NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8.1 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.5 (t, IH), 7.3 (s, 1FI), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, IH), 8 7.0 (d, IH), 8 6.8 (d, IH), 8 4.5 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 6H), 8 3.0 (s, 3H), 8 2.9 (t, 2H), 6 2.7 (t, 2H), 8 1.7-1.6 (m, IH), 8 1.3-1.2 (m, 4H).

[0327] Intermedijer 57: terc-butil estar 2-{2-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-etil}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2-(2-amino-etil)-piperidin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<*>od 431.

[0328] Intermedijer 58: terc-butil estar 2-(2-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-etil)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 57 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 509.

[0329] Jedinjenje 118: N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-(2-piperidin-2-il-etil)-metansulfonamid: Intermedijer 58 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+lf od 544.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8.1 (d, IH) 7.7 (d, IH) 7.6 (t, IH), 7.3 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, IH), 8 7.0 (d, IH), 8 6.8 (d, IH), 8 4.5 (s, 2H), 3.5-3.4 (m, 5H). 8 3.2 (t, 2H), 8 3.0 (s, 3H), 8 2.9 (t, 2H), 8 1.8-1.7 (m, 4H), 8 1.6-1.5 (m, 2H), 8 1.4-1.2 (m, 2H).

[0330] Jedinjenje 119: Nl-Etil-Nl-(3-{2-[2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzil)-propan-l,3-4iamin: Intermedijer 3 je spojen sa 2-(4-metoksi-3-metjl-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 434. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.4 (m, 2H) 8.0 (s, IH) 7.6-7.8 (m, 2H) 7.47 (d, IH) 6.82 (d, IH) 6.67 (m, 2H) 4.5 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.4 (m, 4H) 3.28 (m, 4H) 3.03 (t, 2H) 2.68 (t, 2H) 2.16 (m, 2H) 1.4 (t, 3H).

[0331] Intermedijer 59: terc-butil estar 3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-metil}-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-aminometil-pirolidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0332] Intermedijer 60: terc-butil estar 3-((acetil-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-amino}-metil)-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 59 je spojen sa acetil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H* od 445.

[0333] Jedinjenje 120: N-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-pirolidin-3-ilmetilacetamid: Intermedijer 60 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 446.

[0334] Intermedijer 61: 4-[2-(4-hloro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: 2.4 dihloropirimidin (1.49 g) je rastvoren u DMF zajedno sa diizopropiletilminom (1.29 g) i tiraminom (1.37 g.) Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena između etil acetata i vode i organski sloj je ispran sa 1 N HC1 i zatim sa zasićenim NaFIC03 i fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podvrgnut ..flash" hromatografiji (etil acetat kao eluent.) 4-[2-(4-hloro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol je prvi eluiran i izolovan je kao manji proizvod (15% prinos.) LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 250.

[0335] Intermedijer 62: l-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanon: Intermedijer 61 je spojen sa 3-acetil fenil organobornom kiselinom prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+II<+>od 334.

[0336] Jedinjenje 121: 4-(2-{4-[3-(l-hidroksi-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 62 (0.96 g) je rastvoren u metanolu (30 mL) i tretiran sa 0.5 g natrijum borohidrida. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 336. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.31 (m, IH) 8.05 (s, IH) 7.4-7.6 (m, 3H) 7.09 (d. 2H) 6.99 (d, III) 6.72 (d, 2H) 5.29 (t, IH) 8 5.0 (q, IH) 3.73 (q, 211) 2.9 (t, 211) 1.52 (d, 3H).

[0337] Jedinjenje 122:4-(2-{4-[3-(Pirazin-2-ilaminometir)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 28 je spojen sa 2-aminopirazinom prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+F<f>od 399. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (m, 2H), 8.1 (m, IH), 8.0 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H).

[0338] Intermedijer63: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piridin-3-il-amin: Intermedijer 1 je spojen sa 3-aminopiridinom prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 297.

[0339] Jedinjenje 123:4-(2-{4-[3-(Piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 63 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 398. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 9.2 (m, 1F1), 8.3 (s, IH), 8.2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.0 (m, 3H), 7.7 (s, IH), 7.5 (d, 2H), 7.1 (m, 4H), 6.6 (m, 2H), 4.2 (m, IH), 3.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H).

[0340] Jedinjenje 124:(2-Morfolin-4-il-etil)-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 63 je spojen sa (2-morfolin-4-il-etil)-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-il}-aminom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 398. 'ti NMR (Varian 300 MHz, CDCL, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (m, 2H), 8.1 (s, IH), 7.9(d, IH), 7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 5H), 6.2 (d, 2H), 6.5 (m, IH), 6.3 (m, IH), 4.2 (m, 2H), 3.5 (m, 411), 3.4 (m, 2FI), 2.4 (m. 4H).

[0341] Intermedijer 64:N<?->[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N,N-dietil-propan-l,3-diamin: Intermedijer 1 je spojen sa N,N dietilpropandiaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 333.

[0342] Jedinjenje 125:4-[2-(4-{3-[(3-Dietilamino-propilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 64 je spojen sa tiraminom prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 434. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.4 (d, IH), 8.2 (m, 2H), 8.1 (m, IH), 8.0 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 7.2 (m, IH), 7.1 (m, 4H), 6.6 (m, 2H), 4.2 (m, IH), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 2.6 (m, 6FI), 1.7 (m, 2H). 1.0 (m, 6H).

[0343] Jedinjenje 126:4-{2-[4-(3-{[(3-Dietilamino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil]-fenol: Jedinjenje 125 je spojeno sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 462. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (m, 1), 8.1 (m, 1), 8.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 3H), 6.7(m, 2H), 4.9 (s, IH), 3.8 (s, IH), 3.6 (m, 3H), 3.0 (m, 6H), 2.8 (m, 3H), 2.6 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (m, 9H).

[0344] Intermedijer 65: [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-izopropil-amin: Intermedijer 2 je spojen sa izopropilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 262.

[0345] Jedinjenje 127: 4-(2-{4-[3-(Izopropilanrino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etiI)-fenol: Intermedijer 65 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 363. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (m, IH), 8.2 (m, 2H). 8.1 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.2 (m, 2FI), 7.1 (d, IH), 7.0 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 3.8 (m, IH), 3.3 (m, 4H), 2.7 (m, IH), 1.1 (m, 6H).

[0346] Intermedijer 66: terc-butil estar 3-(R)-[Etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fcnil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-karbamoil]-piperidin-l-karbonske kiseline: Jedinjenje 96 je spojeno sa (R)-(-)-N-boc-nipekotinskom kiselinom prema postupku K i prečišćeno hromatografijom na silika gelu primenom MeOH: metilen hlorida (2: 98) kao eluenta. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H~ od 562.<!>H NMR (Varian 300 MFIz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (m, IH), 7.9.(m, 2H) 7.4 (m, 2H) 7.3 (m, IH) 7.0 (m, 4H) 4.7 (m, IH) 4.2 (m, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, 4H) 2.7 (m, 211) 1.8 (m, 4H) 1.5 (s, 6H) 1.4 (s, 3H) 1.2 (m, 3H).

[0347] Jedinjenje 128: etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-amid piperidin-3-(R)-karbonske kiseline: Izvršena je deprotekcija intermedijera 66 prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 462. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.3 (m, IH), 8.2 (s, 2H) 7.6 (m, 3H) 7.3 (m, IH) 7.1 (m, 2H) 6.9 (m, IH) 4.7 (m, IH) 4.0 (m, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.1 (m, 4H) 1.9 (m, 4H) 1.3 (m, 3H).

[0348] Intermedijer 67: terc-butil estar 3-(S)-[Etil-(3-(2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-karbamoil]-piperidin-l-karbonske kiseline: Jedinjenje 96 je spojen sa (S)-(+)-N-boc-nipekotinskom kiselinom prema postupku K i prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom MeOH: metilen hlorida (2: 98) kao eluenta. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M<+>H<+>od 562.<1>U NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (m. IH), 7.9 (m, 2H) 7.4 (m, 2H) 7.3 (m. IH) 7.0 (m, 4H) 4.7 (m, IH) 4.2 (m, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, 4H) 2.7 (m. 2H) 1.8(m, 4H) 1.5 (s, 611) 1.4.(s, 3H) 1.2(m,3H). [0349JJedinjenje 129: etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-amid piperidin-3-(S)-karbonske kiseline: Izvršena je deprotekcija intermedijera 67 prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<4>od 462. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.3 (m, IH), 8.2 (s, 2H) 7.6 (m, 3H) 7.3 (m, IH) 7.1 (m. 2H) 6.9 (m, IH) 4.7 (m, IH) 4.0 (m, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.1 (m, 4H) 1.9 (m, 4H) 1.3 (m, 3H).

[0350] Intermedijer 68: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-(S)-metil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa 4-boc-2-(S)-metil-piperazinom prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<4>od 403. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.6 (d, IH) 8.0 (m, 2H) 7.6 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 4.8 (d, IH) 4.1 (m, IH) 3.6 (m, 2H) 3.3 (m, IH) 3.0 (m, 2H) 2.5 (m, 2H) 1.4 (s, 9H) 1.1 (m, 3H).

[0351] Intermedijer 69: terc-butil estar 4-(3-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benziI)-3-(S)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 68 je spojen sa 3-flourofenetilaminom prema postupku F. LCMS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 506. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.4 (m, 211) 8.0 (m, IH) 7.7 (m, IH) 7.5 (m, 2H) 7.0 (m, 4H) 5.3 (m, IH) 3.9 (m, 4H) 3.7 (m, 411) 3.0 (m, 4H) 1.6 (m. 3H) 1.4 (s, 9H).

[0352] Jedinjenje 130: [2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-(S)-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Izvršena je deprotekcija intermedijera 69 prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 406. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.7 (s, IH) 8.4 (m, 2H) 7.9 (d, IH) 7.7 (m, 2H) 7.3 (m, IH) 7.1(d, 2H) 6.9 (m, IH) 5.1 (m, IH) 4.4 (m, IH) 4.0 (m, 2H) 3.7 (m, 5H) 3.5 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 1.7 (d, 3H).

[0353] Jedinjenje 131: 4-{2-[4-(3-Eti]aminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol; Intennedijer 28 je spojen sa etilaminom prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H4 od 349. 'li NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (d, IH) 7.9 (m, 2H) 7.4 (m, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d. 2H) 5.2 (m. IH) 3.9 (s, 211) 3.7.(m, 2H) 2.8 (m, 2H) 2.7 (m, 2H) 1.2 (m, 3H).

[0354] Intermedijer 70: terc-butil estar [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-izopropil-karbaminske kiseline: Intermedijer 63 je tretiran sa 1.3 ekv. di-terc-butil dikarbonata i 1.5 ekv. N,N-diizopropiletilamina u metilen hloridu 5 časova. Smeša je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena sa anhidrovanim Na2S04, i prečišćena hromatografijom (EtOAc: heksan = 10 : 90). LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 362. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCT3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.6 (d, IH) 8.0 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 4.4 (s, 2H) 1.4 (s, br. 10H) 1.1 (d, 6H).

[0355] Intermedijer 71: 4-(2-Amino-etil)-2-hloro-fenol: 0.1 mol 2-(4-metoksi-fenil)-etilamina rastvoreno je u 200 ml sirćetne kiseline, a zatim je dodato 1.5 ekv. sulfuril hlorida na 0°C do 5°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodato je 250 ml etra i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je zagrevana u 48% vodenom rastvoru HBr na 135°C 4 časa, hlađena do 0°C, i kristali su sakupljeni filtracijom i isprani malom količinom metanola i zatim etil acetatom. LC-MS je pokazala da je proizvod kao HBr so imao očekivani M+H<+>od 186. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 7.2 (d, 1H) 7.0 (m, IH) 6.9 (d, 1H) 3.1 (m, 2H) 2.9 (m, 2H).

[0356] Intermedijer 72: terc-butil estar (3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fcnil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-izopropil-karbaminske kiseline: Intennedijer 70 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 497. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (d, IH) 7.9 (m, 2H) 7.4 (m, 2H) 7.2 (m, 2H) 7.0 (m, 3H) 4.4 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 2.8 (m, 2H) 1.4 (s, br, 10H) 1.0 (d, 6H).

[0357] Jedinjenje 132: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Izvršena je deprotekcija intermedijera 72 prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 397. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.4 (s, IH) 8.3 (m, 211) 7.8 (d, IH) 7.7 (m, IH) 7.6 (d, IH) 7.3 (d, IH) 7.1 (d, IH) 6.8 (d, IH) 4.4 (s, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.6 (m, 111) 3.0 (m, 2H) 1.4 (d, 6H).

[0358] Intermedijer 73: 2-(S)-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-propan-l-ol: Intermedijer 1 je spojen sa 2-(S)-amino-propan-l-olom prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 278. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.4 (m, IH) 7.8 (s, IH) 7.7 (m, IH) 7.5 (m, IH) 7.3 (m, IH) 7.0 (m, IH) 3.8 (ni, IH) 3.6 (m, IH) 3.4 (111, IH) 3.1 (m, IH) 2.6 (m, IH) 0.9 (m, 3H).

[0359] Intermedijer 74: terc-butil estar {[[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-(2-hidroksi-l-metil-etil)-karbamoil]-metil}-metil-karbaminske kiseline: Intermedijer 73 je spojen sa (terc-butoksikarbonil-metil-amino)-sirćetnom kiselinom prema postupku K. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 449. 'H NMR (Varian 300 MHz. CDC13. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.6 (m. IH) 8.1 (m, IH) 8.0 (m, IH) 7.7

(m, IH) 7.5 (m, 2H) 4.6 (m, 2H) 4.3 (m. 2H) 4.0 (m, IH) 3.7 (s, IH) 3.5 (s, IH) 3.0 (m, 4H) 1.4 (m, 9H) 1.2 (m, 3H).

[0360] Intermedijer 75: N-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-N-(2-hidroksi-l-metil-etil)-2-metilamino-acetamid: Izvršena je deprotekcija intermedijera 73 prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 349.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) S 8.7 (m, IH) 8.1 (m, 3H) 7.6 (m, 2H) 4.7 (m, 2H) 4.4 (m, III) 3.8 (m, IH) 3.7 (m, 3H) 2.8 (m, 211) 2.1 (m, 111) 1.6 (m, IH) 1.3 (m, IH) 1.2 (m, IH).

[0361] Intermedijer 76: l-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-4,6-dimetil-piperazin-2-on: Intermedijer 75 je ciklizovan prema postupku L. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 331.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (m, IH) 8.0 (m, 2H) 7.5 (m, 311) 5.3 (m, IH) 4.3 (m, IH) 3.4 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 2.5 (m, 2H) 2.3 (s, 3H) 1.2 (d, 3H).

[0362] Jedinjenje 133: l-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-4,6-dimetilpiperazin-2-on: Intermedijer 76 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<*>od 466. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.3 (m, 1H)7.9 (m, 2H) 7.4 (m, 2H) 7.2 (m, IH) 7.0 (m, 311) 5.6 (m, IH) 5.3 (d, IH) 4.1 (d, IH) 3.7 (m, 2H) 3.5 (m, IH) 3.3 (d, IH) 3.1 (d, IH) 2.8 (m, 2H) 2.5 (m, 2H) 2.3 (s, 3H) 1.3 (d, 3H).

[0363] Intermedijer 77: terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Napravljen je pomoću postupka O. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 499.

[0364] Jedinjenje 134: N-(3-{5-Fluoro-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilaminoJ-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamid: Intermedijer 77 je spojen sa tiraminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 500.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.23 (d. IH), 8.16 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.48 (m, 211), 7.05 (d, 2FI), 6.69 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (m, IH), 3.56 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.84 (m, 4H).

[0365] Jedinjenje 135: terc-butil estar 4-[(3-{5-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-piperidin-l-karbonske

kiseline: Intermedijer 77 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku Q. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 618. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 8.19 (d, IH), 8.01 (s,.IH), 7.93 (d, IH),

7.43 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 5.77 (s, IH), 5.07 (t, IH), 4.44 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.84 (m, IH), 3.63 (q, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

[0366] Jedinjenje 136:N-(3-{5-Fluoro-242-(3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonarnid: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 135 prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 518. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.26 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.97 (d, IH), 7.48 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.78 (m, IH), 4.54 (s, 2H), 3.92 (m, IH), 3.60 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (t, 2H). 1.88 (m, 4H).

[0367] Jedinjenje 137:N-(3-{5-Fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamid: Intermedijer 77 je spojen sa 2-(3-fluorofenil)-etilaminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 502.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.26 (d, IH), 8.19 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.49 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.87 (m, IH), 4.55 (s, 2H), 3.91 (m, IH), 3.64 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.91 (m, 4H).

[0368] Jedinjenje 138:N-(3-{5-Fluoro-2-[2-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 77 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metoksi-fenolom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 530. "H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.25 (d, III), 8.14 (s, IH), 7.97 (d, IH), 7.48 (m, 2H), 6.82 (s, IH), 6.69 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.91 (m, IH), 3.80 (s, 3H) 3.60 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (m, 211), 2.81 (t, 2H), 1.87 (m, 4H).

[0369] Jedinjenje 139:N-(3-{2-[2-(3-hloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamid: Intermedijer 77 je spojen sa 2-(3-hlorofenil)-etilaminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 518. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.25 (d, IH), 8.18 (s, 111), 7.97 (d, IH), 7.49 (m, 2FI), 7.15 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.93 (m, IH), 3.64 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.91 (t, 2H). 1.91 (m, 4H).

[0370] Jedinjenje 140:N-[3-(5-Fluoro-2-phenetilamino-pirimidin-4-il)-benzil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 77 je spojen sa fenetilaminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 484. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.25 (d, IH), 8.17 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.49 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 4.55 (s, 2H). 3.89 (m, IH), 3.62 (t, 211), 3.33 (m. 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 1.89 (m, 4H).

[0371] Jedinjenje 141:terc-butil estar 4-[(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonil-amino]-piperidin-l-karbonske

kiseline: Intermedijer 77 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku Q. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 634. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCf, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.20 (d, IH), 8.03 (s, IH). 7.94 (d, IH). 7.43 (m, 2H), 7.19 (s, IH), 6.89 (m, 2H), 5.71 (s, IH), 5.08 (t, IH), 4.45 (s, 2H), 4.02 (m, 2H). 3.81 (m, IH), 3.63 (q, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (t. 211), 1.51 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

[0372] Jedinjenje 142:N-(3-!2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilaminoJ-5-lluoro-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Izvršena je deprotekcija jedinjenja 141 prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 534.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.25 (d, IH), 8.17 (s, IH), 7.97 (d, IH), 7.49 (m, 2H), 7.18 (d, IH), 6.99 (d, IH), 6.79 (d, IH), 4.55 (s, 2H), 3.91 (m, IH), 3.58 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (t, 2FI), 1.87 (m, 4FI).

[0373] Intermedijer 78:terc-butil estar (3-{[3-(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-propil)-karbaminske kiseline: Napravljen pomoću postupka P. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 423.

[0374] Jedinjenje 143:4-{2-[4-(3-{[(3-Amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-fluoro-fenol: Intermedijer 78 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 442. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.29 (d, IH), 8.18 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (t. 2H). 2.07 (m, 2H), 1.36 (t, 311).

[0375] Jedinjenje 144:Nl-Etil-Nl-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-propan-l,3-diamin: Intermedijer 78 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 426. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.29 (d. III), 8.19 (s..2H), 7.66 (m, 2H), 6.97 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.36 (t,3H).

[0376] Jedinjenje 145: Nl-(3-{2-[2-(3-hloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-benzil)-Nl-etil-propan-l,3-diamin: Intermedijer 78 je spojen sa 2-(3-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 442. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.30 (d, IH), 8.18 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (t, 3H).

[0377] Jedinjenje 146: 4-{2-[4-(3-{[(3-Amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 78 je spojen sa tiraminom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.29 (d, IH), 8.19 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.36 (t,3H).

[0378] Jedinjenje 147: 4-{2-[4-(3-{[(3-Amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-hloro-fenol: Intennedijer 78 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku R. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 458.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.28 (d, IH), 8.17 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.17 (d, IH), 6.97 (d, IH), 6.78 (d, IH), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.36 (t, 3H).

[0379] Intermedijer 79: terc-butil estar 4-[2-(3-{5-Fluoro-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-etil]-piperidin-l-karbonske kiseline: Napravljen pomoću postupka U. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 521.

[0380] Jedinjenje 148: 4-(2-(5-Fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 79 je spojen sa tiraminom prema postupku I. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku J. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 421. 'H NMR (Varian 3 00 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.23 (d, IH). 7.91 (s, IH). 7.85 (d, IH). 7.32 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 3.54 (t. 2H), 3.35 (m, 2H). 2.89 (t, 2H), 2.73 (m. 4H), 1.97 (d. 2H). 1.61 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).

[0381]Jedinjenje 149: 2-hloro-4-(2-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 79 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku I. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku J. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 455. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.23 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.35 (m, 2H), 7.20 (s, IH), 6.99 (d, IH), 6.80 (d, IH), 3.56 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.72 (m, 4H), 1.97 (d, 211), 1.60 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).

[0382[ Intermedijer 80: 2-(3,5-Difluoro-fenil)-etilamin: 3,5 difluorofenilacetonitril (5

g) je rastvoren u THF (100 mL) i ukapavanjem je dodavan rastvor BH3u THF (200 mL od 1 M). Smeša je refluksovana preko noći, hlađena u ledenom kupatilu, i reakcija je ugašena

metanolom (20 mL). Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zas. NaCl i rastvarač je ponovo uklonjen da bi se dobio proizvod, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0383] Jedinjenje 150: [2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 7 je spojen sa intermedijerom 80 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 408. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.5 (m, IH) 7.3-7.6 (m, 6H) 7.05 (m, IH) 6.92 (m, IH) 6.75 (m, IH) 3.9 (br s, 2H) 3.75 (m, ILI) 3.45 ( m, 3H) 3.18 (m, 2H) 3.05 (m, 2H) 2.27 (m, 3H) 1.77 (m, 2H). [0384J Intermedijer 81: 2-Fluoro-l-metoksi-4-(2-nitro-vinil)-benzen: 3-Fluoro-4-metoksibenzaldehid (10 g) je rastvoren u 100 mL nitrometana zajedno sa 5 g amonijum acetata. Smeša je refluksovana 2 časa. Nitrometan je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je rekristalizovan iz etanola da bi se dobilo 7.6 g očekivanog proizvoda. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 198.

[0385] Intermedijer 82: 2-(3-Fluoro-4-metoksi-fenil)-etilamin: Litijum aluminijum hidrid (200 mL, 1 M u dietil etru) je sipan u posudu od 1 L sa okruglim dnom zajedno sa 300 mL dietil etra. Intennedijer 81 je postavljen u završnu ccvčicu Soxhlet ekstraktom povrh ove posude i smeša je refluksovana 24 časa. Smeša je hlađena do °0C i ukapavanjem je dodato 50 mL etil acetata. Posle mešanja od 1 časa, smeša je ugašena sa 100 mL 1 N KHSO4. Organski sloj je odvojen i ispran sa zas. NaHC03, sa zas. NaCl, i sušen preko MgS04. Uklanjanje rastvarača dalo je proizvod. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 170. Ovaj proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0386] Intermedijer 83:4-(2-Amino-etil)-2-fluoro-fenol: Intermedijer 82 je rastvoren u 200 mL 48% vodenog rastvora HBr i smeša je zagrevana do refluksa 2 časa. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem. Ostatak je sipan u 100 mL etanola i rastvarač je ponovo uklonjen. Ovo je ponovljeno još dva puta da bi se uklonila preostala voda. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 90% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 156.

[0387] Jedinjenje 151:2-Fluoro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 7 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 408.

[0388] Intermedijer 84:terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 4-amino-piperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. Kada je početni aldehid potrošen, dodata su po 2 ekvivalenta od acetaldehida i natrijum triacetoksiborohidrida i smeša je mešana još dva časa. Organski sloj je ispran vodom i zatim sa zas. NaCl. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio proizvod. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 90% čist i da je imao očekivani M+I I+ od 403, i korišćen je u sledećim reakcijama bez prečišćavanja.

[0389] Jedinjenje 152:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amin: Intennedijer 84 je spojen sa intermedijerom 80 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+FI+ od 452. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.3-8.4 (m, 3H), 7.6-7.9 (m, 211) 7.45 (d, IH) 7.2 (m, IH) 6.92 (m, 2H) 6.75 (m, IH) 4.56 (br s, 2H) 3.88 (m, 3H) 3.62 (m, 2H) 3.15 (m, IH) 3.05 (m, 2H) 2.47 (m, 2H) 2.2 (m, 2H) 1.33 (t, 3H).

[0390] Jedinjenje 153:2-hloro-4-(2-{4-[3-(2-(S) metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 68 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 438. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.55 (s, IH) 8.28 (d, IH) 8.1 (s. IH) 7.99 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (9d, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.82 (m, IH) 4.2 (d, IH) 3.62 (t. 1FI) 3.38 (m, 4H) 3.2 (m, IH) 3.0 (m, IH) 2.85 (m, 3H) 2.7 (m, IH) 2.35 (m, IH) 1.28 (d, 3H). [0391[ Jedinjenje 154:[2-(3, 5-Difluoro-fenil)-etil]-14-[3-(2-(S) metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intennedijer 68 je spojen sa intennedijerom 80 prema postupku F. Izvršena je. deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 424. 'li NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.38 (m, 2H) 8.36 (d, 2H) 7.8 (m, 111) 7.68 (m, IH) 7.5 (d, IH) 6.95 (m, 2) 6.75 (m, IH) 4.75 (d, IH) 4.02 (d, IH) 3.9 (br s, 2H) 3.4-3.65 (m, 3H) 3.2-3.4 (m, 4H) 3.05 (m, 3H) 1.55 (d, 3H).

[0392] Jedinjenje 155:(4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 84 je spojen sa 3-fluoro fenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 434.

<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8.0 (s, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, IH), 3.6 (s, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 6H), 2.7 (q, 2H), 1.8-1.7 (m. 511), 0.96 (t, 3H).

[0393] Jedinjenje 156:(N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilaminol-pirimidin-4-il}-benzil)-N-(l-etil-piperidin-4-il) metansulfonamid: Jedinjenje 169 je spojeno sa acetaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+l<f>od 544. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 8.3 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 4.4 (s, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.0 (s, 3F1), 2.8 (q, 2H), 2.2 (m, IH), 1.8 (m, 4H). 1.6 (m, 4H), 0.96 (t, 3H).

[0394] Jedinjenje 157:(N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-(l-propilpiperidin-4-il) metansulfonamid: Jedinjenje 169 je spojeno sa propionaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS jc pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 558. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 8.3 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.5-7.4 (m, 311), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 4.4 (s, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.7 (m, IH), 2.1 (t, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (q, 2H), 0.76 (t, 3H).

[0395] Intermedijer 85:2-hloro-4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metill-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 84 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda pomoću postupka G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+FI"<1>od 466.

[0396] Jedinjenje 158:2-hloro-4-}2-[4-(3-{[etil-(-etil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 85 je spojen sa acetaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<*>od 494.<]>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 8.3 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.577.4 (m, 3H), 7.2 (d, 111), 7.1 (d.

1H), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.7 (q, 2H), 2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 4H), 1.7-1.6 (m, 4H), 1.0 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).

[0397] Jedinjenje 159:2-hloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(l-propil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intennedijer 85 je spojen sa propionaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 508. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 8.3 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.2 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.7 (q, 2H), 2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 4H), 1.7-1.6 (m, 4H), 1.5-1.4 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.80 (t, 3H). [03981 Jedinjenje 160:2-hloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-ilJ-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 85 je spojen sa piridin 4-karboksaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 557. 'li NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 8.4 (d, 2H), 8.2 (d, III), 8.1 (s, 111), 7.8 (d, IH), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 7.0 (d, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (d, IH). 3.6 (s, 4H), 3.4 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.7 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 4H). 1.6-1.4 (m. 4H), 0.94 (t, 3H).

[0399] Intermedijer 86:5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-2-metoksi-benzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 3-formil 4-metoksi fenil organoborna kiselina su spojeni prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 249.

[0400] Intermedijer 87:terc-butil estar 4-[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-2-metoksi-benzilamino]-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 86 je spojen sa terc-butil estrom 4-amino-piperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95%> čist i daje imao očekivani M+H<+>od 433. |0401]Intermedijer 88:terc-butil estar 4-{[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-2-metoksi-benzil]-metansulfonilamino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 88 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95%> čist i daje imao očekivani M+H<+>od 511.

[0402] Jedinjenje 161:N-(5-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksibenzil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamid: Intennedijer 88 je spojen sa 3-fluorofenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 514.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 7.9 (d, IH), 7.3 (m, 2H). 7.1 (t. IH), 7.0 (m. 311), 6.8 (d. 2H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (d, 2H). 3.0. (s, 3H), 2.9 (m, 6H). 2.6 (m, IH), 1.8-1.6 (m, 4H).

[0403]Jedinjenje 162: (N-[2-metoksi-5-(2-feniletilamino-pirimidin-4-il)-benzil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 88 je spojen sa fenetilaminom. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 496. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 7.9 (d, IH), 7.3-7.2 (m, 4H), 7.2-7.0 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (d, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (m, 6H), 2.6 (m, IH), 1.7-1.5 (m, 4H).

[0404] Jedinjenje 163: (N-(5-{2-[2-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 88 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazao daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 530.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 7.9 (d, IH), 7.0 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 4.3 (s, 2H). 3.9 (s, 3H), 3.5 (d, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.7 (m, 6H), 2.6 (m, IH), 1.7-1.5 (m, 4H).

[0405] Intermedijer 89: 5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 3-formil 4-fluorofenil organoborna kiselina su spojeni prema postupku A. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 237.

[0406] Intermedijer 90: terc-butil estar 4-[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzilamino]-piperidin-l-karbonske kiseline: Intennedijer 89 je spojen sa terc-butil estrom 4-amino-piperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LCMS je pokazala daje proizvod bio > 95%o čist i daje imao očekivani M+H<+>od 421.

[0407] Intermedijer 91: terc-butil estar 4-{[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzil]-metansulfonilamino}-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 90 je spojen sa metansulfonil hloridom prema postupku D. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 499.

[0408] Jedinjenje 164: N-(2-Fluoro-5-{2-[2-(3-nuoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il metansulfonamid: Intermedijer 91 je spojen sa 3-fiuorofenetilarninom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 502.<]>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 8.0 (d, IH), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.1-6.9 (m, 5H). 4.4 (s. 2H), 3.6 (d, 211), 3.0 (s, 3H), 2.9 (m, 6H), 2.7 (m, IH), 1.7 (m, 4H).

[0409] Jedinjenje 165: (W-(2-Fluoro-5-{2-[2-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksibenzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 91 je spojen sa intennedijerom.83 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 518. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 8.0 (d, IH), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 4.4 (s. 2H), 3.5 (d, 2H). 3.0 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 7H), 1.7 (m, 4H).

[0410] Intermedijer92: 4-[2-(4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-fluorofenol: Intermedijer 84 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 450.

[0411] Jedinjenje 166:4-{2-[4-(3-{[Etil-(l-propil-piperidin-4-il)-amino]-metilj-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-fluoro-fenol: Intermedijer 92 je spojen sa pripionaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 492. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 7.9 (d, IH), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.2 (t, IH), 7.0-6.9 (m, 2FI), 6.8 (m, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.1 (m. 3H), 2.7 (q, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.7-1.6 (m, 4H), 1.5-1.4 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). 0.80 (t, 3H).

[0412] Jedinjenje167: 4-{2-[4-(3-{[Etil-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amino]-metil)-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-fluoro-fenol: Intermedijer 92 je spojen sa piridin-4-karboksaldehidom prema postupku E. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 541. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 8.4 (d, 2H), 8.3 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.5 (q, 2H), 1.9 (m, IH), 1.7-1.4 (m, 411). 0.9 (t, 3H).

[0413] Jedinjenje 168:(N-(3-(2-[2-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamid: Intermedijer 30 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 500.<!>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač. pik na 2.50 ppm) 8 8.1 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.5 (m, 2H), 7.2 (t, IH), 7.0 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.4 (s. 2H), 3.8 (d, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.7 (m, 4H), 2.6 (m, IH), 1.7 (m, 4H).

[0414] Jedinjenje 169:(N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-piperidin-4-il) metansulfonamid: Intermedijer 30 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+l<f>od 516.<!>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnpsu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 8 8.3

(d, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (d, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (d, IH), 4.4 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.7 (m, 4H), 2.6 (m, IH), 1.6 (m, 4H).

[0415] Intermedijer 93: terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-propil-amino}-piperidin-l -karbonske kiseline: Intermedijer 29 je spojen sa propionaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 445.

[0416] Jedinjenje 170: 2-Fluoro-4-[2-(4-{3-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 93 je spojen sa intermedijerom 83 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 464.<!>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 8.3 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.2 (t, IH), 7.0 (d, 2H), 6.9 (d, IH), 6.8 (d, IH), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (d, 2H), 2.7 (m, 5H). 2.4 (t, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (q, 2H), 0.96 (t, 3H).

[0417] Jedinjenje 171: 2-hloro-4-[2-[4-{3-[(piperidin-4-il)-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino]-etil]-fenol: Intermedijer 93 je spojen sa intermedijerom 71 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 480. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 6 8.3 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m. 2H), 7.0 (d, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (d, III), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (d, 2H), 2.7 (m, 5H), 2.4 (t, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 2H), 0.7 (t, 3H).

[0418] Jedinjenje 172: [2-(3-Fluoro-fenil)-etil-(4-{3-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amin: Intermedijer 93 je spojen sa 3-fluorofenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 448. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.50 ppm) 5 8.3 (d, IH), 8.0 (s, IH), 7.9 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, IH), 3.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (d, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.8 (m, IH), 2.5 (d, 211), 1.8 (m, 4H). 1.3 (m, 2H), 0.96 (t. 3H).

[0419] Intermedijer 94: terc-butil estar 4-{2-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-karbonske kiseline: napravljen pomoću postupka U. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 402.

[0420] Jedinjenje 173: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 94 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku Q. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 437. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD;,OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.27 (d, IH), 8.05 (s, IH), 7.99 (m, IH), 7.46 (d, 2H), 7.35 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.03 (d, IH), 6.80 (d, IH), 3.70 (m, 2H), 3.35 (m. 2H), 2.78 (m, 6H), 1.99 (d, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.37 (m, 2H).

[0421] Jedinjenje 174:2-hloro-4-[2-(4-(3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 84 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 467.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.27 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 7.19 (m, IH), 7.04 (s, IH), 7.01 (d, IH), 6.80 (d, IH), 4.48 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.32 (t. 3H).

[0422] Intermedijer95: terc-butil estar 3-({[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-metil)-piperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-amino-metilpiperidin-1-karbonske kiseline prema postupku B. Sirovi proizvod je spojen sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+P<f>od 444.

[0423] Jedinjenje 175:4-[2-(4-{3-[(Etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 95 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 447.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.66 (s, IH), 8.38 (d, IH), 8.35 (s, IH), 7.94 (d, IH), 7.75 (t, IH). 7.67 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.57 (s, 211), 3.94 (s, 2H), 3.13 (m, 2H). 2.82 (m, 6H), 2.65 (t, IH), 2.34 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.24 (t, 3H).

[0424] Intermedijer96: 5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-karboksaldehid: napravljen je pomoću postupka V. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 225.

[0425] Intermedijer97: terc-butil estar 4-{[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-tioien-2-ilmetil]-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline napravljen je od intermedijera 96 pomoću postupka B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 409.

[0426] Intermedijer98: terc-butil estar 4-{[5-(2-hloro-pirimidm-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-propil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline je napravljen od intermedijera 97 pomoću postupka E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 451.

[0427] Jedinjenje 176:2-hloro-4-[2-(4-{5-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-tiofcn-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 98 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 487. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.18 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.26 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.80 (d, IH), 4.49 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.44 (m, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).

[0428] Intermedijer 99:terc-butil estar 4-[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-piperazin-1-karbonske kiseline napravljen je od intermedijera 97 pomoću postupka B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 395.

[0429] Jedinjenje 177:(S)-2-hloro-4-(2-{4-[5-(2(S)-metil-piperazin-l-ilmetil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 99 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 445. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.12 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.02 (d, IH), 6.80 (d, IH), 4.28 (d, IH), 3.78 (d, IH), 3.68 (s, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.50 (m, IH), 1.28 (t, 3H).

[0430] Jedinjenje178: 4-[2-(4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-metil-fenol: Intermedijer 84 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metilfenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 446.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.30 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.32 (d, IH), 7.19 (m, IH), 6.98 (s, IH), 6.89 (d, IH), 6.63 (d, IH), 4.53 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.41 (d. 2H), 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (t,3H).

[0431] Intermedijer 100:terc-butil estar 4-{[5-(2-hloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-etil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline je napravljen od intermedijera 97 pomoću postupka E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H" od 437.

[0432]Jedinjenje179: 2-hloro-4-[2-(4-{5-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 100 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 473. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.19 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.21 (d. 2H). 7.02 (d, IH), 6.80 (d, IH), 4.54 (s, 211), 3.68 (s, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.98 (m, 2H). 1.30 (t. 3H).

[0433] Intermedijer 101:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-izopropil-piperazin-1-karbonske kiseline je napravljen pomoću postupka B od intermedijera 1 i terc-butil estra 3-izopropil-piperazin-l -karbonske kiseline. LCMS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 431.

[0434] Jedinjenje 180:2-hloro-4-(2-{4-[3-(2-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 101 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+F<F>od 467. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.28 (d, 2H), 8.19 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.61 (t, IH), 7.47 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.01 (d, IH), 6.77 (d, IH), 4.55 (d, IH), 3.86 (s, 2H), 3.70 (d, IH), 3.49 (d, IH), 3.38 (m, IH), 3.14 (m, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.74 (t, IH), 2.55 (m, IH), 1.05 (t, 6IT).

[0435] Intermedijer 102:3-(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzaldehid je napravljen pomoću postupka A. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 237.

[0436] Intermedijer 103:terc-butil estar (3-{[3-(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzil]-metansulfonil-amino}-propil)-karbaminske kiseline napravljen je od intermedijera 102 pomoću postupka B, nakon čega sledi postupak D primenom metansulfonil hlorida. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 473. [0437[ Jedinjenje 181:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 103 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 509. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.26 (d, III), 8.14 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.53 (m, 2H), 7.19 (d, IH), 7.01 (d, III), 6.80 (d, IH), 4.50 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (t, 4H), 1.68 (m, 2H).

[0438] Jedinjenje 182:2-Metil-4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 68 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-metilfenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H' od 418.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.32 (s, IH), 8.26 (d, IH). 7.78 (d, IH), 7.64 (t, IH), 7.45 (d, IH), 7.13 (d, IH), 6.98 (s, IH), 6.88 (d, IH), 6.60 (d. IH), 4.71 (d, IH), 3.99 (d, IH), 3.84 (s, 2H), 3.45 (m, 311). 3.23 (m, 3H), 3.02 (t, IH), 2.86 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.54 (d, 3H)..

[0439] Intermedijer 104:terc-butil estar 3-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-azetidin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-amino-azetidin-1- karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 375.

[0440] Intermedijer 105:terc-butil estar 3-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-azetidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 104 je spojen sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0441] Jedinjenje 183:4-[2-(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2- ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 105 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 405. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.69 (s, IH), 8.40 (d, IH), 8.34 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.72 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.56 (m, 5H), 3.78 (m, 4H), 3.21 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.39 (t,3H).

[0442] Jedinjenje 184:4-(2-{4-[3-(2-Izopropil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 101 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 432. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.30 (s, IH), 8.26 (d, IH), 8.20 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.60 (t, III). 7.47 (d, IH), 7.08 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.54 (d, IH), 3.82 (m, 2H), 3.71 (d, IH), 3.49 (d, IH), 3.33 (m, IH), 3.14 (m, 3H), 2.98 (m, III), 2.89 (t. 2H), 2.76 (t, IH), 2.57 (m, IH), 1.05 (l, 6H).

[0443] Jedinjenje 185:4-(2-{4-[3-(2-Izopropil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 84 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-naftalen-l-olom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 483. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.22 (d, IH), 8.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 7.57 (t, III), 7.46 (t, III), 7.35 (t, 211), 7.10 (m. 3H), 6.63 (d, III), 4.47 (s, 211), 4.01 (s, 2H), 3.75 (t, IH), 3.58 (d, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.24 (m, 211), 3.10 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.27 (t,3H).

[0444] Intermedijer 106:terc-butil estar 2-{2-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilamino]-etil}-pirolidin-l-karbonske kiseline: terc-butil estar 2-etil-pirolidin-l-karbonske kiseline je spojen sa intermedijerom 1 prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H *" od 417.

[0445] Intermedijer 107:terc-butil estar 2-(2-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-etil)-pirolidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 106 je spojen sa acetaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 445.

[0446] Jedinjenje 186:4-{2-[4-(3-{[Etil-(2(S)-pirolidin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 107 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 447. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.62 (s, IH), 8.37 (d, IH), 8.34 (m, IH), 7.93 (d, IH), 7.72 (t, IH), 7.66 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.70 (m, IH), 1.40 (t, 3H).

[0447] Intermedijer 108:2-hloro-4-[3-(2-metil-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin: 2-Metilpiperidin je spojen sa intermedijerom 1 prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 302.

[0448] Jedinjenje 187:2-hloro-4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 108 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 438.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.29 (d, IH), 8.24 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.61 (d, III), 7.44 (t, IH), 7.15 (s, IH), 7.08 (d, IH), 6.93 (d, IH), 6.84 (d, IH), 5.37 (t, IH), 4.36 (d, IH), 3.75 (d, IH), 3.66 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.42 (s, IH), 1.75 (m, 5H), 1.38 (m, 4FI).

[0449] Intermedijer 109:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-(lH-indol-3-ilmetil)-piperazin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2-(lH-Indol-3-ilmetil)-piperazin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 518.

[0450] Jedinjenje 188:4-[2-(4-{3-[3(S)-(lH-Indol-3-ilmetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 109 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 520. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.51 (s, IH), 8.29 (d, 2H), 7.81 (d, 111), 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.02 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.08 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 411), 3.25 (m, 4H), 2.92 (t, 2H).

[0451] Intermedijer 110:terc-butil estar 2-Benzil-4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piperazin-l-karbonske kiseline: Intennedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2-benzil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 479.

[0452] Jedinjenje 189:4-(2-{4-[3-(3(R)-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 110 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+F<f>od 481.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.59 (s, IH), 8.33 (d, 2H), 7.90 (d, IH), 7.67 (t, IH), 7.61 (d, IH), 7.28 (m, 5H), 7.11 d, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.16 (m, IH), 3.91 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 2.92 (t, 2H).

[0453] Jedinjenje 190:3-{2-[4-(3-{[Etil-(2(S)-pirolidin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol: Intermedijer 107 je spojen sa 3-(2-amino-etil)-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 447. 'H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.62 (s, IH), 8.36 (d, 2H), 7.94 (d, IH), 7.72 (t, IH), 7.66 (d, IH), 7.05 (t, IH), 6.78 (s, 2H), 6.59 (d, IH), 4.53 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.00 (t, 2H), 2.22 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.71 (m, IH), 1.40 (t, 3H).

[0454] Intermedijer 111:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-metil-piperazin-1 -karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-(R)metil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0455] Jedinjenje 191:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(R)-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intennedijer 111 je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 425.<1>II NMR (Varian 300 MFlz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.72 (s, III), 8.36 (t, 211), 7.97 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.01 (d, 2H), 6.72 (s, IH), 4.43 (d, IH), 4.05 (m, 3H), 3.55 (m, 6H), 3.39 (m, IH), 3.06 (t, 2H), 1.77 (d, 3H).

[0456] Jedinjenje 192:N-(3-Amino-propil)-N-(3-}5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intennedijer 103 je spojen sa 2-(3-fluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku .G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<*>od 477. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.27 (d, IH), 8.16 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 7.07 (d, IH), 7.00 (d, IH), 6.87 (t, IH), 4.50 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.93 (m, 5H), 2.81 (1, 2H), 1.66 (m, 2H).

[0457] Intermedijer 112:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-etil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-etil-piperazin-1- karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od417.

[0458] Jedinjenje 193:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(S)-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 112 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Enantiomeri ovog proizvoda su odvojeni pomoću hiralne HPLC, sa jedinjenjem 195 koje dolazi iz prvog pika za eluiranje. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 439.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.74 (s, IH), 8.38 (d, 2H), 7.97 (d, IH), 7.71 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.74 (s, IH). 4.58 (m, 6H), 4.07 (m, 4H), 3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 2H), 1.39 (t, 3H).

[0459] Jedinjenje 194:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-metansulfonamid: Intermedijer 113 je spojen sa fenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 477. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.27 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.55 (m, 2H), 7.26 (m, 4FI), 7.17 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.08 (m, IH), 2.91 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 1.65 (m, 2H).

[0460] Jedinjenje 195:Drugi pik za eluiranje u sintezi jedinjenja 193, iz prethodnog teksta, je izolovan i izvršena je njegova deprotekcija prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 439.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.74 (s, IH). 8.38 (d, 2H), 7.97 (d, IH), 7.71 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.74 (s, IH). 4.58 (m, 6H), 4.07 (m, 4H), 3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 2H), 1.39 (t, 3H). ]0461] Intermedijer 113:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-iI)-benzil]-2-izobutil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2-izobutil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LCMS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+II+ od 445.

[0462] Jedinjenje 196:4-(2-!4-[3-(3(S)-Izobutil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2- ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 113 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 447. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.65 (s, IH), 8.36 (d, IH), 8.32 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.71 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.11 (d, IH), 6.68 (s, IH), 4.70 (d, IH), 4.57 (d, IH), 3.96 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.58 (m, 4H). 3.40 (t, IH), 2.92 (t, 2H), 1.75 (m, III), 1.62 (t, 211), 1.00 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).

[0463] Jedinjenje197: [2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-(4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 92 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 406.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.27 (d, IH), 8.04 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.47 (d, 211), 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, IH), 7.04 (d, IH), 6.89 (t, IH), 3.80 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.36 (m, 2H).

[0464] Intermedijer 114:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3,5-dimetil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3,5-dimetil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.

[0465] Jedinjenje 198:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(S), 6(R)-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 114 je spojen sa 2-(3,5-difluorofenilj-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 439.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.57 (s, IH), 8.36 (t, 2H), 7.94 (d, IH), 7.74 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.75 (t, IH), 3.77 (m, 5H), 3.64 (m, 5H), 3.07 (t, 2H), 1.69 (d, 6H).

[0466] Jedinjenje 199:N-(3-Amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il} -benzil )-metansulfonamid: Intermedijer 113 je spojen sa 2-(3-hlorofenilj-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 493. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.27 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.53 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.64 (t. 2H), 3.38 (t, 2H), 2.97 (m, 5H), 2.81 (t, 2H), 1.66 (m, 2H).

[0467] Intermedijer 115:2-(3,5-Difluoro-fenil)-2,2 dideutero-etilamin: (3,5-Difluorofenilj-acetonitril (10 g) je refluksovan u THF (200 mL) koji sadrži 20% D20 i 10 g K2CO3u trajanju od 30 minuta. Rastvarač je uklonjen i postupak je ponovljen. NMR je pokazala potpunu izmenu vodonika za deuterijum u benzil položaju. Dobijeni deuterisani nitril je redukovan do fenetilamina kao što sledi: nitril je rastvoren u THF (200 mL), natrijum borohidridu (5 ekv.) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa 5 časova. Posle hlađenja, reakcija je ugašena metanolom. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je podeljen između etil acetata i zas. natrijum bikarbonata. Uklanjanjem rastvarača dobijen je očekivani proizvod. LC-MS je pokazala jedan pik sa očekivanim M+H<+>od 160. [04681 Jedinjenje 200:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2,2 dideuteroetil]-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 66 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2 dideutero-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 427.<l>H NMR (Varian 300 MFIz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.68 (s, IH), 8.35 (d, 2H), 7.91 (d, IH), 7.71 (t, ILI), 7.67 (d, IH), 6.98 (d, 2H), 6.74 (m. IH), 4.29 (m, IH), 3.85 (m, 3H), 3.57 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 1.72 (d, 3H). [0469J Jedinjenje 201:(4-{3-[(Azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-amin: Intennedijer 114 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 425.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.74 (s, IH), 8.38 (d, 211), 7.97 (d, IH), 7.71 (m. 2H), 7.90 (d, 2H), 6.74 (s, IH), 4.58 (m, 5H), 4.07 (m, 4H), 3.25 (q, 2H), 3.07 (t, 2H), 1.39 (t, 3H).

[0470] Jedinjenje 202:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-[4-[3-(2-izopropil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 101 je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 452.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD30D, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.31 (d, IH), 8.27 (s, IH), 8.18 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.59 (t, IH), 7.48 (d, IH), 6.92 (d, 2H), 6.72 (t, IH), 4.47 (d, IH), 3.91 (s. 2H), 3.59 (d, IH), 3.44 (d, III), 3.33 (m, IH). 3.02 (m, 5H), 2.81 (m, IH), 2.63 (t, IH), 2.51 (m, IH), 1.06 (t, 6H).

[0471] Jedinjenje 203:4-(2-{4-[3-(2(S)-Metil-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 108 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H'od 404. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.26 (d, IH), 7.93 (s, IH), 7.86 (d., IH), 7.36 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.92 (d, IH), 6.63 (d, 2H), 5.26 (t, IH), 4.05 (d, IH), 3.70 (d, 2H), 3.28 (d, IH), 2.75 (m, 4H), 2.37 (s, IH), 1.63 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 1.20 (m, 4H).

[0472] Jedinjenje 204:(4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirirnidin-2-il)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 84 je spojen sa 2-(3-trifluorometilfenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 485. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.24 (m, 3H), 7.77 (t, IH), 7.67 (t, IH), 7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 3.08 (m, 5H), 2.42 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.30 (t 3H). |0473] Jedinjenje 205:(4-{3-[(Etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenilj-pirimidin-2-il)-(2-tiofen-2-il-etil)-amin: Intermedijer 105 je spojen sa 2-tiofen-2-il-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 437.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.71 (s, IH), 8.40 (d, 2H), 7.98 (d, IH), 7.75 (s, 2H), 7.21 (d, IH), 6.93 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.13 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.67 (t, IH), 2.39 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).

[0474] Jedinjenje 206:[2-(3-hloro-fenil)-etil]-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-iI}-amin: Intermedijer 79 je spojen sa 2-(3-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 440. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.24 (d, IH), 7.86 (d, 2H), 7.37 (m. 2H), 7.18 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.91 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.67 (m, 3FI), 1.36 (m, 2H).

[0475] Jedinjenje 207:[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 79 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.25 (d, IH), 7.86 (d, 2H), 7.37 (m, 2H). 7.25 (q, IH), 7.00 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 3.64 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.35 (m, 2H).

[0476] Jedinjenje 208:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[3(S)-(lH-indol-3-ilmetil)-piperazin-l-ilmetil]-fcnil}-pirimidin-2-il)-amin: Intermedijer 109 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 540. 'H NMR

(Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.59 (s, IH), 8.34 (d, IH), 8.29 (d, IH), 7.84 (d, IH), 7.60 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 7.26 (s, IH), 6.98 (m, 4H), 6.72 (s, IH), 4.63 (s, 2H), 4.16 (m, IH), 4.04 (s, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (t, 2H).

[0477] Jedinjenje 209:{5-Fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-fenetil-amin: Intermedijer 79 je spojen sa fenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 406.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.25 (d, IH). 7.91 (s, IH), 7.87 (d, IH). 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.15 (m, 1FI), 3.62 (t, 2H), 3.34 (d, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.34 (m, 2H).

[0478] Jedinjenje 210:(4-{3-[(Azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 104 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 407.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.72 (s, IH), 8.36 (m, 2H), 7.97 (d, IH), 7.70 (m, 2H). 7.27 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 6.90 (s, IH), 4.58 (m, 5H), 3.96 (m, 4H), 3.22 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.38 (t, 3H).

[0479] Jedinjenje 211:[2-(3-FIuoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 101 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 435. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.30 (d, IH), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.49 (d, IH), 7.24 (q, IH), 7.05 (m, 2H), 6.87 (t, IH), 4.51 (d, IH), 3.90 (s, 2H), 3.65 (d, IH), 3.47 (d, IH), 3.35 (m, IH), 3.11 (m, 3H), 3.02 (t. 2H), 2.90 (m, IH), 2.71 (t, IH), 2.52 (m, IH), 1.05 (t, 6H).

[0480] Jedinjenje 212:(4-{3-[(Etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-mctil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluorofenil)-etil]-amin: Intermedijer 95 je spojen sa 2-(3-fluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 449. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) § 8.71 (s, IH), 8.36 (t, 2H), 7.96 (d, IH), 7.70 (m, 2H), 7.30 (s. IH), 7.12 (d, 2H), 6.91 (s, IH), 4.60 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.06 (m, 6H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (t, IH), 2.34 (m, 211), 1.87 (m, 4H), 1.45 (t. 3H).

[0481] Jedinjenje 213:{4-[3-(2-Izopropil-piperazin-l-ilmetil)4enil]-pirirnidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amin: Intermedijer 101 je spojen sa 2-piridin-4-il-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 417. 'H NMR (Varian 300 MFIz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.70 (d, 2H), 8.34 (d, IH), 8.20 (s, IH). 8.15 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 7.68 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.40 (d, III), 4.47 (d, IH), 4.03 (s, IH), 3.59 (d, IH), 3.45 (d, IH), 3.34 (t, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.85 (m, IH), 2.65 (t, IH), 2.52 (m, IH), 1.07 (d,3H), 1.05 (d, 3H).

[0482] Jedinjenje 214:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-etil-4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Jedinjenje 193 je spojeno sa formaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 452. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.68 (s, IH), 8.36 (d, 2FI), 7.92 (d, IH), 7.67 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.72 (s, IH), 5.07 (d, IH), 4.36 (s, IH), 3.43 (m, 7H), 3.04 (m, 4H), 2.36 (s, IH), 2.05 (m. IH), 2.00 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

[0483] Intermedijer 116:(2R)-terc-butil 4-(3-(2-hloropirimidin-4-il)benzil)-2-fenilpiperazin-l-karboksilat: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2-fenil-piperazin-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H+od 465.

[0484] Jedinjenje 215:4-(2-{4-[3-(3(R)-Fenil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 116 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 467.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.66 (s, IH), 8.34 (d, IH), 8.32 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.62 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.04 (d, IH), 4.66 (m, 2H), 3.71 (m, 8H), 2.91 (t, 2H).

[0485] Jedinjenje 216:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(+etil-2(S)-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Jedinjenje 154 je spojeno sa formaldehidom prema postupku E. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 453.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.33 (d, IH), 8.30 (s, IH), 7.93 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.97 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.62 (m, IH), 5.44 (s. IH), 4.20 (d, IH), 3.72 (q. 2H), 3.19 (m, 3H), 2.81 (m, 6H), 2.41 (m, 4H), 1.28 (t, 3H), 1.24 (d, 2H).

[0486] Intermedijer 117:terc-Butil-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-amin: 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzaldehid (intermedijer 1) i t<p>rc-butilamin su spojeni pomoću postupka B. Prinos je bio 97%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 276. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8.6 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.6 (d, III) 7.5 (m, 2H) 1.2 (s, 9H).

[0487] Intermedijer 118:(Alloc zaštita) alil estar terc-butil-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-karbaminske kiseline: terc-butil-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-amin iz prethodne reakcije (1.33 g, 4.84 mmol) tretiranje alil hloroformijatom (0.77 mL) u metilen hloridu (15 mL) sa diizopropil etilaminom (1.7 mL) na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je razblažena sa metilen hloridom (50 mL), isprana vodom (2X), fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SC>4, filtrirana. Uklanjanjem rastvarača i zatim hromatografijom na silika gelu (1:4 etil acetat: heksan eluent) dobijen je proizvod u prinosu od 61%. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 360. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (d, IH) 7.9 (d, 2H) 7.6 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 5.9 (m, IH) 5.2 (m, 2H) 4.7 (s, 2H) 4.6 (d, 2H) 1.4 (s, 9H).

[0488] Intermedijer 119:alil estar terc-butil-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzil)-karbaminske kiseline: alil estar terc-butil-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-karbaminske kiseline iz prethodne reakcije je spojen sa tiraminom prema postupku F da bi se dobio proizvod iz naslova u prinosu od 91%>. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 461.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (d, IH) 7.9 (m. 2H) 7.4 (m, IH) 7.3 (m, IH) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, IH) 6.7 (d, 2H) 5.9 (m. IH) 5.3 (m, 2H) 5.1 (m, 2H) 4.7 (s, 2H) 4.6 (d, 2H) 3.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 1.41 (s, 9H).

[0489] Intermedijer 120:alil estar terc-butil-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzil)-karbaminske kiseline: alil estar terc-butil-[3-(2-hloropirimidin-4-il)-benzil]-karbaminske kiseline je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hloro-fenol hidrobromidnom soli (intermedijer 71) prema postupku F da bi se dobio proizvod iz naslova u prinosu od 79%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 495. 'H NMR (Varian 300 MIIz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.3 (d, IH) 7.9 (m, 2H) 7.4 (m, IH) 7.3 (m, IH) 7.2 (s, III) 7.0 (d, IH) 6.9 (m, 2H) 5.9 (m, IH) 5.2 (m, 2H)5.1 (m,2H) 4.7 (s, 2H)4.6 (d, 2H) 3.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 1.41 (s, 9H).

[0490]Jedinjenje217: 4-(2-{4-[3-(terc-butilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: alil estar terc-butil-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} benzil)-karbaminske kiseline (intermedijer 118, 176 mg) rastvoren je u metilen hloridu (5 mL), a zatim je dodat diizopropiletilamin (0.11 mL), 1,3-dimetilbarbiturna kiselina (78 mg) i zatim Pd(PPh3)4(50 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša j.e isprana zasićenim NaHCC»3, fiziološkim rastvorom, sušena preko NaaSCu, filtrirana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa metilen hloridom: metanolom (95: 5) da bi se dobilo 112 mg proizvoda u prinosu od 78%. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 377.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) § 8.3 (d, IH) 8.1 (s. IH) 8.0 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 7.1 (m, 3H) 6.7 (m, 211) 3.8 (s, 2H) 3.6 (m, 2H) 2.8 (m, 2H) 1.2 (s, 9H).

[0491] Jedinjenje 218:4-(2-{4-[3-(terc-butilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-2-hloro-fenol: alil estar terc-butil-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzil)-karbaminske kiseline (Intermedijer 120, 168 mg) rastvoren je u metilen hloridu (5 mL), a zatim je dodat diizopropiletilamin (0.11 mL), 1,3-dimetilbarbiturna kiselina (78 mg) i zatim Pd(PPli3)4 (50 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isprana zasićenim NaHCCb, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na^SCu, filtrirana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa metil hloridom: metanolom (95: 5) da bi se dobilo 120 mg proizvoda u prinosu od 86%>. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 411.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 8.0 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 7.2 (d, IH) 7.1 (d, IH) 7.0 (m, IH) 6.8 (d, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 2.8 (m, 2H) 1.3 (s, 9H).

[0492] Intermedijer 121:4-Aminometil-2-hloro-fenol hidrobromidna so: U rastvor 4-metoksibenzilamina (13.7 g) u sirćetnoj kiselini (150 mL) na 0°C ukapavanjem je dodavan sulfuril hlorid (18.9 g). Suspenzija je mešana na 10° - 20°C, 4 časa. Dodat je etar (300 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana etrom da bi se dobilo 16.9 g belog čvrstog intermedijera posle sušenja pod vakuumom preko noći. Intermedijer (11.43 g) je zagrevan na 133°C u 48%o vodenom rastvoru HBr (80 mL) 4 časa i zatim hlađen sa ledenim kupatilom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana metanolom (8 mL) zatim etil acetatom (20 mL) da bi se dobilo 12.16 g proizvoda iz naslova. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 158. 'kl NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.2 (s, br, 2H) 7.5 (s, IH) 7.52 (m, IH) 7.0 (d, IH) 3.9 (s, 211) 3.3 (s, IH).

[0493]Jedinjenje219:2-hloro-4-({4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-metil)-fenol: terc-butil estar [3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-izopropil-karbaminske kiseline (intermedijer 70) je spojen sa 4-aminometil-2-hloro-fenol hidrobromiđnom soli (Intermedijer 121) prema postupku F. zatim je izvršena deprotekcija pomoću postupka G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H~ od 383.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 6 8.5 (s,

IH) 8.4 (d, IH) 8.3 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.7 (m, IH) 7.6 (d, IH) 7.4 (s, IH) 7.2 (d. IH) 6.9 (d, IH) 4.3 (s, IH) 3.6 (m, 2H) 3.5 (m, IH) 1.4 (d, 6H)

[0494] Intermedijer 122:2-(2H-Tetrazol-5-il)-etilamin HC1 so: 3-amino-propionitril (14.0 g) je tretiran sa (Boc)20 (45.7 g) i NaHC03(42.4 g) u tetrahidrofuranu-vodi (120 mL / 200 mL) na sobnoj temperaturi 3 dana. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i sušen preko Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa 5% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo 18.65 g čvrstog intermedijera u prinosu od 55%. Ovaj intermedijer (8.5 g) je tretiran sa natrijum azidom (3.74 g) i NH4C1 (3.1 g) u DMF (180 mL) na 90°C u trajanju od 4 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je bazifikovan sa 1 N NaOH, ispran etrom (3 X). Vodeni rastvor je zatim zakišeljen sa 1 N limunskom kiselinom do pH 3-4, ekstrahovan sa etil acetatom (3 X) i metilen hloridom (3 X). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio uljasti proizvod terc-butil estar [2-(2FI-tetrazol-5-il)-etil]-karbaminske kiseline (4.96 g) u prinosu od 35%>. Deprotekcijom materijala (2.72 g) sa 6 N vodenim rastvorom HC1 (50 mL) na sobnoj temperaturi 5 časova, a zatim koncentrovanjem i azeotropisanjem sa metanolom u rotacionom isparivaču dobijen je proizvod iz naslova kao čvrsta supstanca (1.80 g, 1:1 smeša sa DMF). LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<4>od 114.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.1 (s, IH) 3.4 (d, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 2.9 (s, 3H).

[0495] Jedinjenje 220:{4-[3-(2-S-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]pirimidin-2-il}-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-amin: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-(S)-metil-piperazin-1-karbonske kiseline (intennedijer 68) je spojen sa 2-(2H-tetrazol-5-il)-etilamin HC1 soli (Intermedijer 122) prema postupku F i zatim je izvršena deprotekcija pomoću postupka G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<4>od 380. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 6 8.7 (s, IH) 8.4 (s, IH) 8.3 (d, IH) 7.9 (d, IH) 7.7 (d, 2H) 5.1 (s, br, IH) 4.4 (s, br. IH) 4.2 (s, br, 2H, 3.9 (s, br, IH) 3.6 (m, 5H) 3.4 (m, 3H) 1.8 (d, 3H).

[0496] Jedinjenje 221:[2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Prema postupku F, terc-butil estar 4-[3-(2-hloropirimidin-4-il)-benzil]-3-(S)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline (intermedijer 68) je spojen sa 2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-etilamin HC1 soli koja je pripremljena u postupku opisanom u pripremi Intermedijera 121. Deprotekcija pomoću postupka G2 dala je proizvod iz naslova. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M 1 H4 od 452. 'H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.6 (s, IH) 8.3 (d, 2H) 7.9 (d. IH) 7.7 (m, IH) 7.6 (m, IH) 7.4 (s, IH) 7.2 (d, IH) 6.9 (s, IH) 5.0 (s, br, IH) 4.3 (s, br, IH) 4.0 (s, br, IH) 3.7 (m, 6H) 3.6 (m, 3H) 3.4 (s, br, 2H) 3.0 (m, 2H) 1.7 (d, 3H). [0497j Intermedijer 123:4-(2-Amino-etil)-2-hloro-fenilamin 2HC1 so: U rastvor 2-(4-aminofenil) etilamina (6.81 g) u metilen hloridu (160 mL) sa diizopropiletilaminom (10.4 mL) na 0°C dodavan je (Boc^O (8.72 g) tokom 10 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je obrađena ispiranjem vodom, zasićenim NaHC03. fiziološkim rastvorom i sušena preko NaoSO^. Uklanjanjem rastvarača dobijena je čvrsta supstanca (9.54 g). Boe zaštićeni amin (2.35 g) je zagrevan sa anhidridom sirćetne kiseline (10 mL) na 100°C u trajanju od 30 min, hlađen do 0°C. Dodata je sirćetna kiselina (8 mL), a zatim je ukapavnjem dodavan rastvor NaOCl (4% CI2, 9 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu (250 mL), ispran zasićenim NaHC03, vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko NaiSCM, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu (etil acetat : heksan= 1 :9 do 3 : 7) da bi se dobio terc-butil estar [2-(4-acetilamino-3-hloro-fenil)-etil]-karbaminske kiseline kao čvrsta supstanca (0.82 g), a zatim je izvršena njegova deprotekcija sa 4N HCl-dioksanom (10 mL) u metanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova da bi se dobio čvrsti proizvod iz naslova (0.64 g) posle uklanjanja rastvarača. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 171. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 7.5 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H).

[0498] Jedinjenje 222:[2-(4-Amino-3-hloro-fenil)-etil]- [4-[3-(2-S-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il-amin: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-(S)-metil-piperazin-1 -karbonske kiseline (intermedijer 68) je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenilamin 2HC1 soli (Intermedijer 123) prema postupku F i zatim je izvršena deprotekcija pomoću postupka G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 437. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.7 (s, IH) 8.4 (m, 2H) 7.9 (d, IH) 7.7 (m, 3H) 7.4 (m, 2H) 5.0 (s, br, IH) 4.4 (s, br, IH) 4.0 (m. 2H) 3.7 (m, 5H) 3.4 (m, 2H) 3.1 (s, br, 2H) 1.7(d, 311).

[0499] Jedinjenje 223:N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-izopropil-2-metil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 2-metil-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<*>od 516. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.7 (d, IH)) 8.5 (m, 2H) 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (m, IH) 7.4 (m, 3H) 7.3 (m, III) 7.2 (m, IH) 6.9 (d, IH) 5.5 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 2.9 (m, 6H) 1.2 (d, 6H).

[0500] Jedinjenje 224:N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirirnidin-4-il}-benzil)-N-izopropil-4-metil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirirnidin-2-ilamino}-eti])-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 4-metil-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 516. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 6 9.3 (s, IH) 8.6 (s, IH) 8.5 (s, IH) 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (m, 3H) 6.9 (d, IH) 5.6 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.0 (d, IH) 2.9 (m, 2H) 2.7 (s, 3H) 1.2 (d, 6H). [0501J Jedinjenje 225:N-(3-(2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzi l)-N-izopropil-5-metil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2- {4- [3 -(izopropi lamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 5-metil-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 516. 'h NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 9.2 (s, IH)) 8.7 (s, IH) 8.4 (s, IH) 8.3 (m, 2H) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (s, IH) 7.0 (d, IH) 5.6 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 2.9 (m, 2H) 2.4 (s, 3H) 1.2 (d, 6H).

[0502] Jedinjenje 226:N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-izopropil-6-metil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2-(4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 6-metil-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 516. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 9.3 (s, IH)) 8.3 (m, 2H) 8.2 (s. IH) 8.0 (d, 2H) 7.6 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 7.3 (d, IH) 7.2 (s, IH) 7.0 (d, IH) 5.4 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 2.9 (m, 2H) 2.7 (s, 3H) 1.3 (d, 6H).

[0503] Jedinjenje227: N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-izopropilizonikotinamid: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa izonikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 502. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač. pik na 7.24 ppm) 5 8.9 (d, 2H)) 8.5 (s, IH) 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 8.0 (d. 2H) 7.9 (m, IH) 7.5 (d, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (s. IH) 6.9 (d, IH) 5.5 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m. 2H) 3.1 (m, IH) 2.9 (m, 2H) 1.2 (d, 6H).

[0504] Jedinjenje 228:N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzil)-N-izopropil-6-trifluorometil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilarnino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 6-trifluorometil-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS pokazala je da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 570. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 9.5 (s, IH)) 8.6 (d. IH) 8.5 (s, IH) 8.2 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (m, 2H) 7.5 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (s, IH) 6.9 (d, IH) 5.7 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 3.0 (m, 2H) 1.2 (d, 6H).

[0505] Jedinjenje 229:N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzil)-N-izopropil-4-trifluorometil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-feniI]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 4-trifluorometil-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 570. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 9.4 (s, IH) 9.0 (d, IH) 8.4 (s, IH) 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.7 (d, IH) 7.5 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (s, IH) 6.9 (d, IH) 5.7 (s, br, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 2.9 (m, 2H) 1.2 (d, 6H).

[0506] Jedinjenje 230:5-Bromo-N-(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N-izopropil-nikotinamid: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 5-bromo-nikotinskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 581. "H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) o 9.3 (s, IH), 8.9 (s, IH) 8.6 (s, IH) 8.4 (s, IH) 8.2 (d, IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.5 (m, IH) 7.4 (m, 2H) 7.2 (s, IH) 6.9 (d, IH) 5.8 (s, IH) 3.9 (s, 2H) 3.7 (m, 2H) 3.1 (m, IH) 2.9 (m, 2H) 1.2 (d. 6H).

[0507] Jedinjenje 231:(3-{2-[2-(3-hloro-4-hidroksifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-izopropil-amid l-metil-piperidin-4-karbonske kiseline: 2-hloro-4-(2-(4-[3-(izopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-etil)-fenol (jedinjenje 132) je spojen sa 1-metil-piperiđin-4-karbonskom kiselinom prema postupku D2. LC-MS pokazala je da proizvod imao očekivani M+H<+>od 522. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (s, IH) 8.3 (m, IH) 7.8 (m, 2H) 7.4 (m, IH) 7.2 (s, IH) 6.9 (m, 3H) 5.0 (s, br, IH) 4.8 (m, IH) 4.5 (d, 2H) 4.2 (m, IH) 3.7 (m, 2H) 3.4 (s, IH) 3.2 (m, 2H)2.8(m, 2H2.5(m,5H)2.0(s, br. 2H) 1.9 (s, br. IH) 1.2 (d, 3H) 1.0(d,3H).

[0508] Intermedijer 124:2-(lH-lndol-5-il)-etilamin: 5-Formil indol (14.5 g) je refluksovan sa NH4OAC(10.0 g) u nitrometanu (100 mL) u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena i isparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalizovan iz izopropanola da bi se dobio prvi deo intermedijera i matična tečnost je prečišćena hromatografijom (EtOAc : heksan =1 : 4 do 2 : 3) do drugog dela intermedijera 5-(2-nitro-vinil)-lH-indola (2.09 g kombinovano, u prinosu od 11%), koji je tretiran sa NaBH4(1.85 g) u metanolu (150 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 min, a zatim je ugašen sa sirćetnom kiselinom (4 mL), koncentrovan i nakon toga podvrgnut prečišćavanju hromatografijom (EtOAc : heksan = 1 : 9) da bi se dobio 5-(2-nitro-etil)-lH-indol (1.37 g) u prinosu od 65%. Nitro jedinjenje je hidrogenisano sa Pd-C (10%) pod atmosferom vodonika u metanolu preko noći da bi se dobio 2-(lH-indol-5-il)-etilamin u prinosu od 99%. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+E<f>od 161.

[0509] Jedinjenje 232: [2-(lH-Indol-5-il)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-arnin: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-(S)-metil-piperazin-1-karbonske kiseline (intermedijer 68) je spojen sa 2-(lH-inđol-5-il)-etilaminom (Intermedijer 124) prema postupku F i zatim je izvršena njegova deprotekcija prema postupka G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 427. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.6 (m, IH). 8.3 (m, 211). 7.9 (m, IH). 7.6 (m, 5H) 7.2 (m, 2H). 4.3 (m, IH) 3.7 (m, 10H). 3.2 (m, 2H) 1.7 (d, 3H).

[0510] Jedinjenje 233: (4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(lH-indol-5-il)-etil]-amin: terc-butil estar 4-{[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-etil-amino}-piperidin-l-karbonske kiseline (intermedijer 84) je spojen sa 2-(lH-indol-5-il)-etilaminom (intermedijer 124) prema postupku F i zatim je izvršena njegova deprotekcija prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 455. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.7 (m, IH) 8.4 (m. 3H) 7.9 (m, IH) 7.6 (m, 4H) 7.4 (m, IH) 7.2 (m, IH) 4.4 (m, IH) 3.9 (m, 2H) 3.7 (m, 7H) 3.2 (m, 3FI) 2.5 (m, 2H) 2.3 (m, 2H) 1.3(m, 3H).

[0511] Intermedijer 125: 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil estar metansulfonske kiseline: U suspenziju 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzaldehida (intennedijer 1, 4.36 g) i NaBH4(0.3 g) u THF (70 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodavan metanol (5 mL). Smeša je mešana 20 min i ugašena sa koncentrovanom HC1 (1 mL) uz hlađenje vodenim kupatilom. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim NaHCOs, fiziološkim rastvorom i sušen preko Na7S04. Uklanjanjem rastvarača dobijeno je 4.15 g čvrstog alkoholnog intennedijera u prinosu od 91%. Alkoholni intermedijer (3.2 g) je tretiran sa anhidridom metansulfonske kiseline (3.05 g), diizopropiletilaminom (3.8 mL) i DMAP (0.18 g) u metilen hloridu (50 mL) na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je razblažena sa metilen hloridom (150 mL), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2S04i prečišćena hromatografijom (EtOAc: heksan= 1: 4 do 2: 3) da bi se dobio čvrsti proizvod (3.5 g) u prinosu od 81%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 299. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (d, IH) 8.1 (m, 2H) 7.7 (d, IH) 7.6 (m, 2H) 5.3 (s, IH) 3.0 (s,3H).

[0512] Intermedijer 126:terc-butil estar 2-(S)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline: U rastvor (S)-(+)-2-metil-piperazina (2.0 g) u metilen hloridu (15 mL) na 0°C ukapavanjem je dodavan benzilhloroformijat (3.0 mL). Smeša je mešana na 0°C jedan časi i zatim na sobnoj temperaturi 2 časa, hlađena do 0°C. Dodat je diizopropiletilamin (4.5 mL) i zatim (Boc)20 (4.8 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je rastvarač uklonjen rotacionim isparavanjem. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, podvrgnut hromatografiji na silika gelu (EtOAc:heksan =1:9) da bi se dobio uljasti intermedijer (4.2 g) u prinosu od 62%>. Ilidrogenacija sa Pd-C(10%>) u metanolu dala je proizvod iz naslova (2.17 g) u prinosu od 87%o. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 201. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDC13, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 4.2 (s, br, IH) 3.8 (m, IH) 3.0 (m, 4H) 2.7 (m, 2H) 1.4 (s, 9H) 1.2 (d, 3H).

[0513] Intermedijer 127:terc-butil estar 2-(R)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline: U rastvor (R)-(-)-2-metilpiperazina (1.68 g) u metilen hloridu (15 mL) na 0°C ukapavanjem je dodavan benzilhloroformijat (2.5 mL). Smeša je mešana na 0°C jedan čas i zatim na sobnoj temperaturi 2 časa, hlađena do 0°C. Dodat je diizopropiletilamin (3.8 mL) i zatim (Boc)20 (4.0 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je rastvarač uklonjen rotacionim isparavanjem. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, podvrgnut hromatografiji na silika gelu (EtOAc:heksan = 1:9) da bi se dobio uljani intermedijer. Hidrogenacijom sa Pd-C(10%>) u metanolu dobijen je proizvod iz naslova (3.03 g) u prinosu od 85%> kroz dva koraka. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 201. 'li NMR (Varian 300 MHz, EDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 4.2 (m, IH) 3.8 (m, IH) 3.0 (m, 4H) 2.7 (m, 2H) 1.4 (s, 9H) 1.2 (d, 3H).

[0514] Intermedijer 128:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-(S)-metil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 125 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil estar metansulfonske kiseline (0.70 g) i Intermedijer 126 terc-butil estar 2-(S)-metil-piperazin-l-kgrbonske kiseline (0.61 g) sa điizopropiletilaminom (0.70 mL) u etilen glikol dimetil etru (20 mL) refluksovani su 3 časa, hlađeni do sobne temperature, isparavam pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu, ispran vodom (3X), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, podvrgnut hromatografiji na silika gelu (dihlorometanrmetanol = 98:2) da bi se dobilo 0.60 g uljanog proizvoda sa prinosom od 64%. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 403. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCb, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (s, IH) 8.0 (s, IH) 7.9 (d. IH) 7.6 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 4.2 (S, lh) 3.8 (d, IH) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, IH) 2.7 (d, IH), 2.6 (d, IH) 2.1 (m, 2H) 1.5 (s, 9H) 1.2 (d, 3H).

[0515] Intermedijer 129: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-(R)-metil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 125 3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil estar metansulfonske kiseline (0.70 g) i Intennedijer 127 terc-butil estar 2-(R)-metil-piperazin-1 - karbonske kiseline (0.61 g) sa diizopropiletilaminom (0.70 mL) u etilen glikol dimetil etru (20 mL) refluksovan je 3 časa, hlađen do sobne temperature, isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu, ispran vodom (3X), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SC>4, podvrgnut hromatografiji na silika gelu (dihlorometammetanol = 98:2) da bi se dobilo 0.50 g uljanog proizvoda sa prinosom od 53%>. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 403. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 8.6 (s, IH) 8.0 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.6 (d, IH) 7.5 (m, 2H) 4.2 (S, lh) 3.8 (d, IH) 3.4 (m, 2H) 3.0 (m, IH) 2.7 (d. IH), 2.6 (d, IH) 2.1 (m, 2H) 1.4 (s, 9H) 1.2 (d, 3H).

[0516] Jedinjenje 234: 4-(2-{4-[3-(3-S-Metil-pipcrazin-l-ilmetil)-fcnil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 128 terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil|-2-(S)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline spojen je sa tiraminom prema postupku F i zatim je izvršena njegova deprotekcija prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 404. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.6 (s, IH) 8.4 (m, 2H) 7.9 (s, IH) 7.6 (d, 2H) 7.1 (s, 2H) 6.7 (s, 2H) 4.6 (S, 2H) 3.9 (s, 2H) 3.6 (m, 7H) 2.9 (s, 2FI) 1.4 (s, 3H).

[0517] Jedinjenje 235: 4-(2-(4-[3-(3-R-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 129 terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-(R)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline je spojen sa tiraminom prema postupku F i zatim je izvršena njegova deprotekcija prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<f>od 404.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.6 (s, HL) 8.4 (m, 2H) 7.9 (s, IH) 7.6 (d, 2H) 7.1 (s, 2H) 6.7 (s. 2H) 4.6 (S, 2H) 3.9 (s, 2H) 3.6 (m. 7H) 2.9 (s, 2H) 1.4 (s, 3H). |0518]Jedinjenje 236: [2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(3-S-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 130 terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-(S)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil) etanaminom prema postupku F i zatim je izvršena njegova deprotekcija prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.7 (s, IH) 8.4 (d, 2H) 7.9 (d, IH) 7.7 (m, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.7. (m, IH) 4.6 (S, 2H) 4.0 (m, 2H) 3.7 (m, 7H) 3.1 (m, 2H) 1.4 (d, 3H).

[0519] Jedinjenje 237: [2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(3-R-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 131 terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-(R)-metil-piperazin-l-karbonske kiseline je spojen sa 2-(3,5-dilfuorofenil) etanaminom prema postupku F i zatim je izvršena njegova deprotekcija prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424.<!>H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.6 (s, IH) 8.4 (m, 2H) 7.9 (s, IH) 7.6 (d, 2H) 7.1 (s, 2H) 6.7 (s, 2H) 4.6 (S, 2H) 3.9 (s, 2H) 3.6 (m, 7H) 2.9 (s, 2H) 1.4 (s, 3H).

[0520] Intermedijer 130: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-etil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-etil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od417.

[0521] Jedinjenje 238: 4-(2-(4-[3-(2-Etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 130 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 418. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu rastvarač. pik na 3.3 ppm) 5 8.35 (s, IH) 8.29 (d, 2H) 8. 7.81 (d, IH) 7.68 (t, IH) 7.49 (d, IH) 7.2-7.2 (m, 3H) 6.68 (d, 2H) 4.8 (d, IH) 4.17 (d, IH) 3.85 (br s, 2H) 3.68 (d, IH) 3.1-3.6 (m, 6H) 2.9 (t, 2H) 2.2 (m, IH) 1.9 (m, IH) 1.1 (t, 3H).

[0522] Intermedijer 131: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-propil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-propil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 431.

[0523] Jedinjenje 239: 4-(2-{4-[3-(2-Propil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 131 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 432.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.35 (s, IH) 8.29 (d, 2H) 8. 7.81 (d, IH) 7.68 (t, IH) 7.49 (d, IH) 7.2-7.2 (m. 3H) 6.68 (d, 2H) 4.8 (d, IH) 4.17 (d, IH) 3.85 (br s, 2H) 3.68 (d, IH) 3.1-3.6 (m, 6H) 2.9 (t, 2H) 2.2 (m, IH) 1.9 (m, IH) 1.38-1.65 (m, IH) 1.05 (t, 3H).

[0524] Jedinjenje 240:(4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-tiofen-2-il-etil)-amin: Intermedijer 84 je spojen sa 2-tiofen-2-il-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 422.

[0525] Intermedijer 132:2-metil estar 1-terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piperazin-l,2-dikarbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa 2-metil estrom 1-terc-butil estrom piperazin-l,2-dikarbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 447.

[0526] Jedinjenje 241:metil estar 4-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonske kiseline: Intermedijer 132 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 448.

[0527] Jedinjenje 242:[2-(3-hloro-fenil)-etil]-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amin: Intermedijer 84 je spojen sa 2-(3-hloro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 450.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) § 8.7 (s, IH) 8.36 (d, 2H) 7.95 (d, IH) 7.68-7.8 (m, 2H) 7.4 (s, IH) 7.25 (br s, 2H) 7.16 (s, IH) 4.56 (br s, 2H) 3.88 (m, 3H) 3.62 (m, 2H) 3.15 (m, I H) 3.05 (m, 2H) 2.47 (m, 2H) 2.2 (m, 2H) 1.33 (t, 3H).

[0528] Jedinjenje 243:Intermedijer 68 je spojen sa 2-tiofen-2-il-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 394. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.7 (s, IH) 8.4 (d, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.72 (m, 211) 7.22 (s, IH) 6.95 (m, 2H) 4.75 (d, IH) 4.02 (d, IH) 3.9 (br s, 2H) 3.4-3.65 (m, 3H) 3.2-3.4 (m, 4H) 3.05 (m, 3H) 1.45 (d, 3H).

[0529] Jedinjenje 244:Intermedijer 68 je spojen sa 2,5 difluorofenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.7 (s, IH) 8.5 (d. 2H) 8.0 (d. IH) 7.72

(m, 2H) 7.22 (s, IH) 6.9-7.05 (m, 2H) 4.75 (d, IH) 4.02 (d, IH) 3.9 (br s, 2H) 3.45-3.8 (m, 3H) 3.2-3.4 (m, 4H) 3.05 (m, 3H) 1.8 (d, 3H).

[0530] Intermedijer 133:3-(2-Fluoro-piridin-4-il)-benzaldehid: 2 fluoro-4-jodo piridin (5 g), 3 formilfenil organoborne kiseline (4 g). i paladijum tetrakis trifenilfosfin suspendovani su u 500 mL THF. Dodat je kalijum karbonat (7.42 g) zajedno sa 50 mL vode. Posuda je očišćena sa azotom i smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Uklanjanjem etil acetata dobijen je ostatak koji je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (1:1 etil acetatheksani) da bi se dobio željeni proizvod. Prinos: 1.42 g. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F1+ od 202.

[0531] Intermedijer 134:(1.4 g) je rastvoren u metilen hloridu (30 mL) zajedno sa 0.78 g terc-butil estra 3-(S) metilpiperazin-1 -karbonske kiseline. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.4 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida i rastvarač je uklonjen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo 1.14 g željenog proizvoda. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 386.

[0532] Jedinjenje 245:4-(2-{4-[3-(2-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamino}-etil)-fenol: 134 (0.3 g) je rastvoren u 4 mL etanola zajedno sa 300 mg tiramina i 250 uL diizopropiletilamina. Smeša je postavljena u hermetički zatvorenu epruvetu i zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem do 170°C u trajanju od 12 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (1:1 etil acetat:heksani kao eluent.) Dobijeni materijal je dalje prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 23 mg proizvoda. Izvršena je njegova deprotekcija prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 403. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.27 (m, IH) 7.8-7.9 (m, 2H) 7.58-7.8 (m, 4H) 7.28-7.38 (m. 211) 7.25-7.35 (m, 2H) 7.15 (d, 2H) 6.7 (d. IH) 4.75 (d, IH) 4.02 (d, IH) 3.9 (br s, 2H) 3.45-3.8 (m, 3H) 3.2-3.4 (m, 4H) 3.05 (m, 311) 1.8 (d, 311).

[0533] Jedinjenje 246:{4-[3-(2-Etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 130 je spojen sa 3-fluorofenetilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 420. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 5 8.25-8.4 (m. 2H) 7.8 (d, 111) 7.7 (t, IH) 7.5 (d, IH) 7.18-7.35 (m, 2H) 7.05-7.15 (m, 2H) 6.9 (m, IH) 4.72 (d. IH) 4.1 (d, IH) 3.92 (br s, 2H) 3.65 (m, IH) 3.3-3.5 (m, 6H) 3.12 (m, IH) 3.05 (m, 2H) 2.18 (m, IH) 1.92 (m, IH) 1.1 (t, 3H).

[0534] Jedinjenje 247: (4-{3-[(Etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-piridin-4-il-etil)-amin: Intennedijer 84 je spojen sa 2-piridin-4-il-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.<!>H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.72 (d, 2H) 88.3-8.5 (m, 2FI) 8.06 (d, 2H) 7.88 (d, IH) 7.72 (m, IH) 7.58 (d, IH) 4.59 (d, 2H) 4.12 (br s, 2H) 3.85 (m, IH) 3.62 (m, 2H) 3.1-3.45 (m, 6H) 2.48 (m, 2H) 2.18-2.24 (m, 2H) 1.35 (t, 3H).

[0535] Intermedijer 135: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-[l,4]diazepan-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom [l,4]diazepan-l-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 403.

[0536] Jedinjenje 248: [4-(3-[l,4]Diazepan-l-ilmetil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amin: Intermedijer 135 je spojen sa 2-tiofen-2-il-etil)-aminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 394. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.30 ppm) 8 8.38 (m, 3H) 7.85 (m, IH) 7.71 (m, 1H) 7.53 (m, IH) 7.1-7.3 (m, 2H) 6.85-7.0 (m, 2H) 4.59 (br s, 211) 3.95 (br s, 2H) 3.68-3.83 (m, 3H) 3.55 (m, 211) 3.45 (m, 2H) 3.2-3.45 (m, 3H). [0537[ Intermedijer 136: benzil estar 4(R)-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzilaminoj-3(S)-metilpiperidin-l-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa benzil estrom 4(R)-amino-3(S)-metilpiperidin-l-karbonske kiseline (pripremljen prema postupku iz literature (ref 1)) prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<f>od 451. [05381 Jedinjenje 249: 4-[2-(4-{3-[(3(S)-Metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metilI-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol: Intermedijer 136 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G3. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 418.<1>II NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.63 (s, IH) 8.36 (d, 2H) 7.95 (d, IH) 7.75 (t, IH) 7.67 (d, IH) 7.15 (d, 2FI) 6.71 (d, 2H) 4.50 (s, 2H) 3.96 (m, IH) 3.80 (m, IH) 3.72 (m, IH) 3.56 (d, IH) 3.34(d, IH) 3.20 (t, 2H) 2.96 (t, 2H) 2.80 (m, IH) 2.38(dd, 211) 1.36(d, 3H). [0539J Jedinjenje 250: [2-(3.5-Difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amin: Intermedijer 136 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G3. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 418. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+L<f>od 438.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.70 (s, IH) 8.39 (d, 2H) 7.97 (d, IH)) 7.74 (d, 2H) 7.00 (d, 2H) 6.86 (d, IH) 4.57 (s, 2H) 4.06 (m, IH) 3.88 (m, IH) 3.72 (m, 111) 3.57(m, IH) 3.42(d, 2H) 3.10 (t, 2H) 2.92 (m, 2H) 2.38 (m, 2H) 1.38(d, 3H).

[0540] Jedinjenje 251: [2-(4-Bromo-fenil)-etil]-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amin: Intermedijer 136 je spojen sa 2-(4-bromofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G3. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 481. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.67 (s, IH) 8.39 (d, 2H) 7.95 (d, IH)) 7.69 (t, IH) 7.40 (d, 2H) 7.28(d, 2H) 4.50 (s, 2H) 4.00 (m, IH) 3.84 (m, IH) 3.72 (m, IH) 3.57(m, IH) 3.42(d, IH) 3.36 (d, IH) 3.20 (t, 2H) 3.04 (t, 2H) 2.30 (m, 2H) 1.30 (d, 3H).

[0541] Intermedijer 137: l-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piperazin-2-karbonska kiselina: Intermedijer 1 je spojen sa 1-terc-butil estrom 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piperazin-l,3-dikarbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 433. [0542J Jedinjenje 252: l-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonska kiselina: Intermedijer 137 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 434. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.47 (s, IH) 8.36 (d, 2H) 7.88 (d, IH) 7.74 (t, IH) 7.61 (d, IH) 7.15 (d, 2H) 6.68 (d, 211) 4.68 (dd. IH) 4.39 (s, 2H) 3.96 (t, 2H) 3.84 (dd, 2H) 3.52 (t, 2H) 3.44 (t, 2H) 2.95 (t, 2H).

[0543] Jedinjenje 253: l-(3-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzil)-piperazin-2-karbonska kiselina: Intermedijer 137 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 454. 'H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.47 (s, III) 8.36 (d, IH) 8.33 (d, IH) 7.87 (d, IH) 7.71 (t, IH) 7.65 (d, IH) 7.00 (d, 2H) 6.77 (s, IH) 4.63 (dd, IH) 4.36 (s, 2H) 4.08 (t, 2H) 3.84 (dd, 2H) 3.65 (t, 211) 3.47 (t, 2H) 3.09 (t, 2H).

[0544] Intermedijer 158: terc-butil estar 3-karbamoil-4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-piperaz.in-l-karbonske kiseline: Intennedijer 137 je preveden u Intermedijer 138 prema postupku iz literature (ref 2). LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 432.

[0545] Jedinjenje 254: amid l-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonske kiseline: Intennedijer 138 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 433.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.15 (s, IH) 8.11 (d, IH) 8.07 (d, IH) 7.77 (d, IH) 7.58 (t, IH) 7.50 (d, IH) 7.15 (d, 2H) 6.70 (d, 2H) 4.00 (dd, 2H) 3.78 (dd, IH) 3.65 (t, 2H) 3.35 (dd, 2H) 3.07(t, 2H) 2.96 (t. 2H) 2.87 (t, 2H).

[0546] Jedinjenje 255: amid l-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonske kiseline: Intermedijer 138 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 435. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.33 (d, IH) 8.27 (s, IH) 8.19 (d, IH) 7.75 (d, IH) 7.58 (t. IH) 7.54 (d, IH)) 7.30 (m, IH) 7.13 (t, 2H) 6.92 (m, IH) 3.98 (dd, 2H) 3.78 (dd, IH) 3.40-3.60 (m, 6H) 3.24 (d, 2H) 3.08 (t, 2H).

[0547] Jedinjenje 256: amid l-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonske kiseline: Intermedijer 138 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 453. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.44 (s, IH) 8.38 (d, IH) 8.33 (d, IH) 7.86(d, IH) 7.68 (t, IH) 7.63 (d, IH) 6.99 (d, 2H) 6.75 (m, IH) 4.47 (d, 2H) 4.26 (dd, IH) 4.22 (t, 2H) 3.80 (dd, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.47 (t, 2H) 3.10 (t, 2H).

[0548] Intermedijer 139: terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3-cijano-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3-cijano-piperazin-1-karbonske kiseline (napravljen prema postupku iz literature (ref 3)) prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H od 414.

[0549] Jedinjenje 257: l-(3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonitril: Intermedijer 139 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+->CN od 388.<]>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.32 (d, IH) 8.27 (s, IH) 8.23 (d, IH) 7.75 (d. IH) 7.62 (t, IH) 7.55 (d, IH) 7.14 (d, 2H) 6.71 (d, 2H) 4.38 (s. 2H) 3.92 (dd. IH) 3.80 (d. 2H) 3.40 (t, 2H) 3.24 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 2.84 (t, 2H).

[0550] Intermedijer 140:benzil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2-cijano-piperazin-1-karbonske kiseline; Intermedijer 1 je spojen sa benzil estrom 2-cijano-piperazin-1- karbonske kiseline (pripremljen prema postupku iz literature (ref 4)) prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 448.

[0551] Jedinjenje 258:4-(3-{2-[2-(3.5-Difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2-karbonitril: Intermedijer 140 je spojen sa 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G3. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+ H30<+>od 453. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.37 (d, IH) 8.19 (s, IH) 8.15 (d, IH) 7.68 (d, IH) 7.60 (t, IH) 7.37 (d. IH) 6.94 (d, 2H) 6.85 (m, IH) 4.60 (s, 211) 4.05 (dd, IH) 3.94 (t, 2H) 3.52 (dd. 2H) 3.24 (t, 2H) 3.03 (t, 2H) 2.58 (t, 2H). ]0552] Intermedijer 141:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-3,3-dimetil-piperazin-1 -karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 3,3-dimetil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.

[0553] Jedinjenje 259:{4-[3-(2,2-Dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 141 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+ H30<+>od 438. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) § 8.75 (s, IH) 8.36 (d, 2F1) 7.96 (d, IH) 7.65 (m, 2FI) 7.27 (m, IH) 7.18 (m, 211) 6.92 (m, IH) 4.54 (s, 2H) 3.96 (t, 2H) 3.72 (s, 2H) 3.59 (t, 2H) 3.35 (t, 2H) 3.08 (t, 2H) 1.74 (s, 6H).

[0554] Jedinjenje 260:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 141 je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+ H30<+>od 456.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) § 8.76 (s, IH) 8.36 (d, IH) 8.33 (d, IH) 7.97 (d, IH) 7.70 (t, 2H) 7.03 (d, 2H) 6.76 (m, IH) 4.54 (s, 2H) 3.98 (t, 2H) 3.72 (s, 2H) 3.35 (m, 4H) 3.10 (t, 2H) 1.74 (s, 6H).

[0555] Jedinjenje 261:4-(2-{4-[3-(2,2-Dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2- ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 141 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+ H30<+>od 436. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.72 (s, IH) 8.34 (d, 2H) 7.95 (d, IH) 7.68 (m, 2H) 7.17 (d, 2H) 6.72 (d, 2H) 4.54 (s, 2H) 3.96 (t, 2H) 3.71 (s, 2H) 3.35 (m. 4H) 2.96 (t, 2H) 1.76(s, 6H). [0556} Intermedijer 142:terc-butil estar 4-[3-(2-hloro-pirirnidin-4-il)-benzil]-2,6-dimetil-piperazin-1-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2,6-dimetil-piperazin-1-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H+ od 417.

[0557] Jedinjenje262: 4-(2-{4-[3-(3,5-Dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilaminoj-etil)-fenol: Intermedijer 142 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+ H<+>od 418. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 6 8.67 (s, IH) 8.56 (d, IH)) 8.52 (d, IH) 8.00 (d, IH) 7.75 (t, IH) 7.65 (d, IH) 7.15 (d, 2H) 6.67 (d, 2H) 4.70 (s, 2H) 3.75 (d, 2H) 3.70 (d, 2H) 3.60-3.66 (m, 2FI) 3.40 (t, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.44 (d, 6H).

[0558] Jedinjenje263: 2-hloro-4-(2-{4-[3-(3,5-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 142 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+ H<+>od 452. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.63 (s, IH) 8.35 (d, 2H)) 7.93 (d, IH) 7.74 (d, IH) 7.62 (d, IH) 7.17(s, IH) 7.07 (d. IH) 6.74 (d, IH) 4.60 (s. 2H) 3.60-3.70 (m, 6H) 3.35 (t, 2H) 2.92 (t, 2H) 1.44 (d, 6H).

[0559] Jedinjenje 264:[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-{-[3-(3,5-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amin: Intermedijer 142 je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+ H<+>od 438. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.32 (s, IH) 8.12 (d, III) 7.98 (d, IH) 7.47 (m, 2H) 7.12 (d, IH) 6.90(d, 2H) 6.75 (d, IH) 3.75 (t, 2H), 3.60 (m, 4H) 3.47 (t, 2H) 2.98 (t, 2H) 2.90 (t, 2H) 1.04 (d, 6H).

[0560] Intermedijer 143:terc-butil estar 5-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-2.5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karbonske kiseline: Intermedijer 1 je spojen sa terc-butil estrom 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karbonske kiseline prema postupku B. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 401.

[0561] Jedinjenje 265:2-hloro-4-(2-(4-[3-(2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 143 je spojen sa 4-(2-amino-etil)-2-hloro-fenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2.. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+lf od 436.<!>H NMR (Varian 300 MHz. CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.38 (s, IH) 8.26 (d. 2H) 7.87 (d, IH) 7.72 (m, IH) 7.48 (d, IH) 7.20 (s, IH) 7.00 (d, IH) 6.79 (d, IH) 4.62 (s, 2H) 3.92 (d, 2H) 3.74 (d, 2H) 3.61 (t, 2H) 3.24 (t, 2H) 2.88 (t, 2H) 2.76 (d, IH) 2.37 (d, IH).

[0562] Jedinjenje 266: 4-(2-{4-[3-(2.5-Diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 142 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 402. 'H NMR (Varian 300 MIIz, CD3OD. pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.43 (s, IH) 8.37 (d, IH) 8.34 (d, IH) 8.04 (d, IH) 7.73 (t, IH) 7.65 (d, IH) 7.17 (d, 2H) 6.69 (d, 2H) 4.62 (s, 211) 4.19 (d. 2H) 3.92 (d, 2H) 3.63 (t, 2H) 3.23(d, 2FI) 2.94 (t, 2H) 2.61 (d, IH) 2.37 (d, IH).

[0563] Jedinjenje 267: {4-[3-(2,5-Diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 142 je spojen sa 2-(3-fluoro-fenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 404. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.45 (s, IH) 8.36 (d, 2H) 7.89 (d, IH) 7.73 (t, IH) 7.54 (d, IH) 7.27 (q, IH) 7.10 (m, 2FI) 6.91 (t, IH) 4.63 (q, 2H) 4.61 (d, 2H) 3.92 (m, 3H) 3.78 (d, IH) 3.59 (t, 211) 3.07 (t, 2H) 2.76 (d, IH) 2.33 (d, 111).

[0564] Jedinjenje 268: {4-|3-(2,5-Diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-amin: Intermedijer 142 je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil)-etilaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 422. 'll NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.78 (s, IH) 8.38 (d, 2H) 8.00 (d, IH) 7.77 (t, IH) 7.68 (d, IH) 7.00 (d, 2H) 6.75 (t, IH) 4.84 (d, IH) 4.65 (s, 2H) 4.60 (d, IH) 4.24 (d, IH) 4.10 (d, IH) 3.89 (d, IH) 3.68 (d, IH) 3.63(t, 211) 3.07(t, 2H) 2.86 (d, IH) 2.37 (d. IH).

[0565] Jedinjenje 269: {4-[3-(2,5-Diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2,2,2-(dideutero-3,5-difluoro-fenil)-etil]-amin: Intennedijer 142 je spojen sa intermedijerom 115 prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 424. 'H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 8 8.60 (s, 111) 8.37 (d, 2H) 7.93 (d, IH) 7.71 (t, IH) 7.59 (d, IH) 7.00 (d, 211) 6.75 (t, IH) 4.74 (d, IH) 4.65 (s, 2H) 4.60 (d, 111) 4.06 (d. 2H) 3.85 (d, IH) 3.65 (d, 2H) 3.63(d, IH) 2.78 (d, IH) 2.37 (d.

IH).

[0566] Intermedijer 144:terc-butil estar 2-[3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzil]-l.l-diokso-lA6-[l,2,5Jtiađiazepan-5-karbonske kiseline: U suspenziju Intermedijera 1 (10 g, 42 mmol) u metanolu (150 mL) ohlađenom do 0°C (ledeno kupatilo) dodat je natrijum borohidrid (1.9 g, 1.2 ekviv.). Uklonjeno je ledeno kupatilo i smeša je mešana 2-3 časa. Reakciona smeša je ugašena sa natrijum bikarbonatom (zasićeni rastvor, 50 mL) i koncentrovana na rotacionom isparivaču da bi se uklonio veći deo metanola. Zatim je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana fiziološkim rastvorom. Etil acetatni sloj je osušen sa (MgSC^), filtriran i koncentrovan na rotacionom isparivaču. Sirovi materijal je prečišćen na silika gelu (30-60% etil acetat/heksani) da bi se dobio alkohol kao bela čvrsta supstanca. Prinos je tipično 60-80%.

[0567]U suspenziju alkohola pripremljenog redukcijom Intermedijera 1 (10 g, 42 mmol) u CH2CL (300 mL) dodata je Hunig-ova baza (11.2 mL, 1.5 ekviv.) i anhidrid metansulfonske kiseline (8.8 g, 50 mmol, 1.2 ekviv.). Rastvor je mešan 2-3 časa i sipan preko vode (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CL, sušen (MgSCu), filtriran i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen na silika gelu (30-60% etil acetat/heksani) da bi se dobio mezilat kao bela čvrsta supstanca. Prinos je tipično 50-70%.

[0568]U rastvor 1.2 g (3.4 mmol) mezilata i 1.0 g (4.0 mmol) terc-butil estra 1.1-diokso-R6-[l,2,5]tiadiazepan-5-karbonske kiseline (pripremljen prema postupku iz literature 4) u 40 mL THF dodato je 0.23 g (10 mmol) natrijum hidrida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 50 mL vode i ekstrahovana 3x sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni (Na2SC»4), filtrirani i koncentrovani na rotacionom isparivaču. Sirov materijal je prečišćen na silika gelu (70% etil acetat/heksani) da bi se dobio intermedijer kao bela čvrsta supstanca (62% prinos). LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 453.

[0569] Jedinjenje 270:4-(2-{4-[3-(l,l-Diokso-a<6->[l,2,5]tiadiazepan-2-ilmeti!)-fenil}-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol: Intermedijer 144 je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 454.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CD3OD, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.3 ppm) 5 8.36 (s, IH) 8.30 (d, 1FI) 8.20 (d, IH) 7.73 (d, IH) 7.64 (t, IH) 7.53 (d, IH) 7.14 (d, 2H) 6.68 (d. 2H) 4.70 (s, 2H) 3.80 (t. 2H) 3.67 (m, 4H) 3.56 (t, 2H) 3.36 (t, 2H) 2.95 (t, 211). (0570] Intermedijer 145:3-(2-hloropirimidin-4-il)-4-metoksibenzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 5-formil-2-metoksifenil organoborna kiselina spojenis u prema postupku A. Prinos je bio 70%>. LC-MS je pokazala daje proizvod bio >95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 249. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.33 ppm) 8 9.9 (s, IH) 8.7 (d, IH) 8.4 (s, IH) 8.0 (d, 2H) 7.4 (d, IH) 3.9 (s, 3H).

[0571] Intermedijer 146: (3S)-terc-butil 4-(3-(2-hloropirimidin-4-il)-4-metoksibenzil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat: Proizvod iz prethodne reakcije i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-l-karboksilat spojeni su pomoću postupka B. Prinos je bio 84%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 433.

[0572] Jedinjenje 271: 4-(2-(4-(2-metoksi-5(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 146 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M^H<*>od 434.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.4 (d, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.3 (d, IH) 7.1 (m, 311), 6.6 (m, 3H), 3.9 (s, 311) 3.6 (m, 4H) 3.5 (d, 2H) 3.43-3.37 (m, 2H) 3.2 (m, 2FI) 2.8 (t, 2H), 1.5(d,3H).

[0573] Jedinjenje 272: 2-hloro-4-(2-(4-(2-metoksi-5(((S)-2-metiIpiperazin-l-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 146 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H4 od 468. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.4 (d, IH) 7.8 (d, IH) 7.4-7.2 (m, 3H) 7.1 (m, 2H), 6.1 (d, IH), 3.9 (s, 3H) 3.7-3.6 (m, 4H) 3.5 (d, 2H) 3.4-3.3 (m, 4H), 3.2 (m, IH), 2.8 (t, 2H). 1.6 (d, 3H).

[0574] Intermedijer 147: 5-(2-hloropirimidin-4-il)nikotinaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinaldehid su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 34%>. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 95%o čist i da je imao očekivani M+H<+>od 220.

[0575] Intermedijer 148: (3S)-terc-butil 4-((5-(2-hloropirimidin-4-il)piridin-3-il)metil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat: Intermedijer 147 iz prethodne reakcije i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-l-karboksilat su spojeni pomoću postupka B. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 404.

[0576] Jedinjenje 273: 2-hloro-4-(2-(4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 148 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 439. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 9.4

(s, IH) 9.1 (m, 2H) 8.5 (d, IH) 7.5 (s, IH), 7.2 (d, IH) 7.0 (d. IH) 6.8 (d, IH), 3.7-3.5 (m, 511) 3.4-3.2 (m, 6H), 2.8 (t, 2H), 1.5 (d, 3H).

[0577] Jedinjenje 274: 4-(2-(4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etilfenol: Intermedijer 148 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 405. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 9.4 (s, IH) 9.0 (m, 2H) 8.5 (d, IH) 7.5 (s, IH), 7.0 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 3.7-3.5 (m, 5H) 3.4-3.3 (m, 6H), 2.8 (t, 2H), 1.6 (d, 3H). [0578J Jedinjenje 275: N-(3-fluorofenetil)-4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-amin: Intermedijer 148 iz prethodnog teksta je spojen sa 2-(3-fluorofeniljetanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 407. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 9.4 (s, IH) 9.0 (m, 2H) 8.5 (d, IH) 7.4 (s, IH), 7.2 (t, IH), 7.1 (m, 2H), 6.9 (d, IH), 3.71 -3.65 (m, 4H) 3.57 (d, 2H), 3.47-3.44 (m, III), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 1.6 (d, 3H).

[0579] Intermedijer 149: 3-(2-hloro-6-metilpirimidin-4-il)benzaldehid: 2,4-dihloro-6-metilpirimidin i 3-formil fenil organoborna kiselina su spojene prema postupku A. Prinos je bio 69%. LC-MS je pokazala daje proizvod bio >95%> čist i daje imao očekivani M+H" od 233.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 10.1 (s, IH) 8.6 (s, IH), 8.4 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.7 (t, IH), 7.5 (s. IH) 2.6 (s. 3H).

[0580] Intermedijer 150: (3S)-terc-butil 4-(3-(2-hloro-6-metilpirimidin-4-il)benzil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat: Intermedijer 149 iz prethodne reakcije i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-l-karboksilat su spojeni prema postupku B. Prinos je bio 77%>. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H" od 417.

[0581] Jedinjenje 276: 2-hloro-4-(2-(4-metil-6-(3-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil) fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 150 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 452. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.6 (d, ILI) 8.3 (d. IH) 7.9 (d, III) 7.7 (t, IH), 7.5 (s, IH), 7.2 (s, III), 7.0 (d, IH), 6.8 (d. IH). 4.12 -3.9 (m, 5H) 3.8-3.47 (m, 6H), 2.9 (t, 2H). 2.6 (s, 3H), 1.6 (d. 3H).

[0582] Intermedijer 151: (S)-terc-butil 4-(3-bromofenilsulfonil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat; 3-bromobenzen-l-sulfonil hlorid i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-l-karboksilat spojeni su na sledeći način: 1 g (5 mmol) amina je rastvoren u 10 mL metilen hlorida. Dodato je 2.0 ekv. diizopropil etilamina. Smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodato 1.5 ekvivalenata bromobenzen sulfonil hlorida (oko 1 min) i smeša je mešana 5 min. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana još 16 časova. Smeša je obrađena dodavanjem zasićenog rastvora NaHCCbi ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa HC1 (1N) a zatim sa NaHC03i fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo sirovo, žuto ulje. Prečišćavanjem sulfonamidnog derivata pomoću Biotage na silika gelu (99% MeOH/DCM) dobijen je željeni proizvod kao žuto ulje. Prinos je bio 55%. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 95% čist i da je imao očekivani M+H<+>od 420. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 7.9 (d, IH) 7.72-7.65 (m, 2H) 7.4 (t, IH), 3.7 (m. 2H) 3.6 (m, IH), 3.13-3.0 (m, 2H) 2.92-2.77 (m. 2H). 1.4 (s, 12H) 1.0 (d, 3H).

[0583] Intermedijer 152:(S)-terc-butil 3-metil-4-(3-(4,4.5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilsulfoniI)piperazin-l -karboksilat: (S)-terc-butil 4-(3-bromofenil sulfonil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat je unakrsno spojen sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolanom na sledeći način: Posudu sa okruglim dnom napuniti sa 1.1 ekvivalenata 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolana, 3 mol % PdCbfdppf), i 3 ekvivalenta kalij um acetata. Isprati posudu argonom i dodati DMSO (2-mL) i zatim 1.0 ekvivalent bromobenzen sulfonamida. Smešu zagrejati do 80°C, preko noći, pod argonom. Dodati H2O (2 mL) i ekstrahovati sa etil acetatom (20 mL). Isprati organski sloj sa H20 i fiziološkim rastvorom. Ukloniti rastvarač i prečistiti proizvod pomoću ISCO na silika gelu (etil acetat kao eluent). Prinos je bio 93%o. LC-MS je pokazao da je proizvod bio > 95% čist i da je imao očekivani M+H<+>od 467. 10584] Intermedijer 153:(3S)-terc-butil 4-(3-(2-hloropirimidin-4-il)fenilsulfonil)-3-metilpiperazin-1 -karboksilat: 2,4-dihloropirimidin i (S)-terc-butil 3-metil-4-(3-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazin-l -karboksilat su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 90%. LC-MS je pokazala daje proizvod bio >95%> čist i daje imao očekivani M+H<+>od 453.

[0585] Jedinjenje277: N-(3,5-difluorofenetil)-4-(3-((S)-2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirimidin-2-amin: Intermedijer 153 iz prethodnog teksta je spojen sa 2-(3,5-difluorofenil)etanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 474. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.33 ppm) 5 8.7

(d, IH) 8.5 (d, IH) 8.4 (d, IH) 8.1 (d, IH), 7.8 (t, IH), 7.6 (d, IH), 6.9 (d, 2H), 6.7 (s, IH), 3.52-3.34 (m, 4H) 3.26-3.15 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 5H), 1.2 (d, 3H).

[0586] Jedinjenje278: 2-hloro-4-(2-(4-(3-((S)-2-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etilfenol: Intennedijer 153 iz prethodnog koraka je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 489. 'H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 5 8.6(d, IH) 8.4 (m, 2H) 8.0 (d, IH), 7.8 (t, IH), 7.3 (s, IH), 7.2 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH) 3.5 (m, 3H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.7 (t, 2H), 1.1 (d, 3H).

[0587] Jedinjenje279: N-(3-fluorofenetil)-4-(3-((S)-2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirimidin-2-amin: Intennedijer 153 iz prethodnog teksta je spojen sa 2-(3-fluorofenil)etanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 456. 111 NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.6 (d, IH) 8.5 (d, ILI) 8.4 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.8 (t, IH), 7.6 (d, IH), 7.2 (t, IH), 7.1 (d, IH), 7.0 (d, 1FI), 6.8 (d, IH), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, IH), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2FI), 3.1 (m, IH), 3.0 (t, 2H), 1.2 (d,3H).

[0588] Jedinjenje280: 4-(2-(4-(3-((S)-2-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 153 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 454. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.6(d, IH) 8.5 (d, IH) 8.3 (d, IH). 8.1 (d, IH), 7.8 (t, IH), 7.6 (d, 1FI), 7.1 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 3.9-3.8 (m, 3FI), 3.4-3.3 (m, 2H). 3.2-3.1 (m, 3H), 3.0-2.9 (m, 3H), 1.2 (d, 3H).

[0589] Intermedijer 154:(3-bromo-4-metilfenil)metanol: Etil 3-bromo-4-metilbenzoat je redukovan na sledeći način: 2 ekvivalenta litijum aluminijum hidrida (LAH) u THF ohlađeno je do 0°C. Etil 3-bromo-4-metilbenzoat u anhidrovanom THF (10 mL) lagano je dodavan u ohlađeni rastvor LAH tokom 10 minuta, uz mešanjc. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcija je hlađena do 0°C i sipana u etar (100 mL). Smeša je zakišeljena dodavanjem 1N HC1 (vodeni) ukapavanjem tokom 10 minuta. Frakcije su odvojene i vodena faza je isprana etrom (50 mL). Frakcije su spojene i sušene preko magnezijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača dobijeno je bistro ulje. Prinos je bio 90%. ]H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 7.5(s. IH) 7.2 (d, III) 7.1 (d, IH). 4.6 (s, 2H) 2.3 (s, 3H).

[0590]Intermedijer 155: 3-bromo-4-metilbenzaldehid: (3-bromo-4-metiifenil)metanoI je oksidovan na sledeći način: U primarni alkohol (15 mmol) u metilen hloridu (30 mL) dodato je 10 ekvivalenata aktivnog mangan oksida (IV). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa, filtrirana kroz sloj celita. Uklanjanjem rastvarača dobijena je žuta čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen u sirovom obliku u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos je bio 89%. 'iT NMR (Varian 300 MHz, CDCf, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 9.8(s, IH) 8.0 (s, IH) 7.7 (d, IH), 7.2 (d, IH), 2.3 (s, 3H).

[0591] Intermedijer 156: 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid: 3-bromo-4-metilbenzaldehid je unakrsno spojen sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4.5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolanom na sledeći način: Posudu sa okruglim dnom napuniti sa 1.1 ekvivalenata 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolana, 3 mol %> PdCl2(dppf), i 3 ekvivalenta kalijum acetata. Isprati posudu argonom i dodati DMSO (2-mL), a zatim i 1.0 ekvivalent bromobenzen sulfonamida. Zagrevati smešu do 80°C, preko noći, pod argonom. Dodati H20 (2 mL) i ekstrahovati sa etil acetatom (20 mL). Isprati organski sloj sa H20 i fiziološkim rastvorom. Ukloniti rastvarač i prečistiti proizvod pomoću ISCO na silika gelu (etil acetat kao eluent). Prinos je bio 60%>. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 95%o čist i da je imao očekivani M+H<+>od 246.<*>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 9.9 (s, IH), 8.2 (s, IH) 7.7 (d, IH), 7.3 (d, IH), 2.5 (s, 3H), 1.3 (s, 12H).

[0592] Intermedijer 157: 3-(2-hloropirimidin-4-il)-4-metilbenzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid spojeni su prema postupku A. Prinos je bio 80%>. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i da je imao očekivani M+H<+>od 233.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDCf, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 10.0 (s, IH) 8.7 (s, IH) 7.9 (d, 2H) 7.5 (d, 2H), 2.5 (s, 3H).

[0593] Intermedijer 158: (3S)-terc-butil 4-(3-(2-hloropirimidin-4-il)-4-metilbenzil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat: Proizvod iz prethodne reakcije i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat su spojeni prema postupku B. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.

[0594] Jedinjenje 281: 4-(2-(4-(2-metil-S-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 158 iz prethodnog koraka je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+F<f>od 418.<*>H NMR (Varian 300 MHz. MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8-3 (d, IH) 8.0 (d, IH) 7.7 (d, HI) 7.5 (d, IH), 7.3 (d, IH), 7.0 (d, 2H) 6.7 (d, 2H) 4.0 (t, 2H) 3.7 (m, 3H) 3.6-3.4 (m, 6H) 2.8 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.7(d,3H).

[0595] Jedinjenje 283:N-(3,5-difluorofenetil)4-(2-nietil-5-(((S)-2-metilpiperaziri-l-il)metil)fenil)pirirnidin-2-amin: Intermedijer 158 iz prethodnog teksta je spojen sa 2'-(3,5-difluorofenil)etanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 438.<*>H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.4 (d, IH) 8.0 (d, IH) 7.7 (d, IH) 7.5 (d, IH), 7.4 (d, IH), 6.9 (d, 2H) 6.7 (t, III), 3.9-3.8 (m, 3H) 3.7-3.6 (m, 6H) 3.5-3.4 (m, 2H) 3.0 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).

[0596] Intermedijer 159:2-hloro-4-(3-nitro-fenil)-pirimidin: 2,4 dihloropirimidin je spojen sa 3-nitrofenil organobornom kiselinom prema postupku A. Protokol obrade i prečišćavanja su modifikovani na sledeći način: THF je uklonjen iz reakcione smcše rotacionim isparavanjem i ostatak je sipan u etil acetat. Rastvarač je ispran vodom i zatim sa zas. NaCl i organski sloj je koncentrovan rotacionim isparavanjem sve dok proizvod nije počeo da se taloži, kada je posuda postavljena u ledeno kupatilo na dva časa. Proizvod je sakupljen filtracijom u Buchner levku. Prinos je bio 60%. Proizvod je bio > 95%> čist što je određeno preko LC-MS i pokazao je očekivani M+H<*>od 236.

[0597] Intermedijer 160:(3-bromo-2-metilfenil)metanol: Etil 3-bromo-2-metilbenzoeva kiselina je redukovana na sledeći način: Dodati 5 ekvivalenata boran tetrahidrofuran kompleksa, uz pomoć šprica, u 10 mmol etil 3-bromo-2-metilbenzoeve kiseline u tetrahidrofuranu (5 mL). Smeša je refluksovana dva časa, zatim je hlađena u ledenom kupatilu. Metanol (10 mL) je dodat ukapavanjem, a zatim 1 N HC1 (50 mL). Rastvarač je uklonjen i smeša je podeljena između etil acetata i vode. Prinos je bio 90%. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 7.5 (d, IH) 7.2 (d, IH) 7.1 (t, IH), 4.6 (s, 2H) 2.3 (s, 3H).

[0598] Intermedijer 161:3-bromo-2-metilbenzaldehid: (3-bromo-2-metilfenil)metanol je oksidovan na sledeći način: Alkohol (15 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (30 mL). Dodato je 10 ekvivalenata aktivnog mangan oksida (IV) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen u sirovom obliku u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos je bio 93%.<!>H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 8 9.8 (s, IH) 8.1 (d, IH) 7.7 (d, IH), 7.2 (t, IH), 2.4 (s, 3H).

[0599] Intermedijer 162:2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid: 3-bromo-2-metilbenzaldehid je unakrsno spojen sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolanom na sledeći način: Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa 1.1 ekvivalenata 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolana, 3 mol % PdCl?(dppf), i 3 ekvivalenta kalijum acetata. Posuda je prečišćena argonom i dodat je DMSO (2-mL), a zatim i 1.0 ekvivalent bromobenzen sulfonamida. Smeša je zagrevana do 80°C, preko noći, pod argonom. Dodata je H2O (2 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Organski sloj je ispran sa H2O i fiziološkim rastvorom. Zatim je usledilo uklanjanje rastvarača i prečišćavanje proizvoda pomoću ISCO na silika gelu (etil acetat kao eluent). Prinos je bio 65%. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 246.

[0600] Intermedijer 163:3-(2-hloropirimidin-4-il)-2-metilbenzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 50%. LC-MS jc pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 233. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCI3, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 9.9 (s. IH) 8.6 (s, IH) 7.5 (d, 2H) 7.4 (t, IH), 7.2 (d, lH),2.5(s,3H).

[0601] Intermedijer 164:(3S)-terc-butil 4-(3-(2-hloropirimidin-4-il)-2-metilbenzil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat: Proizvod iz prethodne reakcije i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-1 -karboksilat su spojeni prema postupku B. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 417.

[0602] Jedinjenje 284:4-(2-(4-(2-metil-3-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 164 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 41 S.<*>H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.3 (d, IH) 8.0 (d, 1FI) 7.7 (d, IH) 7.5 (d, IH), 7.3 (t, IH). 7.0 (d, 2H) 6.6 (d, 2H), 3.9 (t. 2H) 3.8-3.7 (m, 3H) 3.6-3.4 (m, 6H) 2.8 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.7 (d, 3H). [0603J Intermedijer 165:5-(2-hloropirimidin-4-il) 2-fluorobenzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 4-fluoro-3-formilfenil organoborna kiselina su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 40%. LC-MS je pokazala da je proizvod bio >95% čist i da je imao očekivani M+H<+>od 237.

[0604J Intermedijer 166:(3S)-terc-butil 4-(5-(2-hloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzil)-3-metilpiperazin-l -karboksilat: Proizvod iz prethodne reakcije i (S)-terc-butil 3-

metilpiperazin-1-karboksilat spojeni su pomoću postupka B. Prinos je bio 50%. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+E<f>od 421.

[0605] Jedinjenje 285 N-(3,5-difluorofenetil)-4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)pirimidin-2-amin: Intermedijer 166 iz prethodne reakcije je spojen sa 2-(3.5-difluorofeniljetanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+F<f>od 442. 'li NMR (Varian 300 MHz, MeOD-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.8 (d, IH) 8.4 (d, III) 8.3 (d, IH) 7.7 (d, IH), 7.5 (t, IH), 7.0 (d, 2H) 6.7 (d, IH), 3.8-3.7 (m, 311) 3.6-3.5 (m, 8H), 3.0 (t, 2H), 1.7 (d, 3H).

[0606] Jedinjenje 286: 4-(2-(4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 166 iz prethodnog teksta je spojen sa tiraminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 422. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.7 (d, IH) 8.4 (d, IH) 8.3 (d, 111) 7.6 (d, IH), 7.5 (t, IH). 7.1 (d, 2H) 6.6 (d, IH), 3.9-3.7 (m, 3H) 3.69-3.57 (m, 8H), 2.9 (t, 2F1), 1.7 (d, 3H).

[0607] Jedinjenje 287: N-(3-fluorofenetil)-4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)pirimidin-2-amin: Intermedijer 166 iz prethodnog teksta je spojen sa 2-(3-fluorofenil)etanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala daje proizvod imao očekivani M+H<+>od 424. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.8 (d, IH) 8.4 (d, IH) 8.3 (d, IH) 7.6 (d, IH), 7.5 (t, IH), 7.2 (d, IH) 7.1 (d, 2H), 6.8 (d, 111), 3.8-3.7 (m, 3H) 3.69-3.62 (m, 8H), 3.0 (t, 2H), 1.7 (d, 311).

[0608] Intermedijer 167: 5-(2-hloropirimidin-4-il-lH-indol: 2,4 dihloropirimidin i lH-indol-5-il organoborna kiselina su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 78%>. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 95% čist i da je imao očekivani M+H<+>od 230.<*>H NMR (Varian 300 MHz, DMSO-dč, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 2.49 ppm) 8 8.6 (d, IH) 8.4 (s, IH) 8.0 (d, IH) 7.9 (d, III), 7.5 (d, 2H), 6.5 (d, IH).

[0609] Jedinjenje 288: 4-(2-(4-(lH-indol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-2-hlorofenol: Intermedijer 167 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 365. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-dć, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.3 (d. IH) 8.1 (s, IH) 7.9 (d, IH) 7.4 (d, 111). 7.3 (d. IH), 7.2 (s, IH) 7.1 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, III) 6.5 (d, IH), 3.6 (t, 2H), 2.8 (t. 2H).

[0610] Intermedijer 168:3-(2-hloro-pirimidin-4-il)-benzaldehid: 2,4 dihloropirimidin i 3-formil fenil organoborna kiselina su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala da je proizvod bio > 95% čist i da je imao očekivani M+H<+>od 219. 'H NMR (Varian 300 MHz, CDCL,, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 7.24 ppm) 5 10.1 (s, IH) 8.7 (d, IH) 8.6 (m, IH) 8.4 (m, IH) 8.1 (m, IH) 7.7 (m, 2H).

[0611] Intermedijer 169:terc-butil 2-(2-(3-(2-hloropirimidin-4-il)benzilamino)etil) piperidin-1-karboksilat: Proizvod iz prethodne reakcije i terc-butil 2-(2-aminoetil)piperidin-l-karboksilat spojeni su pomoću postupka B. Prinos je bio 40%>. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<1>od 431.

[0612] Intermedijer 170:terc-butil 2-(2-((3-(2-hloropirimidin-4-il)benzil)(etil)amino) etilpiperidin-1-karboksilat: Proizvod iz prethodne reakcije je spojen sa acetaldehidom prema postupku C. Prinos je bio 90%. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+l f od 460.

[0613] Jedinjenje289: 2-hloro-4-(2-(4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil) fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 170 iz prethodniog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 495. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.4 (d, IH) 8.2 (d, IH) 8.1 (s, IH), 7.5 (d, 2H), 7.2 (t, IH) 7.1 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH) 3.7 (d, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.98-2.92 (m, IH), 2.90-2.68 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, IH), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, IH), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.2 (t, 3H).

[0614] Jedinjenje 290:4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidin-2-amin: Intermedijer 170 iz prethodnog teksta je spojen sa 2-(tiofen-2-il)etanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+tf od 450.<!>H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-ds, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 8 8.4 (d, IH) 8.3 (d, IH) 8.1 (s, IH), 7.5 (d, 2H), 7.19 (t, IH) 7.13 (d, IH), 6.9 (m, 2H), 3.9 (d, 2H) 3.75-3.61 (m, 3H), 3.1 (t 2H), 2.9 (m, nisko), 2.84-2.62 (m, 5H), 1.92-1.85 (m. 1FI), 1.78-1.51 (m, 5H), 1.44-1.26 (m, 2H), 1.1 (t, 3H).

[0615] Jedinjenje 291:N-(3-fluorofenetil)-4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)pirimidin-2-amin: Intennedijer 170 iz prethodnog teksta je spojen sa 2-(3-fluorofenil)etanaminom prema postupku F. Izvršena je deprotekcija dobijenog proizvoda prema postupku G2. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 462. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD.-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm).8 8.4

(d, IH) 8.2 (d, IH) 8.1 (s, IH), 7.5 (d, 211), 7.32-7.24 (m. IH) 7.13-7.01 (m, 3H), 6.9 (t, IH), 3.9 (d, 2H) 3.70 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.86-2.63 (m, 8H), 1.97-1.85 (m, IH), 1.79-1.51 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.2 (t, 3H).

[0616] Intermedijer 171: N-(3-(2-hloropirimidin-4-il)benzil)-2-(piridin-2-il)etanarain: Intermedijer 25 iz prethodnog teksta i 2-(piridin-2-il)etanamin su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+IL od 325.

[0617] Jedinjenje 292: 2-hloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridinil-2-il)etilamino)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 171 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 460.<!>H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) S 8.8 (d, IH) 8.5 (t, 2H) 8.3 (d, 2H), 8.1 (d, IH), 8.0 (t, IH) 7.9 (d, IH), 7.7 (t, IH), 7.6 (d, IH) 7.2 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.7 (d, IH), 4.4 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.9 (t,2H), 1.9(t,2H).

[0618] Intermedijer 172: N-(3-(2-hloropirimidin-4-il)benzil)-2-(piridin-3-il)etanamin: Intermedijer 25 iz prethodnog teksta i 2-(piridin-3-il)etanamin su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 55%>. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H+ od 325.

[0619] Jedinjenje 293: 2-hloro-4-(2-(4-(3-((2(piridin-3-il)etilamino)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 172 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)2-hlorofenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 460. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-đs, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.50-8.43 (m, 2H) 8.29 (d, IH) 8.21 (s, IH), 8.1 (d, IH), 7.7 (d, IH) 7.63-7.55 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, IH), 7.19 (d, IH) 7.09 (d, IH), 6.99 (d, IH), 6.8 (d, IH), 4.2 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.0 (t. 2H), 2.8 (t. 2H).

[0620] Intermedijer 173: N-(3-(2-hloropirimidin-4-il)benzil)-2-(piridin-4-il)etanamin: Intermedijer 25 iz prethodnog teksta i 2-(piridin-3-il)etanamin su spojeni prema postupku A. Prinos je bio 60%. LC-MS je pokazala daje proizvod bio > 95% čist i daje imao očekivani M+H<+>od 325.

[0621] Jedinjenje 294: 2-hloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridin-4-il)etilamino)metil)fenil) pirimidin-2-ilamino)etil)fenol: Intermedijer 173 iz prethodnog teksta je spojen sa 4-(2-aminoetil)-2-hlorofenolom prema postupku F. LC-MS je pokazala da je proizvod imao očekivani M+H<+>od 460. 'H NMR (Varian 300 MHz, MeOD-d6, pomeranja u odnosu na rastvarač, pik na 3.31 ppm) 5 8.4 (d, 2H) 8.4 (s. III) 8.29 (d, IH), .8.25 (s, IH), 8.15 (d. IH) 7.66-7.56 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 7.20 (d, IH) 7.10 (d, IH). 7.0 (d, IH), 6.8 (d, IH), 4.3 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.8 (t, 2H).

[0622]Sledeće reference su citirane u eksperimentima: 1. WO2004058736 stranica 732. Synlett2001, 11, 1811-1812

3. EP0754686 stranica 9

4. WO 2002030931 stranica 62-63

[0623]In vitrotest za detekciju i merenje inhibitorne aktivnosti prema PKC-teta izoformi, predloženih farmakoloških sredstava koristan je za procenu i selekciju jedinjenja koje modulira PKC-teta izoformu. IC50vrednost može biti izračunata posle izvođenja testa. U daljem tekstu sledi test protokol za merenje PKC-teta izoforme.

Test

[0624]Po komorici 384-komorne ploče, jedinjenja u različitim koncentracijama u 5 uL 20% DMSO su preinkubirana u trajanju od oko 30 minuta na oko 25°C sa 15 uL celog PKC 8 (Panvera Corporation) u 27 uM u test puferu (25 mM Hepes, pH 7.5. 5 mM DTT. 10 mM MgCl2, 10 mM 2-glicerofosfat, 12.5 u.g/mL 1,2-dioleoil-rac-glicerol, 10 pg/mL L-a-fosfatidil-L-serin, 0.1% goveđi serum albumin). 10 uL peptidnog supstrata (biotin-(CH2)6-RFARKGSLRQKNV - CONH2) na 300 nM + 3 uM ATP dodato je u svaku komoricu i inkubirano oko 1 čas pre gašenja sa 10 uL 250 mM EDTA. 40 uL detekcionog pufera (25 mM Hepes, pH 7.5, 100 mM KF, 0.1% goveđi serum albumin, 0.01% Tween 20) koji sadrži 2 nM anti-fosfo antitela 2B9 (MBL International) obeleženog sa europijum kriptatom (Cis-Bio International) i 0.0064 pg/mL streptavidin-alofikocijanina (Prozvme) dodato je u svaku komoricu i one su inkubirane dva časa. Zatim je očitavan signal na Discovery HTRF"

(Packard). Prethodno je pokazano da je odnos emisije iz europijum kriptata na 615 nM i streptavidin-alofikocijanina na 665 nM, linearan sa koncentracijom enzima i vremenom, i korišćen je za određivanje inhibitorne aktivnosti predloženih farmaceutskih sredstava.

[0625]Jedinjenje se može podvrgnuti ovom testu i njegova odgovarajuća IC50vrednost inhibicije može biti izračunata iz rezultata testa. Jedinjenja koja imaju formulu 1 mogu da ispolje inhibitorne aktivnosti PKC-teta izoforme u različitom stepenu. Prosečne IC5() vređnosti inhibicije PKC-teta izoforme za jedinjenja formule I generalno su u opsegu od > 0 nM do oko 1000 nM, poželjno, od oko 0.01 nM do oko 500 nM, poželjnije, od oko 0.01 nM do oko 100 nM, čak još poželjnije, od > 0 nM do oko 25 nM, i čak još poželjnije, od > 0 nM do oko 10 nM. U poželjnim varijantama, jedinjenja prema pronalasku su i potentni i selektivni (npr., 50%, 2X, 5X, itd., selektivniji u odnosu na PKC izoforme) inhibitori PKC-teta izoforme. U nekim varijantama, sledeća jedinjenja imaju ICso vređnosti manje od 100 nM: 1, 2, 5, 6, 8, 22, 24, 26, 29, 36, 38, 40, 45, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70-75, 77, 80, 81, 84-95, 97-101, 104, 107, 115-118, 120, 121, 125, 126, 130, 131, 132, 134, 136-138, 142, 143, 146-149, 151-161, 163-196, 200, 218, 223-231, 233-235, 238-244, 249, 254, 258-259, 261-263, 265,266, 268-274, 278, 280-282, 284, 286, 289, 292 i 295-372.

[0626]Iako smo opisali određen broj varijanti ovog pronalaska, očigledno je da naši osnovni primeri mogu biti promenjeni da bi se dobile druge varijante, koje koriste jedinjenja i postupke ovog pronalaska. Prema tome, biće jasno da će obim ovog pronalaska biti pre definisan priloženim patentnim zahtevima, nego specifičnim varijantama, koje su predstavljene kao primeri.

Claims (26)

1. Jedinjenje formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: svako R<1>i R<2>nezavisno su H, Ci.3alkil ili C3.scikloalkil; R3jeHili F; R<4>je H, F, -OR<A>, -C(0)R<A>, -C(0)OR<A>ili -N(R<A>)2; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju karbonil grupu; pri čemu je svako RA nezavisno H, C1.3alkil ili C3.5cikloalkil; prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisnih R\ gde je svaki R<5>nezavisno izabran od halo, CM alifatika, -CN, -OR<B>,-SR<C>, -N(R<B>)2, -NR<B>C(0)R<B>, -NR<B>C(0)N(R<B>)2, - NR<B>C02R<c>, -C02R<B>, -C(0)R<B>, -C(0)N(R<B>)2, -OC(0)N(R<B>)2, -S(0)2R<c>, -S02N(R<B>)2, - S(0)R<c>, -NR<B>S02N(R<B>)2, -NR<B>S02R<C>ili CM alifatika koji je izborno supstituisan sa halo, - CN, -OR<B>, -SR<C>, -N(R<B>)2, -NR<B>C(0)R<B>, -NR<B>C(0)N(R<B>)2, -NR<B>C02R<c>, -C02R<B>, -C(0)R<B>, - C(0)N(R<B>)2, -OC(0)N(R<B>)2, -S(0)2R<c>, -S02N(R<B>)2, -S(0)R<c>, -NR<B>S02N(R<B>)2ili - NR<B>S02R<c>, gde je svako R<B>nezavisno H ili Cm alifatik; ili dva R<B>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji u prstenu pored atoma azota ima i 0-2 heteroatoma koji su izabrani od N, O ili S; i svako R<c>je nezavisno Cm alifatik; Cy' je izabran od sledećih: a) fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil ili piridazinil prsten supstituisan jednom sa W na meta ili para položaju prstena; ili b) triazolil, imidazolil, pirazolil, piroliL tiazolil, izotiazolil, tienil, tiadiazolil, izoksazolil, oksazolil, furanil ili oksadiazolil prsten supstituisan jednom sa W; gde je Cy' izborno dalje supstituisan jednom do tri puta nezavisno sa R<G>, pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran od sledećih: -halo, Ci-8alifatici, -CN, -OR<B>, -SR<D>, -N(R<H>)2, - NR<F>C(0)R<B>, -NR<e>C(0)N(R<e>)2, -NR<f>C02R<d>, -C02R<b>, -C(0)R<b>, -C(0)N(R<E>)2, - OC(0)N(R<E>)2, -S(0)2R<D>, -S02N(R<E>)2, -S(0)R<d>. -NR<e>S02N(R<e>)2, -NR<e>S02R<d>, -C(=NH)-N(R<e>)2, ili C,-8alifatici izborno supstituisani sa halo, -CN, -OR<B>, -SR<D>, -N(R<E>)2, -NR<E>(0)R<B>, -NR<E>C(0)N(R<E>)2, -NR<E>C02R<D>, -C02R<B>, -C(0)R<B>, -C(0)N(R<f;>)2, -OC(0)N(R<E>)2, -S(0)2R<D>, - S02N(R<E>)2, -S(0)R<D>, -NR<E>S02N(R<F>)2, -NR<E>S02R<D>ili -C(=NH)-N(R<E>)2, gde j<e>svako R<D>jednako C,.6alifatik i svako RE je nezavisno H, C,.6alifatik, -C(-0)R<B>, -C(0)OR<B>ili -S02R<B>; ili dva R<E>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji pored atoma azota ima 0-2 heteroatoma u prstenu izabranih od N, O ili S; W je izabran od jednog od sledećih: i) -L|-V-L2-R<7>, gde je L, jednako -CHR<13->, gde je R13 jednako C^alkil, OH ili OMe, V je NR<E>, L2je -(CH2)n-, gde je n jednako 1-3, i R<7>je -N(R<F>)2,NR<E>COOR<G>, NR<E>COR<G>, NR<E>S02R<G>, izborno supstituisana 5-6- člana aril ili heteroaril grupa, ili izborno supstituisana 3-8-člana heterociklil grupa, gde je R nezavisno H, Cj-6alifatik, C6-10aril, 3-14 -člani heterociklil, 5-14 -člani heteroaril, -C(=0)R<B>, -C(0)OR<B>ili -S02R<B>; ili dva R<F>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju izborno supstituisani 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji u prstenu pored atoma azota ima 0-2 heteroatoma koji su izabrani od N, O ili S; i svako R<G>jeC\.(,alifatik, C(,-ioaril, 3-14 -člani heterociklil, ili 5-14 -člani heteroaril; i gde je R7 izborno supstituisan najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisnih R 11 , i na jednom ili više atoma azota koji se mogu supstituisati sa R 1 *~^, gde j<e>svako R11 nezavisno izabrano od Q-6 alifatika, 6-10-članog arila, 5-10-članog heteroarila, - N(R<B>)2, =0, halo, N02, -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, -S(0)R<c>, -S(0)2R<c>, -OS(0)2R<c->, N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<b>)S02R<a>, -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<b>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2ili -OC(0)R<A>, i svako R12 je nezavisno izabrano od H, C^ alifatika, 6-10-članog arila, 5-10-članog heteroarila, -C(=0)R<B>ili -S02R<B>; ii) -V-R , gde je V jednako -NH- i R je izborno supstituisana grupa izabrana od piperidinila, azetidinila ili pirolidinila; V je -O- ili -COO-, 1 R je Ci_<, alkil; ili V je -CH2- ili S02, i R8 je izborno supstituisana grupa izabrana od: gde je R<8>izborno supstituisan najednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili više od sledećih: CM alkil, fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CMalkil), -CONH2, - CONH(C,_4alkil), -CON(CMalkil)2, -CONH(5-14-člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(C,.4alkil), -NH(Ci^alkil), -N(Ci.4alkil)2, =0 ili Cm alkil supstituisan sa jednim ili dva nezavisna fenila, 5-14-člana heteroarila, halo, -COOH, -COO(Cm alkil). -CONH2, -CONH(C,.4 alkil), - CON(CM alkil)2, -CONH(5-14-člana heteroarila), -CN, -NH2, -OH, -0(C,.4alkil), -NH(CM alkil) ili -N(C[.4alkil) i R<8>je izborno supstituisan na jednom atomu azota sa -Ci_4alkil, - COO(C,.4alkil) ili -S02(CM alkil); ili iii) -Li-V-R<8>, gde jeUjednako -CH2-, V je -NR<E->ili -NR<E>CO-, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: C|_6alkil, ili 5-6-člani heteroaril ili 3-7-člana heterociklil grupa, gde je R<8>nesupstituisan ili R<8>je supstituisan na jednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, -COOH, - COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(Cm alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH(5-14-člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(C,.4alkil), -NH(CM alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili CM alkil supstituisan nezavisno sa jednim ili dva od sledećih: fenil, 5-14-člani heteroaril, halo, - COOH, -C00(CM alkil), -C0NH2, -C0NH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -C0NH(5-14-člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil) ili -N(C,4alkil)2i R<8>je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -Cj.4alkil ili -COO(Cm alkil), -S02(Cmalkil), benzil ili CH2(5-14-člani heteroaril); Q je veza, CH2ili C(=0); Cy~ je C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, ili 5-10 -člani heterociklil prsten, gde je svaki prsten izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, gde je svako R<9>nezavisno izabrano iz grupe koju čine Cmalifatik. -N(R<B>)2, halo, N02, -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R\ -SR<c>, -S(0)R<c>,-S(0)R<c>, -OS(0)2R<c->, N(R<B>)C(0)R<A>. -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>, -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2, -OC(0)R<A>ili CMalifatik izborno supstituisan sa -N(R<B>)2, halo, N02, -CN, -OR<B>, -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, -S(0)R<c>, -OS(0)2R<c>, -S(0)2R<c>, - N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>, -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2ili -0C(0)R<A>, i R10 je izabran iz grupe koju čine fenil, ili 5-6 -člani heterociklil ili heteroaril prsten, uz uslov da:

1) kada je Cy' jednako fenil supstituisan u meta položaju sa W tada: a) kada je W jednako -OMe, svakoR1,R<2>, R<3>i R<4>su vodonik, i Q je veza, tada kada je prsten A dalje supstituisan sa R<3>, R<3>je grupa drugačija od -CF3; i b) kada je W jednako -OMe, svako R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su vodonik, i Q je -CH2-, tada se Cy2 razlikuje od lH-benzimidazol-l-ila;

2) kada je Cy' fenil supstituisan u para položaju sa W, i svako R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su vodonik tada: a) kada je Q veza, W se razlikuje od -OMe; b) kada je Q jednako -CFI2, W se razlikuje od -OMe.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je Q veza.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što su svako R<1>, R<2>, R"1 i R<4>vodonik.

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je W jednako -Li-V-L2-R<7>,<L,>je -CHR13-,R13jeC,.3<a>lkil, OH ili OMe, V je NR<E>, L2je -(CH2)n-. n je 1-3, R<7>je - N(R<F>)2, NHCOOR<G>, NHCOR<G>, NHS02R<G>, ili izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: fenil, piridil, piperidinil, piperazinil ili piroliđinil, R<F>je H ili CV3 alkil, R° je C'i_6 alkil ili 5-6 -člana aril ili heteroaril grupa i RE je H, C,.3alkil ili S02CH3.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što su promenljive jedinjenja izabrane od jednog ili više, ili od svih od sledećih: a. Cy2 je CVioaril ili 5-10 -člani heteroaril prsten izborno supstituisan sajednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od sledećih: -OR<B>, - N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo. Cm alifatika izborno supstituisanog sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, - S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je R<3>na prstenu A. kada je prisutan, izabran od halo ili izborno supstituisanog Cmalifatika; c. Cy' je izabran od sledećih: fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, piridazinil. triazolil, imidazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, izotiazolil. tienil, tiadiazolil, izoksazolil, oksazolil, furanil ili oksadiazolil; d. Cy' je izborno dalje supstituisan sajednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano od -OR<B>, Ci.3alifatika ili halo.

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što su promenljive jedinjenja izabrane od jednog ili više, ili od svih od sledećih: a. Cy<2>je fenil, piridil, naftil, tienil, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazolil, benzo[l,3]dioksolil, benzo[l,3]dioksinil, indolil, tetrazol, piperidinil, piperazinil ili morfolinil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od sledećih: -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, Cm alifatik izborno supstituisan sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je R<?>na prstenu A. kada je prisutan, izabran od F, Cl, Br ili metil; c. Cy' je izabran od sledećih: fenil, piridil, pirimidinil ili tienil; d. W je izabran od sledećih: gde je m jednako 1, 2 ili 3, RF je H ili Q.3alkil, i RF je H, C)., alkil ili S02CH3, i gde je svaka od prethodno navedenih piridil, piroliđinil, piperidinil i piperazinil grupa izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R<n>, i najednom ili više atoma azota, koji se mogu supstituisati, sa R<12>; ii) -V-R 8 , gde je V jednako -CH2- i R 8je grupa izabrana od sledećih: pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane, ili su susptituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva od sledećih: C1.4alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, - CONH(5-14-člani heteroaril), CN, -NH2, -OH,.-0(CM alkil), -NH(C,.4 alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili Cm alkil supstituisan sajednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, - COOH, -C00(Cm alkil), CONH2, -CONH(CM alkil), CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil) ili -N(CM alkil)2, i izborno su supstituisani najednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(Cmalkil), -S02(Cmalkil), benzil ili CH2(5-14 -članim heteroaril); i e. Cy' je izborno dalje supstituisan sajednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>jednako -OMe, metil, etil, F ili Cl.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je Cy' jednako fenil i jedinjenja imaju strukturu:

8.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>svi vodonik, i Q je veza i jedinjenja imaju strukturu:

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što su promenljive jedinjenja izabrane od jednog ili više, ili od svih od sledećih: a. Cy je Cć-ioaril ili 5-10 -člani heteroaril prsten izborno supstituisan sajednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od sledećih: -OR<B>, - N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, CM alifatik izborno supstituisan sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, - S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je R<3>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od halo ili izborno supstituisanog Cm alifatika; i c. Cy<l>je izborno dalje supstituisan sajednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako Rb nezavisno izabrano od -OR<B>, C1.3alifatika ili halo.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što su promenljive jedinjenja izabrane od jednog ili više, ili od svih od: a. Cy" je fenil, piridil, naftil, tienil, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazolil, benzo[l,3]dioksolil, benzo[l,3]dioksinil, indolil, tetrazol, piperidinil, piperazinil ili morfolinil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, CMalifatika izborno supstituisanog sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R3, pri čemu je R<3>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od F, Cl, Br ili metil; c. W je izabran od: i) gde je m jednako 1, 2 ili 3, R<F>je H ili Ci-3alkil, i RE je H, C,.3alkil ili S02CH3, i gde je svaka od prethodno navedenih piridil, piroliđinil, piperidinil i piperazinil grupa izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R<n>, i najednom ili više atoma azota, koji se mogu supstituisati, sa R<12>; ii) -V-R<8>, gde je V jednako -CFf- i R8 je grupa izabrana od sledećih: pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane, ili su susptituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(Cm alkil), -CON(CM alkil)2, - CONH(5-14 -člani heteroaril), CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(C,.4 alkil), -N(C,.4 alkil)2, =0 ili Cmalkil supstituisan sajednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, - COOH, -COO(CM alkil), CONH2, -CONH(C,.4 alkil), CON(CM alkil)2, -CONH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CM alkil) ili -N(CM alkil)2, i izborno su supstituisani najednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(Cm alkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -članim heteroaril); i d. Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>jednako -OMe, metil, etil, F ili Cl.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je Cy' izborno supstituisani tienil i jedinjenja imaju strukturu:

12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što su svi R<1>, R<2>, R<3>i R<4>vodonik, i Q je veza i jedinjenja imaju strukturu:

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što su promenljive jedinjenja izabrane od jednog ili više, ili od svih od sledećih: a. Cy2 je C6-ioaril ili 5-10 -člani heteroaril prsten izborno supstituisan sajednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -OR<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, C,.4alifatik izborno supstituisan sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, - N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(RB)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R'\pri čemu je R<3>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od halo ili izborno supstituisanog Cm alifatika; c. W je -L,-V-R<8>, pri čemu je L, jednako -CH2-, V je -NR<E->ili NR<F>CO-, i R<8>je izborno supstituisana grupa izabrana od Ci-6alkil, ili 5-6 -člane heteroaril ili 3-7 -člane heterociklil grupe, pri čemu je R nesupstituisan, ili R' je supstituisan najednom ili dva atoma ugljenika sajednim ili dva Cm alkil, fenil, 5-14 -nSlana heteroaril, halo, -COOH, -COO(Cm alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, -CONH (5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(Cm alkil), -NH(CM alkil), -N(CMalkil)2, =0 ili CM alkil supstituisanim sa jednim ili dva nezavisna fenil, heteroaril, halo, -COOH, - COO(Cm alkil), -C0NH2, - CONHTCm alkil), -CON(CMalkiI)2, -C0NH(5-14 -člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(Cj.4alkil), -NH(Cm alkil) ili -N(Cm alkil)2. i R je izborno supstituisan najednom atomu azota sa -Cm alkil ili -COO(CM alkil), -S02(C,.4alkil), benzil ili CH2(5-14 -članim heteroaril); i d. Cy' je izborno dalje supstituisan sajednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano od -0R<B>, C1.3alifatika ili halo.

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što su promenljive jedinjenja izabrane od jednog ili više, ili od svih od: a. Cy<2>je fenil, piridil, naftil, tienil, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazolil, benzo[l,3]dioksolil, benzo[l,3]dioksinil, indolil, tetrazol, piperidinil, piperazinil ili morfolinil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<10>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -0R<B>, -N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)2, halo, CM alifatika izborno supstituisanog sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R\ pri čemu je R<3>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od F, Cl, Br ili metil; c. W je: pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane, ili su supstituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CM alkil)2, - CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH. -0(CM alkil), -NH(CM alkil), -N(CM alkil)2, =0 ili Cm alkil supstituisan sajednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, - COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(CMalkil)2, -CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(Cm alkil) ili -N(CM alkil)2, i izborno su supstituisani najednom atomu azota sa -Cm alkil ili - COO(Cm alkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -člani heteroaril); i d. Cy' je izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svako R<6>jednako -OMe, metil, etil, F ili Cl.

15. Jedinjenje formule I-A-i: gde a.Cy2je fenil izborno supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<9>i jednim R<IU>, pri čemu je svako R<9>nezavisno izabrano od -0R<B>, -N(R<B>)C(0)R'\-N(R<B>)2, halo, CMalifatika izborno supstituisanim sa halo, N02, -OS(0)2R<c>, -S(0)R<c>, -N(R<B>)S02R<A>ili -S(0)2N(R<B>)2, svaki R10 je fenil ili 5-6 -člani heterociklil ili heteroaril prsten, pri čemu je svaki R<A>nezavisno jednak H, Cm alkil ili C3-5cikloalkil, svako R<B>je nezavisno H ili Cm alifatik; ili dva R<B>na istom atomu azota uzeti zajedno sa atomom azota formiraju 5-8 -člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji pored atoma azota ima 0-2 heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S; i svako Rc je nezavisno Cm alifatik; b. prsten A je izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisna R<3>, pri čemu je R<5>na prstenu A, kada je prisutan, izabran od F, Cl, Br ili metil; c. W je izabran od sledećih: gde je m jednako 1, 2 ili 3, R<F>je H ili C,.3alkil, i R<E>je H, Ci_3alkil ili S02CH3, i pri čemu je svaka od prethodno navedenih piridil, piroliđinil, piperidinil i piperazinil grupa izborno supstituisana najednom ili više atoma ugljenika sa 1, 2 ili 3 nezavisna R<n>, i na jednom ili više atoma azota, koji se mogu supstituisan, sa R<17>pri čemu je svako R1 1 nezavisno izabrano od sledećih: Ci.6alifatik, 6-10 -člani aril, 5-10 -člani heteroaril, -N(R<B>)2, =0, halo, N02, -CN, -ORB, -C(0)R<A>, -C02R<A>, -SR<C>, -S(0)R<c>, -S(0)2R<C>, -OS(0)2R<c->. N(R<B>)C(0)R<A>, -N(R<B>)C02R<A>, -N(R<B>)S02R<A>, -C(0)N(R<B>)2, -S02N(R<B>)2, -N(R<B>)C(0)N(R<B>)2ili -OC(0)R<A>, i svako R12 je nezavisno izabrano od H, Ci_6alifatika, 6-10 -članog arila, 5-10-članog heteroarila, -C(=0)R<B>ili -S02R<n>; ii) -V-R , pri čemu je V jednako -CH2- i R je grupa izabrana od sledećih: pri čemu su piroliđinil, piperidinil i piridil grupe nesupstituisane, ili su supstituisane na jednom ili dva atoma ugljenika sa jednim ili dva od sledećih: Cm alkil, fenil, 5-14 -člani heteroaril, halo, -COOH, -COO(CM alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(Cm alkil)2, - CONH(5-14 -člani heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(CMalkil), -N(C,.4alkil)2, =0 ili Cmalkil supstituisan sajednim ili dva nezavisna fenil, 5-14 -člana heteroaril, halo, - COOH, -C00(C,-4alkil), -CONH2, -CONH(CM alkil), -CON(Cm alkil)2, -CONH(5-14 - člana heteroaril), -CN, -NH2, -OH, -0(CM alkil), -NH(Cj.4alkil) ili -N(Ci.4alkil)2, i izborno su supstituisani najednom atomu azota sa sledećim: -Cmalkil, ili -COO(Cmalkil), -S02(Cm alkil), benzil ili CH2(5-14 -člani heteroaril); i d. Cy' je izborno dalje supstituisan sa jednim do tri nezavisna R<6>, pri čemu je svakoR<b>jednako -OMe, metil, etil, F ili Cl.

16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time stoje Cy~izborno dalje supstituisan sajednim ili dva R<9>, pri čemu je R9 jednako halo.

17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što prsten A nije dalje supstituisan sa R<3.>

18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što je Cy' izborno dalje supstituisan sajednim od F ili metil.

19. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 i farmaceutski prihvatljiv inertni punilac ili nosač.

20. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži: a) jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, b) metotreksat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i c) farmaceutski prihvatljiv inertni punilac ili nosač.

21. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegova farmaceutska kompozicija, za primenu u lečenju inflamatornog ili fiziološkog poremaćaja, simptoma ili bolesti povezanog sa imunim sistemom kod pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom.

22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što je inflamatorna bolest reumatoidni artritis, astma, psorijaza, hronična opstruktivna bolest pluća, inflamatorna bolest creva ili multipla skleroza.

23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što je inflamatorna bolest reumatoidni artritis.

24. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegova farmaceutska kompozicija, za primenu u inhibiciji aktivnosti PKC-teta u biološkom uzorku ili u pacijentu.

25. In vitropostupak za inhibiciju aktivnosti PKC-teta u biološkom uzorku naznačen time što sadrži dovođenje u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ili farmaceutski prihvatljivom soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegovom farmaceutskom kompozicijom.

26. Primena jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegove farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za lečenje inflamatomog ili fiziološkog poremećaja, simptoma ili bolesti povezanih sa imunim sistemom.