ES2331620T3 - Composicion de quitosan neutralizado termoestable que forma un hidrogel, liofilizado, y procedimientos para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Composición de quitosán neutralizado termoestable acuosa que forma un hidrogel transparente exento de fosfatos a una temperatura superior a 5ºC, comprendiendo dicha composición de 0,1 a 5,0% p/p, sobre la base de la composición total, de un quitosán reacetilado que presenta un peso molecular no inferior a 100 kDa y un grado de desacetilación de 40 a 70%, neutralizado con una base hidroxilada y 1 a 30% p/p, sobre la base de la composición total, de un agente acomplejante seleccionado de entre poliosas y polioles derivados de poliosas.
Description
Composición de quitosán neutralizado
termoestable que forma un hidrogel, liofilizado, y procedimientos
para su producción.
La presente invención se refiere a una
composición de quitosán neutralizado termoestable acuosa que forma
un hidrogel transparente, exento de fosfato a una temperatura
superior a 5ºC, y a un procedimiento para producir la misma.
Además, la presente invención se refiere a un
liofilizado obtenido liofilizando la composición de quitosán
neutralizado y termoestable de la presente invención y a un
procedimiento para producir la misma.
Los hidrogeles son atractivos para las
aplicaciones biomédicas.
Además, los hidrogeles que presentan la
capacidad específica de aumentar su viscosidad con la temperatura,
denominados también "hidrogeles
termosensibles/termorreceptivos/pseudotermoestables/termogelificantes",
se demostró que tienen una aplicación facilitada combinada con un
aumento del tiempo de residencia en la zona de aplicación, y por
consiguiente pueden utilizarse ventajosamente para el suministro de
fármacos o el aumento de tejidos.
Tal como se conoce a partir de O. Felt et
al. en The Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999,
dichos hidrogeles termosensibles pueden estar basados
ventajosamente en polímeros de origen natural, por ejemplo quitosán
que es un polímero económico comercializado derivado de la quitina,
el segundo polisacárido más abundante después de la celulosa.
El quitosán es conocido como derivado de la
quitina obtenido por N-desacetilación alcalina
parcial a sustancial de la quitina denominada también
poli(N-acetil-D-glucosamina)
que es un polímero natural.
El quitosán contiene grupos amina (-NH_{2})
libre y puede caracterizarse en cuanto a la proporción de unidades
de
N-acetil-D-glucosamina
y unidades de D-glucosamina y ésta se expresa como
el grado de desacetilación (G.D.) del polímero de quitina
totalmente acetilado.
Los parámetros del quitosán que influyen en
importantes propiedades tales como la solubilidad y viscosidad son
el grado de desacetilación (G.D.) que puede entenderse que
representa el porcentaje de monómeros desacetilados y el peso
molecular (Pm).
Resulta conocido que el quitosán es
biodegradable, biocompatible, bioadhesivo, bacterioestático, y
además favorece la cicatrización de heridas, la absorción de
fármacos y la reconstrucción de tejidos.
Debido a sus propiedades intrínsecas mencionadas
anteriormente, el quitosán es conocido por tener numerosas
actividades cosméticas y farmacéuticas, y ha sido también
ampliamente investigado para varias aplicaciones en todos los
geles.
Por consiguiente, considerando las propiedades
ventajosas del quitosán, existe una continua necesidad de mejorar
las propiedades de conocidos hidrogeles de quitosán termosensibles
que todavía se consideran muy prometedoras para una gama más amplia
de aplicaciones biomédicas.
El documento
WO-A-99/07416 (BIOSYNTHEC) da a
conocer un hidrogel de quitosán controlado por la temperatura en
función del pH que tiene propiedades termosensibles a pH neutro de
modo que tiene baja viscosidad a baja temperatura pero gelifica a
la temperatura corporal.
Este hidrogel de quitosán termosensible se
prepara neutralizando un quitosán comercial que presenta un grado
de desacetilación de aproximadamente 80% con las sales dibásicas de
monofosfato de polioles o azúcares ilustrados en particular por el
\beta-glicerofosfato
(\beta-GP).
Sin embargo, la presencia de
\beta-GP en el hidrogel comprende los
inconvenientes siguientes.
El \beta-GP es una entidad con
carga negativa que puede reaccionar con un componente bioactivo con
carga positiva, que conduce a su precipitación o a la alteración de
su liberación del hidrogel.
Por consiguiente, la presencia de
\beta-GP hace a los hidrogeles de
quitosán/\beta-GP inapropiados para su
utilización con numerosos fármacos.
Además, las propiedades de este hidrogel, tal
como el periodo de gelificación y la viscosidad, dependen de la
concentración de \beta-GP y por consiguiente se
limitan a la solubilidad de \beta-GP.
En particular, se requiere una concentración
elevada de \beta-GP para tener un periodo de
gelificación bajo que evite la rápida eliminación del hidrogel
después de su administración.
Sin embargo, una concentración elevada de
\beta-GP también disminuye las propiedades
mecánicas del hidrogel.
Por consiguiente, el periodo de gelificación ha
de estar equilibrado con la consistencia del hidrogel, y no es
posible obtener geles que tengan tanto un periodo de gelificación
bajo como una viscosidad elevada, lo que sería una combinación de
características deseable.
Además, una concentración demasiado elevada de
\beta-GP puede provocar la precipitación del
hidrogel en su zona de administración.
Además, se observó que dichos hidrogeles
termosensibles de quitosán/\beta-GP eran turbios,
resultando así su utilización inapropiada para aplicaciones
específicas tales como las administraciones ocular o tópica.
Además, los materiales que contienen fosfato
pueden ser inapropiados desde el punto de vista de la
biocompatibilidad (G. Molinaro et al., Biomaterials,
23:2717-2722 (2002)).
Con el fin de superar los inconvenientes de los
hidrogeles de quitosán/\beta-GP, se propuso en el
documento WO-A-2005/097871
(UNIVERSIDAD DE GINEBRA) una composición de quitosán neutralizado
termoestable que forma un hidrogel transparente exento de fosfato a
una temperatura superior a 5ºC, comprendiendo dicha composición un
quitosán homogéneamente reacetilado que tiene un peso molecular no
inferior a 200 kDa, y un grado de desacetilación de 30 al 60%
neutralizado con una base hidroxilada.
El documento
WO-A-2005/097871 también da a
conocer que dicha composición puede comprender además
1,3-propanodiol para modular las propiedades
viscoelásticas del hidrogel.
Sin embargo, el 1,3-propanodiol
no se menciona como "generalmente reconocido como seguro"
(GRAS), ni es reconocido como un aditivo mencionado en la
farmacopea de EE.UU., en la farmacopea europea o en la farmacopea
japonesa de modo que su utilización está limitada a aplicaciones
biomédicas.
Además, las composiciones de quitosán
termoestables y neutralizadas que contienen
1,3-propanodiol pierden sus propiedades
termosensibles durante la liofilización.
En la vista de la continua atención que debe
prestarse a los hidrogeles de quitosán termosensibles mejorados
para aplicaciones biomédicas, los presentes inventores han
continuado sus investigaciones para superar los inconvenientes de
los hidrogeles termosensibles conocidos.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una composición de quitosán neutralizado termoestable
acuosa que forma un hidrogel transparente exento de fosfatos con
propiedades mejoradas y que es aceptable para aplicaciones
biomédicas.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar una composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa que pueda almacenarse fácilmente y que evite
sus propiedades de termogelificación tras el almacenamiento.
Todavía otro objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar una composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa que tiene una aplicación facilitada, por ejemplo
por inyección utilizando agujas o técnicas mínimamente
agresivas.
Estos objetivos se consiguen mediante la
presente invención.
Según un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición de quitosán neutralizado termoestable
acuosa (en la presente memoria, denominada también "composición de
la presente invención") como se define en la reivindicación 1
independiente y en sus reivindicaciones 2 a 11 dependientes.
Según un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un liofilizado de la composición acuosa termoestable
según el primer aspecto, tal como se define en la reivindicación 12
independiente.
Según un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir la composición de
quitosán neutralizado termoestable acuosa según el primer aspecto,
tal como se define en la reivindicación 13 independiente y en sus
reivindicaciones 14 y 15 dependientes.
Según un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir el liofilizado según el
segundo aspecto, tal como se define en la reivindicación 16
independiente.
Según un quinto aspecto, la presente invención
proporciona la utilización de la composición según el primer
aspecto, o del liofilizado según el segundo aspecto, tal como se
define en las reivindicaciones 17 a 20 independientes.
Según la presente invención, la adición de un
agente acomplejante seleccionado de entre poliosas y polioles
derivados de poliosas a una composición especificada de quitosán
permite suministrar provechosamente un hidrogel transparente exento
de fosfatos con propiedades mejoradas, que es aceptable para
aplicaciones biomédicas y que puede almacenarse fácilmente.
En la descripción siguiente aparecerán otras
ventajas de la presente invención.
La presente invención se describe a continuación
con mayor detalle.
La Figura 1 presenta un dispositivo para medir
la inyectabilidad de la composición de la presente invención.
La Figura 2 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdida) del hidrogel transparente que contiene trehalosa
obtenida en el Ejemplo 1, en comparación con el mismo hidrogel sin
trehalosa, en función del tiempo cuando la temperatura aumenta desde
4 hasta 37ºC.
La Figura 3 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdida) del hidrogel transparente que contiene trehalosa
obtenida en el Ejemplo 1, tras la preparación (A) y tras la
descongelación (B), en función del tiempo cuando la temperatura
aumenta desde 4 hasta 37ºC.
La Figura 4 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdida) del hidrogel transparente que contiene trehalosa
obtenida en el Ejemplo 1, tras la liofilización y redisolución, en
comparación con el mismo hidrogel sin trehalosa, en función del
tiempo cuando la temperatura aumenta desde 4 hasta 37ºC.
La Figura 5 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdida) del hidrogel transparente que contiene trehalosa
obtenida en el Ejemplo 4, en comparación con el mismo hidrogel sin
trehalosa, en función del tiempo cuando la temperatura aumenta desde
4 hasta 37ºC.
La Figura 6 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdidas) del hidrogel transparente que contiene
1,3-propanodiol obtenido en el Ejemplo 5
(Comparativo), tras la preparación (A) y tras la liofilización y
redisolución (B), en función del tiempo cuando la temperatura
aumenta desde 4 a 37ºC.
La Figura 7 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdidas) del hidrogel transparente que contiene manitol
obtenido en el Ejemplo 6, tras la liofilización y redisolución, en
función del tiempo cuando la temperatura aumenta desde 4 a 37ºC.
La Figura 8 presenta la evolución del módulo
elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso G''
(módulo de pérdidas) del hidrogel transparente que contiene glicerol
obtenido en el Ejemplo 7, en función del tiempo cuando la
temperatura aumenta desde 4 a 37ºC.
Debe apreciarse que en la presente descripción y
en las reivindicaciones, la expresión "termoestable" en
relación con la composición de la presente invención significa que
la temperatura no provoca la gelificación de la composición sino
que actúa más bien como catalizador que acorta drásticamente el
periodo de gelificación cuando aumenta.
Debe apreciarse también que en la presente
descripción, la expresión "hidrogel" o "hidrogel de la
presente invención" se utiliza en lugar de "composición de la
presente invención", cuando procede.
Debe señalarse aún que en la presente
descripción y en las reivindicaciones, el término
"neutralizado" significa un pH de 6,7 a 7,1.
Según la presente invención, la composición de
quitosán neutralizado acuosa termoestable que forma un hidrogel
transparente exento de fosfatos a una temperatura superior a 5ºC
comprende un quitosán reacetilado neutralizado con una base
hidroxilada y un agente acomplejante seleccionado de entre poliosas
y polioles derivados de poliosas.
El peso molecular medio (Pm) del quitosán
reacetilado comprendido en la composición de la presente invención
por lo general no es inferior a 100 kDa.
El peso molecular del quitosán puede
determinarse por fraccionamiento de flujo en campo de flujo
asimétrico (AF-FF) acoplado a dispersión de la luz
en multiángulo (MALS) tal como describe por ejemplo B. Wittgren y
K.-G. Wahlund en Journal of Chromatography A
760:205-215 (1997).
El quitosán reacetilado que presenta un Pm por
lo general no inferior a 100 kDa es particularmente apropiado para
su utilización en la presente invención porque permite la formación
de una composición termoestable que forma un hidrogel
consistente.
Preferentemente, el quitosán reacetilado
utilizado en la presente invención presenta un Pm no inferior a 200
kDa.
El límite superior del Pm del quitosán
reacetilado utilizado en la presente invención depende de la
cantidad de quitosán reacetilado comprendido en la composición de
la presente invención y se determina por la facilidad de
administración, que depende de la aplicación seleccionada.
El quitosán reacetilado utilizado en la presente
invención debe presentar un grado de desacetilación entre el 40 y
el 70%, lo que significa que el quitosán comprende de 40 a 70% de
unidades de D-glucosamina y de 60 a 30% de unidades
de
N-acetil-D-glucosamina
neutra, respectivamente.
El grado de desacetilación del quitosán puede
determinarse por Resonancia Magnética Nuclear tal como descrito en
la bibliografía Lavertu et al., Journal of Pharmaceutical
and Biomedical Analysis 32: 1149-1158
(2003).
Si el grado de desacetilación del quitosán
reacetilado es inferior al 40%, el quitosán reacetilado se convierte
en un polímero próximo a la quitina que es insoluble en condiciones
ácidas y por consiguiente inutilizable en la presente
invención.
Si el grado de desacetilación del quitosán
reacetilado es superior a 70%, el quitosán reacetilado no permite
la preparación de una composición que forme un hidrogel transparente
exento de fosfatos.
Preferentemente, el grado de desacetilación del
quitosán reacetilado comprendido en la composición de la presente
invención está comprendido entre 45 y 65%.
Un quitosán reacetilado con un peso molecular
por lo general no inferior a 100 kDa y un grado de desacetilación
del 40 al 70% para su utilización en la presente invención puede
prepararse por ejemplo según el procedimiento dado a conocer en el
documento WO-A-2005/097871 o puede
adquirirse en Novamatrix (Oslo, Noruega).
La cantidad de quitosán reacetilado comprendida
en la composición de la presente invención debe ser de 0,1 a 5,0%
p/p, sobre la base la composición total.
Una cantidad de quitosán reacetilado inferior a
0,1% p/p no permite la formación de un hidrogel y una cantidad de
quitosán reacetilado superior al 5,0% p/p provoca la formación de
una composición demasiado difícil de
inyectar.
inyectar.
La cantidad de quitosán reacetilado comprendida
en la composición de la presente invención se seleccionará
dependiendo del Pm del quitosán y de la aplicación propuesta.
Preferentemente, la cantidad de quitosán
reacetilado comprendida en la composición de la presente invención
oscila entre 0,5 y 3,0% p/p, sobre la base de la composición
total.
La cantidad de agente acomplejante comprendida
en la composición de la presente invención debe estar comprendida
entre 1 y 30% p/p, sobre la base del total de la composición, y
dependerá de la concentración y del peso molecular del quitosán
reacetilado así como del periodo de gelificación requerido y del
grado de consistencia del hidrogel.
La cantidad de agente acomplejante comprendida
en la composición de la presente invención está preferentemente
comprendida entre el 5 y el 15% p/p, sobre la base del total de la
composición.
Dicho agente acomplejante se selecciona de entre
poliosas y polioles derivados de poliosas comprendidas en la
composición de la presente invención permite modular las propiedades
del hidrogel, tales como el tiempo de gelificación y la viscosidad
del hidrogel.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el agente acomplejante que puede utilizarse en
la presente invención es una poliosa, más preferentemente una
poliosa seleccionada de entre monosacáridos y disacáridos.
Como ejemplos preferidos de monosacáridos que
pueden utilizarse en la presente invención, pueden mencionarse la
D-glucosa (denominada también dextrosa), fructosa y
tagatosa, que son conocidos como excipientes para composiciones
farmacéuticas según las farmacopeas europea, de EE.UU. o
japonesa.
Como ejemplos preferidos de disacáridos que
pueden utilizarse en la presente invención, pueden mencionarse la
trehalosa, la sacarosa, la maltosa y la lactosa, que son conocidos
como excipientes para las composiciones farmacéuticas según las
farmacopeas europea, de EE.UU. o japonesa, siendo particularmente
preferida la trehalosa.
\newpage
Como otros ejemplos de poliosas que pueden
utilizarse en la presente invención, pueden mencionarse los
polisacáridos seleccionados de entre polidextrosa y amilosa que son
conocidos como excipientes para composiciones farmacéuticas.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, el agente acomplejante que puede utilizarse en
la presente invención es un poliol privado de la poliosa (denominado
también alcohol de azúcar) seleccionado de entre glicerol, manitol,
sorbitol, xilitol, eritritol, lactitol y maltitol, que son conocidos
como excipientes para composiciones farmacéuticas según las
farmacopeas europea, de EE.UU. o japonesa, siendo particularmente
preferido el glicerol.
Las composiciones de la presente invención
pueden congelarse para almacenamiento aunque conservando sus
propiedades de termogelificación y pueden ser descongeladas a 4ºC
antes de su utilización.
Además, las composiciones de la presente
invención, excepto las que comprenden glicerol como agente
acomplejante, pueden liofilizarse de manera provechosa para obtener
un liofilizado destinado a facilitar el almacenamiento y la
distribución, y redisolverse mediante la adición de agua fría al
liofilizado en agitación a 4ºC antes de su utilización, aunque
conservando sus propiedades de termogelificación.
La composición de la presente invención puede
prepararse según un procedimiento que forma parte de la presente
invención.
En la etapa a) de dicho procedimiento, el
quitosán reacetilado que tiene un peso molecular por lo general no
inferior a 100 kDa, preferentemente no inferior a 200 kDa, un grado
de desacetilación entre el 40 y el 70%, preferentemente del 45 al
65%, se disuelve en un medio de HCl acuoso y después de la
disolución completa de quitosán, la temperatura de la solución de
quitosán se enfría a una temperatura inferior a 5ºC, por ejemplo en
un baño con hielo.
A continuación, en la etapa b) de dicho
procedimiento, el pH de la solución de quitosán enfriada se
neutraliza hasta el pH 6,7 a 7,1, preferentemente pH 6,8, añadiendo
gota a gota, en agitación a temperatura inferior a 5ºC, la cantidad
requerida de una solución acuosa que contiene una base hidrolizada
previamente enfriada a una temperatura inferior a 5ºC.
Un pH mayor no es apropiado ya que provocaría la
precipitación de quitosán.
Según dicho procedimiento, la base hidrolizada
utilizada para la neutralización es preferentemente NaOH.
La agitación inadecuada o la adición demasiado
rápida de la base hidrolizada acuosa provoca la precipitación de
quitosán.
En la etapa c) de dicho procedimiento, el agente
acomplejante seleccionado de entre poliosas y polioles procedente
de poliosas se añade durante o después de la etapa a) de
solubilización, o antes, durante o después de la etapa b) de
neutralización.
Se señala que la descripción que hace referencia
a quitosán, al agente acomplejante y a cantidades de los mismos en
relación con la composición de la presente invención se aplica
también en relación con el procedimiento de la presente
invención.
El procedimiento para preparar la composición de
la presente invención puede comprender además, si se requiere, una
etapa de esterilización del quitosán reacetilado antes de la etapa
a) de solubilización. Para obtener un hidrogel estéril, la
preparación se realiza en condiciones asépticas (por ejemplo en
flujo laminar) y cada solución añadida se filtra previamente a
través de un filtro de 0,22 \mum o con vapor esterilizado.
Por ejemplo, la esterilización puede realizarse
por radiación o teóricamente por esterilización con vapor de
quitosán reacetilado en suspensión en agua, como describe Yen (Yen
S.F. et al., 1998,
US-A-5.773.608).
El procedimiento para preparar la composición de
la presente invención puede comprender además, si se requiere una
etapa de congelación de dicha composición para facilitar el
almacenamiento.
En este caso, la composición congelada tiene que
descongelarse a 4ºC antes de su utilización.
En una forma de realización particularmente
preferida, el procedimiento según la presente invención puede
completarse liofilizando más la composición de la presente
invención, excepto la composición de la presente invención que
contiene glicerol como agente acomplejante, para obtener un
liofilizado que forma parte de la presente invención.
Dicho liofilizado puede almacenarse
convenientemente y distribuirse para su utilización médica, y puede
redisolverse mediante la adición de agua fría en agitación a
4ºC.
Cuando aumenta la temperatura de la composición
de quitosán neutralizado termoestable de la presente invención, por
ejemplo tras la administración, se produce termogelificación que
conduce a la formación de un hidrogel consistente transparente,
exento de fosfato. Cuanto más alta sea la temperatura, más corto
será el periodo de gelificación.
Según la presente invención, la composición de
la presente invención puede utilizarse ventajosamente como sistema
de suministro de fármacos y a la vista de sus propiedades
específicas, puede utilizarse con ventaja para la preparación de
una formulación inyectable.
Además, ya que el liofilizado de la presente
invención conserva sus propiedades de termogelificación después de
la redisolución, puede utilizarse ventajosamente para la preparación
de un sistema de suministro de fármacos y para la preparación de
una formulación inyectable.
Con el fin de demostrar las propiedades
elásticas mejoradas de los hidrogeles de quitosán transparentes
exentos de fosfato de la presente invención, se llevaron a cabo
mediciones reológicas de varios hidrogeles según la presente
invención y de hidrogeles comparativos según el procedimiento
siguiente, a menos que se indique de otra manera.
Las propiedades viscoelásticas de los hidrogeles
se determinaron inmediatamente después de la preparación de los
hidrogeles utilizando un Rheostress 1 (Haake, Karlsruhe, Alemania)
utilizando un dispositivo de cono/plato (diámetro 60 mm, ángulo
4º). La temperatura se controló con un baño termostático Haake DC 30
y un dispositivo de refrigeración Haake K10 (Haake, Karlsruhe,
Alemania) acoplado con el reómetro. Se colocaron hidrogeles entre
el cono y el plato (enfriados a 4ºC) y se midió después de 10
minutos. Todas las mediciones se realizaron en el intervalo
viscoelástico lineal y se determinaron G' (módulo de almacenamiento)
y G'' (módulo de módulos) utilizando una deformación constante (y =
0,05) a 1,00 Hz durante 180 minutos. La temperatura se aumentó
desde 4 hasta 37ºC a 6,6ºC/min durante los primeros 5 minutos, y se
mantuvo a 37ºC durante los siguientes 175 minutos. La evaporación
de agua que conduce al secado de los hidrogeles se minimizó mediante
la utilización de una cubierta que rodea el dispositivo de
cono/plato.
Se han probado los siguientes hidrogeles:
- (1)
- el hidrogel de la presente invención obtenido en el Ejemplo 1, que contiene 2% p/p de quitosán (G.D. = 47%) adquirido en Novamatrix y 8% p/p de trehalosa, y el hidrogel comparativo sin trehalosa (véase la Figura 2);
- (2)
- el hidrogel de la presente invención obtenido en el Ejemplo 1, que contiene 2% p/p de quitosán (G.D. = 47%) adquirido en Novamatrix y 8% p/p de trehalosa, tras la preparación y tras la congelación/descongelación según el Ejemplo 2 (véase las Figuras 3A y 3B);
- (3)
- el hidrogel de la presente invención obtenido en el Ejemplo 1, que contiene 2% p/p de quitosán (G.D. = 47%) adquirido en Novamatrix y 8% p/p de trehalosa, tras la liofilización y redisolución según el Ejemplo 3, y el hidrogel comparativo sin trehalosa (véase la Figura 4);
- (4)
- el hidrogel de la presente invención obtenido en el Ejemplo 4, que contiene 0,9% p/p de quitosán (G.D. = 61%) obtenido según el Ejemplo 1 de preparación y 5% p/p de trehalosa, y el hidrogel comparativo sin trehalosa (véase la Figura 5);
- (5)
- un hidrogel comparativo obtenido en el Ejemplo 5 (comparativo), que contiene 1% p/p de quitosán (G.D. = 47%) obtenido según el Ejemplo 2 de preparación y 10% p/p de 1,3-propanodiol, tras la preparación y tras la liofilización y redisolución (véase las Figuras 6A y 6B);
- (6)
- el hidrogel de la presente invención obtenido en el Ejemplo 6, que contiene 0,9% p/p de quitosán (G.D. = 61%) obtenido según el Ejemplo 1 de preparación, y 5% p/p de manitol, tras la liofilización y redisolución (véase la Figura 7);
- (7)
- el hidrogel de la presente invención obtenido en el Ejemplo 7, que contiene 2% p/p de quitosán (G.D. = 47%) adquirido en Novamatrix y 10% de glicerol, y el hidrogel comparativo sin glicerol (véase la Figura 8).
Las figuras 2 a 8 presentan la evolución del
módulo elástico G' (módulo de almacenamiento) y del módulo viscoso
G'' (módulo de pérdida) de los hidrogeles probados en función del
tiempo cuando la temperatura aumenta de 4 a 37ºC. El inicio de la
formación incipiente de la red de gel, que define el tiempo de
gelificación, está proporcionado por el tiempo de paso de G' a
G''.
Como se muestra en la Figura 2, la adición de
una poliosa tal como la trealosa según la presente invención
aumenta los valores de G' y G'' del hidrogel en comparación con el
mismo hidrogel sin trehalosa.
La Figura 3A presenta las propiedades
viscoelásticas del hidrogel justo después de su preparación (como se
describe en la Figura 2) mientras que la Figura 3B presenta las
propiedades viscoelásticas del mismo hidrogel después de la
congelación y descongelación.
Como se muestra en la Figura 3B, las propiedades
termogelificantes de la composición de la presente invención se
mantienen después de la congelación y descongelación.
La Figura 4 presenta las propiedades
viscoelásticas del hidrogel descrito en la Figura 2 después de la
liofilización y redisolución.
Como se muestra en la Figura 4, las propiedades
de termogelificación de la composición de la presente invención se
mantienen después de la liofilización y redisolución.
Como se muestra en la Figura 5, la composición
de la presente invención que contiene trehalosa presenta un punto
de gelificación de 30 minutos, mientras que la misma formulación que
no contiene trehalosa forma un gel después de 150 minutos.
Como se muestra en las Figuras 6A y 6B, la
composición comparativa que contiene 1,3-propanodiol
forma un hidrogel cuando las propiedades viscoelásticas se miden
después de su preparación (Figura 6A) pero no conservan sus
propiedades de termogelificación tras la liofilización y
redisolución como se indica por la ausencia de un punto de
gelificación en la Figura 6B.
Como se muestra en la Figura 7, la composición
de la presente invención que contiene manitol conserva sus
propiedades de termogelificación tras la liofilización y
redisolución, como se indica por la presencia de un punto de
gelificación.
Como se muestra en la Figura 8, la composición
de la presente invención que contiene glicerol forma un hidrogel,
como se indica por la presencia de un punto de gelificación mientras
que la misma formulación que no contiene glicerol no presenta
ningún punto de gelificación después de 180 minutos.
Los ejemplos siguientes se proporcionan a título
ilustrativo de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos siguientes, el grado de
desacetilación de los quitosános se determinó por Resonancia
Magnética Nuclear (RMN) tal como se describe en la bibliografía por
Lavertu et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analyisis 32: 1149-1158 (2003).
El peso molecular de los quitosános se determinó
por fraccionamiento de flujo en campo de flujo asimétrico
(ATC-FF) acoplado a dispersión de la luz con
multiángulo (MALS), de la forma siguiente:
- \quad
- Fraccionamiento de la solución de quitosán (2 mg/ml en tampón de acetato, pH 4,5) se llevó a cabo en un canal trapezoidal, 26,5 cm de longitud y 350 \mum de altura, conectado a un sistema Eclipse F (Wyatt Technology Europe, Dembach, Alemania). El fondo del canal se revistió con una membrana de celulosa regenerada con un corte a 10 kDa (Mycrodin-Nadir GmbH, Wiesbaden, Alemania). El medio de elución estaba constituido por tampón acetato pH 4,5. El caudal del canal se fijó en 1 ml/min y el caudal de inyección en 0,2 ml/min. La separación comenzó con un caudal principal de 1 ml/min durante 3 minutos y fue seguido por un flujo cruzado de 0,2 ml/min durante 15 minutos. Un detector de dispersión de la luz en multiángulo de Dawn EOS (Wyatt Technology Santa Barbara, EE.UU.) y un detector de índice de refracción (RI) (Refractómetro diferencial de Waters, Milford, MA, EE.UU.) se acoplaron en línea con el canal de fraccionamiento de flujo de campo. El detector de dispersión de la luz estaba equipado con un láser GaAs (longitud de onda: 690 nm) y 18 detectores. La luz dispersa se recogió en los ángulos comprendidos entre 14 y 163 grados. El detector de RI se calibró con cloruro sódico. Se recogieron los datos y se analizaron con el programa informático Astra versión 4.90.08, utilizando un aumento del índice de refracción (dn/dc) de 0,153 ml/g.
En los ejemplos siguientes, se determinó la
inyectabilidad de algunas composiciones con un dispositivo compuesto
de un soporte vertical para una jeringuilla de cierre luer de 1,0
ml rellena con el hidrogel a 3ºC y un platillo que descansa sobre
el pistón de la jeringuilla como se muestra en la Figura 1. Unas
agujas de 27 G^{1/2} x 0,5 pulgadas se fijaron en la jeringuilla
que estaba colocada en el soporte. Se colocó una masa (500 g ó 1
kg) en este platillo y se midió el tiempo necesario para que la
composición sea expulsada de la jeringuilla.
En los ejemplos siguientes 1 a 3 y 7, el
quitosán reacetilado utilizado para la preparación del hidrogel es
un quitosán reacetilado adquirido en Novamatrix (lote
FU-507-03) con un G.D. de 47%
(medido por RMN) y un peso molecular medio Pm de 3600 kDa (medido
por AFFF-MALS).
En los ejemplos 4 y 6 siguientes, los quitosános
reacetilados utilizados para la preparación de los hidrogeles son
quitosános reacetilados preparados según el Ejemplo 1 de
preparación.
En el Ejemplo 5 siguiente, el quitosán
reacetilado utilizado para la preparación del hidrogel es quitosán
reacetilado preparado según el Ejemplo 2 de preparación.
\newpage
Ejemplo 1 de
preparación
Se disolvieron 25,5 g de copos de quitosán
(Sigma-Aldrich, San Louis, Missouri, EE.UU., nº de
producto 41.941-9, lote 14418LB) en 1 litro de una
solución de ácido acético al 10% y metanol (50/50) durante una hora
en agitación. Se añadieron 550 ml de metanol. Después de 2 horas en
agitación se filtró la mezcla a través de un filtro de 100 \mum
para eliminar las partículas insolubles. La solución viscosa se
dializó a continuación (Spectra/Por® 1 Dialysis Membranes
6.000-8.000 MWCO, nº 132665, Spectrum Laboratories,
Rancho Dominguez, EE.UU.) frente a agua desionizada durante 72
horas, con cambio diario del agua. La solución se filtró a
continuación a través de un filtro de 5 \mum.
En agitación, se añadieron 400 ml de NH_{4}OH
0,2 M/metanol (50/50) se añadieron para provocar precipitación.
Tras 1 hora en agitación, la suspensión se filtró a través de un
filtro de 100 \mum. Se lavó el precipitado con metanol hasta
neutralidad. El quitosán purificado obtenido se secó en presencia de
gel de sílice, al vacío, a temperatura ambiente y protegido de la
luz.
Se disolvieron 10 g de este quitosán purificado
en 500 ml de ácido acético al 10%/metanol (50/50). Se agitó la
mezcla durante 1 hora y se dejó reposar durante la noche. Se
añadieron 400 ml de metanol. Se agitó la solución durante varias
horas y se dejó reposar durante la noche. Se añadieron 150 ml de
metanol y la solución de quitosán se enfrió a una temperatura
inferior a 5ºC utilizando un baño con hielo. Una solución realizada
en 2,4 ml de anhídrido acético y 200 ml de metanol se enfrió a
temperatura inferior a 5ºC y se añadió gota a gota a la solución de
quitosán, en agitación mecánica intensa. Esta solución que contenía
quitosán reacetilado de manera homogénea se mantuvo en agitación a
una temperatura inferior a 5ºC durante una hora para garantizar la
reacción completa, y se dejó en reposo durante la noche a
temperatura ambiente. Para eliminar las sales producidas durante la
reacetilación y para eliminar más las partículas insolubles, esta
solución viscosa se dializó frente a agua desionizada durante 12
días (las mismas membranas de diálisis que anteriormente) con
cambio diario del agua. La solución viscosa de quitosán se filtró a
continuación a través de un filtro de 5 \mum. Se añadieron en
agitación 200 ml de NH_{4}OH 0,2 M/metanol (50/50) para provocar
la precipitación de quitosán. Después de 4 horas de agitación, el
quitosán se pasó a través de un filtro de 100 \mum y se lavó con
metanol. Por último, el quitosán reacetilado de manera homogénea se
secó en presencia de gel de sílice, al vacío, a temperatura
ambiente y protegido de la luz.
El quitosán reacetilado obtenido tenía un G.D.
del 61% (medido por RMN) y un peso molecular promedio (Pm) de 7900
kDa (medido por AFFF-MALS).
Ejemplo de preparación
2
Se purificaron copos de quitosán
(Sigma-Aldrich, San Louis, Missouri, EE.UU.,
nº de producto 41.941-9, lote 11418LB) como el
Ejemplo 1 de preparación. El quitosán se reacetiló a continuación
con una solución hecha de 2,0 ml de anhídrido acético y 200 ml de
metanol según el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 de
preparación.
El quitosán reacetilado obtenido presentó un
G.D. de 47% (medido por RMN).
Se dispusieron 700 mg de quitosán reacetilado
suministrado por Novamatrix (lote
FU-507-03), con un G.D. de 47%
(medida por RMN) en el autoclave en suspensión en agua a una
concentración del 4% (p/p). Se añadieron 145 \mul de HCl y la
suspensión se mantuvo en agitación durante 18 h a temperatura
ambiente para permitir completar la solubilización de quitosán. Se
disolvieron 3,09 g de trehalosa en 6,5 ml de NaOH 0,15 M. Esta
solución se enfrió en un baño con hielo y se añadió gota a gota en
agitación a la solución de quitosán enfriada. El pH del gel se
ajustó a continuación a 6,8 por adición gota a gota de NaOH diluido
y enfriado. Por último, se añadió agua fría para obtener una masa
total de 35 g. El hidrogel transparente obtenido presentaba un
aumento de su comportamiento viscoelástico después de un tiempo a
37ºC, como se ilustra en la Figura 2 y Figura 3A y presentaba un
tiempo de gelificación de 111 min. La medición de la inyectabilidad
proporcionó 30 segundos con una masa de un kilogramo.
Se congelaron 10 g de la preparación del Ejemplo
1 en nitrógeno líquido y se mantuvieron a -20ºC. Se descongeló a
continuación a 4ºC antes de determinar sus propiedades reológicas.
Como se muestra en la Figura 3B, se mantuvieron las propiedades de
termogelificación.
Se congelaron en nitrógeno líquido 10 g de la
preparación del Ejemplo 1 y se mantuvieron a -20ºC antes de
liofilizarse durante 24 horas con un liofilizador Edwards Modulyo
(placa a -50ºC, vacío de 10^{-1} mbar). El liofilizado obtenido
se redisolvió mediante la adición de agua fría en agitación, a 4ºC.
Como se muestra en la Figura 4, se mantuvieron las propiedades de
termogelificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 270 mg de quitosán reacetilado
preparado según el Ejemplo 1 de preparación y que presenta un G.D.
de 61% (medido por RMN) en 15 ml de HCl 0,1 N en agitación durante
18 horas a temperatura ambiente. Se disolvieron 1,66 g de trehalosa
dihidratada en 8 ml de NaOH 0,15 M. Esta solución se enfrió en un
baño con hielo y se añadió gota a gota en agitación, a la solución
de quitosán enfriada. El pH del gel se ajustó a continuación a 6,8
mediante adición gota a gota del NaOH diluido y enfriado. Por
último, se añadió agua fría para obtener una masa total de 30 g. El
hidrogel transparente obtenido presentaba un aumento de su
comportamiento viscoelástico tras el tiempo a 37ºC, como se ilustra
en la Figura 5. La formulación que contiene trehalosa presentó un
punto de gelificación después de 30 minutos, mientras que la
formulación que no contiene trehalosa formó un gel después de 150
minutos. La medición de inyectabilidad proporcionó 30 segundos con
una masa de 500 g.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Se disolvieron 200 mg de quitosán reacetilado
preparado según el Ejemplo 2 de preparación y que presenta un G.D.
de 47% (medido por RMN) en 10 ml de HCl 0,1 N en agitación durante
18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 2 g de
1,3-propanodiol al quitosán disuelto. El pH del gel
se ajustó a continuación a 6,8 mediante adición gota a gota de NaOH
diluido y enfriado. Por último, se añadió agua fría para obtener una
masa total de 20 g. El hidrogel transparente obtenido presentaba un
aumento de su comportamiento viscoelástico tras el tiempo a 37ºC,
como se ilustra en la Figura 6A.
Cuando se congela (a -80ºC), se liofiliza
(durante 24 horas) y se redisuelve con agua fría en agitación a
4ºC, la preparación obtenida no era ya inyectable (27G^{1/2}, un
kilogramo masa) en la prueba de medición de inyectabilidad. Además,
no presentó ninguna propiedad de termogelificación, como se muestra
en la Figura 6B.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 630 mg del quitosán reacetilado
obtenido según el Ejemplo 1 de preparación en 35 ml de HCl 0,1 N en
agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Esta solución de
quitosán se enfrió a aproximadamente 5ºC antes de añadir 3,5 g de
manitol. El pH del gel se ajustó a continuación a 6,8 mediante
adición gota a gota de NaOH diluida y enfriada. Por último, se
añadió agua fría para obtener una masa total de 70 g. Se congelaron
en nitrógeno líquido 10 g de ésta preparación y se mantuvieron a
-20ºC antes de liofilizarse durante 24 horas con un liofilizador de
Edwards Modulyo (placa a -50ºC, vacío de 10^{-1} mbares). El
liofilizado obtenido se redisolvió mediante la adición de agua fría
en agitación, a 4ºC. El hidrogel transparente obtenido presentaba
un aumento de su comportamiento viscoelástico después de un tiempo a
37ºC, con un tiempo de gelificación de 1 hora, como se ilustra en
la Figura 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron en el autoclave 700 mg de quitosán
reacetilado adquirido en Novamatrix en suspensión en agua a una
concentración del 4% (p/p). Después de enfriar la suspensión a
temperatura ambiente, se añadieron 145 \mul de HCl y la mezcla se
mantuvo en agitación durante 18 h para permitir la solubilización
completa del quitosán. La solución de quitosán se enfrió a
aproximadamente 5ºC utilizando un baño con hielo y se añadieron 3,5
g de glicerol enfriado. El pH del gel se ajustó a continuación a 6,8
mediante adición gota a gota de NaOH enfriado y diluido.
Finalmente, se añadió agua fría para obtener una masa total de 35 g.
El hidrogel transparente que contiene glicerol presentaba un
aumento de su comportamiento viscoelástico después de un tiempo a
37ºC con un periodo de gelificación de 135 minutos, como se ilustra
en la Figura 8, mientras que la formulación que no contiene
glicerol no presentaba punto de gelificación después de 180
minutos.
Claims (20)
1. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa que forma un hidrogel transparente exento de
fosfatos a una temperatura superior a 5ºC, comprendiendo dicha
composición de 0,1 a 5,0% p/p, sobre la base de la composición
total, de un quitosán reacetilado que presenta un peso molecular no
inferior a 100 kDa y un grado de desacetilación de 40 a 70%,
neutralizado con una base hidroxilada y 1 a 30% p/p, sobre la base
de la composición total, de un agente acomplejante seleccionado de
entre poliosas y polioles derivados de poliosas.
2. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según la reivindicación 1, en la que el quitosán
reacetilado está comprendido en una cantidad de 0,5 a 3,0% p/p,
sobre la base de la composición total.
3. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según la reivindicación 1 ó 2, en la que el
grado de desacetilación del quitosán reacetilado es de 45 a
65%.
4. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en la que el peso molecular del quitosán reacetilado no es inferior
a 200 kDa.
5. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en la que el agente acomplejante está comprendido en una cantidad
de 5 a 15% p/p, sobre la base de la composición total.
6. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en la que el agente acomplejante es una poliosa.
7. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según la reivindicación 6, en la que la poliosa
se selecciona de entre monosacáridos y disacáridos.
8. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según la reivindicación 7, en la que la poliosa
es un monosacárido seleccionado de entre
D-glucosa, fructosa y tagatosa.
9. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según la reivindicación 7, en la que la poliosa
es un disacárido seleccionado de entre trehalosa, sacarosa, maltosa
y lactosa.
10. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según la reivindicación 9, en la que el
disacárido es la trehalosa.
11. Composición de quitosán neutralizado
termoestable acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en la que el agente acomplejante es un poliol derivado de una
poliosa seleccionado de entre glicerol, manitol, sorbitol, xilitol,
eritritol, lactitol y maltitol.
12. Liofilizado obtenido liofilizando la
composición de quitosán neutralizado termoestable acuosa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, excepto la composición
que contiene glicerol como agente acomplejante.
13. Procedimiento para producir la composición
de quitosán neutralizado termoestable acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que comprende las etapas siguientes:
- a)
- solubilizar una cantidad apropiada de un quitosán reacetilado que presenta un peso molecular general no inferior a 100 kDa y un grado de desacetilación de 40-70%, en un medio acuoso de HCl y enfriar dicha solución de quitosán ácida, hasta una temperatura inferior a 5ºC;
- b)
- neutralizar la solución de quitosán enfriada obtenida en la etapa a) añadiendo una base hidroxilada acuosa previamente enfriada hasta una temperatura inferior a 5ºC a la solución de quitosán enfriada hasta que la solución enfriada de quitosán presente un pH de 6,7 a 7,1;
- c)
- añadir una cantidad apropiada de un agente acomplejante seleccionado de entre poliosas y polioles derivados de poliosas durante o después de la etapa a) de solubilización, o antes, durante o después de la etapa b) de neutralización, y
- d)
- opcionalmente, congelar la composición de quitosán neutralizado termoestable acuosa obtenida.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
que comprende además una etapa de esterilización del quitosán
reacetilado antes de la etapa a) de solubilización.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó
14, en el que en la etapa b), la base hidrolizada es NaOH.
16. Procedimiento para producir el liofilizado
según la reivindicación 12, que comprende liofilizar la composición
de quitosán neutralizado termoestable acuosa obtenida por el
procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, con
la condición de que la composición no contenga glicerol como agente
acomplejante.
17. Utilización de la composición de quitosán
neutralizado termoestable acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un sistema de
suministro de fármacos.
18. Utilización de la composición de quitosán
neutralizado termoestable acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de una formulación
inyectable.
19. Utilización del liofilizado según la
reivindicación 12, para la preparación de un sistema de suministro
de fármacos.
20. Utilización del liofilizado según la
reivindicación 12, para la preparación de una formulación
inyectable.
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