ES2331199T3 - Inhibidores de fosfatasas cdc25. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** bajo forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la cual: cada uno de W y W'' representa independientemente O ó S; R1 representa uno de los radicales -CH2-CR6R7-CH2-, -(CH2)m-X-(CH2)n-, -(CH2)p-[O-(CH2)q]r-O-(CH2)p y -(CH2)s-CO-NR8-(CH2)t- en los cuales m y n son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 6 (preferentemente un número entero que va de 2 a 4 y más preferentemente un número entero que va de 2 3), p y t son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 12 (preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 6), q es un número entero que va de 2 a 4 (preferentemente un número entero que va de 2 a 3), r es un número entero que va de 0 a 4 (preferentemente un número entero que va de 0 a 2), s es un número entero que va de 1 a 12 (preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 1 a 6), X se elige entre los radicales NR5-, -S-, -CO-, -CR6R7-, cicloalquilo y arilo, quedando entendido que cuando X representa -S-, -CO-, -CR6R7-, cicloalquilo o arilo, m y n son igual, representando R5 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil eventualmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo o alcoxi, representando R6 y R7 cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R8 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil, o R1 representa, **(Ver fórmula)** quedando entendido que ! * significa el punto de unión con la fórmula general (I); o también R1 representa el radical -(CH2)w-N-(Y)-(CH2)w- en el cual el radical: **(Ver fórmula)** W" representa O ó S y w es un número entero que va de 2 a 3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno; cada uno R4, R''4 y R"4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxialquilo, un radical ariloxialquilo, un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman juntos un radical metilenodioxi o etileno dioxi, un radical -CH2-NR9R10, un radical -CO-NR14R15, o también un radical arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o arilo, o R4 representa el radical: **(Ver fórmula)** representando R9 independientemente cada vez que interviene un radical alquilo y representando R10 independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también formando R9 y R10 juntos con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos, siendo los eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos independientemente entre los radicales -CR11R12-, -O-, -S-, y -NR13-, R11 y representando R12 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R13 un radical alquilo o arilalquil, o también representando R13 un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo o alcoxi, representando R14 independientemente cada vez que interviene un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o heterocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical -SO2-NH2, o R14 representa un radical **(Ver fórmula)** o también representando R14 uno de los radicales -(CH2)a-[O-(CH2)b]c-O-Alk, -(CH2)d-[O-(CH2)e]f -NR16R17 o -(CH2)g-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 4, c es un número entero que va de 1 a 4, f es un número entero que va de 0 a 4, d es un número entero que va de 2 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y, en particular, un número entero que va de 2 a 6) y g es un número entero que va de 1 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y, en particular, un número entero que va de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R16 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R17 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH2)g- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR18-, -CO-, -NR19-, -O- y -S-, representando R18 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R19 un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y representando R15 independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil, pudiendo R15 también representar un radical idéntico a R14 cuando R14 representa un radical alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical -SO2-NH2 o también R14 y R15 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo saturado de 4 a 7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo los eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos independientemente entre los radicales -CR20R21-, -O-, -S- y -NR22-, representando R20 y R21 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil y representando R22 -COR23 o -SO2R24, representando R23 un radical alquilo, un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi, o también representando R23 un radical arilo heterocíclico o un heterociclo saturado que cuenta con 5 a 7 eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S (y, en particular, uno de los radicales piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino o 2-tetrahidrofurilo), representando R24 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (y preferentemente un radical alquilo), o finalmente R14 y R15 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo heterocíclico elegido entre los radicales: **(Ver fórmula)** cuyo núcleo aromático puede sustituirse de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un radical alquilo y un radical alcoxi quedando entendido que cuando R1 represente el radical -(CH2)w-N(Y)-(CH2)w-,W, W'' y W" son idénticos (dicho de otra manera representan bien sea todos O o bien todos S), R4, R''4 y R"4 son idénticos y los átomos de nitrógeno adyacentes a los núcleos 1,3-benzotiazol-4,7-diona o 1,3-benzoxazol-4,7-diona son bien sea cada uno unido a la posición 5 del núcleo 1,3-benzotiazol-4,7-diona o bien 1,3-benzoxazol-4,7-diona correspondiente bien sea cada uno unido a la posición 6 del núcleo 1,3-benzotiazol-4,7-diona o bien 1,3-benzoxazol-4,7-diona correspondiente; o sal de tal compuesto.
Description
Inhibidores de fosfatasas Cdc25.
La presente invención tiene por objeto nuevos
inhibidores de fosfatasas cdc25.
El control de la transición entre las distintas
fases del ciclo celular durante la mitosis o de la meiosis se
asegura por un conjunto de proteínas cuyas actividades enzimáticas
se asocian a estados diferentes de fosforilación. Estos estados se
controlan por dos grandes clases de enzimas: las quinasas y las
fosfatasas.
La sincronización de las distintas fases del
ciclo celular permite así la reorganización de la arquitectura
celular en cada ciclo en el conjunto del mundo vivo
(microorganismos, levadura, vertebrados, plantas). Entre las
quinasas, las quinasas dependientes de las ciclinas (CDKs)
desempeñan un papel principal en este control del ciclo celular. La
actividad enzimática de estos diferentes CDKs se controla por dos
otras familias de enzimas que trabajan en oposición (Jessus y Ozon,
Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La
primera reagrupación de quinasas tales como Weel y Mik1 que
desactivan los CDKs fosforilando algunos aminoácidos (Den Haese y
coll., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). La
segunda reagrupación de fosfatasas tal como Cdc25 que activan los
CDKs desfosforilando los residuos tirosina y treonina de CDKs (Gould
y coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Las fosfatasas se clasifican en 3 grupos: las
serinas/treoninas fosfatasas (PPases), las tirosinas fosfatasas
(PTPases) y las fosfatasas de doble especificidad (DSPases). Estas
fosfatasas desempeñan un papel importante en la regulación de
numerosas funciones celulares.
En lo que se refiere a las fosfatasas cdc25
humanas, 3 genes (cdc25-A, cdc25-B y
cdc25-C) codificadores de las proteínas cdc25.
Además, se identifican variantes procedentes de splicing alternativo
del gen cdc25B: se trata de las proteínas cdc25B1, cdc25B2 y
cdc25B3 (Baldin y coll., Oncogene (1997), 14,
2485-2495).
El papel de las fosfatasas Cdc25 en la
oncogénesis se conoce mejor ahora y los mecanismos de acción de
estas fosfatasas se ilustran en particular en las siguientes
referencias: Galaktionov y coll., Science (1995), 269,
1575-1577; Galaktionov y coll., Nature (1996), 382,
511-517; y Mailand y coll., Science (2000), 288,
1425-1429.
La superexpresión de las distintas formas de
cdc25 se describe ahora en numerosas series de tumores humanos, por
ejemplo:
- -
- Cáncer de mama: véase Cangi y coll., Resumen 2984, AACR reunión de San Francisco, 2000);
- -
- Linfomas: véase Hernández y coll., Int. J Cancer (2000), 89, 148-152 y Hernández y coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;
- -
- Cánceres de cuello y de la cabeza: véase Gasparotto y coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368;
- -
- Cánceres de páncreas: véase Junchao Guo y coll., Oncogene (2004), 23, 71-81.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, el grupo de E. Sausville
describe una correlación inversa entre el nivel de expresión de
cdc25-B en un panel de 60 razas y sus
sensibilidades a los inhibidores de CDK, sugiriendo que la presencia
de cdc25 pueda aportar una resistencia a algunos agentes
antitumorales y más concretamente a los inhibidores de CDK (Hose y
coll., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Entre otros objetivos, se busca, por lo tanto,
ahora compuestos capaces de inhibir las fosfatasas Cdc25 con el fin
de utilizarlos, en particular, como agentes
anti-cancerígenos.
Las fosfatasas Cdc25 desempeñan también un papel
en las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer (véase Zhou y coll., Cell Mol. Life Sci. (1999),
56(9-10), 788-806; Ding y
coll., Am J. Pathol. (2000), 157(6),
1983-90; Vincent y coll., Neuroscience (2001),
105(3), 639-50) de modo que se pueda también
prever utilizar los compuestos que poseen una actividad de
inhibición de estas fosfatasas para tratar estas enfer-
medades.
medades.
Otro problema al cual va dirigida la invención
es la búsqueda de medicamentos destinados a prevenir o tratar el
rechazo de injertos de órganos o también en tratar las enfermedades
autoinmunes. En estos desórdenes/enfermedades, se implica la
activación no apropiada de los linfocitos y monocitos/macrófagos.
Ahora bien los medicamentos inmunosupresores conocidos hasta ahora
tienen efectos secundarios que podrían ser disminuidos o modificados
por productos que orientan específicamente las vías de señalización
en las células hematopoyéticas que inician y mantienen la
inflamación.
La invención tiene en primer lugar por objeto
nuevos inhibidores de fosfatasas cdc25 (en particular de la
fosfatasa cdc25-C), las cuales son derivados de tipo
dimero de benzotiazol-4,7-dionas y
de benzoxazol-4,7-dionas y
responden a la fórmula general (I) definida a continuación. Teniendo
en cuenta lo que precede, estos compuestos son susceptibles de ser
utilizados como medicamentos, en particular en el tratamiento y/o la
prevención de las siguientes enfermedades o desórdenes:
- \bullet
- la inhibición de la proliferación tumoral sola o en combinación con otros tratamientos;
- \bullet
- la inhibición de la proliferación de las células normales sola o en combinación con otros tratamientos;
- \bullet
- las enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer;
- \bullet
- la prevención de la alopecia espontánea;
- \bullet
- la prevención de la alopecia inducida por productos exógenos
- \bullet
- la prevención de la alopecia radioinducida;
- \bullet
- la prevención de la apoptosis espontánea o inducida de las células normales;
- \bullet
- la prevención de la meiosis y/o la fecundación;
- \bullet
- la prevención de la maduración de los oocitos;
- \bullet
- todas las enfermedades/todos los desórdenes que corresponden a utilizaciones descritas para los inhibidores de CDKs, y, en particular, las enfermedades proliferativas no tumorales (por ejemplo: angiogénesis, psoriasis o restenosis), enfermedades proliferativas tumorales, parasitología (proliferación de protozoos), infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas, miopatías; y/o
- \bullet
- todas las enfermedades/todos los desórdenes que corresponden a aplicaciones clínicas de la vitamina K y de sus derivados.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, los compuestos de la presente
invención son susceptibles de ser utilizados igualmente, a causa de
sus propiedades de inhibición de las fosfatasas cdc25, para inhibir
o prevenir la proliferación de los microorganismos, en particular,
de las levaduras. Una de las ventajas de estos compuestos consiste
en su baja toxicidad sobre las células sanas.
Ahora, la firma solicitante descubrió de manera
sorprendente que los compuestos que responden a la fórmula general
(I):
bajo forma racémica, de enantiómero
o cualquier otra combinación de estas formas, en la
cual:
cada uno de W y W' representa independientemente
O u S;
R^{1} representa uno de los radicales
-CH_{2}-CR^{6}R^{7}-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{p}-[O-(CH_{2})_{q}]_{r}-O-(CH_{2})_{p}
y
-(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- en los cuales m y n son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 6 (preferentemente un número entero que va de 2 a 4 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 3), p y t son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 12 (preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 6), q es un número entero que va de 2 a 4 (preferentemente un número entero que va de 2 a 3), r es un número entero que va de 0 a 4 (preferentemente un número entero que va de 0 a 2), s es un número entero que va de 1 a 12 (preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 1 a 6), X se elige entre los radicales NR^{5}-, -S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo y arilo, quedando entendido que cuando X representa-S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo o arilo, m y n son iguales,
-(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- en los cuales m y n son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 6 (preferentemente un número entero que va de 2 a 4 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 3), p y t son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 12 (preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 6), q es un número entero que va de 2 a 4 (preferentemente un número entero que va de 2 a 3), r es un número entero que va de 0 a 4 (preferentemente un número entero que va de 0 a 2), s es un número entero que va de 1 a 12 (preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 1 a 6), X se elige entre los radicales NR^{5}-, -S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo y arilo, quedando entendido que cuando X representa-S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo o arilo, m y n son iguales,
R^{5} representando un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o arilalquil eventualmente sustituido de 1 a 3
veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo
halógeno y un radical alquilo o alcoxi, representando R^{6} y
R^{7} cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o arilalquilo,
o R^{1} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
quedando entendido que
\rightarrow * significa el punto de unión a la fórmula general
(I);
o también R^{1} representa el radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-
en el radical Y es el radical:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
W'' representa O u S y w es un número entero que
va de 2 a 3;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o arilalquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo halógeno;
cada uno de R^{4}, R'^{4} y R''^{4}
representa independientemente un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, un radical alcoxialquilo, un radical ariloxialquilo, un
radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman juntos un
radical metilenodioxi o etileno dioxi, un radical
-CH_{2}-NR^{9}R^{10}, un radical
-CO-NR^{14}R^{15}, o también un
radical arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico eventualmente
sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo,
haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o arilo,
o R^{4} representa el radical:
\vskip1.000000\baselineskip
representando R^{9}
independientemente cada vez que interviene un radical alquilo y
representando R^{10} independientemente cada vez que interviene
un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también R^{9} y
R^{10} formando juntos con el átomo de nitrógeno un heterociclo de
4 a 7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos, estando los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{11}R^{12}, -O-, -S-, y -NR^{13}-,
R^{11} y R^{12} representando independientemente cada vez que
intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alilo y representando
R^{13} un radical alquilo o arilalquil, o también representando
R^{13} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo
halógeno y un radical alquilo o
alcoxi,
representando R^{14} independientemente cada
vez que interviene un radical alquilo, un radical haloalquilo, un
radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical
alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o
heterocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo
arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes
elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo
halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical
haloalquilo y un radical -SO_{2}NH_{2},
o R^{14} representa un radical:
o también representando R^{14}
uno de los radicales
-(CH_{2})_{a}-[O-(CH_{2})_{b}]_{c}-O-Alk,
-(CH_{2})_{d}[O-(CH_{2})_{e}]_{f}-NR^{16}R^{17}
o
-(CH_{2})_{g}-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 4, c es un número entero que va de 1 a 4, f es un número entero que va de 0 a 4, d es un número entero que va de 2 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y, en particular, un número entero que va de 2 a 6) y g es un número entero que va de 1 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y, en particular, un número entero que va de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{17} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otra parte con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-, -O- y -S-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R^{19} representando un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
-(CH_{2})_{g}-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 4, c es un número entero que va de 1 a 4, f es un número entero que va de 0 a 4, d es un número entero que va de 2 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y, en particular, un número entero que va de 2 a 6) y g es un número entero que va de 1 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y, en particular, un número entero que va de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{17} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otra parte con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-, -O- y -S-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R^{19} representando un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
y representando R^{15} independientemente cada
vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o
arilalquil, pudiendo R^{15} también representar un radical
idéntico a R^{14} cuando R^{14} representa un radical alquilo,
haloalquilo, alcoxialquilo
o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo
núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por
sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido
por un átomo halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un
radical haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2}
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo saturado de 4 a
7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{20}R^{21}-, -O-, -S- y
-NR^{22}-, R^{20} y R^{21} representando un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil y representando
R^{22} -COR^{23} o -SO_{2}R^{24},
representando R^{23} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente: sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi, o también representando R^{23} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado que cuenta con 5 a 7
eslabones y con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre
O, N y S (y, en particular, uno de los radicales piperidino,
piperazino, morfolino, tiomorfolino o
2-tetrahidrofurilo),
representando R^{24} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo (y preferentemente un radical alquilo),
o finalmente R^{14} y R^{15} forman junto
con el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo
heterocíclico elegido entre los radicales:
cuyo núcleo aromático se puede
sustituir de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un radical
alquilo y un radical
alcoxi;
quedando entendido que en el caso de que R^{1}
represente el radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-,
W, W' y W'' son idénticos (es decir, representan bien sea todos O o
bien todos S), R^{4}, R'^{4} y R''^{4} son idénticos y los
átomos de nitrógeno adyacentes a los núcleos
1,3-benzotiazol-4,7-diona
o
1,3-benzoxazol-4,7-diona
están bien sea cada uno unido a la posición 5 del núcleo
1,3-benzotiazol-4,7-diona
o
1,3-benzoxazol-4,7-diona
correspondiente o bien cada uno unido a la posición 6 del núcleo
1,3-benzotiazol-4,7-diona
o
1,3-benzoxazol-4,7-diona
correspondiente;
y sus sales son potentes inhibidores de las
fosfatasas Cdc25 (y, en particular, de la fosfatasa Cdc25C), lo que
los hace aptos para una utilización como agentes
anti-cancerígenos.
La invención se refiere, por lo tanto, en primer
lugar a los compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente
y las sales de tales compuestos.
Por cicloalquilo, cuando no se da más precisión,
se entiende un radical cicloalquilo que cuenta con 3 a 7 átomos de
carbono.
Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se
entienden un sistema carbocíclico o heterocíclico de 1 a 3 ciclos
condensados que comprenden al menos un ciclo aromático, siendo un
sistema denominado heterocíclico cuando uno al menos de los ciclos
que lo componen incluye al menos un heteroátomo(O, N o S);
cuando un radical arilo carbocíclico o heterocíclico se denomina
sustituido sin que se dé más precisión, se entiende que dicho
radical arilo carbocíclico o heterocíclico es sustituido de 1 a 3
veces, y preferentemente de 1 a 2 veces por radicales diferentes de
un átomo de hidrógeno que, si no se precisan, se eligen entre un
átomo halógeno y los radicales alquilo o alcoxi; por otra parte,
cuando no se da más precisión, se entiende por arilo un arilo
carbocíclico exclusivamente.
Por arilalquil, se entiende en el sentido de la
presente invención un
radical-alquil-aril.
Por alquilo, cuando no se da más precisión, se
entiende un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a
12 átomos de carbono, preferentemente con 1 a 10 átomos de carbono y
más preferentemente 1 a 8 átomos de carbono (y, en particular, con
1 a 6 átomos de carbono).
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono, se entienden en particular los radicales
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo, pentilo,
neopentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo. Por haloalquil, se
entiende, en particular, el radical trifluorometilo. Por haloalcoxi,
se entiende, en particular, el radical trifluorometoxi. Por arilo
carbocíclico, se entienden en particular los radicales fenilo y
naftilo. Por arilalquilo, se entiende, en particular, los radicales
fenilalquilo, y, en particular, el radical bencilo. Por sistema
cíclico carbonoso saturado que cuenta con 1 a 3 ciclos condensados
elegidos independientemente entre ciclos de 3 a 7 eslabones, se
entienden, en particular, los radicales ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo y adamantilo. Por arilo heterocíclico o heteroarilo, se
entienden en particular los radicales tienilo, furanilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridilo. Finalmente, por
halógeno, se entienden los átomos de flúor, de cloro, de bromo o de
yodo.
Por halógeno o átomo halógeno se entiende un
átomo de cloro, de bromo, de flúor o de yodo.
Por alcoxi, cuando no se da más precisión, se
entiende un radical alcoxi, lineal o ramificado que cuenta con 1 a
6 átomos de carbono (y, en particular, con 1 a 4 átomos de
carbono).
Por haloalquil, se entiende un radical alquilo
donde al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente
todos) se sustituye por un átomo halógeno.
Por radicales cicloalquilalquilo, alcoxialquilo,
haloalquilo y haloalcoxi, se entienden respectivamente los
radicales cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi
y arilalquil cuyos radicales alquilo, cicloalquilo y arilo tienen
los significados indicados anteriormente.
Cuando se indica que se sustituye un radical
eventualmente de 1 a 4 veces, se sustituye eventualmente
preferentemente de 1 a 3 veces, más preferentemente eventualmente
se sustituye de 1 a 2 veces y aún más preferentemente eventualmente
te sustituye una vez.
Por sal de un compuesto, se entiende las sales
de adición de dicho compuesto con un ácido orgánico o inorgánico o,
cuando proceda, con una base, y, en particular, las sales
farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se
entienden, en particular, sales de adición de ácidos inorgánicos
tales como clorhidrato, bromohidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato,
difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como acetato,
maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato,
metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y
estearato. Entran también en el campo de la presente invención,
cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales
como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables, se puede referirse a "Salt
selection for Basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,
201-217.
En algunos casos, los compuestos según la
presente invención pueden incluir átomos de carbono asimétricos.
Por lo tanto, los compuestos según la presente invención tienen dos
formas enantiómeras posibles, es decir, las configuraciones
"R" y "S". La presente invención incluye las dos formas
enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, incluidas
las mezclas racémicas "RS". Con un deseo de simplicidad, cuando
ninguna configuración específica se indica en las fórmulas de
estructura, es necesario comprender que las dos formas enantiómeras
y sus mezclas están representadas.
Según una variante general de la invención, los
compuestos de fórmula general (I) o sus sales serán de tal modo que
R^{1} no represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-,
W y W' sean idénticos y R^{4} y R'^{4} sean idénticos; de aquí
en adelante de esta exposición, los compuestos de fórmula general
(I) tales como R^{1} no represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-,
W y W' sean idénticos y R^{4} y R'^{4} sean idéntico serán
denominados "compuestos de fórmula general
(I)_{D}".
Un aspecto particular de esta variante general
de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general
(I)_{D}
en la cual cada uno de W y W' representa S, los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición como "compuestos de fórmula general (I)_{DS}", así como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula general (I)_{D5} en la cual el eslabón de enlace -N-(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})- se colocará de tal modo que
conecte las posiciones 5 de los restos 1,3-benzotiazol-4,7-diona, a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{DS5}:
en la cual cada uno de W y W' representa S, los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición como "compuestos de fórmula general (I)_{DS}", así como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula general (I)_{D5} en la cual el eslabón de enlace -N-(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})- se colocará de tal modo que
conecte las posiciones 5 de los restos 1,3-benzotiazol-4,7-diona, a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{DS5}:
en la cual R^{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula general (I)_{D} y R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula
general (I), así como las sales de estos compuestos. Se refiere
también a los compuestos de fórmula general (I)_{DS} en la
cual el eslabón de enlace
-N-(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})-
será colocado de tal modo que conecte las posiciones 6 de los
restos
1,3-benzotiazol-4,7-diona,
a saber los compuestos bajo fórmula general
(I)_{DS6}:
en la cual R^{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula general (I)_{D} y R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula
general (I), así como las sales de estos
compuestos.
Otro aspecto particular de esta variante general
de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general
(I)_{D}
en la cual cada uno de W y W' representa O, los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición como "compuestos de fórmula general (I)_{DO}", así como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula general (I)_{DO} en la cual el eslabón de enlace -N-(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})- se colocará de tal modo que
conecte las posiciones 5 de los restos 1,3-benzoxazol-4,7-diona, a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{DO5}
en la cual cada uno de W y W' representa O, los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición como "compuestos de fórmula general (I)_{DO}", así como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula general (I)_{DO} en la cual el eslabón de enlace -N-(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})- se colocará de tal modo que
conecte las posiciones 5 de los restos 1,3-benzoxazol-4,7-diona, a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{DO5}
en la cual R^{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula general (I)_{D} y R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula
general (I), así como las sales de estos compuestos. Se refiere
también a los compuestos de fórmula general (I)_{DO} en la
cual el eslabón de enlace
-N-(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})-
se colocará de tal modo que conecte las posiciones 6 de los restos
1,3-benzoxazol-4,7-diona,
a saber los compuestos bajo fórmula general
(I)_{DO6}
en la cual R^{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula general (I)_{D} y R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula
general (I), así como las sales de estos
compuestos.
Según otra variante general de la invención, los
compuestos de fórmula general (I)
o sus sales serán de tal modo que R^{1}
represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-;
de aquí en adelante de esta exposición, los compuestos de fórmula
general (I) de tal modo que R^{1} represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-
serán denominados "compuestos de fórmula general
(I)_{T}".
Un aspecto particular de esta variante general
de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general
(I)_{T} en la cual cada uno de W, W' y W'' representa S,
los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición
como "compuestos de fórmula general (I)_{TS}", así
como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en
particular a los compuestos de fórmula general (I)_{TS} en
la cual el eslabón de enlace
-N(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})-
se colocará de tal modo que conecte las posiciones 5 de los restos
1,3-benzotiazol-4,7-diona,
a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{TS5}:
en la cual w, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I),
así como las sales de estos compuestos. Se refiere también a los
compuestos de fórmula general (I)_{TS} en la cual el
eslabón de enlace
-N(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})-
se colocará de tal modo que conecte las posiciones 6 de los restos
1,3-benzotiazol-4,7-diona,
a saber los compuestos bajo fórmula general
(I)_{TS6}:
en la cual R^{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula general (I)_{T} y R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula
general (I), así como las sales de estos
compuestos.
Otro aspecto particular de esta variante general
de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general
(I)_{T}
en la cual cada uno de W, W' y W'' representa O, los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición "compuestos de fórmula general (I)_{TO}", así como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula general (I)_{TO} en la cual el eslabón de enlace -N(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})- se colocará de tal modo que conecte las posiciones 5 de los restos 1,3-benzoxazol-4,7-diona, a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{TO5}:
en la cual cada uno de W, W' y W'' representa O, los cuales se designarán de aquí en adelante de esta exposición "compuestos de fórmula general (I)_{TO}", así como las sales de estos compuestos. La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula general (I)_{TO} en la cual el eslabón de enlace -N(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})- se colocará de tal modo que conecte las posiciones 5 de los restos 1,3-benzoxazol-4,7-diona, a saber los compuestos bajo fórmula general (I)_{TO5}:
en la cual w, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I),
así como las sales de estos compuestos. Se refiere también a los
compuestos de fórmula general (I)_{DO} en la cual el
eslabón de enlace
-N(R^{2})-R^{1}-N(R^{2})-
se colocará de tal modo que conecte las posiciones 6 de los restos
1,3-benzoxazol-4,7-diona,
a saber los compuestos bajo la fórmula general
(I)_{TO6}:
en la cual w, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I),
así como las sales de estos
compuestos.
Según también otra variante general de la
invención, los compuestos de fórmula general (I) o sus sales serán
de tal modo que R^{1} no represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-
y uno de W y W' represente O mientras que el otro representa S y/o
R^{4} y R'^{4} son diferentes; de aquí en adelante de esta
exposición, los compuestos de fórmula general (I) de tal modo que
R^{1} no represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-
y uno de W y W' represente O mientras que el otro represente S y/o
R^{4} y a R'^{4} son diferentes se denominarán "compuestos de
fórmula general (I)_{DM}".
Preferentemente, los compuestos de fórmula
general (I) o sus sales serán de tal modo que poseen al menos una
de las siguientes características:
- \ding{118}
- representando R^{1} uno de los radicales -CH_{2}-CR^{6}R^{7}-CH_{2}-, -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{p}[O-(CH_{2})_{q}]_{r}-O-(CH_{2})_{p}-, -(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- o bien representando R^{1} el radical -(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-;
- \ding{118}
- representando R^{2} un átomo de hidrógeno o el radical metilo, etilo o bencilo;
- \ding{118}
- representando R^{3} un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno;
- \ding{118}
- representando cada uno de R^{4}, R'^{4} y R''^{4} independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, -CO-NR^{14}R^{15} o también un radical arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, los compuestos de fórmula
general (I) o sus sales serán de tal modo que poseen al menos una
de las siguientes características:
- \ding{118}
- representando R^{1} uno de los radicales -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, o bien representando R^{1} el radical -(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}- (representando w preferentemente 2);
- \ding{118}
- representando R^{2} un átomo de hidrógeno o el radical metilo;
- \ding{118}
- representando cada uno de R^{4}, R'^{4} y R''^{4} independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, -CO-NR^{14}R^{15} o también un radical arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo halógeno (siendo los átomos de flúor preferidos entre los sustituyentes halógenos) y un radical alquilo, trifluorometilo, alcoxi, trifluorometoxi o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferentemente, los compuestos de
fórmula general (I) o sus sales serán de tal modo que poseen al
menos una de las siguientes características:
- \ding{118}
- representando R^{1} -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-;
- \ding{118}
- representando R^{2} un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferentemente, los compuestos de
fórmula general (I) o sus sales serán de tal modo que:
- \ding{118}
- representando R^{1} uno de los radicales -CH_{2}-CR^{6}R^{7}-CH_{2}-, -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{p}-[O-(CH_{2})_{q}]_{r}-O-(CH_{2})_{p}-, -(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- o representando R^{1} el radical -(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-;
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferentemente, los compuestos de
fórmula general (I) o sus sales serán de tal modo que:
- \ding{118}
- representando R^{1} -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, se preferirán generalmente los
compuestos de fórmula general (I) (o sus sales) de tal modo que
poseen al menos una de las siguientes características:
- \ding{118}
- X representa NR^{5}- o -CR^{6}R^{7}-;
- \ding{118}
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
- \ding{118}
- R^{14} representa independientemente cada vez que interviene un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi,
o también R^{14} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{a}-[O-(CH_{2})_{b}]_{c}-O-Alk,
-(CH_{2})_{d}-[O-(CH_{2})_{e}]_{f}-NR^{16}R^{17}
o -(CH_{2})_{g}
-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente 2 ó 3, c son un número entero que va de 1 a 3, f es un número entero que va de 0 a 3, d es un número entero que va de 2 a 6 y g es un número entero que va de 1 a 6, Alk es un radical alquilo, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo, R^{17} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-, -O- y -S-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical metilo y representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o también R^{14} representa un radical:
-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente 2 ó 3, c son un número entero que va de 1 a 3, f es un número entero que va de 0 a 3, d es un número entero que va de 2 a 6 y g es un número entero que va de 1 a 6, Alk es un radical alquilo, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo, R^{17} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-, -O- y -S-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical metilo y representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o también R^{14} representa un radical:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{15} representa
independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo o arilalquil, R^{15} pudiendo también
representar un radical idéntico a R^{14} cuando R^{14}
representa un radical alquilo, alcoxialquilo o arilalquil
carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye
eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un átomo
halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi, o también R^{14}
y R^{15} forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un
heterociclo saturado de 4 a 7 eslabones que incluyen de 1 a 2
heteroátomos en total, siendo los eslabones necesarios para
completar el heterociclo elegidos independientemente entre los
radicales -CR^{20}R^{21}-, -O-, -S- y
-NR^{22}-, representando R^{20} y R^{21} un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil y representando
R^{22} -COR^{23} o
-SO_{2}R^{24},
representando R^{23} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi,
o también representando R^{23} un radical
arilo heterocíclico o un heterociclo saturado elegido entre los
radicales piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino y
2-tetrahidrofurilo,
representando R^{24} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo;
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo heterocíclico
del tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo núcleo aromático se puede
sustituir de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un radical
alquilo y un radical
alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera general, se preferirán más aún los
compuestos de fórmula general (I) (o sus sales) de tal modo que
poseen al menos una de las siguientes características:
- \ding{118}
- X representa -NR^{5}- en el cual R^{5} representa un radical metilo o arilalquil eventualmente sustituido por un grupo alcoxi (y en particular metoxi);
- \ding{118}
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno;
- \ding{118}
- R^{14} representa independientemente cada vez que interviene un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi,
\vskip1.000000\baselineskip
o también R^{14} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{d}-(O-(CH_{2})_{e}]_{f}-NR^{16}R^{17}
o -(CH_{2})_{g}-A en los
cuales e es 2 ó 3, f es un número entero que va de 0 a 3, d es un
número entero que va de 2 a 6 y g es un número entero que va de 1 a
6, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo
(y, en particular, terc-butoxicarbonilo), R^{17}
es un átomo de hidrógeno y A es un heterociclo saturado que cuenta
con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y
unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por
un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra
parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos
independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-,
-O- y -S-, R^{18} representando un átomo de
hidrógeno o un radical metilo y representando R^{19} un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo (y, en
particular, terc-butoxicarbonilo), o también
R^{14} representa un radical:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{15} representa
independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno,
R^{15} pudiendo también representar un radical idéntico a
R^{14} cuando R^{14} representa un radical alquilo,
alcoxialquilo o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo
arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes
elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo
halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi,
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo saturado de 4 a
7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{20}R^{21}-, -O-, -S- y
-NR^{22}-, R^{20} y R^{21} representando un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{22}
-COR^{23} o -SO_{2}R^{24},
representando R^{23} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi,
o también
representando R^{23} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado elegido entre los radicales
piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino y
2-tetrahidrofurilo,
representando R^{24} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo;
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo heterocíclico
del tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo núcleo aromático se puede
sustituir de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un radical
alquilo y un radical alcoxi, en particular
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera general, se preferirán más aún los
compuestos de fórmula general (I) (o sus sales) de tal modo que
poseen al menos una de las siguientes características:
- \ding{118}
- X representa NR^{5}- en el cual R^{5} representa un radical metilo;
- \ding{118}
- R^{14} representa independientemente cada vez que interviene un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi,
\vskip1.000000\baselineskip
o también R^{14} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{d}-(O-(CH_{2})_{e}]_{f}-NR^{16}R^{17}
o -(CH_{2})_{g}-A en los
cuales e es 2 ó 3, f es un número entero que va de 0 a 3, d es un
número entero que va de 2 a 6 y g es un número entero que va de 1 a
6, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo
(y, en particular, terc-butoxicarbonilo), R^{17}
es un átomo de hidrógeno y A es un heterociclo saturado que cuenta
con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y
unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por
un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra
parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos
independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-,
-O y -S-, R^{18} representando un átomo de hidrógeno o
un radical metilo y R^{19} representando un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo (y, en particular,
terc-butoxicarbonilo), o también R^{14} representa
un
radical:
radical:
y R^{15} representa
independientemente cada vez que interviene un átomo de
hidrógeno,
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo saturado de 4 a
7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{20}R^{21}-, -O-, -S- y NR^{22}-,
R^{20} y R^{21} representando un átomo de hidrógeno o un radical
metilo y representando R^{22} -COR^{23} o
-SO_{2}R^{24},
representando R^{23} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi,
o también
representando R^{23} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado elegido entre los radicales
piperidino, piperazino, morfolino y
2-tetrahidrofurilo,
representando R^{24} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo (y en particular un radical alquilo, en
particular, metilo);
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo heterocíclico
del tipo:
cuyo núcleo aromático puede ser
sustituido por un radical
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), se
preferirán en particular los compuestos siguientes descritos en los
ejemplos:
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(etano-2,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[oxi-bis-(etano-2,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-(pentano-1,5-di-ildiimino)-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(etano-2,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-{4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida};
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimmo)]-bis-[2-(2,5-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3,5-dibromofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3-bromofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3,5-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3-clorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(6-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5',5''-[nitrilo-tris-(propano-3,1-di-ilimino)]-tris-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-(2,2-dimetilpropano-1,3-di-ildiimino)-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[ciclohexano-1,4-di-ilbis-(metiloneimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[1,3-fenilenobis-(metilenoimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[etano-1,2-di-ilbis-(oxipropano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-{(metilimino)-bis-[propano-3,1-di-il-(metilimino)]}-bis-[2-(2,5-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
N^{3}-[2-(2,5-difluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il]-N^{1}-(3-{[2-(2,5-di-fluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il]-amino}-propil)-\beta-alaninamida;
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{(-[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[N-(4-fluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[N-(4-metoxibenzil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-{2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1-(2
H)-il)-carbonil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona};
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(N-ciclohexil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(4-metoxibenzoil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(2-naftil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3
benzo tiazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
N-(4-metoxifenil)-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
N-etil-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-({3-[(3-{[4,7-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il]-amino}-propil)-(metil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
N-(4-metoxibenzil)-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-1,3-benzodioxol-5-il-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolina-1-(2H)-il)-carbonil]-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
2-{[4-(4-metoxibenzoil)-piperazin-1-il]-carbonil}-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-({3-[(3-{[2-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il]-amino}-propil)-(metil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-({3-[-{3-[(4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-(metil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
-
2-(4-etilfenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
-
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
-
5,5'-[[(4-metoxibenzil)-imino]-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(butano-4,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
2-metil-5-{[3-(metil-{4-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-butil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
y las sales de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también, como
medicamentos, a los compuestos de fórmula general (I) mencionados
anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene también por objeto las
composiciones farmacéuticas que incluyen, como principio activo, un
compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal compuesto, con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Otro objeto de la invención es la utilización de
los compuestos de fórmula general (I) o de sus sales
farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento destinado
a tratar una enfermedad/un desorden elegido entre las enfermedades
siguientes/desórdenes siguientes: las enfermedades proliferativas
tumorales (y en particular el cáncer), las enfermedades
proliferativas no tumorales, las enfermedades neurodegenerativas,
las enfermedades parasitarias, las infecciones virales, la alopecia
espontánea, la alopecia inducida por productos exógenos, la alopecia
radioinducida, las enfermedades autoinmunes, los rechazos de
injertos, las enfermedades inflamatorias y las alergias.
Muy especialmente, los compuestos de fórmula
general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se podrán
utilizar para preparar un medicamento destinado a tratar el cáncer,
y, en particular, el cáncer de mama, linfomas, los cánceres del
cuello y de la cabeza, el cáncer de pulmón, el cáncer de colono, el
cáncer de próstata y el cáncer del páncreas.
La invención se refiere además a un método de
tratamiento de una de las enfermedades/uno de los desórdenes
mencionados, incluyendo dicho método la administración al paciente
alcanzado por dicha enfermedad/dicho desorden de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o de
una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
Las preferencias mencionadas para los compuestos
de fórmula general (I) y sus sales son por supuesto aplicables
mutatis mutandis a los compuestos de fórmulas generales
(I)_{D}, (I)_{DS}, (I)_{DS5},
(I)_{DS6}, (I)_{DO}, (I)_{DO5},
(I)_{DO6}, (I)_{T}, (I)_{TS},
(I)_{TS5}, (I)_{TS6}, (I)_{TO},
(I)_{TO5}, (I)_{TO6} o (I)_{DM}, así
como a los medicamentos, composiciones farmacéuticas y utilizaciones
según la invención que se refiere a dichos compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención se pueden presentar en forma de sólidos,
por ejemplo de polvos, de granulados, comprimidos, de cápsulas de
gelatina, de liposomas o de supositorios. Los soportes sólidos
apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, el
estearato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la
dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la celulosa de
metilo, la celulosa carboximetilo de sodio, el polivinilpirrolidina
y la cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención se pueden también presentar bajo forma
líquido, por ejemplo, de soluciones, de emulsiones, de suspensiones
o de jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, el agua, los disolventes orgánicos tal como el glicerol o
los glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en
agua.
La administración de un medicamento según la
invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por
inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración considerada para
medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg a 10 g
según el tipo de compuesto activo utilizado.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar
los compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos
descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes procedimientos de preparación se
dan con carácter ilustrativo y no limitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general
(I)_{D} en los cuales R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, W, R^{2} y R^{4} son tales como se definen
anteriormente y R^{1} es tal como se define anteriormente, pero
donde R^{5} no represente un radical arilalquil, se pueden
preparar según el procedimiento resumido en el esquema 1
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Según este método, los compuestos de fórmula
general (I), en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{4} y W son tales
como se describen más arriba, se obtienen por tratamiento de los
compuestos de fórmula general (A), con aminas de fórmula general
R^{2}HNR^{1}NHR^{2} (en lo sucesivo las aminas de fórmula
general (B)) en un disolvente prótico tal como el metanol o el
etanol, a una temperatura de preferencia comprendida entre 20ºC y
80ºC y eventualmente en presencia de una base tal que, por ejemplo,
la diisopropiletilamina (Yasuyuki Kita y coll., J. Org. Chem.
(1996), 61, 223-227).
Los compuestos de fórmula general
(I)_{T} en los cuales R^{3} representa un átomo de
hidrógeno y W, R^{1}, R^{2} y R^{4} son tales como se definen
anteriormente se pueden preparar según el procedimiento resumido en
el esquema 1 bis siguiente. Las condiciones de la reacción son
similares a las utilizadas para la síntesis representada en el
esquema
1.
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1bis
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera general, los compuestos de fórmula
general (I) en los cuales R^{3} es un átomo halógeno (Hal) se
pueden obtener, esquema 1 ter (en el cual solamente la preparación
de los compuestos halogenados de fórmula general (I)_{D}
está representada), a partir de los compuestos de fórmula general
(I) en los cuales R^{3} representa un átomo de hidrógeno, por
ejemplo por acción de N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico tal
como el diclorometano o el tetrahidrofurano (Paquette y Farley, J.
Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731), por acción de
una solución acuosa de hipoclorito de sodio (lejía) en un disolvente
tal como el ácido acético (Jagadeesh y coll., Synth Commun. (1998),
28, 3827-3833), por acción de Cu (II) (en una mezcla
CuCl_{2}/HgCl_{2}) en presencia de una cantidad catalítica de
yodo en un disolvente tal como el ácido acético en caliente
(Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126),
por acción de un agente tal como el dicloroyodato de
benziltrimetilamonio en presencia de NaHCO_{3} en un disolvente
tal como una mezcla diclorometano/metanol (Kordik y Reitz, J. Org.
Chem. (1996), 61, 5644-5645), o también por
utilización de cloro, de bromo o de yodo en un disolvente tal como
el diclorometano (J. Renault, S. Giorgi-Renault y
coll., J. Med. Chem. (1983), 26, 1715-1719).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1ter
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- iv.a)
- Compuestos de fórmula general (I)_{DM} donde R^{1} no representa -(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- y si R^{1} representa -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, entonces m = n y R^{5} no represente un radical arilalquil:
Los compuestos de fórmula general
(I)_{DM} en los cuales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R'^{4},
W y W' son tal como se describen más arriba y R^{1} es tal como
se define más arriba pero no representa
-(CH_{2})_{s}-CO-N^{8}-(CH_{2})_{t}
y si R^{1} representa
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-,
entonces m = n y R^{5} no represente un radical arilalquil, se
pueden obtener según el procedimiento resumido en el siguiente
esquema 1quater:
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Esquema 1
quater
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\vskip1.000000\baselineskip
Según este procedimiento, los compuestos de
fórmula general (I)_{DM} se obtienen por tratamiento de los
productos intermedios de fórmula general (A) por una cantidad
estequiométrica o por un amplio exceso de diamina de fórmula
general (B) en un disolvente prótico tal como el metanol o el
etanol, a una temperatura de preferencia comprendida entre 20ºC y
80ºC, seguido de un tratamiento por una cantidad estequiométrica de
los productos intermedios de fórmula general (A') de tal modo que
R'^{4} sea diferente de R^{4} y/o W' sea diferente de W en las
mismas condiciones.
- iv.b)
- Compuestos de fórmula general (I)_{DM} o si R^{1} representa -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, entonces m \neq n o R^{5} representa un radical arilalquil, y compuestos de fórmula general (I)_{D} donde si R^{1} representa -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, entonces R^{5} representa arilalquil:
Los compuestos de fórmula general
(I)_{DM} en los cuales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R'^{4},
W y W' son tales como se describen más arriba y en los cuales, si
R^{1} representa
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-,
entonces m \neq n o R^{5} representa arilalquil, se pueden
obtener según el procedimiento resumido en el siguiente esquema
1quinquies. Los compuestos de fórmulas general (I)_{D} en
los cuales W, R^{2} y R^{4} son tales como se definen
anteriormente y tales como si R^{1} representa el radical
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-
y X representa -NR^{5}- entonces R^{5}
representa un radical arilalquil eventualmente sustituido, se pueden
obtener según el procedimiento resumido en el siguiente esquema 1
quinquies (quedando entendido que en este caso, W = W' y
R^{4} = R'^{4}).
R^{4} = R'^{4}).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema 1
quinquies
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Según este método, los compuestos de fórmula
general (I)_{DM} o (I)_{D} se obtienen por
sustitución nucleófila de un producto intermedio de fórmula general
(A.e) portador de un grupo de partida Z tal como, por ejemplo, un
grupo metanosulfonato o toluenosulfonato, o un átomo de halógeno tal
como un átomo de bromo sobre un producto intermedio de fórmula
general (A.c) en presencia de una base tal como, por ejemplo, la
diisopropiletilamina en un disolvente polar tal como, por ejemplo,
la dimetilformamida. Se obtienen los productos intermedios de
fórmula general (A.c) en las mismas condiciones por sustitución
nucleófila de los productos intermedios de fórmula general (A.b)
por aminas primarias de fórmula general R^{5}NH_{2}. Se obtienen
los productos intermedios de fórmula general (A.b) y (A.e) a partir
de los productos intermedios de fórmula general (A) y (A')
respectivamente por reacción con aminas de fórmula general
NHR^{2}-(CH_{2})_{m}-Br y
NHR^{2}-(CH_{2})_{n}-Br
respectivamente, en un disolvente prótico polar tal como el metanol
en presencia de una base tal como la trietilamina a una temperatura
de preferencia comprendida entre 20ºC y 80ºC. Los productos
intermedios de fórmula general (A.b) y (A.e) se pueden también
obtener a partir de los productos intermedios de fórmula general
(A.a) y (A.d) respectivamente por reacción con cloruro de
paratoluenosulfonilo, por ejemplo en la piridina o en el
diclorometano en presencia de trietilamina. Los productos
intermedios de fórmula general (A.a) y (A.d) se obtienen por
tratamiento de los productos intermedios de fórmula general (A) y
(A') respectivamente, con aminas de fórmula general
NHR^{2}-(CH_{2})_{m}-OH y
NHR^{2}-(CH_{2})_{n}-OH
respectivamente, en un disolvente prótico tal como el metanol o el
etanol, a una temperatura de preferencia comprendida entre 20ºC y
80ºC.
\newpage
- iv.c)
- Compuestos de fórmula general (I)_{DM} donde R^{1} representa -(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}:
Los compuestos de fórmula general
(I)_{DM} en los cuales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R'^{4},
W y W' son tales como se describen más arriba y R^{1} representa
-(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t},
se pueden obtener según el procedimiento resumido en el siguiente
esquema 1 sexties.
Esquema 1
sexies
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\vskip1.000000\baselineskip
Según este procedimiento, los compuestos de
fórmula general (I)_{DM} se obtienen por tratamiento de los
compuestos de fórmula general (A') con aminas de fórmula general
(A.j) en un disolvente prótico tal como el metanol o el etanol a
una temperatura de preferencia comprendida entre 20ºC y 80ºC. Los
productos intermedios de fórmula general (A.j) ellos mismos se
obtienen, después de la desprotección del grupo amina terminal según
métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los
productos intermedios de fórmula general (A) sobre los cuales se
hace reaccionar las aminas de fórmula general (A.g) en las
condiciones descritas más arriba. Los productos intermedios de
fórmula general (A.g) se obtienen por los métodos clásicos de
acoplamiento peptídico seguidos de una desprotección selectiva del
grupo carbamato también clásico para el experto en la técnica.
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Dado que los compuestos de fórmula general (A')
son los mismos que los de fórmula general (A), solamente la
preparación de los compuestos de fórmula general (A) se trata a
continuación.
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Cuando W representa un átomo de azufre, los
compuestos de fórmula general (A), en los cuales R^{4} tiene el
mismo significado que en la fórmula general (I), se pueden obtener,
esquema 2, por oxidación de los compuestos de fórmula general
(A.ii) en los cuales uno de Q y Q' representa un radical amino y
otro representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos de fórmula
general (A.ii) se obtienen a partir de los compuestos de fórmula
general (A.i), en los cuales uno de V y V' representa un radical
nitro y el otro representa un átomo de hidrógeno, después de la
reducción del grupo nitro por acción de hidrógeno en presencia de
paladio sobre carbón o por acción de cloruro de estaño.
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Esquema
2
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Los compuestos de fórmula general (A.i) se
pueden sintetizar según métodos ya conocidos por el experto en la
técnica (véase por ejemplo la solicitud de patente internacional vía
PCT nº WO 03/055868) o se pueden preparar según los métodos
resumidos en los siguientes esquemas.
Cuando los compuestos de fórmula general (A.i)
son tales que su grupo metoxi está en posición 5 del núcleo
benzotiazol, su preparación se puede efectuar según el método
resumido en el esquema 3 siguiente. Según dicho método, la
5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina
(comercial) se transforma, según el método de Sandmeyer, conocido
por el experto en la técnica, en
2-bromo-5-metoxi-13-benzotiazol,
el mismo nitratado según los métodos conocidos por el experto en la
técnica para obtener el
2-bromo-5-metoxi-4-nitro-13-benzotiazol.
El producto intermedio de fórmula general (A.i) se obtiene entonces
por condensación con ácidos borónicos, según el método de Suzuki,
conocido por el experto en la técnica.
Esquema
3
Cuando los compuestos de fórmula general (A.i)
son tales que su grupo metoxi está en posición 6 del núcleo
benzotiazol, su preparación puede efectuarse según el método
resumido en el siguiente esquema 3 bis. Según dicho método, el
propio
6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina
(comercial) se transforma, según el método de Sandmeyer, conocido
por el experto en la técnica, en
2-bromo-6-metoxi-1,3-benzotiazol,
el mismo nitratado según los métodos conocidos por el experto en la
técnica para obtener el
2-bromo-6-metoxi-7-nitro-1,3-benzotiazol.
El producto intermedio de fórmula general (A.i) se obtiene entonces
por condensación con ácidos borónicos, según el método de Suzuki,
conocido por el experto en la técnica.
\newpage
Esquema 3
bis
En el caso particular en que R^{4} representa
un radical -CO-NR^{14}R^{15}, los
productos intermedios de fórmula general (A.i) se pueden obtener,
esquema 4, a partir de los compuestos de fórmula general (A.iii),
en los cuales V y V' son tales como se definen más arriba, y aminas
de fórmula general R^{14}R^{15}NH, utilizando las condiciones
clásicas de la síntesis peptídica (M. Bodansky, The Practice of
Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)),
por ejemplo en el diclorometano en presencia de un reactivo de
acoplamiento tal como el hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP) en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) (Coste y
coll., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 669), o en una mezcla
(dimetilformamida/-diclorometano/dioxano: 1/1/1) en presencia de
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
de diisopropiletilamina y una cantidad catalítica de
dimetilaminopiridina, o también por formación de un cloruro de ácido
intermedio obtenido por adición de cloruro de oxalilo en solución
en el diclorometano. Los compuestos de fórmula general (A.üi) se
pueden, por su parte, obtener por oxidación de los carboxaldehídos
de fórmula general (A.iv) por acción de un oxidante tal como, por
ejemplo la clorita de sodio en una solución tamponada de
hidrógeno-fosfato de sodio (pH 3,5) y en una
solución acuosa de terc-butanol en presencia de
2-metil-2-buteno;
siendo estos aldehídos de fórmula general (A.iv) ellos mismos
obtenidos por oxidación de los compuestos de fórmula general (A.v)
por acción, por ejemplo, de óxido de selenio en
1,4-dioxano a 80ºC (Bu y coll., J. Med. Chem.
(2001), 44, 2004-2014). Finalmente, los compuestos
de fórmula general (A.v) en los cuales V y V' son tales como se
definen más arriba, se pueden obtener según métodos ya conocidos por
el experto en la técnica (véase por ejemplo la solicitud de patente
internacional vía PCT nº WO 03/055868).
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Esquema
4
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En el caso particular en que R^{4} representa
H, los productos intermedios de fórmula general (A) se pueden
obtener por descarboxilación de los productos intermedios de fórmula
general (A.iii), después del calentamiento de éstos durante 2 horas
a una temperatura comprendida entre 40ºC y 80ºC en un disolvente
orgánico tal como el diclorometano o el acetonitrilo.
En el caso particular en que R^{4} representa
un radical -CH_{2}-NR^{9}R^{10},
los productos intermedios de fórmula general (A.i) se pueden
obtener, esquema 5, a partir de los compuestos de fórmula general
(A.vi), en los cuales V y V' son tales como se definen más arriba,
y aminas de fórmula general R^{9}R^{10}NH, en un disolvente
polar en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina y de
una cantidad catalítica de yoduro de sodio. Los compuestos de
fórmula general (A.vi) se obtienen por nitración, según los métodos
clásicos conocidos por el experto en la técnica, de los productos
intermedios de fórmula general (A.vii), ellos mismos obtenidos a
partir de los compuestos de fórmula general (A.viii) que se someten
a una reacción de bromación homolítica con la ayuda de
N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador tal
como el
2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo)
o el dibenzoilperoxido en un disolvente aprótico tal como el
tetracloruro de carbono (CCl_{4}) a una temperatura de
preferencia comprendida entre la temperatura ambiente (i.e. de
aproximadamente 25ºC) y 80ºC y bajo irradiación por una lámpara UV
(Milari y coll., J. Med. Chem. (1991), 34;
108-122).
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Cuando W representa un átomo de oxígeno, los
compuestos de fórmula general (A), en los cuales R^{4} tiene el
mismo significado que en la fórmula general (I), se pueden obtener,
esquema 6, por oxidación de los compuestos de fórmula general
(A.ix) en los cuales uno de Q y Q' representa un radical amino y
otro representa un átomo de hidrógeno, o uno de Q y Q' representa
un radical hidroxilo y otro un átomo de hidrógeno, según los métodos
conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, la
solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 03/055868). Los
compuestos de fórmula general (A.ix) ellos mismos se obtienen por
condensación de los compuestos de fórmula general (A.x) en los
cuales Q y Q' tienen el mismo significado que más arriba con, por
ejemplo, tioimidatos de fórmula general (C) en un disolvente prótico
tal como el etanol a una temperatura comprendida entre 25ºC y la
temperatura de ebullición del disol-
vente (según el método descrito, en particular, por S. Rostamizadeh y coll. J. Chem Res, Synop, 6, (2001), 227-228).
vente (según el método descrito, en particular, por S. Rostamizadeh y coll. J. Chem Res, Synop, 6, (2001), 227-228).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
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Los compuestos de fórmula general (A.x) se
pueden obtener según métodos conocidos por el experto en la técnica
resumidos en los siguientes esquemas 6 bis y 6 ter.
Cuando los compuestos de fórmula general (A.ix)
son de tal modo que su grupo metoxi esté en posición 5 del núcleo
benzoxazol, la preparación de los compuestos de fórmula general
(A.x) se puede efectuar según el método resumido en el siguiente
esquema 6 bis. Según dicho método, el
4-metoxi-2,6-dinitrofenol
(descrito, en particular, por P. De Cotelle y J. -P.
Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112) se
reducen, por ejemplo, por la acción del hidrógeno en presencia de
paladio sobre carbón, para dar el compuesto de fórmula general (A.x)
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
bis
Cuando los compuestos de fórmula general (A.ix)
son de tal modo que su grupo metoxi esté en posición 6 del núcleo
benzoxazol, la preparación de los compuestos de fórmula general
(A.x) se puede efectuar según el método resumido en el esquema 6
ter más abajo. Según dicho método, el
5-metoxi-2-nitro-resorcinol
(descrito, en particular, por J. F. Grove y coll. J. Chem. Soc.
(1956), 1956-1963) se reduce, por ejemplo por la
acción del hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón, para dar
el compuesto de fórmula general (A.x) correspondiente.
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Esquema 6
ter
Las aminas de fórmula general (B) son
comerciales o se pueden preparar fácilmente según métodos corrientes
para el experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere a las temperaturas a las
cuales se hace referencia en el presente texto, el término
"aproximadamente XXºC" indica que la temperatura en cuestión
corresponde a un intervalo de más o menos 10ºC en torno a la
temperatura de XXºC, y preferentemente en un intervalo de más o
menos 5ºC en torno a la temperatura de XXºC.
A menos que estén definidos de otra manera,
todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el
mismo significado que aquel corrientemente comprendido por un
especialista ordinario del ámbito al cual pertenece esta
invención.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos descritos más arriba y no deben, en
ningún caso, ser considerados como un límite al alcance de la
invención.
Los puntos de fusión se midieron con la ayuda de
un aparato de capilar Büchi 535.
Los espectros de RMN se registraron con ayuda de
un espectrómetro Brücker ARX 400. Los desplazamientos químicos se
expresan en parte por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano
(TMS) y se da la multiplicidad de las señales en forma de s
(singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m
(multiplete).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de
retención (t. r.), expresado en minutos, determinado por
cromatografía líquida (CL), y su pico molecular (MH+) determinado
por espectrometría de masa (SM), un espectrómetro de masa se
utiliza simple cuadripolo (Micromass, modelo Platform) equipado de
una fuente electrospray con una resolución de 0,8 da a 50% de
valle.
Para los ejemplos 1 a 56 descritos más abajo,
las condiciones de elución que corresponden a los resultados
indicados son las siguientes: elución con la mezcla
acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético
50-950-0,2 (A) durante 1 minuto
luego paso de la mezcla (A) a una mezcla
acetonitrilo-agua 950-50 (B) por un
gradiente lineal sobre un período de 7,5 minutos, luego elución con
la mezcla B pura durante 2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 83,4 mg (0,57 mmoles; 0,6
equivalentes) de
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina
a 200 mg (0,95 mmoles) de
5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol
en solución en 15 ml de etanol anhidro. La mezcla de la reacción se
agita a 60ºC durante 2 horas, luego se evapora el disolvente bajo
presión reducida. El residuo se purifica sobre columna de sílice
(eluyente: metanol al 3% en diclorometano) y se obtienen 30 mg
(rendimiento = 36%) de producto esperado en forma de polvo de color
rojo. Punto de fusión: 94-96ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,93
(t, 2H, 2NH); 5,40 (s, 2H, 2CH); 3,20-3,15 (m, 4H);
2,72 (s, 6H, 2CH_{3}); 2,40-2,37 (m, 4H); 2,17
(s, 3H, CH_{3}); 1,76-1,73 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 500,15; t. r. =
7,49 min.
Los compuestos de los ejemplos 2 a 4 se obtienen
de manera similar a la empleada para el ejemplo 1, reemplazando la
amina adecuada a la
N-(3-aminopropil)-N
metilpropano-1,3-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
188-190ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,32
(t, 2H, 2NH); 5,43 (s, 2H, 2CH); 3,23-3,19 (m, 4H);
2,72 (s, 6H, 2CH_{3}); 2,66-2,62 (m, 4H); 2,31
(s, 3H, CH_{3}). SM-CL: MH+ = 472,18; t. r. = 7,31
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,53
(t, 2H, 2NH); 5,50 (s, 2H, 2CH); 3,66-3,64 (m, 4H,
2CH_{2}); 3,30-3,29 (m, 4H, 2CH_{2}); 2,74 (s,
6H, 2CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 459,06; t. r. =
8,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,74
(t, 2H, 2NH); 5,45 (s, 2H, 2CH); 3,17-3,12 (m, 4H,
2CH_{2}); 2,74 (s, 6H, 2CH_{3}); 1,61-1,56 (m,
4H, 2CH_{2}); 1,36-1,33 (m, 2H, CH_{2}).
SM-CL: MH+ = 457,11; t. r. =
8,97 min.
Los compuestos de los ejemplos 5 y 6 se obtienen
de manera similar a la empleada para el ejemplo 1, el
6-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol
que sustituye el
5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol
y la amina adecuada que sustituye por otro lado a la
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina
en el caso del ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
91-93ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,80
(t, 2H, 2NH); 5,34 (s, 2H, 2CH); 3,20-3,15 (m, 4H);
2,76 (s, 6H, 2CH_{3}); 2,39-2,37 (m, 4H); 2,17
(s, 3H, CH_{3}); 1,76-1,73 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 500,35; t. r. =
7,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,13
(t, 2H, 2NH); 5,37 (s, 2H, 2CH); 3,23-3,19 (m, 4H);
2,77 (s, 6H, 2CH_{3}); 2,66-2,61 (m, 4H); 2,32
(s, 3H, CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 472,30; t. r. =
7,17 min.
Los compuestos de los ejemplos 7 a 16 se
obtienen de manera similar a la empleada para el ejemplo 1, la
quinona adecuada sustituye el
5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
185-186ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,11
(t, 2H, 2NH); 8,18 (t, 2H, 2NH); 5,54 (s, 2H, 2CH);
3,37-3,18 (m, 16H); 2,40 (m, 4H); 2,22 (m, 4H);
2,18 (s, 3H, CH_{3}); 1,92 (m, 4H); 1,74 (m, 8H).
SM-CL: MH+ = 808,51; t. r. =
7,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
209-210ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,00
(m, 2H, H arom.); 7,82 (m, 2H, 2NH); 7,55-7,50 (4H,
H arom.); 5,31 (s, 2H, 2CH); 3,22-3,19 (m, 4H);
2,48-2,44 (m, 4H); 2,22 (s, 3H, CH_{3});
1,80-1,77 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 664,40; t. r. =
8,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
227-228ºC.
RMN ^{1}H (CF_{3}COOD, 400 MHz, \delta):
7,94 (m, 4H, H arom.); 7,69 (m, 2H, H arom.); 4,94 (s, 2H, 2CH);
3,34-3,27 (m,6H); 3,20-3,13 (m, 2H);
2,84 (s, 3H, CH_{3}); 2,17-2,06 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 903,90; t. r. =
10,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
165-167ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta); 7,87
(t, 2H, 2NH); 7,48-7,39 (m, 4H, H arom.);
7,34-7,29 (m, 2H, H arom.); 5,25 (s, 2H, 2CH); 4,46
(s, 4H, 2CH_{2}); 3,18-3,13 (m, 4H);
2,38-2,36 (m, 4H); 2,15 (s, 3H, CH_{3});
1,73-1,70 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 724,44; t. r. =
9,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
199-200ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,08-8,00 (m, 6H, H arom.);
7,81-7,79 (m, 2H, H arom.);
7,54-7,50 (m, 2H, 2NH); 5,29 (s, 2H, 2CH);
3,21-3,16 (m, 4H); 2,42 (m, 4H); 2,20 (s, 3H,
CH_{3}); 1,80-1,77 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 748,21; t. r. =
9,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
233-234ºC.
RMN ^{1}H (CF_{3}COOD, 400 MHz, \delta):
7,76-7,74 (m, 4H, H arom.);
7,49-7,47 (m, 4H, H arom.);
3,34-3,26 (m, 6H); 3,20-3,12 (m,
2H); 2,83 (s, 3H, CH_{3}); 2,13-2,06 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 748,22; t. r. =
9,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,20-8,17 (m, 2H); 7,61-7,58 (m,
4H); 7,52-7,47 (m, 2H); 5,31 (s, 2H, 2CH);
3,21-3,17 (m, 4H); 2,44-2,41 (m,
4H); 2,20 (s, 3H, CH_{3}); 1,82-1,76 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 664,30; t. r. =
9,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
196-197ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,00-7,95 (m, 6H, 6 arom.);
7,68-7,66 (m, 2H, H arom.); 7,58 (t, 2H, 2NH); 5,29
(s, 2H, 2CH); 3,21-3,16 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 2,21
(m, 3H, CH_{3}); 1,80-1,77 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 660,26; t. r. =
9,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión:
204-205ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,10-8,06 (m, 4H, H arom.); 7,96 (t, 2H, 2NH);
7,41-7,37 (m, 4H, H arom.); 5,28 (s, 2H, 2CH);
3,21-3,16 (m, 4H); 2,44 (m, 4H); 2,21 (m, 3H,
CH_{3}); 1,80-1,77 (m, 4H),
SM-CL: MH+ = 628,32; t. r. =
8,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 776,17; t. r. =
9,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución 70 mg (0,2 mmoles) del
compuesto del ejemplo 1 en 10 ml de ácido acético. Se añaden 55 mg
(4,4 mmoles; 2,2 equivalentes) de N-bromosuccinimida
y se agita la mezcla de la reacción durante 1 hora a temperatura
ambiente. Después de la concentración bajo presión reducida, se
purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 95/5) y se obtienen el producto
esperado, después de recoger en éter etílico y filtración, en forma
de polvo violeta.
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,99
(s, 2H, 2NH); 3,83-3,79 (m, 4H); 2,72 (s, 6H,
2CH_{3}); 2,47-2,44 (m, 4H); 2,19 (s, 3H,
CH_{3}); 1,78 (m, 4H).
SM-LC: MH+ = 655,96; t. r. =
7,83 min.
El compuesto del ejemplo 18 se obtiene de manera
similar a la empleada para el ejemplo 1, la triamina adecuada
sustituye a la
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
131-132ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
7,84-7,81 (m, 3H); 5,38 (s, 3H);
3,18-3,13 (m, 6H); 2,71 (s, 9H, 3CH_{3});
2,49-2,45 (m, 6H); 1,79-1,74 (m,
6H).
SM-CL: MH+ = 720,24; t. r. =
7,70 min.
Los compuestos de los ejemplos 19 a 22 se
obtienen de manera similar a la empleada para el ejemplo 1,
sustituyendo la diamina adecuada a la
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 457,17; t. r. =
8,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión >
240ºC.
Los compuestos de los ejemplos 23 y 24 se
obtienen de manera similar a la empleada para el ejemplo 1, la
diamina adecuada sustituye a la
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina
y el
2-(2,5-difluorofenil)-6-metoxi-1,3-benzoxazol-4,7-diona
que sustituye el
5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo púrpura oscuro.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
7,85-7,81 (m, 2H); 7,57-7,48 (m,
4H); 5,49 (s, 2H); 3,66-3,63 (m, 4H); 3,06 (s, 6H,
2CH_{3}); 2,33-2,29 (m, 4H); 2,09 (s, 3H,
CH_{3}); 1,78-1,74 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 692,34; t. r. =
8,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 664,29; t. r. =
9,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 12,8 g (0,115 mmoles; 6 equivalentes)
de dióxido de selenio a 4,34 g (19,3 mmoles) de
5-metoxi-2-metil-4-nitro-1,3-benzotiazol
en solución en 180 ml de dioxano anhidro. Se agita la mezcla de la
reacción a 80ºC durante 18 horas luego se filtra el insoluble y se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene el aldehído
esperado en forma de un aceite de calor amarillo y se purifica
sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano:
gradiente del 30% al 70%). Punto de fusión:
154-155ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,06
(s, 1H, CHO); 8,52-8,49 (d, 1H, H arom);
7,80-7,78 (d, 2H, H arom); 4,04 (s, 3H,
OCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de 18 g de clorita de
sodio y de 18 g de hidrógeno-fosfato de sodio en 180
ml de agua, gota a gota, al residuo carbaldehído recogido en 420 ml
de terc-butanol y 100 ml de
2-metil-2-buteno. Se
mantiene la mezcla de la reacción bajo agitación durante 18 horas a
temperatura ambiente, luego se filtra el insoluble, se recoge con
agua y se acidifica la solución acuosa obtenida con una solución 1M
de ácido clorhídrico. Se filtra el precipitado obtenido y se lava
con agua. Se obtiene el ácido en forma de polvo de color beige. (m
= 3,12 g; rendimiento = 64%). Punto de fusión:
140-142ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,45-8,43 (d, 1H, H arom); 7,74-7,71
(d, 1H, H arom); 3,99 (s, 3H, CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 254,99; t. r. =
8,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en suspensión 3 g (11,8 mmoles) de
ácido
5-metoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol-2-carboxílico
en 200 ml de diclorometano y se calientan a 60ºC durante 2 horas.
Se evapora el diclorometano bajo presión reducida. Se obtiene el
5-metoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol
en forma de polvo de color beige. (m = 2 g; rendimiento = 80%). RMN
^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,53 (s, 1H); 8,35 (d, 1H);
7,60 (s, 1H).
SM-CL: MH+ = 211,01; t. r. =
9,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución 730 mg (3,5 mmoles) de
5-metoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol
en 50 ml de metanol y se añaden 73 mg (10%) de paladio sobre carbón
a la mezcla de la reacción que se mantiene bajo agitación bajo 2,5
bares de hidrógeno durante 18 horas. Se filtra el catalizador,
luego se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen
248 mg (rendimiento = 40%) de
5-metoxi-1,3-benzotiazol-4-amina
y se utilizan en la etapa siguiente sin otra purificación.
SM-CL: MH+ = 181,08; t. r. = 7,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,34 g (2,5 mmoles; 1,8 equivalentes)
de sal de Fremy (nitrosodisulfonato de potasio, que contiene de 25
a 50% de agua y de metanol) en solución en 40 ml de una solución 0,3
M de hidrógenofosfato de sodio, a una solución de 248 mg (1,4
mmoles) de
5-metoxi-1,3-benzotiazol-4-amina
en 9 ml de acetona. Se mantiene la mezcla de la reacción bajo
agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se concentra
bajo presión reducida. Se extrae el producto formado por 3 veces 50
ml de diclorometano y se lava la fase acuosa con 50 ml de una
solución de agua saturada en cloruro de sodio. Se recogen las fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el
disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 248 mg (rendimiento =
91%) de
5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona
y se utilizan en la etapa siguiente sin otra purificación.
SM-CL: MH+ = 196,05; t. r. =
7,65 min.
\newpage
Se añaden 57 \mul (0,37 mmoles; 0,48
equivalentes) de
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina
a 150 mg (0,77 mmoles) de
5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en solución en 6 ml de etanol. Se mantiene la mezcla de la reacción
bajo agitación a 85ºC durante 90 minutos, luego se evapora el
disolvente bajo presión reducida y se purifica el producto esperado
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: mezcla
diclorometano/metanol 94/6) y se obtienen 95 mg (rendimiento = 26%)
de
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(1,3-benzotiazol-4,7-diona)
en forma de polvo de color rojo. Punto de fusión:
223-224ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,28
(s, 2H); 8,02 (t, 2H, 2NH); 5,48 (s, 2H); 3,24-3,19
(m, 4H); 2,42-2,38 (m, 4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,78-1,74 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 472,19; t. r. =
7,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental se describe en la
etapa 25.1.1 del ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental se describe en la
etapa 25.1.2 del ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden a 500 mg (1,97 mmoles) de ácido
5-metoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol-2-carboxílico
y 344 \mul (1,97 mmoles; 1 equivalentes) de diisopropiletilamina
en solución en 40 ml de diclorometano, 980 mg (2,1 mmoles; 1,1
equivalentes) de hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP). Se mantiene la mezcla de la reacción durante 15 minutos
bajo agitación a temperatura ambiente, luego se añaden 202 \mul
(2,3 mmoles; 1,2 equivalentes) de morfolino y una punta de espátula
de dimetilaminopiridina al medio que se mantiene bajo agitación
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtra un insoluble a
continuación y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se
purifica el residuo a continuación sobre columna de sílice
(eluyente: acetato de etilo/heptano: gradiente de 30 al 70% sobre
40 minutos luego durante 5 minutos al 70% de acetato de etilo en
heptano) y se obtienen 210 mg
(rendimiento = 33%) de producto esperado en forma de polvo de color beige.
(rendimiento = 33%) de producto esperado en forma de polvo de color beige.
SM-CL: MH+ = 324,01; t. r. =
9,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden a 210 mg (0,65 mmoles) de
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4-nitro-1,3-benzotiazol
en solución en 10 ml de metanol 20 mg de paladio al 10% sobre
carbón activo. Se coloca el medio de la reacción a continuación
bajo agitación bajo atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se
filtra el catalizador a continuación y el disolvente se evapora. Se
obtienen 173 mg del producto esperado (rendimiento bruto = 91%) en
forma de un aceite de color amarillo y se utiliza en la etapa
siguiente sin otra purificación.
SM-CL: MH+ = 294,04; t. r. =
9,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de 570 mg (1,063 mmoles;
1,8 equivalentes) de sal de Fremy (nitrosodisulfonato de potasio,
que contiene 25 a 50% de agua y metanol) en una solución acuosa a
0,3M de hidrógenofosfato de sodio (12 ml), gota a gota, a 173 mg
(0,6 mmoles) de
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4-amina
en solución en 5 ml de acetona. Se mantiene la mezcla de la
reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 horas,
luego se evapora la acetona y se recoge el medio por 10 ml de
diclorometano y se lava 2 veces 7 ml de una solución acuosa
saturada en cloruro de sodio. Las fases orgánicas recogidas, se
secan sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo
presión reducida. Se obtienen 175 mg (rendimiento bruto = 99%) de
producto esperado en forma de polvo de color amarillo y se utiliza
en la etapa siguiente sin otra purificación.
SM-CL: MH+ = 308,99; t. r. =
8,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 51 \mul (0,32 mmoles; 0,5
equivalentes) de
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina
a 200 mg (0,65 mmoles) de
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en solución en 15 ml de etanol. Se mantiene la mezcla de la
reacción bajo agitación a 85ºC durante 2 horas, luego se evapora el
disolvente bajo presión reducida y se purifica el producto esperado
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: mezcla
diclorometano/metanol 95/5) luego se recristaliza en una mezcla de
acetona y éter etílico y se obtienen 110 mg (rendimiento = 24%) de
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona]
en forma de polvo de color rojo. Punto de fusión =
207-208ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,17
(m, 2H, 2NH); 5,52 (s, 2H, 2CH); 4,25 (m, 4H); 3,69 (m, 12H);
3,25-3,20 (m, 4H); 2,42 (m, 4H); 2,20 (s, 3H,
CH_{3}); 1,79-1,76 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 698,30; t. r. =
7,66 min.
Los compuestos de los ejemplos 27 a 37 se
obtienen de manera similar a la empleada para el ejemplo 26, la
amina adecuada que sustituye al morfolino en la tercera etapa y del
6-metoxi-2-metil-7-nitro-1,3-benzotiazol
que sustituye al
5-metoxi-2-metil-4-nitro-1,3-benzotiazol
en la primera etapa para el ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
157-158ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,19
(t, 2H, 2NH); 5,52 (s, 2H, 2CH); 4,24 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 3,57
(m, 10H); 3,25-3,22 (m, 4H);
3,21-3,20 (m, 4H); 3,18-3,16 (m,
10H); 3,44-3,41 (m, 4H); 2,20 (s, 3H, CH_{3});
1,79-1,76 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 922,43; t. r. =
7,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
152-153ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,20
(t, 2H, 2NH); 5,52 (s, 2H, 2CH); 4,70 (t, 2H);
4,40-4,10 (m, 4H); 3,80-3,50 (m,
16H); 3,28-3,22 (m, 4H); 2,43-2,40
(m, 4H); 2,20 (s, 3H, CH_{3}); 2,03-2,01 (m, 4H);
1,84-1,76 (m, 8H).
SM-CL: MH+ = 892,56; t. r. =
7,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 852,42; t. r. =
7,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 770,38; t. r. =
8,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
237-238ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,91
(t, 2H, 2NH); 5,45 (s, 2H, 2CH); 3,98 (t, 4H); 3,54 (t, 4H);
3,20-3,18 (m, 4H); 2,40 (t, 4H); 2,18 (s, 3H,
CH_{3}); 1,97-1,94 (m, 4H);
1,87-1,84 (m, 4H); 1,78-1,74 (m,
4H).
SM-CL: MH+ = 666,32; t. r. =
7,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
262-263ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 11,00
(s, 2H, 2NH); 8,26 (t, 2H, 2NH); 7,85-7,82 (m, 4H);
7,20-7,15 (m, 4H); 5,56 (s, 2H, 2CH);
3,25-3,23 (m, 4H); 2,44-2,41 (m,
4H); 2,20 (s, 3H, CH_{3}); 1,81-1,78 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 746,27; t. r. =
9,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
174-175ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,63
(t, 2H, 2NH); 8,18 (t, 2H, 2NH); 7,27-7,25 (d, 4H);
6,88-6,85 (d, 4H); 5,54 (s, 2H, 2CH);
4,37-4,35 (d, 4H); 3,71 (s, 6H, 2CH_{3});
3,24-3,20 (m, 4H); 2,41-2,38 (m,
4H); 2,17 (s, 3H, CH_{3}); 1,77-1,74 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 798,46; t. r. =
8,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
159-160ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,15
(m, 2H, 2NH); 6,79-6,68 (m, 6H); 5,52 (s, 2H, 2CH);
4,15-4,12 (m, 4H); 3,72 (s, 6H, 2CH_{3});
3,24-3,20 (m, 4H); 2,81-2,77 (m,
4H); 2,42-2,39 (m, 4H); 2,19 (s, 3H, CH_{3});
2,00-1,91 (m, 4H); 1,78-1,75 (m,
4H).
SM-CL: MH+ = 650,48; t. r. =
9,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
145-146ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,90-8,88 (d, 2H, 2NH); 8,19 (t, 2H, 2NH); 5,54 (s,
2H, 2CH); 3,75-3,72 (m, 2H);
3,25-3,20 (m, 4H); 2,42-2,39 (m,
4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3}); 1,78-1,71 (m, 12H);
1,61-1,07 (m, 12H).
SM-CL: MH+ = 722,51; t. r. =
9,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
202-203ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,18
(t, 2H, 2NH); 7,43-7,41 (m, 4H);
7,00-6,98 (m, 4H); 5,51 (s, 2H, 2CH);
4,29-4,47 (m, 4H); 3,79 (s, 6H, 2CH_{3});
3,73-3,72 (m, 4H); 3,64-3,62 (m,
8H); 3,24-3,19 (m, 4H); 2,43-2,40
(m, 4H); 2,19 (s, 3H, CH_{3}); 1,79-1,75 (m,
4H).
SM-CL: MH+ = 964,50; t. r. =
8,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
173-174ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,20
(t, 2H, 2NH); 7,85 (s, 2H); 7,06 (s, 2H); 6,64 (s, 2H); 5,53 (s,
2H, 2CH); 4,33-4,32 (m, 4H);
3,82-3,77 (m, 12H); 3,25-3,21 (m,
4H); 2,44-2,41 (m, 4H); 2,20 (s, 3H, CH_{3});
1,79-1,76 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 884,37; t. r. =
8,04 min.
El compuesto de los ejemplos 38 se obtiene de
manera similar a la empleada para el ejemplo 26, el
6-metoxi-2-(2-naftil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
sustituye el
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en la última etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 724,40; t. r. =
9,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución 20 g (111 mmoles) de
6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina
en 400 ml de acetonitrilo, luego se añaden al medio de la reacción
13,2 ml (111 mmoles; 1 equivalentes) de nitrito de
terc-butilo y 29 g (130 mmoles; 1,2 equivalentes)
de CuBr_{2} que se mantiene a continuación bajo agitación a 80ºC
durante 2 horas. Se evapora el disolvente bajo presión reducida,
luego se recoge el residuo con 250 ml de acetato de etilo y se lava
2 veces con 200 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de sodio, luego se evapora el disolvente bajo presión reducida y se
obtienen 24 g (rendimiento = 89%) de
2-bromo-6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina
y se utilizan sin otra purificación en la etapa siguiente.
SM-CL: MH+ = 243,98; t. r. =
10,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 24 g (100 mmoles) de
2-bromo-6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina
en 30 ml de ácido sulfúrico a 0ºC, luego se añaden 30 ml de ácido
nítrico (densidad 1,41) gota a gota. La agitación se mantiene
durante 30 minutos a 0ºC luego durante 1 hora a temperatura
ambiente. Después de la neutralización de la mezcla de la reacción
por una solución de sosa a 35% (13,5M), el producto formado es
extraído por 3 veces con 100 ml de diclorometano. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio luego se recoge el disolvente
evaporado bajo presión reducida en el diclorometano, se filtra y se
lava el sólido así obtenido por una mezcla
diclorometano-heptano 1:1. Se purifican las aguas
madres por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: mezcla
acetato etilo-heptano 1:1). Se obtienen 9,9 g
(rendimiento = 35%) de
2-bromo-6-metoxi-7-nitro-1,3-benzotiazol
en forma de polvo de color anaranjado.
SM-CL: MH+ = 288,75; t. r. =
10,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 1,1 g (3,82 mmoles) de
2-bromo-6-metoxi-7-nitro-1,3-benzotiazol
y 133 mg (0,115 mmoles; 0,03 equivalentes) de
tetrakis-trifenilfosfina de paladio en 30 ml de
1,2-dimetoxietano se añaden 0,697 g (4,2 mmoles;
1,1 equivalentes) de ácido
1,3-benzodioxol-5-il
borónico así como una solución de 1,2 g (11,35 mmoles; 3
equivalentes) de carbonato de sodio en 15 ml de agua. Se mantiene la
mezcla de la reacción bajo agitación a 90ºC durante 4 horas, luego,
después de la concentración bajo presión reducida, se añaden al
medio 100 ml de acetato de etilo que se lava a continuación por 2
veces con 75 ml de una solución de agua saturada en cloruro de
sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio luego se
evaporan los disolventes bajo presión reducida y se purifica el
residuo por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: mezcla
acetato etilo-heptano 1:2). Se obtienen 0,960 g
(rendimiento del 76%) de
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-7-nitro-1,3-benzotiazol
en forma de polvo de color beige.
SM-CL: MH+ = 331,06; t. r. =
11,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en suspensión 0,96 g (2,9 mmoles) de
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-7-nitro-1,3-benzotiazol
en 100 ml de metanol. Se añaden 96 mg (10%) de paladio sobre carbón
a la mezcla de la reacción que se mantiene bajo agitación bajo 2,5
bares de hidrógeno durante 18 horas. Se filtra el catalizador, luego
se evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se obtienen 0,45
g (rendimiento = 52%) de
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol-7-amina
y se utilizan en la etapa siguiente sin otra purificación.
SM-CL: MH+ = 301,10; t. r. =
10,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,45 g (2,7 mmoles; 1,8 equivalentes) de sal
de Frémy disuelta en 45 ml de una solución 0,3 M de hidrógenofosfato
de sodio se añaden 0,45 g (1,5 mmoles) de
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol-7-amina
en solución en 15 ml de acetona. Se mantiene la mezcla de la
reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 5 horas
luego se concentra bajo presión reducida. El producto formado se
extrae por 3 veces con 50 ml de diclorometano y se lava la fase
acuosa con 50 ml de una solución de agua saturada en cloruro de
sodio. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de
sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica
el producto esperado por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: mezcla diclorometano/metanol 95:5). Se obtienen 0,2 g
(rendimiento = 43%)
de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona en forma de polvo de color amarillo.
de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona en forma de polvo de color amarillo.
SM-CL: MH+ = 316,07; t. r. =
10,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 26, el
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona
sustituye al
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en la última etapa.
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 712,45; t. r. =
8,57 min.
El compuesto del ejemplo 40 se obtiene de manera
similar a la empleada para el ejemplo 1, el
2-(4-etilfenil)-6-metoxi-1,3-benzoxazol-4,7-diona
sustituye el
5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
216-217ºC.
RMN ^{1}H (CF_{3}COOD, 400 MHz, \delta):
7,88-7,86 (d, 4H); 7,24-7,22 (d,
4H); 3,33=3,31 (m, 6H); 3,19-3,14 (m, 2H); 2,83 (s,
3H, CH_{3}); 2,57-2,51 (q, 4H, 2CH_{2});
2,13-2,09 (m, 4H); 1,06-1,02 (t, 6H,
2CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 648,35; t. r. =
8,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución 1,6 g (7,65 mmoles) de
5-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en 250 ml de diclorometano. Se añaden 6,17 ml (38,3 mmoles; 5
equivalentes) de
N-(3-aminopropil)-N-metilpropano-1,3-diamina
y se mantiene la mezcla de la reacción durante 2 horas bajo
agitación a temperatura ambiente, luego se lava por 3 veces con 100
ml de agua. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato
de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se obtiene el producto deseado en forma de un
aceite de color rojo y se utiliza en la etapa siguiente sin otra
purificación.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 5,45
(s, 1H); 3,21-3,17 (t, 2H); 2,75 (s, 3H, CH_{3});
2,72-2,61 (m, 2H); 2,37-2,30 (m,
4H); 2,13 (s, 3H, CH_{3}); 1,73-1,69 (m, 2H);
1,55-1,52 (m, 2H).
SM-CL: MH+ = 323,21; t. r. =
6,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para la etapa 26.2.1, el 4
(metoxifenil)-amina sustituye a la morfolina.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 11,03
(s, 1H, NH); 7,79-7,75 (d, 2H);
6,97-6,93 (d, 2H); 6,37 (s, 1H); 3,90 (s,
3H,CH_{3}); 3,75 (s, 3H, CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 345,08; t. r. =
10,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución el
5-({3-[(3-aminopropil)-(metil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en 250 ml de etanol y se añaden 2,12 g (6,16 mmoles; 0,8
equivalentes) de
5-metoxi-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida.
Se mantiene la mezcla de la reacción bajo agitación a 60ºC durante
4 horas, luego se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se
purifica el residuo a continuación por cromatografía sobre columna
de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5) y se obtienen 450
mg (rendimiento = 9%) de
N-(4-metoxifenil)-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida
en forma de polvo de color rojo.
Punto de fusión = 141-142ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,87
(s, 1H, NH); 8,26 (t, 1H, NH); 7,92 (t, 1H, NH);
7,78-7,77 (d, 2H); 6,97-6,95 (d,
2H); 5,56 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 3,76 (s, 3H, CH_{3});
3,25-3,15 (2m, 4H); 2,67 (s, 3H, CH_{3});
2,43-2,38 (m, 4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,79-1,75 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 635,21; t. r. =
8,31 min.
\newpage
El protocolo experimental recurre a métodos
conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto salificado precipita en forma de
polvo de color rojo.
Los compuestos de los ejemplos 42 a 48 se
obtienen de manera similar a la empleada para el ejemplo 41, el
6-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
sustituye la
5-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en la primera etapa para el ejemplo 42 y la amina adecuada
sustituye la 4-(metoxifenil)-amina en la segunda
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
121-122ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,24
(m, 1H, NH); 7,78 (t, 1H, NH); 5,53 (s, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,70 (t,
1H); 4,18-4,35 (m, 2H); 3,55-3,80
(m, 8H); 3,24-3,16 (2m, 4H);
3,03-2,99 (m, 4H); 2,75 (s, 3H, CH_{3});
2,42-2,40 (m, 4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
2,08-1,98 (m, 2H); 1,78-1,76 (m,
2H).
SM-CL: MH+ = 696,40; t. r. =
7,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo. Punto de fusión =
107-108ºC.;
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,16
(t, 1H, NH); 8,17 (t, 1H, NH); 7,93 (t, 1H, NH); 5,53 (s, 1H); 5,40
(s, 1H); 3,22-3,19 (m, 4H);
3,01-2,99 (m, 2H); 2,71 (s, 3H, CH_{3});
2,42-2,40 (m, 2H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,77-1,72 (m, 6H); 1,13 (t, 3H, CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 557,15; t. r. =
7,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,92
(t, 1H, NH); 7,75 (t, 1H, NH); 5,48 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 4,00 (t,
2H); 3,55 (t, 2H); 3,21-3,15 (m, 4H); 2,71 (s, 3H,
CH_{3}); 2,42-2,40 (m, 4H); 2,18 (s, 3H,
CH_{3}); 1,98-1,93 (m, 2H);
1,90-1,84 (m, 2H); 1,78-1,75 (m,
4H).
SM-CL: MH+ = 583,27; t. r. =
7,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,65
(t, 1H, NH); 8,17 (t, 1H, NH); 7,94 (t, 1H, NH);
7,28-7,26 (d, 2H); 6,89-6,87 (d,
2H); 5,53 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 4,38-4,37 (d, 2H,
CH_{2}); 3,72 (s, 3H, CH_{3}); 3,22-3,18 (m,
4H); 3,01-2,99 (m, 2H); 2,69 (s, 3H, CH_{3});
2,42-2,40 (m, 2H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,77-1,72 (m, 6H).
SM-CL: MH+ = 649,31; t. r. =
8,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 649,36; t. r. =
8,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 675,33; t. r. =
8,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,26
(t, 1H, NH); 7,89 (t, 1H, NH); 7,44-7,42 (d, 2H);
7,01-6,99 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 5,36 (s, 1H);
4,28-4,27 (m, 2H); 3,80 (s, 3H, CH_{3});
3,74-3,64 (m, 4H); 3,22-3,14 (m,
6H); 2,69 (s, 3H, CH_{3}); 2,44-2,40 (m, 4H); 2,19
(s, 3H, CH_{3}); 1,78-1,75 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 732,32; t. r. =
8,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el producto intermedio 39.1, el ácido
4-metoxifenil borónico sustituye el ácido
1,3-benzodioxol-5-il
borónico en la tercera etapa.
SM-CL: MH+ = 302,10; t. r. =
10,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 41, la
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
sustituye la
5-metoxi-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida
en la última etapa.
Polvo de color rojo.
SM-CL: MH+ = 592,35; t. r. =
8,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 41, la
5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona
que sustituye a la
5-metoxi-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida
en la última etapa.
Polvo de color rojo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,28
(s, 1H); 8,02 (t, 1H, NH); 7,95 (t, 1H, NH); 5,46 (s, 1H); 5,41 (s,
1H); 3,21-3,18 (m, 4H); 2,72 (s, 3H, CH_{3});
2,41-2,38 (m, 4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,77-1,74 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 486,23; t. r. =
7,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 41, la
2-(2,5-difluorofenil)-6-metoxi-1,3-benzoxazol-4,7-diona
sustituye la
5-metoxi-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida
en la última etapa.
Punto de fusión = 149-150ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,03
(t, 1H, NH); 7,93-7,88 (m, 2H);
7,61-7,58 (m, 2H); 5,39 (s, 1H); 5,33 (s, 1H);
3,21-3,15 (m, 4H); 2,68 (s, 3H, CH_{3});
2,43-2,38 (m, 4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,78-1,75 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 582,22; t. r. =
8,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución 0,378 g (0,65 mmoles) de
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
en 50 ml de acetona y se añaden, gota a gota, 46,4 \mul (0,7
mmoles; 1,1 equivalentes) de ácido metanosulfónico. El
metanosulfonato precipita en forma de polvo de color rojo. Punto de
fusión = 99-100ºC.
RMN ^{1}H (D2O, 400 MHz, \delta): 7,58 (m,
1H); 7,47 (m, 1H); 7,37-7,31 (m, 1H); 5,21 (s, 1H);
5,08 (s, 1H); 3,35-3,21 (m, 8H); 2,91 (s, 3H,
CH_{3}); 2,74 (s, 3H, CH_{3}); 2,51 (s, 3H, CH_{3});
2,09-2,06 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 582,34; t. r. =
8,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 41, la 2
(4-etilfenil)-6-metoxi-1,3-benzoxazol-4,7-diona
que sustituye la
5-metoxi-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida
en la última etapa.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,03-8,01 (d, 2H); 7,90-8,00 (2m,
2H, 2NH); 7,48-7,46 (d, 2H); 5,40 (s, 1H); 5,28 (s,
1H); 3,20-3,17 (m, 4H); 2,73-2,68
(q, 2H); 2,65 (s, 3H, CH_{3}); 2,42-2,40 (m, 4H);
2,19 (s, 3H, CH_{3}); 1,78-1,75 (m, 4H); 1,24 (t,
3H, CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 574,24; t. r. =
8,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 41, la
6-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
sustituye la
5-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en la primera etapa y la
2-(2,5-difluorofenil)-6-metoxi-1,3-benzoxazol-4,7-diona
que sustituye la
5-metoxi-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida
en la última etapa.
Polvo de color rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,03
(t, 1H, NH); 7,91 (m, 1H); 7,80 (t, 1H, NH);
7,61-7,59 (m, 2H); 5,34 (s, 1H); 5,33 (s, 1H);
3,21-3,17 (m, 4H); 2,72 (s, 3H, CH_{3});
2,42-2,38 (m, 4H); 2,18 (s, 3H, CH_{3});
1,78-1,74 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 582,31; t. r. =
8,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1 g (4,78 mmoles) de
5-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en solución en 100 ml de metanol, se añaden 1,57 g (7,17 mmoles;
1,5 equivalentes) de bromohidrato de
3-bromopropilamina y 1,02 ml (7,17 mmoles; 1,5
equivalentes) de trietilamina. Se mantiene la mezcla de la reacción
durante 2 horas bajo agitación a 60ºC, luego se evapora el
disolvente bajo presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 97/3). Se obtienen la
5-[(3-bromopropil)-amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en forma de un aceite de color rojo.
SM-CL: MH+ = 314,99; t. r. =
9,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,35 g (1,11 mmoles) de 5
[(3-bromopropil)-amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en solución en 15 ml de dimetilformamida, se añaden 160 \mul
(1,22 mmoles; 1,1 equivalentes) de
4-metoxibenzilamina, 213 \mul (1,22 mmoles; 1,1
equivalentes) de diisopropiletilamina y una punta de espátula de
yoduro de sodio. Se mantiene la mezcla de la reacción bajo
agitación bajo microondas durante 5 minutos a 180ºC. Luego se
evapora el disolvente bajo presión reducida y se recoge el residuo
de la reacción por el diclorometano, se lava por 3 veces con 50 ml
de agua. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se
purifica el producto esperado por cromatografía sobre columna de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5) y se obtiene en
forma de un aceite de color rojo.
SM-CL: MH+ = 372,15; t. r. =
7,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A 23,6 mg (64 \mumol) de
5-({3-[(4-metoxibenzil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
disuelto en 5 ml de acetonitrilo, se añaden 22 \mul (128
\mumol; 2 equivalentes) de diisopropiletilamina, 21 mg (64
\mumol; 1 equivalentes) de
5-[(3-bromopropil)-amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
y una punta de espátula de yoduro de sodio. Se mantiene la mezcla
de la reacción bajo agitación bajo microondas a 165ºC durante 15
minutos, luego se evapora el disolvente bajo presión reducida y se
recoge el residuo de la reacción por el diclorometano, se lava por
3 veces con 50 ml de agua. Se recogen las fases orgánicas, se secan
sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente bajo presión
reducida. Se purifica el producto esperado por cromatografía sobre
columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 93/7) y se
obtiene en forma de un aceite de color rojo.
SM-CL: MH+ = 606,23; t. r. =
7,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución 2 g (9,9 mmoles) de
terc-butil-(4-aminobutil)-metilcarbamato
y 1,46 g (9,9 mmoles; 1 equivalentes) de
2-benzofuran-1,3-diona
en 50 ml de tolueno y se mantiene la mezcla de la reacción al
reflujo durante 24 horas en un Dean-Stark. Se
evapora el disolvente bajo presión reducida y se purifica el
producto esperado sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 90/10).
SM-CL: MH+ = 333,26; t. r. =
10,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución 0,6 g (1,8 mmoles) de
terc-butil-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2
H-isoindol-2-il)-butil]-metilcarbamato
en 865 ml (10,8 mmoles; 6 equivalentes) de ácido
trifluorometanosulfónico y se mantiene la mezcla de la reacción
bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporan
los disolventes, luego se co-evapora el exceso de
ácido por 3 veces con 50 ml de diclorometano. El producto esperado
se utiliza sin otra purificación en la etapa siguiente.
SM-CL: MH+ = 233,19; t. r. =
7,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución 209 mg (0,9 mmoles) de
2-[4-(metilamino)-butil]-1H-isoindolo-1,3-(2H)-diona
en 5 ml de tetrahidrofurano, luego se añaden a la mezcla de la
reacción 385 \mul (2,7 mmoles; 3 equivalentes) de trietilamina y
254 mg (0,9 mmoles; 1 equivalentes) de
2-(4-bromobutil)-1H-isoindolo-1,3-(2H)-diona
que se mantiene durante 25 minutos bajo microondas a 165ºC. Se
filtra el precipitado obtenido y se concentra el filtrado bajo
presión reducida. Se purifica el producto esperado por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 95/5).
SM-CL: MH+ = 434,25; t. r. =
8,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución 144 mg (0,33 mmoles) de
2,2'-[(metilimino)-dibutano-4,1-di-il]-bis-(1H-isoindolo-1,3-(2
H)-diona) en 2 ml de etanol y se añaden a la mezcla
de la reacción 65 \mul (0,73 mmoles; 2,2 equivalentes) de hidrato
de hidracina 35% que se mantiene bajo agitación a 150ºC bajo
microondas durante 30 minutos. Se evaporan los disolventes bajo
presión reducida y el exceso de hidrato de hidracina se elimina por
co-evaporación en 4 veces con 15 ml de etanol. Se
añaden a la mezcla de la reacción 100 ml de etanol que se acidifica
hasta pH = 1 con una solución 1N de ácido clorhídrico en el éter
etílico. Se concentra el medio de la reacción bajo presión
reducida, luego se recoge con 50 ml de etanol y se filtra el
precipitado blanco formado, se lava por 3 veces con 20 ml de agua y
se elimina. El filtrado basificado hasta pH = 12 con una solución de
sosa 2M, luego se concentra bajo presión reducida y se utiliza en
la etapa siguiente sin otra purificación.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
3,13-3,10 (m, 4H); 2,24-2,20 (m,
4H); 2,08 (s, 3H, CH_{3}); 1,38-1,34 (m, 4H).
SM-CL: MH+ = 174,29; t. r. =
8,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 6 mg (34 \mumol) de
N-(4-aminobutil)-N-metilbutano-1,4-diamina
a una solución de 15 mg (71 mmoles; 2,1 equivalentes) de
5-metoxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en 1,5 ml de etanol, luego se agita la mezcla de la reacción a 60ºC
durante 1 hora. Se evapora el disolvente a continuación bajo presión
reducida y se obtiene el producto esperado por purificación por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 95/5) en forma de un aceite de color
rojo.
SM-CL: MH+ = 527,69; t. r. =
10,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 55.3, la
2-(3-bromopropil)-1H-isoindolo-1,3-2H-diona
sustituye la
2-(4-bromobutil)-1H-isoindolo-1,3-(2H)-diona.
SM-CL: MH+ = 420,24; t. r. =
8,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 55.4.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el ejemplo 55.5, la
N-(3-aminopropil)-N-metilbutano-1,4-diamina
sustituye la
N-(4-aminobutil)-N-metilbutano-1,4-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad fosfatasa de la proteína
MBP-Cdc25C se evalúa por la desfosforilación del
3-O-metilfluoresceína-fosfata
(OMFP) en 3-O-metilfluoresceína
(OMF) con una determinación de la fluorescencia a 475 nm de producto
de la reacción. Este ensayo permite identificar inhibidores de la
enzima recombinante cdc25. La preparación de la proteína de fusión
MBP-Cdc25C se describe en la solicitud de patente
internacional vía PCT nº WO 01/44467.
La reacción se realiza en formato de placa 384
pocillos bajo un volumen final de 50 \mul. La proteína
MBP-Cdc25C (preparada como se describe arriba) se
conserva en el siguiente tampón de elución: 20 mM de
Tris-HCl a pH 7,4; 250 mM de NaCl; 1 mM de EDTA; 1
mM de ditiotreitol (DTT); 10 mM de maltosa. Se diluye hasta la
concentración de 60 \muM en el siguiente tampón de reacción: 50
mM de Tris-HCl a pH 8,2; 50 mM de NaCl; 1 mM de DTT;
20% glicerina. La medida del ruido de fondo se efectúa con el
tampón sin adición de la enzima. Los productos se ensayan a
concentraciones decrecientes a partir de 40 \muM. Se inicia
reacción por la adición de una solución OMFP a 500 \muM final
(preparado extemporáneamente a partir de una solución stock 12,5 mM
en DMSO 100% (Sigma #M2629)). Después de 4 horas a 30ºC en una
placa 384 pocillos de un solo uso, la fluorescencia medida a DO 475
nm se lee con la ayuda de un lector de placa Victor^{2}
(EGG-Wallac). La determinación de la concentración
inhibiente de 50% la reacción enzimática se calcula a partir de tres
experiencias independientes. Sólo los valores contenidos en la
parte lineal de la sigmoïde se retienen para el análisis de
regresión lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplo, se estudiará el efecto de un
tratamiento sobre dos razas de células humanas
Mia-Paca2 y DU145 por los compuestos de los
ejemplos descritos anteriormente. Las razas celulares DU145 (células
humanas de cáncer de próstata) y Mia-PaCa2 (células
humanas de cáncer de páncreas) se han adquirido ante American Tissue
Culture Colection (Rockville, Mariland, EE.UU.). Las células
colocadas en 80 \mul de medio Eagle modificado de Dulbecco
(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia)
completado con 10% de suero de feto de ternero inactivado por
calentamiento (Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, Francia), 50000 unidades/l de
penicilina y 50 mg/l de estreptomicina (Gibco-Brl,
- Cergy-Pontoise, Francia), y
se sembraron 2 mM de glutamina (Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, Francia) sobre una placa de 96
pocillos en el día 0. Las células se trataron el día 1 durante 96
horas con concentraciones crecientes de cada uno de los compuestos
a ensayar hasta 10 \muM. Al final de este período, se evalúa la
cuantificación de la proliferación celular por ensayo colorimétrico
que se basa en la escisión de la sal de tetrazolio WST1 por las
deshidrogenasas mitocondriales en las células viables que conducen a
la formación de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia). Se
efectúan estos ensayos en doble con 8 determinaciones por
concentración ensayada. Para cada compuesto que se debe ensayar, se
retuvieron los valores incluidos en la parte lineal de la sigmoïde
para un análisis en regresión lineal y se utilizan para estimar la
concentración inhibidora CI_{50}. Se solubilizan los productos en
dimetilsulfóxido (DMSO) a 10^{-2} M y se utilizan en cultivo con
0,1% DMSO al final.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Los compuestos de los ejemplos 1 a 5, 7, 8, 10, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 25 a 28, 31 a 37, 41 a 45, 47, 48, 50, 51 y 53 presentan un CI_{50} inferior o igual a 1 \muM sobre la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25-C purificada. Los compuestos de los ejemplos 6, 11 y 23 presentan por su parte un CI_{50} inferior o igual a 5 \muM sobre la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25-C purificada.
- b)
- Los compuestos de los ejemplos 1 a 8, 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 25 a 28, 31 a 37, 41 a 45, 48, 50, 51 y 53 presentan un CI_{50} inferiores o iguales a 10 \muM sobre la proliferación celular de las razas Mia-Paca2.
- c)
- Los compuestos de los ejemplos 1 a 8, 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 25, 26, 31 a 37, 41 a 45, 48, 50 y 53 presentan un CI_{50} inferior o igual a 10 \muM sobre la proliferación celular de las razas DU-145.
Claims (15)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(I):
bajo forma racémica, de enantiómero
o cualquier combinación de estas formas, en la
cual:
cada uno de W y W' representa independientemente
O ó S;
R^{1} representa uno de los radicales
-CH_{2}-CR^{6}R^{7}-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{p}-[O-(CH_{2})_{q}]_{r}-O-(CH_{2})_{p}
y
-(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- en los cuales m y n son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 6 (preferentemente un número entero que va de 2 a 4 y más preferentemente un número entero que va de 2 3), p y t son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 12 (preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 6), q es un número entero que va de 2 a 4 (preferentemente un número entero que va de 2 a 3), r es un número entero que va de 0 a 4 (preferentemente un número entero que va de 0 a 2), s es un número entero que va de 1 a 12 (preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 1 a 6), X se elige entre los radicales NR^{5}-, -S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo y arilo, quedando entendido que cuando X representa -S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo o arilo, m y n son igual,
-(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- en los cuales m y n son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 6 (preferentemente un número entero que va de 2 a 4 y más preferentemente un número entero que va de 2 3), p y t son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 12 (preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 2 a 6), q es un número entero que va de 2 a 4 (preferentemente un número entero que va de 2 a 3), r es un número entero que va de 0 a 4 (preferentemente un número entero que va de 0 a 2), s es un número entero que va de 1 a 12 (preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y más preferentemente un número entero que va de 1 a 6), X se elige entre los radicales NR^{5}-, -S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo y arilo, quedando entendido que cuando X representa -S-, -CO-, -CR^{6}R^{7}-, cicloalquilo o arilo, m y n son igual,
representando R^{5} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o arilalquil eventualmente sustituido de 1 a 3
veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo
halógeno y un radical alquilo o alcoxi, representando R^{6} y
R^{7} cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o arilalquil,
o R^{1} representa,
quedando entendido que
\rightarrow * significa el punto de unión con la fórmula general
(I); o también R^{1} representa el radical
-(CH_{2})_{w}-N-(Y)-(CH_{2})_{w}-
en el cual el
radical:
W'' representa O ó S y w es un número entero que
va de 2 a 3;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o arilalquil;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo halógeno;
cada uno R^{4}, R'^{4} y R''^{4}
representa independientemente un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, un radical alcoxialquilo, un radical ariloxialquilo, un
radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman juntos un
radical metilenodioxi o etileno dioxi, un radical
-CH_{2}-NR^{9}R^{10}, un radical
-CO-NR^{14}R^{15}, o también un
radical arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico eventualmente
sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo,
haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o arilo, o R^{4} representa el
radical:
representando R^{9}
independientemente cada vez que interviene un radical alquilo y
representando R^{10} independientemente cada vez que interviene
un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también formando
R^{9} y R^{10} juntos con el átomo de nitrógeno un heterociclo
de 4 a 7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos, siendo los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{11}R^{12}-, -O-, -S-, y -NR^{13}-,
R^{11} y representando R^{12} independientemente cada vez que
intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y
representando R^{13} un radical alquilo o arilalquil, o también
representando R^{13} un radical fenilo eventualmente sustituido de
1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un
átomo halógeno y un radical alquilo o
alcoxi,
representando R^{14} independientemente cada
vez que interviene un radical alquilo, un radical haloalquilo, un
radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical
alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o
heterocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo
arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes
elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo
halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical
haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2},
o R^{14} representa un radical
o también representando R^{14}
uno de los radicales
-(CH_{2})_{a}-[O-(CH_{2})_{b}]_{c}-O-Alk,
-(CH_{2})_{d}-[O-(CH_{2})_{e}]_{f}-NR^{16}R^{17}
o
-(CH_{2})_{g}-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 4, c es un número entero que va de 1 a 4, f es un número entero que va de 0 a 4, d es un número entero que va de 2 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y, en particular, un número entero que va de 2 a 6) y g es un número entero que va de 1 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y, en particular, un número entero que va de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{17} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-,
-O- y -S-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
-(CH_{2})_{g}-A en los cuales a, b y e son cada uno independientemente un número entero que va de 2 a 4, c es un número entero que va de 1 a 4, f es un número entero que va de 0 a 4, d es un número entero que va de 2 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 2 a 8 y, en particular, un número entero que va de 2 a 6) y g es un número entero que va de 1 a 12 (y preferentemente un número entero que va de 1 a 8 y, en particular, un número entero que va de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{17} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que cuenta con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y unido al grupo -(CH_{2})_{g}- por un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-,
-O- y -S-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
y representando R^{15} independientemente cada
vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o
arilalquil, pudiendo R^{15} también representar un radical
idéntico a R^{14} cuando R^{14} representa un radical alquilo,
haloalquilo, alcoxialquilo o arilalquil carbocíclico o heterocíclico
cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por
sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido
por un átomo halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un
radical haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2}
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo saturado de 4 a
7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{20}R^{21}-, -O-, -S- y
-NR^{22}-, representando R^{20} y R^{21} un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo o arilalquil y representando
R^{22} -COR^{23} o -SO_{2}R^{24},
representando R^{23} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi, o también representando R^{23} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado que cuenta con 5 a 7
eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre
O, N y S (y, en particular, uno de los radicales piperidino,
piperazino, morfolino, tiomorfolino o
2-tetrahidrofurilo),
representando R^{24} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo (y preferentemente un radical alquilo),
o finalmente R^{14} y R^{15} forman junto
con el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo
heterocíclico elegido entre los radicales:
cuyo núcleo aromático puede
sustituirse de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un radical
alquilo y un radical
alcoxi
quedando entendido que cuando R^{1} represente
el radical
-(CH_{2})_{w}-N(Y)-(CH_{2})_{w}-,
W, W' y W'' son idénticos (dicho de otra manera representan bien
sea todos O o bien todos S), R^{4}, R'^{4} y R''^{4} son
idénticos y los átomos de nitrógeno adyacentes a los núcleos
1,3-benzotiazol-4,7-diona
o
1,3-benzoxazol-4,7-diona
son bien sea cada uno unido a la posición 5 del núcleo
1,3-benzotiazol-4,7-diona
o bien
1,3-benzoxazol-4,7-diona
correspondiente bien sea cada uno unido a la posición 6 del núcleo
1,3-benzotiazol-4,7-diona
o bien
1,3-benzoxazol-4,7-diona
correspondiente;
o sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} no represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N(Y)-(CH_{2})_{w}-,
W y W' son idénticos y R^{4} y R'^{4} son idéntico;
W y W' son idénticos y R^{4} y R'^{4} son idéntico;
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} no represente un radical
-(CH_{2})_{w}-N(Y)-(CH_{2})_{w}-
y uno de W y W' representa O mientras que el otro representa S y/o
R^{4} y R'^{4} son diferentes.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque posee al menos una de las siguientes
características:
- \ding{118}
- R^{1} representa uno de los radicales -CH_{2}-CR^{6}R^{7}-CH_{2}-, -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{p}-[O-(CH_{2})_{q}]_{r}-O-(CH_{2})_{p}-, -(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t}- o R^{1} representa el radical -(CH_{2})_{w}-N(Y)-(CH_{2})_{w}-;
- \ding{118}
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, etilo o bencilo;
- \ding{118}
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno;
- \ding{118}
- cada uno de R^{4}, R'^{4} y R''^{4} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, -CO-NR^{14}R^{15} o también un radical arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o arilo;
- o sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque posee al menos
una de las siguientes características:
- \ding{118}
- R^{1} representa -(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-;
- \ding{118}
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
- \ding{118}
- o sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{1}
representa uno de los radicales
-CH_{2}-CR^{6}R^{7}-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{p}
[O-(CH_{2})_{q}]_{r}-O-(CH_{2})_{p}
y
-(CH_{2})_{s}-CO-NR^{8}-(CH_{2})_{t};
o sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{1}
representa
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-;
o sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque posee al menos
una de las siguientes características:
- \ding{118}
- X representa -NR^{5}- en el cual R^{5} representa un radical metilo;
- \ding{118}
- R^{14} representa independientemente cada vez que interviene un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o arilalquil carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo se sustituye eventualmente de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi,
o también R^{14} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{d}-(O-(CH_{2})_{e}]_{f}-NR^{16}R^{17}
o -(CH_{2})_{g}-A en los
cuales e es 2 ó 3, f es un número entero que va de 0 a 3, d es un
número entero que va de 2 a 6 y g es un número entero que va de 1 a
6, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo
(y, en particular, terc-butoxicarbonilo), R^{17}
es un átomo de hidrógeno y A es un heterociclo saturado que cuenta
con 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y
unido al grupo -(CH_{2})_{g}- par
un eslabón N o CH, contando dicho heterociclo saturado, por otra
parte, con 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos
independientemente entre -CHR^{18}-, -CO-, -NR^{19}-,
-O- y -S-, representando R^{18} un átomo de
hidrógeno o un radical metilo y representando R^{19} un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo o un grupo alcoxicarbonilo (y, en
particular, terc-butoxicarbonilo),
o también R^{14} representa un radical
y R^{15} representa
independientemente cada vez que interviene un átomo de
hidrógeno,
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo saturado de 4 a
7 eslabones que incluyen de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo los
eslabones necesarios para completar el heterociclo elegidos
independientemente entre los radicales
-CR^{20}R^{21}-, -O-, -S- y
-NR^{22}-, R^{20} y R^{21} representando un átomo
de hidrógeno o un radical metilo y representando R^{22}n
-COR^{23} o -SO_{2}R^{24},
representando R^{23} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo halógeno, un radical alquilo y un radical
alcoxi, o también
representando R^{23} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado elegido entre los radicales
piperidino, piperazino, morfolino y
2-tetrahidrofurilo,
representando R^{24} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo (y en particular un radical alquilo, en
particular, metilo);
o también R^{14} y R^{15} forman junto con
el átomo de nitrógeno que los lleva un radical arilo heterocíclico
del tipo:
cuyo núcleo aromático puede ser
sustituido por un radical
metoxi;
o sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se elige entre los siguientes
compuestos:
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(etano-2,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[oxibis-(etano-2,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-(pentano-1,5-di-ildiimino)-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(etano-2,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-{4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida};
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(2,5-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3,5-dibromofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3-bromofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3,5-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(3-clorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(6-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5',5''-[nitrilotris-(propano-3,1-di-ilimino)]-tris(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-(2,2-dimetilpropano-1,3-di-ildiimino)-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[ciclohexano-1,4-di-ilbis-(metiloneimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[1,3-fenilenobis-(metilenoimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[etano-1,2-di-ilbis-(oxipropano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-{(metilimino)-bis-[propano-3,1-di-il-(metilimino)]}-bis-[2-(2,5-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
N^{3}-[2-(2,5-difluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il]-N^{1}-(3-{[2-(2,5-difluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il]-amino}-propil)-\beta-alaninamida;
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2
{[4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[N-(4-fluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[N-(4-metoxibenzil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida];
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-{2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1-(2
H)-il)-carbonil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona};
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(N-ciclohexil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxiamida);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(4-metoxibenzoil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-{[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(2-naftil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-benzotiazol-4,7-diona];
-
6,6'-[(metilimino)-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-[2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona];
-
N-(4-metoxifenil)-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)-piperazin-1-il]-carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
N-etil-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-({3-[(3-{[4,7-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il]-amino}-propil)-(metil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
N-(4-metoxibenzil)-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-1,3-benzodioxol-5-il-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1-(2H)-il)-carbonil]-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
2-{[4-(4-metoxibenzoil)-piperazin-1-il]-carbonil}-5-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-({3-[(3-{[2-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il]-amino}-propil)-(metil)-amino]propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-({3-[-{3-[(4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-(metil)-amino]-propil}-amino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
-
2-(4-etilfenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
-
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
-
5,5'-[[(4-metoxibenzil)-imino]-bis-(propano-3,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
5,5'-[(metilimino)-bis-(butano-4,1-di-ilimino)]-bis-(2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona);
-
2-metil-5-{[3-(metil-{4-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-butil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
o sal de tal compuesto.
\newpage
10. Compuesto que responde a la fórmula general
(I), caracterizado porque se trata del
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[3-(metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)-amino]-propil}-amino)-propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
o de una sal de este compuesto.
11. Como medicamento, un compuesto de fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o
una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
12. Composición farmacéutica que incluye, como
principio activo, un compuesto de fórmula general (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o
de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para
preparar un medicamento destinado a tratar una enfermedad/un
desorden elegido entre las enfermedades siguientes/los siguientes
desórdenes: las enfermedades proliferativas tumorales, las
enfermedades proliferativas no tumorales, las enfermedades
neurodegenerativas, las enfermedades parasitarias, las infecciones
virales, la alopecia espontánea, la alopecia inducida por productos
exógenos, la alopecia radioinducida, las enfermedades autoinmunes,
los rechazos de injertos, las enfermedades inflamatorias y las
alergias.
14. Utilización según la reivindicación 13,
caracterizada porque el medicamento preparado está destinado
a tratar el cáncer.
15. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque el cáncer destinado a ser tratado se
elige entre el cáncer de mama, las linfomas, los cánceres del
cuello y la cabeza, el cáncer de pulmón, el cáncer del colón, el
cáncer de próstata y el cáncer de páncreas.
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