ES2331671T3 - Bioconjugados no covalentes utiles para diagnostico y terapia. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende bioconjugados de hapteno-portador no covalentes que tienen la fórmula: HM ---- CM en la que HM es verde de indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y el verde de indocianina.
Description
Bioconjugados no covalentes útiles para
diagnóstico y terapia.
Este invento pertenece a bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes y a su uso para
entregar selectivamente agentes de diagnóstico y terapéuticos a
tejidos y órganos objetivo. Particularmente, este invento pertenece
a la entrega selectiva de bioconjugados fluorescentes de
hapteno-portador no covalentes a un lugar o región
específico con el propósito de determinar la estructura y función de
tejidos u órganos usando procedimientos de formación de imágenes
tomográficos ópticos, procedimientos de vigilancia por
fluorescencia, procedimientos de vigilancia por absorbancia, o
procedimientos de examen endoscópico.
Las fuerzas intermoleculares no covalentes (por
ejemplo electrostáticas, de unión por hidrógeno e interacciones de
Van der Waals) desempeñan una función vital en muchos procesos
biológicos tales como catálisis de enzimas, interacción
droga-receptor, interacción
antígeno-anticuerpo, interacción
biotina-avidina, formación de ADN de doble hélice,
fagocitosis, pigmentación en plantas y animales, y transporte
celular. La variedad de colores observados en flores y plantas por
ejemplo, es atribuida a la asociación no covalente entre los
pigmentos naturales e hidratos de carbono o proteínas encontrados
en las células de las plantas.
Las fuerzas no covalentes pueden alterar las
propiedades fisicoquímicas y/o biológicas de haptenos o portadores.
Por ejemplo, la asociación de un tinte o una molécula de pigmento
con proteínas o hidratos de carbono puede cambiar la estabilidad
química o la fotoestabilidad, cambiar la intensidad y/o la longitud
de onda de máxima absorción/emisión, o ambas. Aunque la energía de
interacción por unidad de interacción es muy pequeña (es decir
menor de 40 kJ/interacción), el efecto acumulativo de múltiples
puntos de interacción a lo largo de las dos superficies puede ser
sustancial y puede conducir a una fuerte aglutinación entre el
hapteno y el portador. Esta aproximación ha sido usada
satisfactoriamente para preparar anticuerpos
anti-ADN. El ADN es una macromolécula aniónica muy
cargada que normalmente no es inmunogénica; sino que, cuando es
hecha más compleja con una albúmina de suero bovino metilado
catiónico muy cargada (MBSA), el ADN resulta inmunogénico. Así, el
bioconjugado de ADN-MBSA no covalente era lo
bastante estable para provocar una respuesta inmune hacia el
ADN.
Interacciones no específicas también desempeñan
un papel importante en los procesos biológicos. Por ejemplo, la
albúmina de suero humano aglutina distintas moléculas de una manera
no selectiva y facilita el transporte de estas moléculas a través
del sistema vascular a las células.
Así, queda claro a partir de los ejemplos
anteriores que los bioconjugados unidos de modo no covalente
funcionan biológicamente como una única unidad. Además de las
propiedades antes mencionadas, la molécula portadora puede también
proteger algunos haptenos de degradación química, fotoquímica o
radiolítica. El presente invento pretende explotar el concepto de
interacciones no covalentes en el diseño de nuevos bioconjugados
para diagnosis y terapia.
Además, el uso de tintes y bioconjugados de
tinte covalentes para la detección de distintas especies en los
fluidos corporales es bien conocido en el campo de
inmunodiagnósticos in vitro. Inmunoconjugados de tinte han
sido ampliamente usados en inmunohistología, y la detección
inmunoquímica de distintos antígenos, hormonas, drogas y similares
en fluidos corporales mediante procedimientos de radioinmunoensayos
(RIA) o ensayos inmunoabsorbentes de enlace enzimático (ELISA).
Tintes fluorescentes han sido también usados como quimiosensores y
en microscopia fluorescente. (J.P. Desvergne y A.W. Czarnik,
Quimiosensores de Reconocimiento de Ión y Molécula, Kluver
Academic, Boston, 1997; B.H. Satir, Ed., Técnicas No invasivas en
Biología Celular, Wiley-Liss, New York, 1990).
El verde de Indocianina, un tinte de polieno muy fluorescente, ha
sido usado para vigilar el gasto cardiaco, valorar la función
hepática, y formar imágenes tomográficas de tumores (K. Licha y
col., Síntesis y Caracterización de Tintes de Cianina como
Agentes de Contraste para Formación de Imágenes Próximas a los
Infrarrojos; SPIE, 1996, vol. 2927, 192-197; X.
Li y col., Localización de Tumores Usando Fluorescencia de Verde
de Indocianina en Ratas Modelo, SPIE 1995, Vol. 2389,
789-798; B. Riefke y col., Caracterización in
vivo de Tintes de Cianina como Agentes de Contraste para Formación
de Imágenes Próximas a los Infrarrojos, SPIE, 1996, vol. 2927,
199-208).
En química de bioconjugados tradicional, los
conjugados son preparados por enlace o unión covalente de distintas
moléculas efectoras tales como drogas, hormonas, agentes
radiofarmacéuticos, agentes de formación de imágenes por resonancia
magnética, agentes quimioterapéuticos, y similares a los portadores
bioactivos. Tal proceso implica a menudo una manipulación química
engorrosa de los dos componentes, además de la síntesis complicada
de haptenos activados apropiados necesarios para la unión o enlace
covalente. Además, la bioactividad del complejo resultante es, en
muchos casos, o bien muy disminuida o bien obviada en su
totalidad.
Los tintes de polieno, en general, y el verde de
indocianina, en particular, tiene varias desventajas que limitan su
uso como agentes de contraste próximos a los infrarrojos (NTR). El
verde de indocianina tiene una mitad de vida de plasma muy corta y
es rápidamente absorbida por el hígado (D.K. Meijer y col.,
Farmacocinética de Excrección Biliar en el Hombre. VI. Verde
de Indocianina, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, Vol. 35,
295-303); tiene baja eficiencia de fluorescencia y
sufre degradación en medio acuoso con pérdida de fluorescencia. Por
ello, hay una necesidad de nuevos bioconjugados que sean simples de
preparar y lo suficientemente estables para ser útiles como un
agente de diagnóstico o terapéutico.
El documento DE 4445065 se refiere a un método
para etiquetar anticuerpos antitumorales con propósitos
oftalmológicos, en particular anticuerpos específicos para melanoma
y cáncer de colon, usando fluoresceína y verde de indocianina
(ICG).
El documento DE 3828360 se refiere a un proceso
para el etiquetado no covalente de anticuerpos antitumorales con un
tinte, en particular con fluoresceína o indocianina, y a los
anticuerpos específicos de etiquetado de tinte que son obtenidos de
ese modo.
Sauda K. y col. (Química Analítica, 1986,
58(13), 2649-2653) describe que ICG forma un
complejo no covalente con una variedad de proteínas no
específicamente. Describe que la ICG unida a BSA es más estable que
la ICG en solución acuosa.
Davis, D.R. y col. (Comunicaciones de
Investigación en Patología Química y Farmacología, 1980,
27(2), 373-388) describe que la ICG aglutina
de forma competitiva las proteínas de citosol del hígado de la rata
ligandina y Z.
Paumgartner G. (Schweizerische Medizinische
Wochenschrift, 1975, 105(17s), 1-30) describe
que después de la inyección la ICG es rápida y completamente unida
a proteínas de plasma, tales como albúmina o globulinas, o a
proteínas intracelulares designadas Y y Z.
Es, por ello, un objeto del presente invento
proporcionar bioconjugados de hapteno-portador no
covalentes que son simples de preparar y son útiles en
procedimientos médicos de diagnóstico y terapéuticos.
Es otro objeto del presente invento proporcionar
bioconjugados que son estables durante el almacenamiento antes de
ser usados en procedimientos médicos de diagnóstico y
terapéuticos.
Es aún otro objeto del presente invento
proporcionar un método para realizar un diagnóstico o procedimiento
terapéutico en un paciente.
Es otro objeto del presente invento proporcionar
un método para alterar la persistencia en la sangre de un
hapteno.
Es otro objeto del presente invento proporcionar
un método para aumentar la vida fluorescente in vitro e
in vivo de un tinte fluorescente.
El invento proporciona una composición que
comprende bioconjugados de hapteno-portador no
covalentes que tienen la fórmula:
HM- - - - - -CM, donde HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo
que consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanilico; y la
línea de trazos es un enlace o unión no covalente entre la molécula
portadora y el verde de indocianina.
El invento proporciona también un bioconjugado
de hapteno-portador no covalente que tiene la
fórmula: HM- - - - -CM, donde HM es verde
de indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo
que consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanilico: y la
línea de trazos es un enlace no covalente entre la molécula
portadora y el verde de indocianina, para uso en diagnosis o
terapia.
El invento proporciona también un método de
alteración de la persistencia en la sangre de un hapteno que
comprende la formación de bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes que tienen la
fórmula: HM- - - -CM, en donde HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que
consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea
de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y el
verde de indocianina.
El invento proporciona también un método para
aumentar la vida fluorescente in vitro e in vivo, de
una molécula de hapteno que comprende la formación de bioconjugados
de hapteno-portador no covalentes que tienen la
fórmula: HM- - - -CM, en donde HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que
consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea
de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y
el verde de indocianina.
Otros aspectos del invento están fijados en las
reivindicaciones adjuntas.
Los aspectos de la siguiente descripción que no
se refieren específicamente al invento reivindicado son para
comparación e ilustración.
Se han descrito aquí bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes estructuralmente
diversos que tienen la fórmula:
HM
- - - - -
CM
en la que HM es una molécula de
hapteno cuyo peso molecular es generalmente, pero no siempre, menor
de 1000 Daltons y es capaz de realizar funciones específicas; CM es
una molécula portadora, cuyo peso molecular es generalmente, pero
no siempre, mayor de 1000 Daltons y es capaz de transportar el
hapteno a un sitio específico; y la línea de trazos es un enlace no
covalente entre la molécula portadora y la molécula de
hapteno.
Preferiblemente, los bioconjugados son formados
a partir de haptenos de tinte fluorescente y moléculas portadoras
seleccionadas del grupo que consiste de albúmina sérica, albúmina
sérica metilada, polipéptidos con peso molecular que oscila desde
2000 a 20000 Daltons, y polisacáridos con peso molecular que oscila
desde 2000 a 20000 Daltons, polinucleótidos con peso molecular que
oscila desde 2000 a 100000 Daltons, ciclodextrinas, calixarenos y
surfactantes.
Más preferiblemente, los bioconjugados son
formados a partir de haptenos de tinte fluorescente seleccionados
del grupo que consiste de cianina, indocianina, escuarina
(squaraine), porfirinas, Rosa de Bengala, y tinte azul de metileno
y moléculas portadoras seleccionadas del grupo que consiste de
albúmina sérica metilada, poliarginina, ácido poliaspártico, ácido
poliglutámico, ciclodextrina, inulina, ácido poliadenilico, y ácido
poliguanílico.
Los bioconjugados son útiles como agentes de
diagnóstico y terapéuticos en procedimientos médicos ya que son
estables in vitro antes de ser usados y estables in
vivo durante y después de su uso. Se han enunciado teorías de
que el enlace entre el hapteno y el portador estabiliza los
bioconjugados y retrasa su degradación in vitro por factores
ambientales. También, el enlace provoca que los bioconjugados sean
metabolizados lentamente in vivo y por ello retenidos en el
cuerpo durante un período mayor que el esperado para el hapteno no
enlazado.
Otros objetos, ventajas y nuevas características
de la presente descripción resultarán evidentes en la siguiente
descripción detallada de la divulgación.
Las figuras que no se refieren específicamente
al invento reivindicado son para ilustración y comparación.
La fig. 1 muestra la tasa de depuración de
sangre de rata para tinte verde de indocianina.
La fig. 2 muestra la tasa de depuración de
sangre de rata para un bioconjugado de tinte verde de
inulina-indocianina.
La fig. 3 muestra la tasa de depuración de
sangre de rata para un bioconjugado de tinte verde de
MBSA-indocianina.
La fig. 4 muestra la tasa de depuración de
sangre de rata para un bioconjugado de tinte verde de gama
ciclodextrina-indocianina.
La fig. 5 muestra la tasa de depuración de
sangre de rata para un bioconjugado de tinte verde de ácido
polaspártico-indocianina.
La fig. 6(a) muestra la tasa de
depuración de sangre de rata para el bioconjugado de tinte verde de
poliaspártico-indocianina y para tinte verde de
indocianina solo en el momento de la preparación inicial en solución
acuosa.
La fig. 6(b) muestra la tasa de
depuración de sangre de rata para el bioconjugado de tinte verde de
poliaspártico-indocianina y para tinte verde de
indocianina solo un (1) día después de la preparación.
La fig. 6(c) muestra la tasa de
depuración de sangre de rata para el bioconjugado de tinte verde de
poliaspártico-indocianina y para tinte verde de
indocianina solo cinco (5) días después de la preparación.
La fig. 6(d) muestra la tasa de
depuración de sangre de rata para el bioconjugado de tinte verde de
poliaspártico-indocianina y para tinte verde de
indocianina solo nueve (9) días después de la preparación.
La presente descripción proporciona
bioconjugados de hapteno-portador no covalentes
nuevos y estructuralmente diversos que tienen la fórmula:
HM
- - - - -
CM
en la que HM es una molécula de
hapteno cuyo peso molecular es generalmente, pero no siempre, menor
de 1000 Daltons y es capaz de realizar funciones específicas; CM es
una molécula portadora, cuyo peso molecular es generalmente, pero
no siempre, mayor de 1000 Daltons y es capaz de transportar el
hapteno a un lugar específico, y la línea de trazos es un enlace no
covalente entre la molécula portadora y la molécula de
hapteno.
El hapteno es o bien una molécula pequeña o bien
una macromolécula y es seleccionada del grupo consistente en
péptidos, hidratos de carbono, y tintes fluorescentes. El hapteno
pueden ser moléculas tales como hormonas, anticuerpos, agentes
anti-neoplásticos, enzimas, coenzimas,
peptidomiméticos, glicomiméticos, moléculas de adhesión de células,
complejos de metal radionucleidos, agentes de formación de imágenes
por resonancia magnética, agentes de opacificación a los rayos X, y
agentes ecogénicos.
Preferiblemente, el hapteno es un tinte cuya
absorción y emisión máxima caen en el intervalo de
200-1200 nanómetros (nm) o un fotosensibilizador
capaz de transferir energía a los tejidos o a los otros componentes
dentro o fuera de la célula. Más preferiblemente, el hapteno es un
tinte fluorescente con absorción y emisión máxima en la región de
450-950 nm.
El portador es seleccionado del grupo
consistente de proteínas tales como albúminas y globulinas,
glicoproteinas, polipéptidos, polisacáridos, polinucleótidos,
lipoproteínas, surfactantes, y otras sustancias poliméricas
naturales o sintéticas.
Preferiblemente, el portador es una
macromolécula seleccionada del grupo consistente de proteínas tales
como albúmina o albúmina metilada, glicoproteínas tales como
anticuerpos o selectinas, polisacáridos tales como inulina o
lectinas, polinucleótidos tales como DNA o RNA, compuestos de
inclusión tales como ciclodextrinas o calixarenos, y surfactantes
tales como Tween. Más preferiblemente el portador es un
polisacárido, polinucleótido, proteína, polipéptido, o
ciclodextrina.
En una realización preferida, un bioconjugado
consiste de un hapteno de tinte fluorescente con absorción y
emisión máxima en la región de 450-950 nm y un
portador del polisacárido mantenidos juntos por un enlace no
covalente entre el tinte y el polisacárido.
En otra realización preferida, un bioconjugado
de tinte consiste de un hapteno de tinte fluorescente con absorción
y emisión máxima en la región de 450-950 nm y una
proteína sujeta a junta por un vínculo no covalente entre el tinte
y la proteína.
En otra realización preferida más, un
bioconjugado consiste de un hapteno de tinte fluorescente con
absorción y emisión máxima en la región de 450-950
nm y un portador de polipéptido mantenidos juntos por un enlace no
covalente entre el tinte y el polipéptido.
Las moléculas de tinte de la presente
divulgación pueden variar ampliamente dependiendo de la aplicación
considerada. Para la formación de imágenes de diagnóstico de áreas
de lesión, son deseables tintes fluorescentes que absorben y emiten
en la región próxima a los infrarrojos (NIR), es decir
700-900 nm. Éstos pueden incluir, pero no están
limitados a, cianinas, indocianinas, escuarinas. Para vigilar la
depuración de sangre o para examen endoscópico de lesiones, son
deseables tintes que absorben y emiten en la región de
450-950 nm, preferiblemente 600-900
nm.
De manera similar, las moléculas portadoras
pueden también variar ampliamente. Para agentes persistentes en
sangre, es preferible la albúmina o albúmina sérica metilada. Para
mediciones de función renal, son deseables un polisacárido o
polipéptidos aniónicos. Para examen endoscópico de lesiones, son
preferidos anticuerpos y fragmentos de anticuerpo.
Los bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes de esta presente
divulgación pueden o bien ser ventajosamente preparados mezclando
simplemente los dos componentes en unas proporciones
estequiométricas óptimas y administrando una cantidad efectiva de
esta mezcla contenida en una formulación farmacéuticamente aceptable
a individuos bien sistemática o bien localmente al órgano o tejido
que ha de ser estudiado. Alternativamente, los bioconjugados pueden
ser aislados y almacenados por métodos bien conocidos en la técnica.
Los nuevos bioconjugados de la presente divulgación tienen amplia
utilidad clínica, que incluye, pero no está limitada a, formación de
imágenes de diagnóstico de tumores, inflamación (tanto estéril como
bacteriana), y un sistema vascular dañado; examen endoscópico
guiado por láser de lugares de lesión; fotodinámica y quimioterapia
de tumores o infecciones, y evaluación de la función dinámica de un
órgano.
Los nuevos bioconjugados de esta descripción son
formulados en composiciones de diagnóstico o terapéuticas para
administración enteral, parenteral u oral. Estas composiciones
contienen una cantidad efectiva de bioconjugados junto con
portadores farmacéuticos tradicionales y excipientes apropiados para
el tipo de administración considerada. Estas composiciones pueden
también incluir agentes estabilizadores tales como ácido ascórbico o
gentísico. Por ejemplo, las composiciones parenterales contienen
ventajosamente una solución o suspensión acuosa estéril de
bioconjugados cuya concentración oscila desde aproximadamente 1
\muM a aproximadamente 10 mM. Las formulaciones parenterales
preferidas tienen una concentración de bioconjugados de 100 \muM a
2 mM. Tales soluciones pueden también contener tampones aceptables
farmacéuticamente y, opcionalmente, electrolitos tales como cloruro
sódico. Las formulaciones para administración enteral pueden variar
ampliamente como es bien conocido en la técnica. En general, tales
formulaciones son líquidos que incluyen una cantidad efectiva de
bioconjugados en solución o suspensión acuosa. Tal composición
enteral puede incluir opcionalmente tampones, surfactantes, agentes
tixotrópicos, y similares. Las composiciones para administración
oral pueden también contener agentes sazonantes o de condimento y
otros ingredientes para mejorar sus cualidades organolépticas.
Las composiciones de diagnóstico son
administradas en dosis efectivas para conseguir el objetivo de
diagnóstico o terapéutico deseado. Tales dosis pueden variar
ampliamente dependiendo de los bioconjugados particulares
empleados, los órganos o tejidos que han de ser examinados, el
equipamiento empleado en el procedimiento clínico, y similares.
La presente descripción proporciona un método de
realizar un procedimiento de diagnóstico o terapéutico en un
paciente con el propósito de determinar la estructura y función de
tejidos u órganos. El método comprende administrar los
bioconjugados de hapteno-portador no covalentes de
la presente descripción a un paciente, permitiendo que los
bioconjugados resulten localizados en o alrededor de un tejido u
órgano, y realizar un procedimiento de diagnóstico o terapéutico
tal como un procedimiento de formación de imágenes tomográfico
óptico, procedimientos de vigilancia por fluorescencia,
procedimientos de vigilancia de absorbancia, y procedimientos de
examen endoscópico, preferiblemente un procedimiento de vigilancia
por fluorescencia en el paciente.
La presente descripción proporciona también un
método para alterar la persistencia en la sangre de un hapteno
formando bioconjugados de hapteno-portador no
covalentes del presente invento. Algunos bioconjugados son más
estables in vivo que el hapteno solo y son depurados de la
sangre del paciente a una tasa más lenta que el hapteno solo. La
tasa de depuración de sangre lenta proporciona más tiempo para hacer
un procedimiento médico de diagnóstico y terapéutico ya que el
hapteno permanece en el sistema sanguíneo del paciente durante un
periodo de tiempo prolongado. Otros bioconjugados son menos
estables in vivo que el hapteno solo y son depurados de la
sangre del paciente a una tasa más rápida que el hapteno solo. La
tasa de depuración de sangre más rápida requiere menos tiempo para
hacer un procedimiento médico de diagnóstico y terapéutico ya que el
hapteno permanece en el sistema sanguíneo del paciente durante un
periodo más corto. Esto significa que el paciente puede consumir
menos tiempo teniendo el procedimiento y recuperándose.
La presente descripción proporciona también un
método para incrementar la vida fluorescente in vitro e in
vivo de un tinte fluorescente formando los bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes del presente invento.
Los bioconjugados retienen la capacidad para fluorescer durante
períodos prolongados cuando es comparado con el tinte fluorescente
solo. Esta vida fluorescente más larga permite que los bioconjugados
sean almacenados en la estantería durante períodos prolongados y a
continuación ser usados para procedimientos médicos de diagnóstico
y
terapéuticos.
terapéuticos.
La presente descripción proporciona también
bioconjugados de tinte fluorescente que tienen una vida fluorescente
más larga in vitro e in vivo que el tinte
fluorescente solo. Esta vida fluorescente más larga permite que los
bioconjugados sean almacenados en la estantería durante períodos
prolongados y a continuación ser usados para procedimientos médicos
de diagnóstico y terapéuticos.
Los siguientes ejemplos ilustran la realización
de la divulgación descrita en este documento. Como sería evidente
para los expertos en la técnica, son posibles distintos cambios y
modificaciones y están considerados dentro del marco del invento
descrito.
Los ejemplos que no se refieren específicamente
al invento reivindicado, son sólo para ilustración y
comparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una parte de 500 \mul de solución de verde de
indocianina (0,8 mg/ml) fue inyectada a través de la vena lateral
de la cola de ratas de Sprague-Dawley o Fischer. La
depuración de la sangre del bioconjugado de tinte fue vigilada por
una señal de fluorescencia que emana de los capilares de la
superficie de la oreja usando un aparato de fluorescencia de láser
(excitación, 780 nm; emisión 830 nm). La constante (\tau) de
tiempo para la depuración de la sangre de verde de indocianina es
de 138 segundos (Fig. 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una solución de inulina (MW 500, 30 mg) en agua
(5 ml) fue tratada con verde de indocianina (4 mg) y la mezcla
completa fue sacudida vigorosamente durante aproximadamente 2 min.
La tasa de depuración de la sangre de este bioconjugado fue
determinada usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
La constante (\tau) de tiempo para la depuración de la sangre
para este bioconjugado es de 130 segundos (Fig. 2). La tasa de
depuración de la sangre de este bioconjugado es la misma que para
el verde de indocianina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una solución de albúmina sérica bovina metilada
(MBSA)(MW 70000, 25 mg) en agua (5 ml) fue tratada con verde de
indocianina (4 mg) y la mezcla completa se sacudió suavemente
durante aproximadamente 5 minutos. La tasa de depuración de la
sangre de este bioconjugado se determinó usando el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La constante
(\tau)de tiempo para la depuración de la sangre de este
bioconjugado es de 224 segundos (Fig. 3). La tasa de depuración de
la sangre de este bioconjugado es aproximadamente dos veces más
lento que la del verde de indocianina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una solución de
\gamma-ciclodextrina (MW 1100, 11.2 mg) en agua (5
ml) fue tratada con verde de indocianina (4 mg) y la mezcla
completa se sacudió suavemente durante 1 hora. La tasa de depuración
de la sangre de este bioconjugado se determinó usando el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La constante (\tau) de
tiempo para la depuración de la sangre de este bioconjugado es de
142 segundos (Fig. 4). La tasa de depuración de la sangre de este
bioconjugado es aproximadamente la misma que para el verde de
indocianina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una solución de ácido poliaspártico (MW 6000, 82
mg) en agua (10 ml) fue tratada con verde de indocianina (4 mg) y
la mezcla completa se sacudió suavemente durante aproximadamente 5
minutos. La tasa de depuración de la sangre de este bioconjugado
fue determinada usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
1. La constante (\tau) de tiempo para la depuración de la sangre
de este bioconjugado es de 91 segundos (Fig. 5). La tasa de
depuración de la sangre de este bioconjugado es más rápida que la
del verde de indocianina.
Con referencia a los Ejemplos
1-5, los datos muestran que distintos portadores
tales como albúminas, globulinas, glicoproteínas, polipéptidos,
polisacáridos, polinucleótidos, lipoproteínas y surfactantes
interactúan con el tinte verde de indocianina para formar
bioconjugados de hapteno-portador no covalentes y
que la persistencia en la sangre de un hapteno es alterada cuando
está en forma de bioconjugado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una solución acuosa de verde de indocianina
(ICG) y los portadores, inulina, poli-d, ácido
l-aspártico, ácido poliguanílico, MBSA, y
\gamma-ciclodextrina fue preparada y la intensidad
de fluorescencia fue vigilada a temperatura ambiente en distintos
intervalos de tiempo.
La Tabla 1 y las Figs. 6(a), 6(b),
6(c) y 6(d) muestran los datos de estabilidad de los
bioconjugados.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a las figs. 6(a),
6(b), 6(c) y 6(d), los datos muestran la mejora
de estabilidad conseguida por el bioconjugado de tinte verde de
ácido poliaspártico-indocianina sobre el de tinte
verde de indocianina solo. Con referencia a la Tabla 1, los datos
muestras que alguna mejora de estabilidad se ha visto también para
bioconjugados que implican MBSA y ácido poliguanílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mezcla de ácido
2,4,6-trihidroxibenzoico (3,40 g, 0,02 moles) y
ácido escuárico (1,14 g, 0,01 moles) en ácido acético glacial (15
ml) fue calentada bajo reflujo durante 4 horas. La solución rojo
cereza fue vertida sobre agua (100 ml) y el tinte púrpura fue
recogido por filtración, lavado bien con mucha agua y secado. El
tinte fue suspendido en agua (100 ml) y se calentó a ebullición
durante aproximadamente 10 minutos, filtrado en caliente y secado.
El tinte fue a continuación usado como tal para otros estudios. (A.
Treibs y K. Jacob, Angew. Chem. Int. Ed English, 1965, 4, 694).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución acuosa de tinte de
carboxifloroglucinol-escuarina y los portadores,
inulina, poli-l-arginina,
poli-d, ácido l-aspártico y
\gamma-ciclodextrina fueron preparados y la
fluorescencia fue temporalmente vigilada a temperatura ambiente
durante 48 horas (\lambda_{ex} = 515, \lambda_{em} = 613).
Los resultados están mostrados en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a la Tabla 2, los datos muestran
que distintos portadores tales como polisacáridos, compuestos de
inclusión y polinucleótidos interactúan con bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes de tinte de
carboxifloroglucinol-escuarina y que la vida de
fluorescencia in vitro e in vivo del tinte
fluorescente es aumentada cuando está en forma de bioconjugado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una mezcla de
2-methylbenzotiazol (2,98 g, 0,020 moles) y ácido
bromoacético (2,98 g, 0,022 moles) fue calentada a aproximadamente
100ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción oscura fue vertida
sobre acetona (100 ml) y el sólido de color lavanda se recogió por
filtración, lavado con acetona y secado. Una mezcla de esta sal de
benzotiazolio (1,38 g, 5 mmoles) y ácido escuárico (0,28 g, 2,5
mmoles) en n-butanol/tolueno (1:1, 15 ml) fue
calentada en condiciones de Dean-Stark durante 4
horas. La solución azul oscura fue vertida sobre agua (100 ml) y el
tinte azul fue recogido por filtración, lavado bien con mucha
acetona y secado (S. Das y col., J. Phys. Chem., 1996, 100, 17310 -
17315).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución acuosa de tinte de
benzotiazolim-escuarina y los portadores, inulina,
poliarginina, poli-d, ácido
l-aspártico, ácido poliguanidílico, y
\gamma-ciclodextrina fueron preparados y la
fluorescencia fue vigilada temporalmente a temperatura ambiente
durante 48 horas. Los resultados están mostrados en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a la Tabla 3, los datos muestran
que distintos portadores tales como polisacáridos, compuestos de
inclusión y polinucleótidos interactúan con los bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes de tinte de
benzotiazolio escuarina y que la vida fluorescente in vitro e
in vivo del tinte fluorescente es aumentada cuando está en
forma de bioconjugado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-methylbenzotiazol (2,98 g, 0,020 moles) y ácido
bromoacético (2,98 g, 0,022 moles) fue calentada aproximadamente a
100ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción oscura fue vertida
sobre acetona (100 ml) y el sólido de color lavanda fue recogido
por filtración, lavado con acetona y secado. Una mezcla de esta sal
de benzotiazolio (1,44 g, 5 mmoles) y malonaldehído tetrametil
acetal (0,42 g, 2,5 mmoles) en piridina fue calentada bajo reflujo
durante 4 horas. La solución azul oscura fue vertida sobre éter (500
ml) y el tinte azul fue recogido por filtración, lavado bien con
copiosa agua y secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Una solución acuosa de tinte azul de cianina y
los portadores, inulina, poliarginina, poli-d, ácido
l-aspártico y
\gamma-ciclodextrina fueron preparados y la
fluorescencia fue vigilada temporalmente a temperatura ambiente
durante 24 horas. Los resultados están mostrados en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a la Tabla 4, los datos muestran
que distintos portadores tales como polisacáridos, compuestos de
inclusión y polinucleótidos interactúan con los bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes de tinte azul de
cianina y que la vida fluorescente in vitro e in vivo
del tinte fluorescente es aumentada cuando está en forma de
bioconjugado.
Claims (12)
1. Una composición que comprende bioconjugados
de hapteno-portador no covalentes que tienen la
fórmula:
HM
- - - -
CM
en la que HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que
consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea
de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y
el verde de
indocianina.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que CM es ácido poliaspártico.
3. La composición según la reivindicación 1, en
la que CM es ácido poliguanílico.
4. Un bioconjugado de
hapteno-portador no covalente que tiene la
fórmula:
HM
- - - -
CM
en la que HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que
consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea
de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y
el verde de indocianina, para uso en diagnosis o
terapia.
5. El bioconjugado de
hapteno-portador no covalente según la
reivindicación 4, para usar en un procedimiento seleccionado del
grupo de procedimientos de formación de imágenes tomográfico óptico,
procedimientos de vigilancia de fluorescencia, procedimientos de
vigilancia de absorbancia, y procedimientos de examen
endoscópico.
6. El bioconjugado de
hapteno-portador no covalente según la
reivindicación 4, para usar en un procedimiento de vigilancia de
fluorescencia.
7. El bioconjugado de
hapteno-portador no covalente según cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 6, en el que CM es ácido
poliaspártico.
8. El bioconjugado de
hapteno-portador no covalente según cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 6, en el que CM es ácido
poliguanílico.
9. Un método de alterar la persistencia en
sangre de un hapteno que comprende la formación de bioconjugados de
hapteno-portador no covalentes que tienen la
fórmula:
HM
- - - -
CM
en la que HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que
consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea
de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y
el verde de
indocianina.
10. Un método de aumentar la vida fluorescente
in vitro e in vivo de una molécula de hapteno formando
bioconjugados de hapteno-portador no covalentes que
tienen la fórmula:
HM
- - - -
CM
en la que HM es verde de
indocianina; CM es una molécula portadora seleccionada del grupo que
consiste de ácido poliaspártico y ácido poliguanílico; y la línea
de trazos es un enlace no covalente entre la molécula portadora y
el verde de
indocianina.
11. El método según la reivindicación 9 o 10 en
el que CM es ácido poliaspártico.
12. El método según la reivindicación 9 o 10 en
el que CM es ácido poliguanílico.
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