ES2331832T3 - Nuevo derivado de acido lipoico y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I), en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está unido por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Description
Nuevo derivado de ácido lipoico y su uso.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se refiere a derivados de
ácido \alpha-lipoico, sales farmacológicamente
aceptables del mismo y aplicaciones del mismo.
El ácido alfa-lipoico (también
conocido como ácido tióctico o ácido
6,8-ditiooctanoico), un coenzima que se da en la
mitocondria, tiene actividad anti-oxidante y atrae
la atención como un agente terapéutico para una variedad de
enfermedades patológicas inducidas por estrés oxidativo, tal como
arteriosclerosis y cataratas. Su compuesto en estado reducido,
ácido dimercaptooctanoico, actúa para restaurar las formas reducidas
del glutatión o vitamina C desde sus formas oxidadas.
Se conoce una clase de derivados de ácido
\alpha-lipoico,
\alpha-lipoilaminoácidos, en que el ácido
\alpha-lipoico está unido a glicina, metionina,
ácido glutámico, valina o similares, respectivamente (Publicación de
Patente Japonesa núm. S42-1286 y su correspondiente
Patente de EE.UU. núm. 3.238.224). La Publicación de Solicitud de
Patente Japonesa núm. 2000-169371 describe una sal
de ácido \alpha-lipoilaminoetilsulfónico con
imidazol y su uso como un mejorador de la actividad de la glutatión
reductasa.
Sobre el anterior fundamento, los actuales
inventores tuvieron éxito en la síntesis eficiente de quelatos
metálicos y sus sales farmacológicamente aceptables de las formas
reducidas (formas dihidro) de nuevos
\alpha-lipoilaminoácidos, encontraron que estos
compuestos poseen una actividad inhibidora de tirosinasa, una
actividad supresora de la producción de melanina y una actividad
inhibidora de la elastasa, y completaron la presente invención a lo
largo de estudios adicionales.
Así, la presente invención se refiere a:
(1) un quelato de
N-(6,8-dimercatooctanoil)aminoácido de zinc
representado por la siguiente fórmula (I),
en la que M denota zinc y A denota
un aminoácido que está enlazado por medio de N, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo (se denominará en adelante
como el compuesto
actual),
(2) el quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
de la fórmula (I) identificada anteriormente o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
se selecciona del grupo que consiste en quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\alpha-aminoácido
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\beta-aminoácido
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-aminoácido
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\delta-aminoácido
de metal, y quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\varepsilon-aminoácido
de zinc,
(3) el quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
de la fórmula (I) identificada anteriormente o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
se selecciona del grupo que consiste en quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc,
quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc,
quelato de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-6-aminohexanoico
de zinc, quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-fenilalanina
de zinc, quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico de
zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc y
quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de
zinc,
(4) un medicamento que comprende el compuesto o
unas sales farmacológicamente aceptables del mismo definido en uno
de (1)-(3) anteriores,
(5) un medicamento que comprende el compuesto de
uno de (1) a (3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad
cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis,
diabetes mellitus o cataratas,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(6) un preparado cosmético que comprende el
compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo definido
en uno de (1)-(3) anteriores,
(7) el uso del preparado cosmético de (6) para
evitar arrugas de la piel, mantener la belleza de la piel o
mantener la extensibilidad de la piel,
(8) el compuesto de cualquiera de (1) a (3)
anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para
usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad cardiovascular
isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o
cataratas.
El compuesto actual es de una estructura que
consiste en un ácido \alpha-lipoico que está unido
a una amida con un aminoácido y un metal quelatado con él, y es un
compuesto nuevo que no se ha encontrado en la literatura. En la
presente invención, aminoácido significa
\alpha-aminoácido,
\beta-aminoácido,
\gamma-aminoácido,
\delta-aminoácido y
\varepsilon-aminoácido, que tienen en su molécula
un grupo carboxilo junto con un grupo amino y ácido
aminometilciclohexanoico y ácido antranílico, además de ácido
aminoetanosulfónico (taurina), que tiene en la molécula un grupo
ácido sulfónico junto con un grupo amino. Ejemplos de
\alpha-aminoácidos incluyen glicina, alanina,
valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, tirosina, cisteina,
metionina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina,
arginina, lisina, histidina, fenilalanina y triptófano. Ejemplos de
\beta-aminoácidos incluyen
\beta-alanina. Ejemplos de
\gamma-aminoácidos incluyen ácido
\gamma-amino-n-butírico
(GABA) y carnitina. Ejemplos de \delta-aminoácidos
incluyen ácido 5-aminolevulínico y ácido
5-aminovalérico. Ejemplos de
\varepsilon-aminoácidos incluyen ácido
6-aminohexanoico. Entre esos aminoácidos, se
prefieren ácido antranílico, ácido aminoetanosulfónico, metionina,
fenilalanina, ácido
\gamma-amino-n-butírico
y ácido 6-aminohexanoico.
Como el metal en los quelatos metálicos de la
presente invención, se emplea el zinc, que es un metal divalente.
El compuesto actual es un compuesto estable, fácilmente
purificado.
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables
del compuesto actual incluyen sales de metales alcalinos como sal
de sodio y sal de potasio y sales de metales alcalinotérreos tal
como sal de calcio y sal de magnesio. Cualquier otra sal puede
emplearse como se desee para el propósito de la presente invención
en la medida en que sean farmacológicamente aceptables.
Además, también se incluyen en la presente
invención monohidratos, dihidratos, ½ hidratos, 1/3 hidratos, ¼
hidratos, 2/3 hidratos, 3/2 hidratos y 6/5 hidratos.
En general, para la síntesis de
\alpha-lipoilaminoácidos, compuestos intermedios,
un aminoácido se esterifica con su grupo carboxilo para tener el
grupo protegido, después se convierte a una amida de ácido con ácido
\alpha-lipoico usando un agentes de
deshidratación condensación, y finalmente se somete a
saponificación. Sin embargo, la síntesis es difícil por este método
donde se emplea ácido aminoetanosulfónico.
El compuesto actual puede sintetizarse como se
desee por, o según, por ejemplo, el siguiente esquema de
síntesis.
(En las fórmulas, A y M son como se definen
anteriormente).
Como un resultado de un estudio para una
producción eficiente de \alpha-lipoilaminoácido,
un intermedio para el compuesto actual, se encontró que el
\alpha-lipoilaminoácido pretendido se obtiene con
alto rendimiento cuando se sintetiza por el método del anhídrido de
ácido mezclado (MA). Brevemente, el ácido
\alpha-lipoico disuelto en un disolvente orgánico
(por ejemplo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) se
hace reaccionar con un reactivo de anhídrido de ácido mezclado tal
como un éster de ácido carbónico halogenado (tal como cloruro de
etilcarbonilo, cloruro de butilcarbonilo), cloruro de
isobutiloxicarbonilo, cloruro de dietilacetilo, cloruro de
trimetilacetilo y similares, para formar un anhídrido de ácido
mezclado del ácido \alpha-lipoico de -15 a -5ºC
en presencia de amina terciaria (tal como trietilamina,
tributilamina, N-metilmorfolina (NMM)). La longitud
de tiempo de la reacción es de 1-2 minutos a varias
decenas de minutos. Entonces, se añade un aminoácido disuelto en
alcohol, agua o una disolución de mezcla de los mismos en presencia
de una base (tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, o una
amina terciaria tal como trietilamina o tributilamina) y se hace
reaccionar. La posterior recristalización a partir de un disolvente
adecuado, por ejemplo, agua o alcohol, da un ácido
\alpha-lipoilamino en un alto rendimiento.
La reducción del así obtenido
\alpha-lipoilaminoácido con un metal y un ácido
da, por medio de un dihidro-compuesto, un quelato
de la presente invención en un alto rendimiento. Ejemplos de ácidos
empleados en la reducción de un
\alpha-lipoilaminoácido estable incluye ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y
ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido cítrico. En el
caso de un quelato de zinc, los dos grupos -SH (grupo mercapto) en
su molécula se piensa que enlazan con un átomo de zinc.
La melanina en la piel se produce por los
melanocitos. La tirosinasa se conoce desde hace tiempo como una
enzima de control de velocidad en exclusiva que regula la producción
de melanina. La tirosinasa se cataliza por tres enzimas, es decir,
tirosina hidroxilasa, 3,4-dihidroxifenilalanina
(DOPA) oxidasa y 5,6-dihidroxiindol (DHI) oxidasa,
que juegan papeles importantes en reacciones tempranas además de
tardías en la producción de melanina. Como es evidente a partir de
los ejemplos de ensayo mencionados posteriormente, el compuesto
actual suprime la producción de melanina inhibiendo la tirosinasa,
la enzima de control de velocidad, por medio de la inhibición de la
tirosina
hidroxilasa.
hidroxilasa.
Por otro lado, la elastasa en una enzima que
divide la elastina, una proteína de estructura elástica que tiene
un número de enlaces cruzados entre sus cadenas peptídicas y se da
en tejidos con extensibilidad considerable tales como la piel. Por
lo tanto, la inhibición de la elastasa en la piel sería útil para la
prevención de arrugas y mantenimiento de la belleza de la piel,
puesto que serviría para mantener la extensibilidad y elasticidad
de la piel. Como es evidente a partir de los ejemplos de ensayo
descritos posteriormente, el compuesto actual tiene también una
actividad inhibidora de la elastasa.
Así, el compuesto actual tiene, como sus
características, la actividad supresora de la producción de melanina
y la actividad inhibidora de la elastasa.
Por lo tanto, el compuesto actual es útil como
un agente profiláctico o terapéutico para manchas y pecas o
bronceado de la piel, un agente blanqueante, un agente embellecedor
de la piel y un agente antiarrugas.
El compuesto actual también muestra actividad
anti-oxidación y actividad supresora de radicales
(eliminando un radical estable,
1,1-difenil-2-picrilhidroradical
(DPPH)). Que el compuesto actual tiene dicha actividad se demuestra
por el hecho de que se necesita un mol del compuesto actual para
reducir y decolorar un mol de yodo (I_{2}), que concuerda con lo
que se calcula teóricamente, y el compuesto actual se oxida así a sí
mismo de nuevo a un \alpha-lipoilaminoácido
(véase el siguiente esquema).
(En las fórmulas, A es como se define
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto actual es útil para la profilaxis y
tratamiento de una variedad de trastornos provocados por estrés
oxidativo en mamíferos (por ejemplo, ganado bovino, caballo, conejo,
ratón, rata, ser humano), por ejemplo, enfermedad cardiovascular
isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus y
cataratas.
Cuando el compuesto actual se usa como un
fármaco médico, una de las especies del compuesto actual, o dos o
más de ellas en combinación, pueden emplearse como se desee según el
propósito y la necesidad.
\newpage
El compuesto actual se usa como se desee, de
forma oral o parenteral, como un fármaco para el tratamiento de los
trastornos mencionados anteriormente. En cuanto a las formas de
preparación, puede proporcionarse en cualquier forma por un método
conocido, por ejemplo, preparados sólidos tales como comprimidos,
gránulos, polvo, cápsulas, o preparados líquidos tales como
inyección o gotas de ojos. Estos preparados pueden contener
aditivos convencionales como se desee, tal como diluyentes,
aglutinantes, agentes espesantes, agentes de dispersión,
mejoradores de la reabsorción, tampones, tensioactivos, agentes de
solubilización, conservantes, emulsionantes, isotonizadores,
estabilizadores y agentes ajustadores de pH.
Las dosis del compuesto actual, cuando se usa
como un fármaco médico, variará según las especies empleadas del
compuesto actual, el peso corporal y edad de un paciente dado, el
trastorno a tratar y su enfermedad y la vía de administración.
Cuando se usa para enfermedades cardiovasculares isquémicas,
isquemia cerebral, arteriosclerosis o diabetes mellitus, las dosis
para un adulto son aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg por
día dados en una vez en el caso de una inyección y aproximadamente 1
mg a aproximadamente 100 mg en una vez, administradas varias veces
al día, en el caso de un preparado oral. Cuando se usa como un
fármaco anti-cataratas, las gotas oculares que
contienen aproximadamente 0,01 a 5% (p/v) se aplican preferiblemente
varias veces al día, varias gotas cada
vez.
vez.
Un fármaco médico que contiene el compuesto
actual puede contener además otros ingredientes que tienen la misma
o diferente actividad farmacológica en la medida en que no actúen
contra el propósito de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede
añadirse como se desee a cremas, agentes enmascarantes faciales,
polvos, lociones, perfumes para la profilaxis o tratamiento de
manchas y pecas o bronceado de la piel, o para blanqueamiento,
embellecimiento de la piel o actividad anti-arrugas.
Cuando el compuesto actual se añade a productos cosméticos, otros
aditivos convencionales usados en productos cosméticos puede
emplearse también, tales como diluyentes, estabilizadores,
pigmentos, materiales fragantes, absorbentes de ultravioleta,
antioxidantes, conservantes, agentes quelantes de metal y ácidos
orgánicos.
Cuando el compuesto actual se usa para productos
cosméticos, se añade normalmente a aproximadamente 0,001 a 5%
(p/p), preferiblemente a aproximadamente 0,005 a 2% (p/p), aunque
esto depende de las especies empleadas del compuesto, el tipo de
producto cosmético y el propósito de la adición.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá
posteriormente en más detalle con referencia a los ejemplos de
referencia, ejemplos y ejemplos de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
A 6,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico, disuelto en 60
ml de cloroformo, se añadieron 3,2 g de trietilamina, y se enfrió a
-5ºC. A esto, se añadieron lentamente en gotas 3,3 g de cloruro de
etilcarbonilo y, 15 minutos después de completar la adición, se
añadieron de una vez 4,5 g de ácido aminoetanosulfónico y 1,5 g de
hidróxido sódico disueltos en 60 ml de metanol, y se agitó durante
15 minutos a la misma temperatura y una hora más a temperatura
ambiente. A esto se añadió una disolución de 1,5 g de hidróxido
sódico disuelto en 50 ml de metanol, el disolvente se condensó a
presión reducida a 1/3 del volumen inicial, se añadieron 60 ml de
etanol, y se recogieron por filtración los cristales precipitados.
El recristalizado de esto a partir de agua-metanol
dio 5,8 g de cristales blancos de la sal sódica pretendida. Punto de
fusión: 235-237ºC. TLC, Rf=0,53
(n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: Para
C_{10}H_{17}NO_{4}S_{3}Na \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 34,08 | H, 5,43 | N, 3,97 | |
| Encontrado: | C, 34,23 | H, 5,54 | N, 3,80 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se siguió el mismo procedimiento que el Ejemplo
de Referencia 1 excepto que el hidróxido sódico del Ejemplo de
Referencia 1 se sustituyó con 4,0 g de hidróxido de potasio. La
recristalización a partir de agua/metanol dio 6,5 g de cristales
blancos de la sal de potasio pretendida. Punto de fusión:
240-242ºC.
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
La sal sódica obtenida en el Ejemplo de
Referencia 1 se disolvió en agua, se desaló con una resina tipo
ácido sulfónico en una forma de ácido libre y se neutralizó con
carbonato de calcio o carbonato de magnesio básico para dar las
sales solubles de calcio y magnesio, respectivamente. Punto de
fusión: por encima de 300ºC, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 3,0 g de ácido
6-aminohexanoico, la reacción se llevó a cabo de la
misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a
partir de etanol dio 3,0 g de cristales blancos amarillentos del
compuesto pretendido. Punto de fusión: 200-202ºC
(descomposición). TLC, Rf=0,84 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 2,9 g ácido
L-aspártico, la reacción se llevó a cabo de la misma
manera que el Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a partir
de agua/metanol dio 4,5 g de cristales blancos del compuesto
pretendido. Punto de fusión: por encima de 300ºC. TLC, Rf=0,47
(cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 2,3 g de ácido
\gamma-amino-n-butírico,
la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el Ejemplo de
Referencia 1. La recristalización a partir de etanol dio 4,0 g de
sal sódica, el compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la
descomposición gradual a aproximadamente 235ºC. TLC, Rf=0,76
(cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 1,9 g de
glicina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el
Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a partir de
metanol/etanol dio 4,5 g de cristales amarillo claro del compuesto
pretendido. Punto de fusión: 218-220ºC
(descomposición). TLC, Rf=0,64 (cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 3,5 g de
fenilalanina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el
Ejemplo de Referencia 1. Después de la evaporación del disolvente y
la acidificación con ácido clorhídrico, se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo. Después del lavado con agua, se
evaporó el acetato de etilo. El residuo cristalino se recristalizó
a partir de etanol/isopropiléter, dando 5,4 g de cristales amarillo
claro. Punto de fusión: 154-156ºC. TLC, Rf=0,86
(n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 2,9 g de ácido
antranílico, el mismo procedimiento seguido en el Ejemplo de
Referencia 1 dio 3,6 g de cristales blancos. Punto de fusión: por
encima de 300ºC. TLC, Rf=0,89 (n-butanol:ácido
acético:agua=4:1:2).
\newpage
Ejemplo de Referencia
10
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 3,5 g de
L-metionina, el mismo procedimiento seguido en el
Ejemplo de Referencia 8 dio 4,0 g de cristales amarillo claro.
Punto de fusión: 108-109ºC. TLC, Rf=0,81
(n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 2,2 g de
trietilamina se disolvieron en 60 ml de tetrahidrofurano y se
enfrió a -5ºC. A esto, se añadieron lentamente en gotas 2,3 g de
cloruro de etilcarbonilo y, 6 minutos después de completar la
adición, se añadió una disolución de 2,6 g de
L-cisteina y 2,5 g de trietilamina disueltas en 20
ml de agua y se hicieron reaccionar como en el Ejemplo de Referencia
1. Después de la acidificación con ácido clorhídrico, la extracción
se llevó a cabo con acetato de etilo. Después del lavado, se evaporó
el acetato de etilo y el residuo se disolvió en etanol. Por adición
gradual de hidróxido sódico en metanol para ajustar el pH a 7, se
obtuvieron 4,3 g de cristales blancos precipitados. Punto de fusión:
comienzo de descomposición gradual a aproximadamente 150ºC. TLC,
Rf=0,72 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2). Para
un producto donde se añadió N-etilmaleimida, se
encontró el Rf=0,69.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
Usando 4,2 g de ácido
DL-\alpha-lipoico y 5,0 g de
L-5-hidroxitriptófano, el mismo
procedimiento seguido en el Ejemplo de Referencia 8 dio 6,4 g de
cristales blancos. Punto de fusión: 118-120ºC. TLC,
Rf=0,85 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
5,0 g del compuesto en la forma de sal sódica
obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvieron en 100 ml de
agua, y a esto se añadieron 10 ml de ácido acético y 1,3 g de polvo
de zinc. Después de una hora agitando a 50ºC, el zinc no
reaccionado se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida,
y se añadió etanol. Se recogieron por filtración cristales blancos
precipitados, se disolvieron en agua, se ajustó el pH a
aproximadamente 8 con bicarbonato sódico y se concentró. Se añadió
entonces metanol y se recogieron por filtración cristales blancos
precipitados. La recristalización a partir de agua/metanol dio 4,3 g
del compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la
descomposición a aproximadamente 293ºC. TLC, Rf=0,51
(n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para
C_{10}H_{17}NO_{4}S_{3}NaZn \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 28,75 | H, 4,58 | N, 3,35 | |
| Encontrado: | C, 28,56 | H, 4,69 | N, 3,13 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1 usando 6,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 2, dando 5,0 g del compuesto pretendido.
Análisis elemental: para
C_{10}H_{17}NO_{4}S_{3}KZn \cdot ½ H_{2}O
| Calculado: | C, 28,27 | H, 4,27 | N, 3,30 | |
| Encontrado: | C, 28,38 | H, 4,52 | N, 3,10 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1 usando 4,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 7, dando 3,9 g del compuesto pretendido. Punto de fusión:
comienzo de la descomposición a aproximadamente 297ºC. TLC, Rf=0,64
(cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para
C_{10}H_{16}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 32,57 | H, 4,92 | N, 3,80 | |
| Encontrado: | C, 32,43 | H, 4,83 | N, 3,74 |
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción se llevó a cabo como en el Ejemplo
1 usando 3,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia
5. Se recogieron por filtración cristales blancos precipitados y se
suspendieron en agua, se disolvieron a pH 7-8 con
hidróxido sódico, se filtró la materia insoluble y el filtrado se
concentró. Se añadió metanol y se recogieron por filtración
cristales blancos precipitados, dando 2,3 g del compuesto
pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a
aproximadamente 295ºC. TLC, Rf=0,53
(cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para
C_{12}H_{17}NO_{5}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 32,11 | H, 4,29 | N, 3,12 | |
| Encontrado: | C, 32,09 | H, 4,44 | N, 3,10 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,0 g del compuesto obtenido en
el Ejemplo de Referencia 4 en 70 ml de tetrahidrofurano al 50% y se
redujeron como en el Ejemplo 1. El disolvente se evaporó y se
recogieron por filtración los cristales blancos precipitados. Punto
de fusión: 215-217ºC. Estos se suspendieron en agua
y se disolvieron a pH 7-8 con hidróxido sódico. La
disolución se concentró y se añadió metanol. Se recogieron por
filtración cristales blancos precipitados, dando 2,0 g del producto
pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a
aproximadamente 295ºC. TLC, Rf=0,84
(cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para
C_{14}H_{24}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 39,58 | H, 6,17 | N, 3,30 | |
| Encontrado: | C, 39,38 | H, 6,02 | N, 3,13 |
\vskip1.000000\baselineskip
4,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 6 se redujeron y se desarrollaron como en el Ejemplo 1,
dando 2,1 g de cristales blancos del compuesto pretendido. Punto de
fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 297ºC. TLC,
Rf=0,70 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para
C_{12}H_{20}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 36,32 | H, 5,59 | N, 3,53 | |
| Encontrado: | C, 36,08 | H, 5,81 | N, 3,29 |
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,4 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 8 se añadieron 80 ml de metanol al 30%, 2,0 g de polvo
de zinc, 10 ml de ácido acético y 20 ml de HCl 2N. Después de 3
horas de agitación a 50ºC, se filtró el zinc no reaccionado y el
filtrado se concentró. Después de la adición de agua, se recogió la
materia oleosa precipitada. Para la conversión a una sal sódica,
ésta se disolvió en metanol y se ajustó el pH a 7 con hidróxido
sódico/metanol. Se recogieron por filtración los cristales
precipitados, dando 3,9 g. Punto de fusión: comienzo de
descomposición gradual a aproximadamente 270ºC. TLC, Rf=0,82
(n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para
C_{17}H_{23}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot ½ H_{2}O
| Calculado: | C, 45,39 | H, 5,15 | N, 3,11 | |
| Encontrado: | C, 45,55 | H, 5,33 | N, 3,23 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7 usando 3,6 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 9, dando 2,1 g de cristales blancos. Punto de fusión:
comienzo de la descomposición a aproximadamente 290ºC. TLC, Rf=0,88
(n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para
C_{15}H_{18}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 41,81 | H, 4,68 | N, 3,25 | |
| Encontrado: | C, 41,98 | H, 4,64 | N, 3,26 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7 usando 4,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 10, dando 2,8 g del compuesto pretendido, ácido libre.
Punto de fusión: comienzo de la descomposición gradual a
aproximadamente 260ºC. TLC, Rf=0,82 (n-butanol:ácido
acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para
C_{13}H_{23}NO_{3}S_{3}Zn \cdot 1,5 H_{2}O
| Calculado: | C, 36,32 | H, 6,10 | N, 3,26 | |
| Encontrado: | C, 36,17 | H, 5,78 | N, 3,34 |
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,7 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 11 se añadieron 100 ml de metanol al 50%, 3,5 g de polvo
de zinc, 10 ml de ácido acético y 40 ml de ácido clorhídrico 2N.
Después de 3 horas de agitación a 50ºC, se filtró el zinc no
reaccionado, el filtrado se concentró a aproximadamente ½. El pH de
éste se ajustó a 3-4 con hidróxido sódico 2N y se
recogieron por filtración los cristales blancos precipitados y se
lavaron con ácido acético al 3% y agua. Se disolvieron en hidróxido
sódico al 1%, se acidificaron con ácido acético y se recogieron por
filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y metanol
y se secaron. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a
aproximadamente 280ºC. TLC (después de disolver por neutralización
con agua de amonio), Rf=0,71 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{36}N_{2}O_{6}S_{6}Zn \cdot 3H_{2}O
| Calculado: | C, 31,79 | H, 4,61 | N, 3,37 | |
| Encontrado: | C, 31,98 | H, 4,77 | N, 3,14 |
\newpage
Ejemplo de Ensayo
1
El compuesto actual se examinó para la actividad
inhibidora de la tirosina hidroxilasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó tirosina hidroxilasa procedente de
cerebro de rata en el ensayo.
Un compuesto de ensayo añadido a tirosina 100
\muM que contenía L-[3,5^{-3}H]-tirosina (0,5
\muCi/ensayo), 1 mg de tirosina hidroxilasa, 0,2 mM de
(6R)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina,
1,8 mg/ml de catalasa, ditiotreitol 5 mM (en tampón MES, pH 6,0) se
incubó a 37ºC durante 40 minutos. La reacción se terminó por adición
de carbón vegetal al 7,5% en ácido clorhídrico 1M.
Se determinó el ^{3}H_{2}O derivado de
3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) por centelleo
líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del Ejemplo de Referencia 1,
Ejemplo 1 y ácido \alpha-lipoico (concentración
final: 0,1 mM, 1 mM).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se muestran en la Tabla 1
Como es evidente a partir de la Tabla 1, la
actividad inhibidora de tirosina hidroxilasa se notó con el
compuesto actual. En contraste, el ácido
\alpha-lipoico no mostró actividad inhibidora de
tirosina hidroxilasa. Así, se encontró que el compuesto actual
inhibe la tirosinasa, una enzima que regula la producción de
melanina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
Se usó en el experimento una línea celular de
melanoma B16-F0 de origen de ratón, comprada a
Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. En una placa petri de 60 mm, se
incubaron 200.000 células durante cinco días en un medio
(D-MEM* + FBS* al 10%) suplementado con
hidrocloruro de D-glucosamina al 0,1%, un inhibidor
de la síntesis de carbohidratos, para interrumpir la síntesis de
melanina y volver blanco el cultivo. Después del cultivo de 5 días,
las células se lavaron con PBS(-)* para eliminar el hidrocloruro de
D-glucosamina y se añadió teofilina 2 mM (disolución
concentrada 250 veces/agua destilada), un inhibidor de
fosfodiesterasa, para elevar la cAMP intracelular y promover así la
recuperación de la síntesis de tirosinasa. Al mismo tiempo, se
añadió un compuesto de ensayo (disolución concentrada 250
veces/PBS(-)). Tres días después de la adición de teofilina y el
compuesto de ensayo, las células se cosecharon por tratamiento con
tripsina. Las bolitas de células se volvieron a suspender en 1 ml
de PBS(-), 0,1 ml de los cuales se usaron para el conteo de células,
y 0,9 ml para la determinación de melanina. La determinación de
melanina se llevó a cabo lavando las bolitas de células una vez con
ácido tricloroacético al 5%, etanol/dietiléter (3:1) y después
dietiléter, añadiendo 1 ml de NaOH 2N para lisar las células,
midiendo la densidad óptica a 420 nm y comparando el resultado con
una curva de calibrado producida con patrón de referencia.
*(NB)
D-MEW: EAGLE MEDIUM
"Nissui" Modificado de Dulbecco (2)
FBS: Suero Bovino Fetal Certificado, Origen:
Estados Unidos
PBS(-): PBS(-) "Nissui" de Dulbecco
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla, Zn denota quelato de zinc y
Na-Zn quelato de zinc de sal sódica (lo mismo se
aplica posteriormente).
Como es evidente a partir de la Tabla 2, el
ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico
Na-Zn, ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminohexanoico
Na-Zn, ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico
Na-Zn,
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-metionina
Zn, N-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina
Na-Zn y ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico
Na-Zn mostraron una potente acción supresora en la
producción de melanina, que fue significativamente más potente que
la arbutina o ácido kójico, compuestos usados hasta ahora como
agentes blanqueantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
3
Se usaron platos de 96 pocillos. Se añadieron 1
mM de
Suc(Ome)-Ala-Ala-Pro-Val-MCA,
30 \mul de una muestra de ensayo, 210 \mul de Tampón
Tris-NaCl (25ºC, pH 7,5) y 30 \mul de 1 unidad/ml
de elastasa y la fluorescencia se midió cada minuto (Ex. 360/40 nm,
Em. 460/40 nm). Los grados de inhibición de actividad de elastasa se
determinaron en base a la curva de calibrado producida con el
patrón de referencia AMC
(7-amino-4-metil-cumarina).
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como evidente a partir de la Tabla 3, la
actividad inhibidora de elastasa comparable a Elastinal se notó con
ácido
N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)-6-aminohexanoico
Na-Zn, ácido
N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico
Na-Zn,
N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina
Zn,
N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina
Na-Zn, ácido
N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico
Na-Zn. Por otro lado, el ácido
\alpha-lipoico no mostró ninguna actividad
inhibidora de elastasa.
A partir de los resultados, se encontró que el
compuesto actual es útil como un agente
anti-arrugas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparado
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los ingredientes anteriores, se prepara
una inyección por un método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparado
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los ingredientes anteriores, se preparan
gotas oculares por un método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparado
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los ingredientes anteriores como los
materiales para un comprimido, se preparan los comprimidos por un
método convencional.
\newpage
Ejemplo de Preparado
4
Los ingredientes anteriores se mezclan para
formar una crema cosmética.
\vskip1.000000\baselineskip
El quelato de zinc de la presente invención o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene actividad
inhibidora de tirosinasa, actividad supresora de la producción de
melanina y actividad inhibidora de elastasa, y por lo tanto, es
útil como un agente para la profilaxis y el tratamiento de manchas y
pecas y el bronceado de la piel, un agente blanqueante, un agente
embellecedor de la piel y un agente
anti-arrugas.
Además, el quelato de zinc de la presente
invención también es útil para la profilaxis y tratamiento de una
variedad de trastornos inducidos por el estrés oxidativo, tales como
enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral,
arteriosclerosis, diabetes mellitus y cataratas.
Claims (8)
1. Un quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
representado por la siguiente fórmula (I),
en la que M denota zinc y A denota
un aminoácido que está unido por medio de N, o una sal
farmacológicamente aceptable del
mismo.
2. El quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
según la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo, en el que el quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
se selecciona del grupo que consiste en quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\alpha-aminoácido
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\beta-aminoácido
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-aminoácido
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\delta-aminoácido
de zinc y quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\varepsilon-aminoácido
de zinc.
3. El quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
según la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo, en el que el quelato de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc
se selecciona del grupo que consiste en quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoetanosulfónico
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc,
quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc,
quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil-6-aminohexanoico
de zinc, quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina de
zinc, quelatos de ácido
N-(6,8-dimercaptooctanoil)-antranílico
de zinc, quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc y
quelatos de
N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de
zinc.
4. Un medicamento que comprende el compuesto
según una de las reivindicaciones 1 a 3 o unas sales
farmacológicamente aceptables del mismo.
5. Un medicamento que comprende el compuesto
según una de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de
enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral,
arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.
6. Un preparado cosmético que comprende el
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El uso del preparado cosmético según la
reivindicación 6, para evitar arrugas de la piel, mantener la
belleza de la piel o mantener la extensibilidad de la piel.
8. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedad
cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis,
diabetes mellitus o cataratas.
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