ES2337981T3

ES2337981T3 - Derivados de prostaglandina.

Info

Publication number: ES2337981T3
Application number: ES00957064T
Authority: ES
Inventors: Fumie Sato; Tohru Tanami; Hideo Tanaka; Naoya Ono; Makoto Yagi; Hitomi Hirano
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2010-05-03
Anticipated expiration: 2020-09-08
Also published as: EP1211242A4; US6740772B1; EP1211242B1; DK1211242T3; KR20020043581A; HK1048466B; CN1373752A; KR100698433B1; WO2001019790A1; EP1211242A1; JP4563636B2; CA2384718C; CA2384718A1; PT1211242E; HK1048466A1; CN1222509C; AU766983B2; DE60043702D1; ATE455098T1; AU6876700A

Abstract

Un derivado de prostaglandina representado por la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X es un átomo de halógeno en la posición α o β, Y es un grupo etileno, A es un grupo representado por la fórmula: S(O)p(CH2)n, en la que n es un número entero de 1 a 5 y p es 1 ó 2, S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r o S(O)p(CH2)qO(CH2)r donde p es 0, 1 ó 2, q es un número entero de 1 a 3 y r es 0 ó 1, R1 es un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo alquil C1-4-cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, un grupo alquilo C5-10, un grupo alquenilo C5-10, un grupo alquinilo C5-10 o un grupo hidrocarburo cíclico enlazado, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo cicloalquilo C3-10 y m es 0, 1 ó 2, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Description

Derivados de prostaglandina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de prostaglandina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos e hidratos de los mismos.

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Antecedentes en la técnica

Dado que la prostaglandina (PG) presenta diversas acciones fisiológicas importantes en una cantidad mínima, la actividad biológica de un gran número de PG naturales y derivados de PG sintetizados se han investigado con la intención de un uso práctico como medicamentos y se han descrito en mucha bibliografía y patentes. Entre estas, la Patente Japonesa Kohyo Hei 2-502009, describe un grupo de derivados de PG sustituidos con un átomo de halógeno en la posición 9.

Además, derivados de PG que tienen una actividad agonista de tipo PG_{2} se describen por K-H Thierauch et al., In Drug of the Futurs, volumen 17, página 809 (1992).

Adicionalmente, las PG no sólo se han descrito en sus diversas funciones nerviosas centrales sino que también se ha aclarado en cuanto al contenido intracerebral, biosíntesis, ruta metabólica, su localización intracerebral y cambios con el crecimiento o envejecimiento y se ha tomado un interés en la relación de las PG con el sueño y la vigilia. Entre estas, PGD_{2} se ha conocido como un factor humoral intracerebral que controla la aparición o mantenimiento del sueño y se aclaró que el sueño inducido por PGD_{2} en monos es indistinguible de su sueño natural espontáneo en ondas cerebrales o comportamiento (Proc. NATC. Acad. Sci. USA, vol. 85; pp. 4082-4086 (1988)), por lo tanto este compuesto se esperó como un nuevo compuesto que tiene una acción inductora del
sueño.

Sin embargo, los derivados de PGD_{2} que incluyen PGD_{2} actualmente son poco prácticos debido a problemas relacionados con su transición y estabilidad intracerebral. Además, no se ha descrito específicamente acerca de la acción inductora del sueño de derivados de PG distintos de derivados de PGD_{2}.

El documento WO 92/08697 describe derivados de 9-halógeno-11\beta-hidroxi-prostaglandina que contienen una cadena a con un doble enlace cis.

El documento WO 95/06634 describe derivados de 9-cloro-prostaglandina que tienen restos trans-etinileno o etileno en la posición 13 o 14 de la cadena a. Los compuestos descritos en estos documentos difieren en gran medida de los presentes compuestos, especialmente en su cadena \alpha.

Los documentos JP-A-7-285 929, WO 95/18101 y WO 94/08959 describen derivados de PGF 1 \alpha que tienen una acción de hipertensión intraocular.

Sin embargo, los compuestos descritos difieren en la cadena a de los presentes compuestos. Además estas publicaciones no describen ni sugieren una acción promotora de AMPc ni una acción inductora del sueño.

Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de PG que tienen una actividad agonista de tipo PGD_{2} y una acción inductora del sueño.

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Descripción de la invención

Como resultado de los estudios extensos continuados, los presentes inventores han descubierto que los nuevos derivados de prostaglandina representados mediante la siguiente Fórmula (I) consiguen los objetos anteriores y por lo tanto la presente invención se ha conseguido.

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Es decir, la presente invención se refiere a un derivado de prostaglandina representado por la Fórmula (I):

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en la que X es un átomo de halógeno en la posición \alpha o la posición \beta, Y es un grupo etinileno, A es un grupo representado por la fórmula: S(O)_{p}(CH_{2})_{n},

en la que n es un número entero de 1 a 5 y p es 1 ó 2,

S(O)_{p}(CH_{2})_{q}S(O)_{p}(CH_{2})_{r} o

S(O)_{p}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}

en la que p es 0, 1 ó 2, q es un número entero de 1 a 3 y r es 0 ó 1,

R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-10} un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, un grupo alquilo C_{5-10}, un grupo alquenilo C_{5-10}, un grupo alquinilo C_{5-10} o un grupo hidrocarburo cíclico enlazado,

R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10} o un grupo cicloalquilo C_{3-10}, y

m es 0, 1 ó 2, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.

Además, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende como un ingrediente eficaz el compuesto que se representa por la fórmula (I), la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.

En la presente invención, el grupo vinileno se refiere al grupo cis- o trans-vinileno. El átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

El grupo cicloalquilo C_{3-10} se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo.

El grupo alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-10} se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituidos con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo metilciclopropilo, un grupo metilciclohexilo y un grupo etilciclohexilo.

El grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, a ciclopentiletilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo ciclohexiletilo y un grupo cicloheptilmetilo.

El grupo alquilo C_{5-10} se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, y ejemplos de los cuales son un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 2,4-dimetilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 2-propilpentilo, un grupo 2-propilhexilo y un grupo 2,6-dimetilheptilo.

El grupo alquenilo C_{5-10} se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo 3-pentenilo, un grupo 4-hexenilo, un grupo 5-heptenilo, un grupo 4-metil-3-pentenilo, un grupo 2,4-dimetilpentenilo, un grupo 6-metil-5-heptenilo y un grupo 2,6-dimetil-5-heptenilo.

El grupo alquinilo C_{5-10} se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo 3-pentinilo, un grupo 3-hexinilo, un grupo 4-hexinilo, un grupo 1-metilpent-3-inilo, un grupo 2-metilpent-3-inilo, un grupo 1-metilhex-3-inilo y un grupo 2-metilhex-3-inilo.

Son ejemplos del grupo hidrocarburo cíclico enlazado un grupo bornilo, un grupo norbonilo, un grupo adamantilo, un grupo pinanilo, un grupo tujilo, un grupo carilo y un grupo camfanilo.

El grupo alquilo C_{1-10} se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo heptilo, un grupo isoheptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo.

Son ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables sales con metales alcalinos, por ejemplo, sodio o potasio, metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o magnesio, amoniaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, ciclopentilamina, bencilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina, un tetraalquil amonio y tris(hidroximetil)aminometano.

Son compuestos preferibles de la presente invención los de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, un grupo alquilo C_{5-10} ramificado, un grupo alquenilo C_{5-10} ramificado, un grupo alquinilo C_{5-10} ramificado un grupo hidrocarburo cíclico enlazado. Los compuestos más preferibles de la presente invención son los de Fórmula (I) en la que X es un átomo de cloro o bromo en la posición \alpha o \beta, R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} o un grupo alquenilo C_{5-10} ramificado y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10},

A es más preferiblemente un grupo representado por la fórmula: S(CH_{2})_{q}S(CH_{2})_{r} o S(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, por los métodos que se resumen mediante el siguiente esquema de reacción.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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En el esquema de reacción, A^{1} es un grupo representado por la fórmula: S(CH_{2})_{n}, S(CH_{2})_{q}S(CH_{2})_{r} o S(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r} en la que n, q y r son como se han definido anteriormente, A^{2} es un grupo como se ha definido para A excepto para p = 0. Y' es un grupo etileno o un grupo vinileno, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-10} o un grupo cicloalquilo C_{3-10}, TBS es un grupo terc-butildimetilsililo y X, Y, R^{1} y m son como se han definido anteriormente.

El esquema de reacción que se ha mencionado anteriormente se ilustra como se indica a continuación:

(1) En primer lugar, un compuesto conocido de Fórmula (II) se hace reaccionar con 0,8 a 2,0 equivalentes de un compuesto representado por la Fórmula (III) o (III') en un disolvente inerte, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloruro de metileno o n-hexano de -78 a 30ºC de acuerdo con el método de Sato et al. (Journal of Organic Chemistry, vol. 53, página 5590 (1988)) para dar estereoespecíficamente un compuesto de Fórmula (IV). En este documento, el compuesto en el que Y es un grupo etileno o un grupo vinileno, es decir, el compuesto en el que Y es Y', puede obtenerse por una reacción que usa un compuesto de Fórmula (III') de -78 a 0ºC, y el compuesto en el que Y es un grupo etinileno puede obtenerse por una reacción que usa un compuesto de Fórmula (III) de 0 a 30ºC.

(2) El compuesto de Fórmula (IV) se hace reaccionar con 0,5 a 4 equivalentes de un compuesto representado por la Fórmula (V) o (VI) y de 0,05 a 2 equivalentes de un agente generador de radicales, por ejemplo, azobisisobutironitrilo, azobisciclohexanocarbonitrilo, peróxido de benzoílo o trietil borano, si es necesario, usando además de 1 a 5 equivalentes de un reductor radical, por ejemplo, hidruro de tributilestaño, hidruro de trifenilestaño, hidruro de dibutilestaño o hidruro de difenilestaño, en un disolvente inerte, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano o acetona, de -78 a 100ºC para dar un compuesto de Fórmula (VII). Dependiendo de la situación, el compuesto de Fórmula (VII) también puede obtenerse mediante una reacción que usa de 0,05 a 2 equivalentes de una base, por ejemplo, una amina orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina o dimetilanilina, o una resina de base tal como polivinilpirrolidona, diisopropilaminometilo - polietileno o (piperidinometil)poliestileno, y, si es necesario, que usa de 0,01 a 0,5 equivalentes de un complejo de paladio bivalente o sal compleja, por ejemplo, diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) o cloruro de paladio, en un disolvente inerte, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano o acetona, de -78 a 100ºC.

(3) El compuesto de Fórmula (VII) se hace reaccionar con 0,5 a 5 equivalentes de un reactivo, por ejemplo, borohidruro potásico, borohidruro sódico, tricianoborohidruro de litio, tri-sec-butil borohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio-BHT (2,6-di-terc-butil-p-cresol), en un disolvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, alcohol etílico o alcohol metílico, de -78 a 40ºC para dar compuestos de Fórmulas (VIII) y (VIII'). Estos compuestos de Fórmulas (VIII) y (VIII') pueden purificarse mediante un método de separación convencional tal como cromatografía en columna.

(4) El compuesto de Fórmula (VIII) o (VIII') se mesila o tosila, por ejemplo, con 1 a 6 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo en un disolvente apropiado tal como piridina o tolueno, si es necesario, en presencia de 0,8 a 6 equivalentes de una base tal como trietilamina o 4-dimetillaminopiridina, de -20 a 40ºC, seguido de cloración con 1 a 16 equivalentes de cloruro de tetra-n-butilamonio para dar un compuesto de Fórmula (IX) o (IX') en la que X es un átomo de cloro, respectivamente. En este documento, la bromación o fluoración también puede realizarse de manera convencional. Por ejemplo, la bromación puede realizarse por una reacción que usa de 1 a 10 equivalentes de tetrabromuro de carbono en presencia de 1 a 10 equivalentes de trifenilfosfina y de 1 a 10 equivalentes de piridina en acetonitrilo. La fluoración puede realizarse, por ejemplo, por una reacción con 5 de 20 equivalentes de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en cloruro de metileno.

(5) El grupo terc-butildimetilsililo del compuesto de Fórmula (IX) o (IX') se retira usando ácido hidrofluórico, poli(hidrogenofluoruro) de piridinio o ácido clorhídrico en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno o varios de estos disolventes y agua, en condiciones convencionales para dar un derivado de PG de Fórmula (Ia) o (Ia') de la presente invención.

(6) El compuesto de Fórmula (Ia) o (Ia') se hidroliza usando de 1 a 6 equivalentes de una base en un disolvente convencional por hidrólisis para dar un derivado de PG de Fórmula (Ib) o (Ib') de la presente invención. Son ejemplos de la base a usar hidróxido de litio y carbonato potásico, y son ejemplos del disolvente a usar acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, agua y una mezcla de los mismos.

Además, el compuesto de Fórmula (Ia) se hidroliza por una reacción con una enzima en una solución tampón tal como tampón fosfato o tampón tris-clorhidrato, si es necesario, usando un disolvente orgánico, por ejemplo, un disolvente miscible en agua tal como acetona, metanol o etanol, para dar un derivado de PG (Ib) de la presente invención. Son ejemplos de la enzima a usar enzimas producidas por microorganismos, por ejemplo, enzimas producidas por microorganismos pertenecientes a Candida sp. o Pseudomonas sp. y enzimas preparadas a partir de órganos de animales, por ejemplo enzimas preparadas a partir de hígado de cerdo o páncreas de cerdo. Son enzimas disponibles en el mercado, por ejemplo, lipasa VII, obtenida a partir del microorganismo de Candida sp.; Sigma Co.; lipasa AY, obtenida a partir del microorganismo de Candida sp.; Amano Pharmaceutical Co.; lipasa PS, obtenida a partir del microorganismo de Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical Co.; lipasa MF, obtenida a partir del microorganismo de Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical Co.; PLE, preparada a partir de hígado de cerdo; Sigma Co.; lipasa II, preparada a partir de páncreas de cerdo; Sigma Co. o lipoproteína lipasa, preparada a partir de páncreas de cerdo; Tokyo Kasei Kogyo Co.

Por lo tanto, la cantidad de la enzima a usar que depende de la potencia de la enzima y la cantidad de sustrato, el compuesto de Fórmula (Ia), es normalmente de 0,1 a 20 partes en peso basándose en el sustrato, y la temperatura de reacción es de 25 a 50ºC, preferiblemente de 30 a 40ºC.

(7) El compuesto de Fórmula (Ia) o (Ia') se oxida usando un oxidante tal como metaperyodato sódico, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico o hidroxiperóxido de terc-butilo en éter dietílico, metanol, etanol, cloruro de metileno, agua o una mezcla de los mismos de -20 a 50ºC para dar un derivado de PG de Fórmula (Ic) o (Ic') de la presente invención.

(8) El compuesto de Fórmula (Io) o (Ic') se hidroliza de una manera similar a la que se ha descrito en la etapa (6) anterior para dar un derivado de PG de Fórmula (Id) o (Id') de la presente invención. Además, el derivado de PG de Fórmula (Ib) o (Ib') se oxida de una manera similar a la que se ha descrito en la etapa (7) anterior para dar un derivado de PG de Fórmula (Id) o (Id') de la presente invención.

A continuación se describen compuestos representativos de la presente invención.

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Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía sistémica o por vía tópica, o por vía oral o parenteral (intravenosa) en formas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, la forma farmacéutica para administración oral incluye comprimidos, polvos, gránulos, polvos de uso externo, cápsulas, soluciones, emulsiones o suspensiones, cada una de los cuales puede prepararse de acuerdo con métodos convencionales. La forma farmacéutica para administración intravenosa incluye soluciones acuosas o no acuosas, emulsiones, suspensiones o preparaciones sólidas para disolverse en un disolvente para inyección inmediatamente antes del uso. Además, los compuestos de la presente invención pueden formularse en la forma de compuestos de inclusión con \alpha, \beta- o \gamma-ciclodextrina, o ciclodextrina metilada. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrase por inyección en la forma de soluciones acuosas o no acuosas, emulsiones, suspensiones, etc. La dosis se varía según la edad, el peso corporal, etc., pero es de 1 ng a 1 mg/día por adulto, que puede administrarse en una dosis única o dosis divididas.

Mejor modo para realizar la invención

La presente invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos y experimentos.

Ejemplo 1 Referencia

6-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha metil éster (Compuesto 13)

(1) En tolueno (80 ml) se disolvió (3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-ina (6,58 g) y se añadió n-butil litio (3,0 M, solución de hexano, 8,0 ml) a 0ºC seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución se le añadió cloruro de dimetilaluminio (0,95 M, solución de hexano, 29,0 ml) a 0ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se le añadió (4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopent-2-en-1-ona (0,25 M, solución de tolueno, 80,0 ml) a temperatura ambiente seguido de agitación durante 15 minutos. La solución de reacción, mientras permanecía en agitación, se añadió a una mezcla de hexano (190 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (190 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (3 M, 56 ml), y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:éter = 10:1) para dar (3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona (7,92 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07, 0,08 y 0,12 (3s, 12H), 0,88 (s, 18H), 0,92-1,92 (m, 11H), 2,32 (dd, J = 17,8, 7,4 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 17,8, 6,5 Hz, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 6,2, 1,4 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 1H), 5,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,0 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380, 1255, 830, 770

(2) A una solución de tolueno (32 ml) del compuesto obtenido en la etapa (1) anterior (3,86 g) y 5-mercaptopentanoato de metilo (1,64 g) se le añadió trietil borano (1,0 M, solución de hexano, 0,81 ml) en una atmósfera de argón a 0ºC seguido de mantenimiento en reposo a la misma temperatura durante una noche. La solución de reacción se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1} metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) (1,02 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,71-1,93 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 18,2, 5,9 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,40-2,59 (m, 1H), 2,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 18,2, 6,0 Hz,1H), 2,73-2,96 (m, 2H), 3,09-3,22 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2951, 2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1463, 1451, 1406, 1361, 1252, 1202, 1109, 1065, 1006, 939, 898, 837, 778, 669, 587.

(3) A una solución de alcohol metílico (12,8 ml) del compuesto que se ha obtenido en la etapa (2) (800 mg) se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro potásico (138 mg) seguido de agitación durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; n-hexano:acetato de etilo = de 7:1 a 4:1) para dar 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) (500 mg) y 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) (248 mg).

6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0,84-2,24 (m, 18H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H), 2,74-2,88 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 4,18-4,33 (m,1H).

IR (puro) cm^{-1};

3435, 2928, 2854, 2232, 1741, 1471, 1462, 1450, 1385, 1361, 1251, 1205, 1110, 1062, 1005, 925, 898, 836, 776, 669.

6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,82-2,08 (m, 18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,27-2,40 (m, 3H), 2,47 (dd; J = 13,2, 10,3 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,2, 4,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,04-4,30 (m, 3H).

IR (puro) cm^{-1};

3435, 2928, 2855, 2233, 1742, 1472, 1462, 1450, 1361, 1252, 1215, 1175, 1100, 1065, 1005, 897, 836, 777, 669.

(4) A una solución de piridina (3,9 ml) de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (3) anterior (490 mg) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml) en una corriente de argón a 0ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadió una solución de tolueno (3,9 ml) de cloruro de tetra-n-butilamonio (1,74 g) seguido de agitación a 45ºC durante una noche. A éste se le añadió agua y, después de la extracción con n-hexano, el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto en bruto resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 49:1) para dar 6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) (410 mg).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,78-0,92 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,14-2,40 (m, 3H), 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,03-4,34 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H).

IR (puro) cm-^{1};

3400, 2929, 2855, 2232, 1742, 1471, 1462, 1451, 1384, 1361, 1252, 1157, 1100, 927, 898, 836, 777, 668.

(5) A una solución de alcohol metílico (12,4 ml) del compuesto que se ha obtenido en la etapa (4) anterior (400 mg) se le añadió ácido clorhídrico conc. (0,062 ml) a temperatura ambiente seguido de agitación durante 2 horas. La solución de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; n-hexano:acetato de etilo = de 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (238 mg).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,95-1,92 (m, 15H), 2,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,22-2,46 (m, 3H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13,6, 5,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,09-4,28 (m, 2H), 4,32-4,47(m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3400, 2926, 2852, 2235, 1739, 1723, 1449, 1275, 1210, 1174, 1011, 893, 832, 503.

\newpage

Ejemplo 2 Referencia

6-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha (compuesto 19)

A una solución de alcohol metílico (10,6 ml) y agua (1,06 ml) del compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 1 (133 mg) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (67 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se hizo débilmente ácida con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto en bruto resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; acetato de etilo) para dar el compuesto del título (120 mg).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm; 0,92-2,01 (m, 21H), 2,14-3,06 (m, 9H), 2,72 (dd, J = 13,7, 5,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 1H), 4,09-4,27 (m, 2H), 4,34-4,47 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3368, 2927, 2852, 2236, 1708, 1450, 1412, 1278, 1082, 1007, 893, 847, 758.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Referencia

4-Oxa-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha metilo éster (Compuesto 46)

(1) A una solución de tolueno (13,5 ml) del compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 1(1) (1,60 g) y 4-oxa-6-yodohexanoato de metilo (2,16 g) se le añadieron hidruro de tributilestaño (2,25 ml) y trietil borano (1,0 M, solución de hexano, 0,34 ml) en atmósfera de argón a 0ºC seguido del mantenimiento en reposo a la misma temperatura durante una noche. La solución de reacción se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE1 metilo éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) (1,22 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,78-1,94 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,07-2,30 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 18,2, 7,0 Hz, 1H), 2,52-2,77 (m, 2H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60-3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,3, 1,4 Hz, 1H), 4,22-4,36 (m,1H)

IR (puro) cm^{-1};

2952, 2929, 2856, 2235, 1746, 1472, 1463, 1437, 1406, 1361, 1252, 1196, 1176, 1104, 1006, 939, 898, 837, 778, 669.

(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido en la etapa (1) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos que se describen a continuación.

4-Oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (2s, 6H), 0,10 (s, 3H), 0,78-2,11 (m, 18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,02-4,31 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3468, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1361, 1337, 1252, 1196, 1106, 1072, 1005, 963, 939, 898, 836, 776, 668.

4-Oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,78-1,95 (m,18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,21 (ddd, J = 9,7, 6,6, 1,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90-4,04 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,16-4,30 (m,1H)

IR (puro) cm^{-1};

3459, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1406, 1361, 1337, 1252, 1177, 1110, 1068, 1006, 927, 898, 836, 777, 669.

(3) Siguiendo la manera sustancialmente igual que en el Ejemplo 1(4) usando 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se obtuvo 4-oxa-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis (terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,10 (s, 3H), 0,80-2,20 (m, 18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,29 (ddd, J = 8,8, 4,8, 1,8 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 1H), 4,20-4,31 (m,1H)

IR (puro) cm^{-1};

2951, 2929, 2856, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1438, 1361, 1252, 1195, 1176, 1109, 1072, 1006, 962, 939, 898, 836, 814, 777, 669.

(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm;

0,84-1,91 (m, 15H), 2,04-2,37 (m, 4H), 2,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 2,0, 6,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,16 (dt, J = 1,8, 5,8 Hz, 1H), 4,32-4,42 (m,1 H).

IR (puro) cm^{-1};

3400, 2927, 2853, 2229, 1739, 1439, 1370, 1331, 1262, 1198, 1178, 1115, 1072, 1017, 893, 847, 757.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 Referencia

4-Oxa-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha (Compuesto 52)

A una suspensión acuosa (44 ml) de lipasa PS (2,27 g) se le añadieron una solución de acetona (4,34 ml) del compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 3 (81 mg) y una solución de tampón fosfato (pH = 7,0, 0,2 M, 2,2 ml), seguido de agitación a 30ºC durante una noche. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se hizo ácido con ácido clorhídrico 1 M, se retiró por salado con sulfato de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; acetato de etilo) para dar el compuesto del título (75 mg).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm;

0,80-1,91 (m, 18H), 2,13-2,36 (m, 4H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44-3,61 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,31-4,41 (m,1H)

IR (puro) cm^{-1};

3367, 2928, 2854, 2235, 1717, 1450, 1261, 1196, 1114, 1009, 893, 832, 756, 688.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Referencia

4-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha etil éster (Compuesto 5)

(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 3(1) usando 4-tia-6-iodohexanoato de etilo en lugar de 4-oxa-6-iodohexanoato de metilo en el Ejemplo 3(1), de este modo se obtuvo 4-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1} etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

\newpage

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,78-1,96 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,08-2,36 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 18,3, 6,9 Hz, 1H), 2,48-2,93 (m, 8H), 4,05-4,36 (m, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H)

IR (puro) cm^{-1}:

2929, 2855, 1745, 1472, 1463, 1450, 1407, 1372, 1342, 1250, 1100, 1072, 1006, 939, 898, 884, 838, 778, 669, 586, 428.

4-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,81-2,09 (m, 19H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,32-2,92 (m, 7H), 4,04-4,23 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H)

IR (puro) cm^{-1}:

3462, 2928, 2854, 1736, 1701, 1450, 1371, 1249, 1100, 898, 836, 776. 4-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,82-1,98 (m, 19H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,17-2,86 (m, 5H), 2,60 (t, 6,8 Hz, 2H), 3,93-4,28 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz,
2H)

IR (puro):

3458, 2929, 2854, 1739, 1639, 1472, 1371, 1342, 1250, 1065, 898, 837, 777, 670.

(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(4) usando 4-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se obtuvo 4-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,82-1,90 (m, 16H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 9,0, 4,8, 1,8 Hz, 1H), 2,52-2,64 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,90-4,01 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,21-4,28 (m, 1H)

IR (puro) cm^{-1}:

2929, 2855, 2229, 1739, 1471, 1371, 1342, 1251, 1138, 1099, 1068, 1006, 959, 898, 836, 777, 668.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm;

0,95-1,91 (m, 16H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,09-2,36 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 9,9, 6,4, 1,9 Hz, 1H), 2,50-2,67 (m, 4H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,88-4,01 (m, 1H), 4,07-4,23 (m, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31-4,42 (m,1H).

IR (puro):

3400, 2927, 2852, 2229, 1734, 1449, 1372, 1342, 1297, 1247, 1183, 1149, 1085, 1014, 892, 763, 685.

\newpage

Ejemplo 6 Referencia

4-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha (Compuesto 16)

Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 4 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 5, de este modo se obtuvo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm;

0,84-1,92 (m, 16H), 2,09-3,00 (m, 12H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,31-4,43 (m, 1H)

IR (puro) cm^{-1}:

3367, 2927, 2853, 2235, 1712, 1449, 1415, 1334, 1260, 1188, 1149, 1084, 1008, 948, 895, 802, 758.

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Ejemplo 7 Referencia

6-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF1\alpha metil éster (Compuesto 102)

(1) Se disolvió (1E,3S)-1-yodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propeno (2,66 g) en éter (28 ml) y se añadió terc-butil litio (1,7 M, solución de pentano, 8,24 ml) a -78ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió 2-tienilcianocuprato (0,25 M, solución de tetrahidrofurano, 39,2 ml) seguido de agitación a la misma temperatura durante 20 minutos y se añadió (4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopent-2-en-1-ona (0,25 M, solución de éter, 28 ml). La temperatura se aumentó hasta 0ºC con agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron hexano (70 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (105 ml) y, después de la extracción con hexano, el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó, se concentró y se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1) para dar (3R,4R)-2-metileno-3-[(1 E,3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propenil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona (910 mg).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,00 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,73-1,89 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,33 (dd, J = 17,9, 6,3 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,9, 6,3 Hz, 1H), 3,27-3,91 (m, 2H), 4,07-4,20 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 5,47 (ddd, J = 15,9, 7,2, 0,8 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 15,5, 5,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,9, 1,0 Hz, 1H)

IR (puro) cm^{-1};

2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1472, 1451, 1388, 1361, 1253, 1113, 1071, 1006, 973, 943, 923, 900, 837, 776, 690.

(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1 (2) usando el compuesto que se ha obtenido en la etapa (1) anterior en lugar de (3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona en el Ejemplo 1 (2), de este modo se obtuvo 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGE_{1} metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

-0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,70-1,86 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,12-2,94 (m, 4H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,1, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,77-3,90 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 1H), 5,50 (dd, J = 15,5, 6,9 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 15,5, 5,1 Hz,
1H).

IR (puro) cm^{-1};

2952, 2930, 2855, 1746, 1740, 1472, 1463, 1451, 1407, 1361, 1252, 1202, 1154, 1116, 1072, 1006, 978, 899, 837, 776, 670.

(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos que se describen a continuación.

6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PG1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

-0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 6H), 0,72-2,08 (m, 19H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42-2,95 (a, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 12,4, 5,1 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 12,4, 10,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,96-4,09 (m, 1H), 4,18-4,34 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 15,5, 8,5 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 15,5, 5,8 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1388, 1361, 1256, 1208, 1174, 1100, 1052, 1005, 973, 922, 900, 836, 776, 668.

6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF_{1}\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

-0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 6H), 0,72-2,16 (m, 19H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,25-2,88 (m, 3H), 2,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 1H), 3,96-4,28 (m, 2H), 5,33-5,54 (m, 2H).

IR (puro);

3459, 2952, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361, 1256, 1208, 1174, 1116, 1067, 1006, 973, 923, 899, 836, 776, 670.

(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(4) usando 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo 6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

-0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 9H), 0,78-1,86 (m, 15H), 0,87 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,95-2,46 (m, 4H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 13,0, 5,5 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,74-3,87 (m, 1H), 4,00-4,36 (m, 2H), 5,41 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 15,4, 5,3 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2952, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1436, 1388, 1361, 1256, 1203, 1170, 1100, 1006, 973, 939, 900, 836, 776, 670.

(5) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido en la etapa (4) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,80-2,46 (m, 21H), 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 13,3, 4,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,78-3,91 (m, 1H), 4,09-4,36 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 15,2, 6,4 Hz, 1H).

IR(KBr) cm^{-1};

3469, 3366, 2925, 2851, 1741, 1715, 1451, 1432, 1350, 1290, 1232, 1169, 1142, 1073, 986, 970, 916, 890, 848, 741, 626, 494.

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Ejemplo 8 Referencia

6-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentano-15-ciclohexil-PGF_{1}\alpha (Compuesto 103)

Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 2 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7, se obtuvo de este modo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:

0,80-2,90 (m, 23H), 2,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78-3,94 (m, 1H), 4,06-5,30 (m, 5H), 5,51 (dd, J = 15,3, 7,0 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 15,3, 6,3 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1413, 1278, 1224, 1083, 973, 892, 844, 757, 666.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 Referencia

6-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF1\alpha metil éster (Compuesto 124)

(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 7(1) usando (3R)-1-iodo-3-(terc-butildimetil-
siloxi)-3-ciclohexilpropano en lugar de (1E,3S)-1-yodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propeno en el Ejemplo 7(1), de este modo se obtuvo (3R,4R)-2-metileno-3-[(3R)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona.

^{1}RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,55-1,85 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,53-2,72 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 18,1, 5,9 Hz, 1H), 3,37-3,49 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 1H), 5,27-5,32 (m, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1473, 1463, 1362, 1256, 1089, 1072, 1006, 939, 836, 775, 670.

(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1 (2) usando el compuesto que se ha obtenido en la etapa (1) anterior en lugar de (3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona en el Ejemplo 1(2), de este modo se obtuvo 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGE1 metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,03 (s, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,78-1,88 (m, 21H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,21 (dd, J = 18,1, 5,4 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (ddd, J = 18,1, 6,2, 0,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 12,9, 7,1 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,9, 4,8 Hz, 1H), 3,32-3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,02-4,17 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2930, 2854, 1746, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361, 1256, 1202, 1158, 1110, 1072, 1033, 1006, 940, 882, 836, 775, 668.

6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF_{1}\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,03 (2s, 6H), 0,08 (s, 6H), 0,72-1,93 (m, 23H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,63 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 2,96-3,12 (a, 1H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1436, 1387, 1361, 1256, 1202, 1174, 1089, 1072, 1029, 1006, 939, 868, 836, 774, 667.

6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF_{1}\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,03 (2s, 12H), 0,72-2,08 (m, 24H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 12,9, 10,4 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 12,9, 4,4 Hz, 1H), 3,29-3,46 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,86-4,00 (m, 1H), 4,12-4,29 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3436, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361, 1256, 1208, 1174, 1083, 1072, 1006, 880, 835, 774, 668.

(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(4) usando 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF1\alpha metilo éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo 6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,03 (s, 6H), 0,04 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,70-2,82 (m, 23H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,92-4,30 (m, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

2929, 2855, 1741, 1472, 1463, 1451, 1386, 1361, 1256, 1202, 1170, 1088, 1072, 1006, 939, 899, 836, 812, 774, 669.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,80-2,90 (m, 25H), 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 1H), 3,25-3,55 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,00-4,38 (m, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

3400, 2924, 2853, 1740, 1450, 1418, 1348, 1273, 1208, 1175, 1088, 1063, 996, 892, 844, 503.

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Ejemplo 10 Referencia

6-Tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF_{1}\alpha (Compuesto 127)

Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 2 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 9, de este modo se obtuvo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm; 0,78-2,88 (m, 27H), 2,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,20-4,80 (a, 3H), 3,35-3,53 (m, 1H), 4,05-4,36 (m, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1418, 1278, 1224, 1088, 1063, 975, 893, 758, 667.

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Ejemplo 11 3-Oxa-6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster (Com- puesto 84)

(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1 (2) usando 5-mercapto-3-oxapentanoato de metilo en lugar de 5-mercaptopentanoato de metilo en el Ejemplo 1(2), de este modo se obtuvo 3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1} metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,82-1,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H), 2,40-2,82 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,92 (d, 5,9 Hz, 2H), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,28-4,42 (m, 1H).

IR (puro)cm^{-1};

2930, 2855, 2236, 1752, 1472, 1464, 1451, 1390, 1362, 1252, 1208, 1138, 1066, 1006, 940, 898, 837, 779, 670, 579.

3-Oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildi-
metilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

\newpage

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0,83-2,22 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,50-2,64 (m, 1H), 2,72-2,96 (m, 4H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,18-4,33 (m, 2H).

IR (puro) cm^{-1}:

3514, 2929, 2855, 2235, 1758, 1472, 1464, 1451, 1388, 1362, 1251, 1214, 1138, 1100, 1062, 1006, 927, 898, 837, 777, 668.

3-Oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildi-
metilsilil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,83-2,09 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,35 (ddd, J = 10,0, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 2,46-3,12 (m, 4H), 3,67-3,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

3469, 2952, 2929, 2855, 2236, 1758, 1472, 1463, 1451, 1389, 1361, 1252, 1214, 1138, 1066, 1006, 927, 898, 837, 777, 669.

(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(4) usando 3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior en una corriente de argón, de este modo se obtuvo 3-oxa-6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,82-1,92 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,13-2,42 (m, 3H), 2,57 (ddd, J = 9,1, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 5,4, 0,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,05-4,34 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

2952, 2929, 2855, 2236, 1758, 1746, 1472, 1464, 1451, 1389, 1362, 1252, 1208, 1138, 1100, 1006, 939, 898, 837, 777, 669.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,92-2,00 (m, 13H), 2,22-2,48 (m, 3H), 2,65 (ddd, J = 10,0, 6,4, 1,9 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,10-4,29 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,33-4,46 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3400, 2925, 2853, 2236, 1752, 1746, 1440, 1288, 1218, 1138, 1083, 1011, 955, 893, 834, 704, 579.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 3-oxa-6-tia-9\beta-cloro-13,14-dideshidro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-9-desoxi-PGF1\alpha (Compuesto 97)

Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 2 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 11, de este modo se obtuvo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \beta ppm;

0,92-1,94 (m, 11H), 2,16-2,48 (m, 3H), 2,64 (ddd, J = 10,1, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 2,72-3,07 (m, 2H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92-4,64 (m, 6H), 4,17 (s, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

3368, 2924, 2854, 2236, 1734, 1450, 1429, 1348, 1278, 1230, 1132, 1083, 1008, 954, 893, 834, 758, 676, 578.

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Ejemplo 13 3,6-Ditia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster (Compuesto 77)

(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1 (2) usando 5-mercapto-3-tiapentanoato de metilo en lugar de 5-mercaptopentanoato de metilo en el Ejemplo 1 (2), de este modo se obtuvo 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1} metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,84-1,93 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H), 2,41-2,55 (m, 1H), 2,64-2,96 (m, 7H), 3,07-3,18 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1464, 1436, 1407, 1390, 1362, 1257, 1121, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 670.

3,6-Ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetil-
silil éter)

^{1}H-NNR(CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0,84-2,20 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,50-2,64 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 6H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,20-4,33 (m, 2H).

IR (puro) cm^{-1};

3436, 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1463, 1436, 1387, 1362, 1256, 1100, 1062, 1006, 898, 836, 777, 670.

3,6-Ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetil-
silil éter)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,83-2,07 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,36 (ddd, J = 10,0, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 2,49-3,06 (m, 4H), 2,56 (dd, J = 13,2, 9,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 13,2, 4,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,04-4,31 (m, 3H).

IR (puro) cm^{-1};

3468, 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436, 1388, 1362, 1338, 1279, 1252, 1100, 1066, 1006, 898, 836, 777, 670.

(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(4) usando 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se obtuvo 3,6-ditia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,80-1,92 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,14-2,39 (m, 3H), 2,57 (ddd, J = 9,1, 5,0, 1,6 Hz, 1H), 2,74-2,96 (m, 6H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,05-4,34 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436, 1389, 1362, 1278, 1257, 1100, 1006, 962, 927, 898, 836, 778, 669, 588.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,98-2,02 (m, 13H), 2,22-2,47 (m, 3H), 2,62 (ddd, J = 10,1, 6,4, 1,8 Hz, 1H), 2,75-2,99 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,06-4,27 (m, 2H), 4,32-4,47 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3400, 2925, 2852, 2236, 1734, 1730, 1436, 1284, 1203, 1142, 1083, 1008, 893, 833, 773, 692, 578.

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Ejemplo 14 3,6-Ditia-9-desoxi-9\alpha-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\beta metil éster (Compuesto 193)

(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1(4) usando 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) obtenido en el Ejemplo 13(2), por lo tanto se obtuvo 3,6-ditia-9-desoxi-9\alpha-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohoxil-13,14-dideshidro-PGF1\beta metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter), seguido de la realización de la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 1 (5) para dar el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm;

0,87-2,34 (m, 15H), 2,57-3,00 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,12-4,40 (m, 2H), 4,53-4,63 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3400, 2924, 2851, 2236, 1734, 1436, 1283, 1141, 1082, 1009, 893, 837, 689.

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Ejemplo 15 3,6-Ditia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha (Compuesto 89)

Siguiendo la misma manera sustancialmente que en el Ejemplo 2 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 13, de este modo se obtuvo el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) 5 ppm;

0,92-2,00 (m, 11H), 2,15-3,12 (m, 10H), 3,23 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,57-4,03 (a, 3H), 4,06-4,28 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 4,34-4,49 (m, 1H).

IR (puro) cm^{-1};

3368, 2925, 2853, 2236, 1718, 1450, 1424, 1278, 1206, 1149, 1082, 1005, 957, 921, 893, 876, 833, 758, 670, 578.

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Experimento, Medición de la acción promotora de la producción de AMPc en células EBTr [NBL-4] procedentes de tráquea embrionaria bovina.

De acuerdo con el método de Ito et al. en Br. J. Pharmacol., vol. 99, paginas 13-14 (1990), se realizó el siguiente ensayo.

Es decir, células EBTr [NBL-4], procedentes de tráquea embrionaria bovina, producidas por Dainippon Pharmaceutical Co. se inocularon en placas de 24 pocillos (6x10^{4} células/pocillo) fabricadas por Sumitomo Bakelite Co., y se cultivaron en un medio de cultivo, medio MEM de Earle incluyendo suero de ternero al 10%, glutamina 2 mM y amino ácidos no esenciales, durante 48 horas, seguido de cultivo en 0,5 ml de un medio de cultivo incluyendo el compuesto del ensayo y 3-isobutil-1-metilxantina 0,5 mM durante 15 minutos. Tras completarse la reacción, las células se lavaron con un tampón de fosfato, sin incluir Ca^{++} ni Mg^{++}, se añadieron 0,6 ml de solución de etanol acuosa al 65%, después se dejó permanecer a 4ºC durante una hora, y se extrajo el AMPc resultante. Después de la evaporación del disolvente mediante un evaporador centrífugo, la cantidad de AMPc se midió usando un Sistema AMPc EIA, fabricado por Amersham Co.

Cuando se obtuvo una cantidad de AMPc añadiendo PGD_{2} a una concentración de 10 \muM se consideró como el 100%, una concentración necesaria para producir el 50% de la cantidad de AMPc se midió como EC_{50}.

Los resultados se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

15

(Observación) los compuestos 19 y 97 se prepararon en los ejemplos como se ha descrito anteriormente. Cada compuesto del ensayo se usó como una forma de solución de etanol, y se compararon con un grupo tratado con vehículo como un control.

A partir de los resultados anteriores se descubrió que los compuestos 19 y 97 tenían una fuerte acción promotora de la producción de AMPc.

Aplicabilidad industrial

Los compuestos de la presente invención tienen una acción agonista de tipo PGD_{2} por lo tanto son útiles como agentes terapéuticos de enfermedades circulatorias tales como enfermedades renales, enfermedades cardiacas isquémicas, insuficiencia cardiaca o hipertensión, y glaucoma.

Además, los compuestos de la presente invención no solo tienen una suficiente acción inductora del sueño, sino que también tienen una excelente estabilidad y transición intracerebral, por lo tanto son útiles como un fármaco que tiene una acción inductora del sueño.

Claims

1. Un derivado de prostaglandina representado por la Fórmula (I):

16

en la que X es un átomo de halógeno en la posición \alpha o \beta, Y es un grupo etileno, A es un grupo representado por la fórmula: S(O)_{p}(CH_{2})_{n},

en la que n es un número entero de 1 a 5 y p es 1 ó 2,

S(O)_{p}(CH_{2})_{q}S(O)_{p}(CH_{2})_{r} o

S(O)_{p}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}

donde p es 0, 1 ó 2, q es un número entero de 1 a 3 y r es 0 ó 1,

R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, un grupo alquilo C_{5-10}, un grupo alquenilo C_{5-10}, un grupo alquinilo C_{5-10} o un grupo hidrocarburo cíclico enlazado,

R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10} o un grupo cicloalquilo C_{3-10} y

m es 0, 1 ó 2, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

2. El derivado de prostaglandina de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, un grupo alquilo C_{5-10} ramificado, un grupo alquenilo C_{5-10} ramificado, un grupo alquinilo C_{5-10} ramificado o un grupo hidrocarburo cíclico enlazado; la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.

3. El derivado de prostaglandina de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es un átomo de cloro o bromo en la posición \alpha o \beta, R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} o un grupo alquenilo C_{5-10} ramificado y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10}; la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.

4. El derivado de prostaglandina de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 0; la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.

5. Una preparación farmacéutica que comprender como ingrediente eficaz el derivado de prostaglandina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.