ES2331792T3 - Derivados de prostaglandina. - Google Patents
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Abstract
Derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X es un átomo de halógeno en la sustitución ß, Y es un grupo etinileno, R 1 es un grupo cicloalquilo C3-10, R 2 es un grupo COOH, n es 2 y p es 0, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
Description
Derivados de prostaglandina.
La presente invención se refiere a un derivado
de prostaglandina novedoso, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo o un hidrato del mismo y a un agente de inducción del sueño
que contiene el mismo como principio eficaz.
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Dado que las prostaglandinas (denominadas a
continuación en el presente documento "PG") muestran diversas
acciones fisiológicas importantes en cantidades traza, se han
investigado las síntesis de PG naturales y un gran número de sus
derivados así como sus actividades biológicas con la intención de su
uso práctico como medicamento, y se han notificado en muchos tipos
de bibliografía.
Particularmente, aunque se han notificado
diversas acciones sobre el sistema nervioso central de las PG, se
han revelado su contenido intracerebral, biosíntesis, rutas
metabólicas, ubicaciones intracerebrales y cambios con el
crecimiento o el envejecimiento. Se ha mantenido interés en sus
relaciones con el sueño o el despertar de las PG. Particularmente,
se conoce la PGD_{2} como factor humoral intracerebral que regula
la aparición o mantenimiento del sueño; y queda claro que el sueño
inducido por PGD_{2} en monos no puede distinguirse de su sueño
natural espontáneo en el comportamiento o las ondas cerebrales
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 85, págs.
4082-4086, 1988). Por tanto, se esperaba que la
PGD_{2} fuera un nuevo compuesto que presentara acción de
inducción del sueño. Sin embargo, los derivados de la PGD_{2}
incluyendo la PGD_{2} no se han puesto en uso práctico debido a
problemas con su estabilidad y penetración en el cerebro.
El documento WO99/61419 da a conocer un
compuesto que tiene un grupo etinileno en su cadena \alpha. Este
compuesto es difícil de cristalizar y presenta el problema de la
formulación.
El documento EP 1 527 781 A1 da a conocer una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar síntomas
pruriginosos, que contiene como principio eficaz un derivado de
prostaglandina. Se dan a conocer derivados de prostaglandina que
tienen acción de inducción del sueño y acción agonista similar a
PGD_{2} en los documentos EP 1 083 168 A1, JP 2001151749 y EP 1
211 242 A1.
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Un objeto de la presente invención es
proporcionar derivados de PG que tienen una excelente acción de
inducción del sueño.
Como resultado de estudios extensos continuados,
los presentes inventores encontraron que los derivados de
prostaglandina representados por la fórmula (I) descrita a
continuación tienen una excelente acción de inducción del sueño,
tras lo cual se logró la presente invención.
Específicamente, según una realización de la
presente invención, la invención se refiere a un derivado de
prostaglandina representado por la fórmula (I):
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en la que X es un átomo de halógeno
en la sustitución \beta, Y es un grupo etinileno, R^{1} es un
grupo cicloalquilo C_{3-10}, R^{2} es un grupo
COOH, n es 2 y p es
0,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo.
Según una realización adicional de la presente
invención, la invención se refiere a un derivado de prostaglandina
representado por la fórmula (I) tal como se describió anteriormente
en la que X es un átomo de cloro o un átomo de bromo en la
sustitución \beta, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo.
Según una realización todavía adicional de la
presente invención, la invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende el derivado de prostaglandina mencionado
anteriormente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
hidrato del mismo.
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En la presente invención, el átomo de halógeno
se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo o un átomo de yodo.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo
C_{3-10} incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales con metales alcalinos (por ejemplo, sodio
y potasio), sales con metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y
magnesio), amoniaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,
bencilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,
monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina y
tris(hidroximetil)aminometano.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse,
por ejemplo, mediante los métodos resumidos en los siguientes
esquemas de reacción:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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\newpage
\newpage
En los esquemas de reacción, TBS es un grupo
terc-butildimetilsililo, Y' es un grupo etileno o un
grupo vinileno, R^{31} es un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alquenilo
C_{2-4}, p1 es 1 ó 2, Z es un átomo de halógeno y
X, Y, R^{1} y n son tal como se definieron anteriormente.
Los esquemas de reacción mencionados
anteriormente se ilustran a continuación.
(1) En primer lugar, el compuesto de fórmula
(II) conocido se hace reaccionar con de 0,8 a 2,0 equivalentes de
un compuesto representado por la fórmula (III) o (III') en un
disolvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano,
dietil éter, cloruro de metileno o n-hexano) a de
-78 a 30ºC según el método de Sato et al. (Journal of
Organic Chemistry, vol. 53, p. 5590 (1988)) para dar
estereoespecíficamente un compuesto de fórmula (IV). En el presente
documento, el compuesto en el que Y es un grupo etileno o un grupo
vinileno (es decir, el compuesto en el que Y es Y') puede obtenerse
mediante una reacción usando un compuesto de fórmula (III') a de
-78 a 0ºC, y el compuesto en el que Y es un grupo etinileno puede
obtenerse mediante una reacción usando un compuesto de fórmula
(III) a de 0 a 30ºC.
(2) El compuesto de fórmula (IV) se hace
reaccionar con de 1 a 6 equivalentes de un compuesto representado
por la fórmula (V) y de 0,05 a 2 equivalentes de un agente generador
de radicales (por ejemplo, azobisisobutironitrilo,
azobisciclohexanocarbonitrilo, peróxido de benzoílo o
trietilborano), si es necesario, adicionalmente con de 1 a 5
equivalentes de un agente reductor de radicales (por ejemplo,
hidruro de tributilestaño, hidruro de trifenilestaño, hidruro de
dibutilestaño o hidruro de diifenilestaño) en un disolvente orgánico
(por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, n-hexano,
n-pentano o acetona) a de -78 a 100ºC para dar un
compuesto de fórmula (VI). Dependiendo de la situación, el
compuesto de fórmula (VI) también puede obtenerse mediante una
reacción usando de 0,05 a 2 equivalentes de una base (por ejemplo,
una amina orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina,
piridina o dimetilanilina, o una resina básica tal como
polivinilpirrolidona, diisopropilaminometilpoliestireno o
(piperidinometil)poliestireno) en un disolvente orgánico (por
ejemplo, benceno, tolueno, xileno, n-hexano,
n-pentano o acetona) a de -78 a 100ºC.
(3) El compuesto de fórmula (VI) se hace
reaccionar con de 0,5 a 5 equivalentes de un agente reductor (por
ejemplo, borohidruro de potasio, borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio,
tri-sec-butilborohidruro de litio o
hidruro de diisobutilaluminio-BHT
(2,6-di-terc-butil-p-cresol))
en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil
éter, alcohol etílico o alcohol metílico o tolueno) a de -78 a 40ºC
para dar compuestos de fórmula (VII) y (VII'). Estos compuestos de
fórmula (VII) y (VII') pueden purificarse mediante un método de
separación convencional tal como cromatografía en columna.
(4) El compuesto de fórmula (VII) o fórmula
(VII') se mesila o tosila, por ejemplo, con de 1 a 6 equivalentes
de cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
p-toluenosulfonilo en un disolvente adecuado tal
como piridina, si es necesario, en presencia de 0,8 a 6
equivalentes de 4-dimetilaminopiridina a de -20 a
40ºC, seguido por cloración con de 1 a 16 equivalentes de cloruro
de tetra-n-butilamonio para dar un
compuesto de fórmula (VIII) o (VIII') en el que X es un átomo de
cloro. En el presente documento, la bromación o fluoración también
pueden llevarse a cabo de una manera habitual. Por ejemplo, la
bromación puede llevarse a cabo mediante una reacción usando de 1 a
10 equivalentes de tetrabromuro de carbono en presencia de 1 a 10
equivalentes de trifenilfosfina y de 1 a 10 equivalentes de
piridina en acetonitrilo. La fluoración puede llevarse a cabo, por
ejemplo, mediante una reacción con de 5 a 20 equivalentes de
trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST).
(5) El compuesto de fórmula (VIII) o fórmula
(VIII') se hace reaccionar con una base (por ejemplo, un
alquil-litio tal como
n-butil-litio) en un disolvente
inerte adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano o dietil éter) a
desde -78ºC hasta temperatura ambiente, seguido por reacción con un
compuesto de fórmula (IX) a desde -78 hasta 40ºC para dar un
compuesto de fórmula (Xa) o fórmula (Xa'). La reacción con dióxido
de carbono en lugar del compuesto de fórmula (IX) puede
proporcionar un compuesto de fórmula (XI) o fórmula (XI').
(6) El grupo protector de un grupo hidroxilo del
compuesto de fórmula (Xa) o fórmula (Xa'), es decir, el grupo
terc-butildimetilsililo se elimina usando ácido
fluorhídrico, poli(fluoruro de hidrógeno) de piridinio o
ácido clorhídrico en condiciones convencionales en metanol, etanol,
acetonitrilo o un disolvente mixto de estos, o un disolvente mixto
de los anteriores con agua para dar un derivado de PG de fórmula
(Ia) o fórmula (Ia').
(7) El compuesto de fórmula (Ia) o fórmula (Ia')
se hidroliza mediante una reacción con una enzima en una disolución
tampón tal como tampón fosfato o Tampón
Tris-clorhidrato, si es necesario, usando un
disolvente orgánico (por ejemplo, un disolvente miscible en agua
tal como acetona, metanol o etanol) para dar un derivado de PG de
fórmula (Ib) o (Ib') según la presente invención. Para la enzima,
existen enzimas mencionadas producidas por microorganismos (por
ejemplo, las producidas por los microorganismos que pertenecen a
Candida sp. o Pseudomonas sp.) y enzimas preparadas a
partir de órganos de animales (por ejemplo, hígado de cerdo o
páncreas de cerdo). Los ejemplos de las enzimas comercialmente
disponibles incluyen lipasa VII (derivada de un microorganismo que
pertenece a Candida sp.: Sigma Co., Ltd.), lipasa AY
(derivada de un microorganismo que pertenece a Candida sp.:
Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), lipasa PS (derivada de un
microorganismo que pertenece a Pseudomonas sp.: Amano
Pharmaceutical Co., Ltd.), lipasa MF (derivada de un microorganismo
que pertenece a Pseudomonas sp.: Amano Pharmaceutical Co.,
Ltd.), PLE (preparada a partir de hígado de cerdo: Sigma Co.,
Ltd.), lipasa II (preparada a partir de páncreas de cerdo: Sigma
Co., Ltd.) y lipoproteína lipasa (preparada a partir de páncreas de
cerdo: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
\newpage
La cantidad de la enzima que va a usarse puede
determinarse de manera apropiada, dependiendo de la potencia de la
enzima y la cantidad del sustrato (el compuesto de fórmula (Ia) o
(Ia')). Es habitualmente de 0,1 a 20 partes en peso basándose en el
sustrato. La temperatura de reacción es de desde 25 hasta 50ºC,
preferiblemente de 30 a 40ºC.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (Ia) o
(Ia') se hidroliza usando una base en un disolvente usado
comúnmente para hidrólisis para dar el derivado de PG de fórmula
(Ib) o (Ib') según la presente invención. Ejemplos de la base que
va a usarse en el presente documento son hidróxido de litio y
carbonato de potasio. Ejemplos del disolvente son acetonitrilo,
acetona, metanol, etanol, agua y una mezcla de cualquiera de los
anteriores.
El compuesto de fórmula (XI) o (XI') se
desprotege de manera similar al anterior (6) para dar el derivado
de PG de fórmula (Ib) o (Ib') según la presente invención.
(8) El compuesto de fórmula (Ia) o (Ia') se hace
reaccionar con un agente oxidante tal como metaperyodato de sodio,
peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico o hidroxiperóxido de
terc-butilo en dietil éter, metanol, etanol,
cloruro de metileno, agua o una mezcla de cualquiera de los
anteriores a desde -20 hasta 50ºC para dar un derivado de PG de
fórmula (Ic) o (Ic') (Compuestos de referencia).
(9) El compuesto de fórmula (Ic) o (Ic') se
hidroliza de manera similar al anterior (7) para dar un derivado de
PG de fórmula (Id) o (Id') según la presente invención. Además, el
compuesto de fórmula (Ib) o (Ib') se usa y se oxida de manera
similar al anterior (8) para dar el derivado de PG de fórmula (Id) o
(Id') (Compuestos de referencia).
Se ilustran a continuación compuestos
representativos de fórmula (I) según la presente invención.
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Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía sistémica o por vía tópica, o por vía oral o
parenteral tal como por vía intravenosa o por vía nasal. Pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
polvos secos, gránulos, polvos, cápsulas, disoluciones, emulsiones,
suspensiones o similares, cualquiera de los cuales puede prepararse
según métodos convencionales. Como las formas farmacéuticas para
administración intravenosa, se usan suspensiones, emulsiones o
disoluciones acuosas o no acuosas, o preparaciones sólidas que van
disolverse en disolventes para inyección inmediatamente antes de su
uso. La administración puede realizarse pulverizando
cuantitativamente una disolución o un polvo (cápsula dura) que
contiene el fármaco en la cavidad nasal mediante el uso de un
cuentagotas o pulverizador especial para nariz. Además, los
compuestos de la presente invención pueden formularse en forma de
compuestos de inclusión con \alpha-, B-, o
\gamma-ciclodextrina o ciclodextrina metilada.
Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse
mediante inyección en forma de suspensiones, emulsiones o
disoluciones acuosas o no acuosas, o similares. Aunque puede
variarse la dosis según la edad, el peso corporal, etc., es de
desde 1 ng hasta 1 mg/día por adulto y puede administrarse una vez
al día o varias veces al día en dosis divididas.
La presente invención se describirá en más
detalle por medio de los siguientes ejemplos y ejemplo de prueba,
aunque la invención no se limita de ningún modo a las descripciones
de estos ejemplos.
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Ejemplo de
prueba
Se colocaron individualmente en jaulas cuatro
monos Cynomolgus macho que pesaban 2,0-3,5 kg. Se
grabaron los comportamientos de los respectivos animales mediante
cinta de vídeo desde una hora antes de la administración del
fármaco hasta tres horas tras la administración del fármaco. Se
disolvió el compuesto 16 en solución salina fisiológica y se
esterilizó usando un filtro Minipore. Se infundió por vía cisternal
el fármaco en los monos anestesiados con inhalación de isoflurano.
La dosis fue de 10 \mug/0,1 ml por mono y 100 \mug/ 0,1 ml por
mono. Se infundió por vía cisternal la misma dosis del vehículo al
grupo control. Se llevó a cabo el programa de prueba según el
siguiente protocolo.
Semana 1: Grupo tratado con vehículo
Semana 2: Grupo tratado con 10 \mug de
compuesto 16/mono
Semana 3: Grupo tratado con 100 \mug de
compuesto 16/mono
Se determinaron los tiempos de sueño a tres
horas tras la administración poniendo las cintas de vídeo grabadas
y midiendo los tiempos (segundos) durante los cuales los animales se
relajaron con ambos ojos cerrados, mostrándose en la tabla 2.
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(1) Se disolvió
(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-ino
(6,58 g) en tolueno (80 ml), y se añadió
n-butil-litio (3,0 M, disolución en
hexano, 8,0 ml) a 0ºC, seguido por agitación a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la disolución se le añadió cloruro de
dietilaluminio (0,95 M, disolución en hexano 29,0 ml) a 0ºC,
seguido por agitación hasta que la disolución alcanzó la temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la disolución se le añadió
(4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc-butildimetilsiloxi)-ciclopent-2-en-1-ona
(0,25 M, disolución en tolueno, 80,0 ml) a temperatura ambiente,
seguido por agitación durante 15 minutos. La disolución de
reacción, mientras se agitaba, se añadió a una mezcla de hexano (190
ml), una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (190 ml) y
una disolución de ácido clorhídrico acuosa (3 M, 56 ml), y se
separó la fase orgánica y se lavó con una disolución de bicarbonato
de sodio acuosa saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica
resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:éter
= 10:1) dando
(3R,4R)-2-metilen-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona
(7,92 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm: 0,07, 0,08, 0,12 (3s, 12H), 0,88 (s, 18H),
0,92-1,92 (m, 11H), 2,32 (dd, J=17,8, 7,4 Hz, 1H),
2,71 (dd, J=17,8, 6,5 Hz, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H),
4,11 (dd, J=6,2, 1,4 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 1H),
5,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J=3,0 Hz, 1H).
IR (puro): 2930, 2850, 1735, 1640, 1470, 1380,
1255, 830, 770 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Se agitó una disolución en tolueno (6 ml)
del compuesto obtenido en el punto (1) anterior (2,63 g) y
4-mercapto-1-butino
(4,63 g, disolución en xileno al 9,8%) a temperatura ambiente
durante 3 días. Se concentró la disolución de reacción a presión
reducida, y entonces se purificó el residuo resultante mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
desarrollo; n-hexano:acetato de etilo = 40:1) dando
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexahidro-6-tia-PGE_{1}
(1,52 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,82-1,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,02 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,17-2,55 (m, 4H),
2,67-2,81 (m, 1H), 2,71 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,91 (d,
J=5,9 Hz, 1H), 3,08-3,19 (m, 1H), 4,09 (dd, J=6,2,
1,7 Hz, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H).
IR (puro): 3312, 2929, 2856, 1750, 1472, 1463,
1451, 1362, 1252, 1105, 1064, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 637
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) A una disolución en tolueno (6,3 ml) de BHT
(2,6-di-terc-butil-p-cresol)
(1,13 g) se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio
(0,9 M, disolución en hexano, 5,2 ml) a -78ºC, seguido por agitación
a -10ºC durante 1 hora. A la disolución se le añadió gota a gota
una disolución en tolueno (21,3 ml) del compuesto obtenido en el
punto (2) anterior (1,20 g), seguido por agitación a -25ºC durante 1
hora. Se añadió disolución de cloruro de amonio saturada a la
disolución de reacción y se hizo la disolución débilmente ácida con
una disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 M, seguido por
extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una
disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 M y una disolución de
cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y
entonces se purificó el residuo resultante mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo;
n-hexano:acetato de etilo = de 20:1 a 5:1) dando
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha
(930 mg) y
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\beta
(38 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H),
0,80-2,18 (m, 14H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,03 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,46-2,61 (m, 2H), 2,51 (dt,
J=2,6, 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,92 (m, 4H), 4,08 (dd,
J=6,2, 1,7 Hz, 1H), 4,17-4,32 (m, 2H).
IR (puro): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 2120,
1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1006, 964,
898, 837, 778, 668, 637 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,76-2,07 (m, 14H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,05 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,34 (ddd, J=10,7, 6,4, 1,7 Hz, 1H),
2,41-2,59 (m, 4H), 2,71-2,79 (m,
2H), 3,05 (dd, J=13,4, 4,3 Hz, 1H), 4,03-4,28 (m,
2H), 4,08 (dd, J=6,1, 1,7 Hz, 1H).
IR (puro): 3436, 3313, 2929, 2856, 2234, 2121,
1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898,
837, 777, 669, 637 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) A una disolución en piridina (16 ml) de
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha
(925 mg) obtenido en el punto (3) anterior se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,253 ml) bajo una corriente de argón a 0ºC,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la
disolución se le añadieron cloruro de
tetra-n-butilamonio (3,64 g) y
tolueno (16 ml), seguido por agitación a 45ºC durante la noche.
Tras la adición de agua y hexano, se hizo la disolución débilmente
ácida con una disolución de ácido clorhídrico acuosa 6 M y se
extrajo con n-hexano. Se lavó la fase orgánica con
una disolución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión
reducida y se purificó el producto bruto resultante mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo;
n-hexano:acetato de etilo = 20:1) dando
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
9-desoxi-9\beta-cloro-2-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\beta
(850 mg).
(850 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,11
(s, 3H), 0,78-1,90 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,03 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,11-2,37 (m, 3H), 2,50
(dt, J=2,6, 7,2 Hz, 2H), 2,57 (ddd, J=9,3, 5,4, 1,6 Hz, 1H), 2,74
(t, J=7,2 Hz, 2H), 2,87 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (dd, J=6,1, 1,6 Hz,
1H), 4,13-4,33 (m, 2H).
IR (puro): 3313, 2953, 2929, 2856, 2234, 2121,
1472, 1463, 1451, 1387, 1362, 1339, 1281, 1253, 1155, 1101, 1006,
962, 927, 898, 837, 778, 668, 638 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) A una disolución en tetrahidrofurano (28,8
ml) del compuesto (840 mg) obtenido en el punto (4) anterior se le
añadió n-butil-litio (1,59 M,
disolución en hexano, 0,95 ml) bajo una corriente de argón a -78ºC,
seguido por agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se
añadió nieve carbónica a la disolución de reacción y se dejó que la
disolución alcanzara la temperatura ambiente. Entonces se vertió la
reacción en una disolución de cloruro de amonio saturada y se hizo
la disolución débilmente ácida con una disolución de ácido
clorhídrico acuosa 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la fase orgánica con una disolución de cloruro de sodio saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró
el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
desarrollo; n-hexano:acetato de etilo = de 10:1 a
1:2) dando
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha
(728 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (2s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,74-1,92 (m, 12H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,13-2,36 (m, 3H), 2,55 (ddd, J=9,1, 5,2, 1,6 Hz,
1H), 2,59-2,83 (m, 4H), 2,88 (d, J=5,4 Hz, 2H),
4,05-4,32 (m, 2H), 4,09 (dd, J=6,3, 1,6 Hz, 1H).
IR (puro): 3400, 2929, 2856, 2241, 1691, 1472,
1464, 1451, 1411, 1385, 1362, 1279, 1255, 1156, 1087, 1006, 962,
898, 837, 778, 670, 590, 504 cm^{-1}
\newpage
(6) A una disolución en alcohol metílico (22,8
ml) del compuesto obtenido en el punto (5) anterior (720 mg) se le
añadió ácido clorhídrico conc. (0,114 ml) a temperatura ambiente,
seguido por agitación durante 4 horas. Se añadió la disolución de
reacción a una mezcla de de acetato de etilo y una disolución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se separó la fase orgánica.
Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, y se combinaron las
fases orgánicas, se lavaron con una disolución de bicarbonato de
sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y se
purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo;
cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del título
(312 mg).
(312 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,84-1,90 (m, 11H),
2,20-2,44 (m, 3H), 2,59-3,50 (m,
8H), 2,90 (dd, J=13,6, 5,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=13,6, 5,5 Hz, 1H),
4,07-4,23 (m, 2H), 4,35-4,45 (m,
1H).
IR (puro): 3368, 2928, 2853, 2624, 2239, 1696,
1450, 1417, 1278, 1156, 1082, 1005, 893, 828, 795, 755, 592
cm^{-1}.
P.f. 77-78ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Siguiendo sustancialmente el mismo modo que en
el ejemplo 1 (6) pero usando el compuesto (112 mg) obtenido en el
ejemplo 1 (4), se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,82-2,98 (m, 16H), 2,05 (t,
J=2,6Hz, 1H), 2,51 (dt, J=2,6, 7,2 Hz, 2H), 2,61 (ddd, J=10,1, 6,6,
1,9 Hz, 1H), 2,76 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,87 (dd, J=13,8, 5,0 Hz, 1H),
2,93 (dd, J=13,8, 5,1 Hz, 1H), 4,07-4,25 (m, 2H),
4,34-4,45 (m, 1H).
IR (puro): 3368, 3304, 2926, 2852, 2236, 2118,
1450, 1384, 1284, 1228, 1153, 1083, 1008, 893, 832, 641
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
(1) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (2) pero usando
3-mercapto-1-propino
en lugar de
4-mercapto-1-butino,
se obtuvo
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-2,16,17,18,19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGE_{1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,80-1,90 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,24 (dd, J=18,0, 6,4 Hz, 1H), 2,25 (t, J=2,6 Hz, 1H),
2,50-2,60 (m, 1H), 2,73 (ddd, J=18,0, 6,3, 1,0 Hz,
1H), 2,99 (dd, J=13,7, 7,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=13,7, 5,1 Hz, 1H),
3,08-3,16 (m, 1H), 3,27 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,08
(dd, J=6,4, 1,7 Hz, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H)
IR (puro): 3311, 2929, 2856, 2236, 1750, 1472,
1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (3) pero usando el compuesto obtenido en el punto
(1) anterior, se obtuvieron
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-2,16,17,18,19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha
y
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-2,16,17,18,
19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\beta.
19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 6H),
0,82-1,90 (m, 12H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,02-2,16 (m, 2H), 2,23 (t, J=2,6 Hz, 1H),
2,59-2,63 (m, 2H), 2,98 (d, J=7,8 Hz, 2H),
3,23-3,37 (m, 2H), 4,07 (dd, J=6,3, 1,8 Hz, 1H),
4,20-4,33 (m, 2H).
IR (puro): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 1472,
1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1005, 926, 898, 837, 777,
668, 634 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,12 (s, 3H),
0,78-2,12 (m, 13H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
1,97 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,27 (t, J=2,0 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J=9,6,
6,1, 1,5 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=13,4, 9,7 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=13,4,
4,5 Hz, 1H), 3,22-3,39 (m, 2H),
4,02-4,29 (m, 2H), 4,08 (dd, J=6,2, 1,5 Hz,
1H).
IR (puro): 3400, 3313, 2929, 2856, 2233, 1472,
1463, 1451, 1386, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837,
777, 669, 636 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (4) pero usando
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
2-descarboxi-2,16,17,18,19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha,
se obtuvo
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
9-desoxi-9\beta-cloro-2-descarboxi-2,16,17,18,19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (2s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,82-1,90 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,14-2,29 (m, 2H), 2,26 (t, J=2,6 Hz, 1H),
2,31-2,43 (m, 1H), 2,56 (ddd, J=8,8, 4,9, 1,7 Hz,
1H), 2,95 (dd, J=13,6, 6,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=13,6, 5,8 Hz, 1H),
3,31 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,08 (dd, J=6,2, 1,7 Hz, 1H),
4,12-4,32 (m, 2H).
IR (puro): 3313, 2952, 2929, 2856, 2234, 1472,
1464, 1451, 1408, 1389, 1362, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837,
778, 668, 637 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (5) pero usando el compuesto obtenido en el punto
(3) anterior, se obtuvo
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
9-desoxi-9\beta-cloro-2,16,17,18,19,20-hexanor-15-ciclohexil-3,3,4,4,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (2s, 6H), 0,12 (s, 3H),
0,76-1,91 (m, 12H), 0,88 (s, 9H), 0,91 (s, 9H),
2,14-2,40 (m, 3H), 2,54 (ddd, J=9,1, 5,0, 1,5 Hz,
1H), 2,96 (dd, J=13,6, 5,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=13,6, 5,4 Hz, 1H),
3,37-3,51 (m, 2H), 4,01-4,33 (m,
2H), 4,09 (dd, J=6,3, 1,5 Hz, 1H).
IR (puro): 2929, 2856, 2240, 1692, 1472, 1451,
1409, 1362, 1279, 1256, 1100, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 602
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (6) pero usando el compuesto obtenido en el punto
(4) anterior, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,93-1,92 (m, 11H),
2,22-2,46 (m, 3H), 2,67-2,81 (m,
1H), 2,87-3,58 (m, 3H), 2,93 (dd, J=13,8, 4,8 Hz,
1H), 3,15 (dd, J=13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H),
4,09-4,25 (m, 2H), 4,34-4,47
(m,
1H).
1H).
IR (KBr): 3402, 2929, 2854, 2239, 1694, 1576,
1451, 1380, 1275, 1162, 1083, 1007, 894, 880, 782, 758, 666, 588,
499, 471 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
(1) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (2) pero usando
5-mercapto-1-pentino
en lugar de
4-mercapto-1-butino,
se obtuvo
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
1a-homo-1a-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGE_{1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,80-1,92 (m, 13H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 1,96 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,23 (dd, J=18,0, 5,8 Hz, 1H), 2,31
(dt, J=2,6, 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,52 (m, 1H), 2,64
(t, J=7,2 Hz, 2H), 2,71 (dd, J=18,0, 7,3 Hz, 1H),
2,81-2,94 (m, 2H), 3,10-3,20 (m,
1H), 4,08 (dd, J=6,3, 1,6 Hz, 1H), 4,30-4,39 (m,
1H).
IR (puro): 3314, 2929, 2856, 2236, 1751, 1472,
1463, 1451, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778,
669, 634 cm^{-1}.
\newpage
(2) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (3) pero usando el compuesto obtenido en el punto
(1) anterior, se obtuvieron
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
1a-homo-1a-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha
y
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
1a-homo-1a-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 6H),
0,78-1,91 (m, 14H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
1,93-2,18 (m, 2H), 1,96 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,33 (dt,
J=2,6, 6,9 Hz, 2H), 2,50-2,61 (m, 2H), 2,68 (t,
J=7,1 Hz, 2H), 2,81 (d, J=7,6 Hz, 2H), 4,08 (dd, J=6,2, 1,6 Hz, 1H),
4,20-4,33 (m, 2H).
IR (puro): 3468, 3313, 2929, 2855, 2232, 1472,
1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1062, 1005, 918, 898, 837, 777,
668, 633 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,11
(s, 3H), 0,74-2,10 (m, 17H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,21-2,37 (m, 1H), 2,33 (dt, J=2,5 7,0 Hz, 2H),
2,47 (dd, J=13,3, 10,4 Hz, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H),
2,69 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,00 (dd, J=13,3, 4,1 Hz, 1H),
4,00-4,28 (m, 2H), 4,08 (dd, J=6,1, 1,3 Hz,
1H).
IR (puro): 3400, 3314, 2929, 2856, 2232, 1472,
1463, 1451, 1385, 1362, 1253, 1101, 1067, 1006, 898, 836, 777, 669,
634 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Siguiendo sustancialmente el mismo modo que
en el ejemplo 1 (4) pero usando
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
1a-homo-1a-descarboxi-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha,
se obtuvo
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) de
1a-homo-1a-descarboxi-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadeshidro-6-tia-PGF_{1}\alpha.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,08 (2s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,81-1,90 (m, 13H), 0,88 (s, 9H), 0,91 (s, 9H),
1,97 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,11-2,44 (m, 5H),
2,53-2,62 (m, 1H), 2,68 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,82 (d,
J=5,4 Hz, 2H), 4,04-4,32 (m, 3H).
IR (puro): 3313, 2929, 2856, 2234, 1472, 1463,
1451, 1388, 1362, 1281, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778,
668, 635 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) A una disolución en tetrahidrofurano (3,3
ml) del compuesto (395 mg) obtenido en el punto (3) anterior se le
añadió n-butil-litio (1,59 M,
disolución en hexano, 447 \mul) a -78ºC, seguido por agitación a
la misma temperatura durante 1 hora. Entonces se le añadió gota a
gota a la disolución una disolución en tetrahidrofurano (3,3 ml) de
cloroformiato de metilo (75 mg) a la misma temperatura, seguido por
agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la
disolución de reacción en una disolución de cloruro de sodio acuosa
saturada y se hizo la disolución débilmente ácida con una
disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 M y se extrajo con
n-hexano. Se lavó la fase orgánica con una
disolución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión
reducida proporcionando el producto bruto. A una disolución en
metanol (8,0 ml) del producto bruto se le añadió ácido clorhídrico
conc. (0,04 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación
durante 4 horas. Se añadió la disolución de reacción a una mezcla de
acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio saturada y se
separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con una
disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Se concentró el
filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto
resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de desarrollo; n-hexano:acetato de
etilo = 1:1) dando el compuesto del título (130 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,95-1,39 (m, 6H),
1,46-2,00 (m, 9H), 2,18-2,44 (m,
3H), 2,46-2,56 (m, 2H), 2,62 (ddd, J=10,1, 6,5, 1,9
Hz, 1H), 2,65-2,76 (m, 2H), 2,80 (dd, J=13,7, 5,0
Hz, 1H), 2,88 (dd, J=13,7, 5,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H),
4,06-4,27 (m, 2H), 4,34-4,45 (m,
1H).
IR (puro): 3368, 2928, 2853, 2237, 1716, 1435,
1384, 1326, 1257, 1154, 1078, 1011, 894, 832, 753 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo de referencia
5
A una suspensión en agua (16 ml) de lipasa PS
(2,3 g) se le añadió una disolución en acetona (4,8 ml) del
compuesto (100 mg) obtenido en el ejemplo 4. A esto se le añadieron
entonces tampón fosfato (0,2 M, pH=7,0, 2,5 ml) y agua (32 ml),
seguido por agitación a 30ºC durante la noche. Tras la filtración,
se añadió sulfato de amonio a la mezcla para la precipitación con
sales y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
con una disolución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el
filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto
resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de desarrollo; acetato de etilo) dando el compuesto del
título (85 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm: 0,86-1,40 (m, 6H),
1,46-2,00 (m, 7H), 2,10-4,05 (m,
12H), 2,95 (dd, J=14,1, 4,8 Hz, 1H), 4,10-4,55 (m,
3H).
IR (puro): 3368, 2927, 2853, 2237, 1695, 1574,
1450, 1418, 1384, 1347, 1279, 1258, 1157, 1082, 1008, 957, 893,
834, 756, 592 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
presentan una acción de inducción del sueño suficiente; por tanto,
son útiles como fármacos destinados a la inducción del sueño.
Claims (3)
1. Derivado de prostaglandina representado por
la fórmula (I):
en la que X es un átomo de halógeno
en la sustitución \beta, Y es un grupo etinileno, R^{1} es un
grupo cicloalquilo C_{3-10}, R^{2} es un grupo
COOH, n es 2 y p es
0,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo.
2. Derivado de prostaglandina representado por
la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que X es un átomo
de cloro en la sustitución \beta, Y es un grupo etinileno, R^{1}
es ciclohexilo, R^{2} es COOH, n es un número entero de 2 y p es
0, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo.
3. Composición farmacéutica que comprende el
derivado de prostaglandina según la reivindicación 1 ó 2, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
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