ES2332505T3 - Derivados de pirimidina, triazina y pirazina como receptores de glutamato. - Google Patents
Derivados de pirimidina, triazina y pirazina como receptores de glutamato. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general: **(Ver fórmula)** en donde R1 significa nitro o ciano; R2 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7) o -NHR10; y R10 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7), -(CH2)n-OR11, -(CH2)p-cicloalquilo (C3-C6), -(CH2)m-NHC( O)O-alquilo (C1-C7), o (CH2)p-piridilo; y R11 significa hidrógeno o alquilo (C1-C7); R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7), fluoro, hidroxi, alcoxi (C1-C7), alquiltio (C1-C7), ciano o nitro; R4 significa hidrógeno o fluoro; **(Ver fórmula)** significa: **(Ver fórmula)** en donde R5 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7), alquenilo (C1-C7), -(CH2)m-OR11, fluoro-alquilo (C1-C7) o -(CH2)n-CN; R6 significa alquilo (C1-C7), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C7), alquiltio (C1-C7), -O-(CH2)m-OR11, -Ofluoro- alquilo (C1-C7), o -NHR12; y R12 significa alquilo (C1-C7), -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-ciclo-alquilo (C3-C6) o -(CH2)p-piridilo; R7 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7) O fenilo; R8 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7) o fenilo; Z significa: **(Ver fórmula)** en donde: R9 significa hidrógeno, hidroxi o ciano; m es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6; n es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y p es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de pirimidina, triazina y pirazina
como receptores de glutamato.
La presente invención se refiere a
derivados de pirimidina, triazina y pirazina de la fórmula
general:
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en
donde
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro;
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en
donde
- R^{5}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -(CH_{2})_{n}-CN;
- R^{6}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}), o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}) o -(CH_{2})_{p}-piridilo;
- R^{7}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o fenilo;
- R^{8}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o fenilo;
- Z
- significa:
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en
donde:
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
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Se ha hallado ahora que los compuestos de
fórmula general I son antagonistas de los receptores de glutamato
metabotrópicos.
En el sistema nervioso central (CNS) la
transmisión de los estímulos tiene lugar por la interacción
de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un
neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor más común en el CNS, tiene un rol critico en un gran
número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos
glutamatodependientes se dividen en dos grupos principales. El
primer grupo principal forma canales de iones controlados por
ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR)
pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la
familia de los receptores acoplados a la proteína G.
Actualmente, se conocen ocho diferentes miembros
de estos mGluRs y de éstos, algunos aún tienen
sub-tipos. En base a los parámetros
estructurales, los caminos de señalización de segundo mensajero
diferentes y la diferente afinidad con respecto a los compuestos
químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden ser
subdivididos en tres subgrupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y
mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8
pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato
metabotrópicos que pertenecen al primer grupo pueden ser usados
para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos estos como epilepsia, apoplejía, dolor
crónico y agudo, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer,
trastornos cognitivos y déficit de la memoria.
Otras indicaciones que se pueden tratar en este
contexto son función cerebral restringida causada por operaciones
de bypass o transplantes, pobre suministro de sangre al cerebro,
lesiones de la médula espinal, lesiones craneanas, hipoxia causada
por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones que
se pueden tratar son corea de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica (ALS), demencia causada por SIDA, lesiones oculares,
retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por
medicamentos, así como también condiciones que llevan a funciones
con deficiencia de glutamato, estos como por ejemplo, espasmos
musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción
a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos,
disquinesia y depresión.
Objetos de la presente invención son compuestos
de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y
su uso como sustancias farmacéuticamente activas. Los métodos para
la preparación de las sustancias arriba mencionadas y los
medicamentos basados en compuestos de acuerdo con la invención y su
producción, también son objetos de la presente invención, así como
también el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el
control o la prevención de enfermedades del tipo arriba mencionado,
y, respectivamente, para la producción de medicamentos
correspondientes.
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Los compuestos preferidos de fórmula I
dentro del alcance de la presente invención son aquellos que tienen
la fórmula general:
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en
donde:
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})m-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro;
- R^{5}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})m-OR^{11},fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -(CH_{2})_{n}-CN;
- Z
- significa:
\vskip1.000000\baselineskip
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en
donde:
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
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Se prefieren especialmente aquellos
compuestos de fórmula Ia, en donde R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; R^{3}
significa hidrógeno o fluoro y Z tiene los significados como se
definieron más arriba, en donde R^{9} es hidrógeno.
Se prefieren más aún los compuestos de fórmula
Ia, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{5} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}),
-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, o fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}).
-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, o fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}).
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Los siguientes son ejemplos de estos
compuestos:
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona,
y
3-etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de fórmula I
dentro del alcance de la presente invención que tienen la fórmula
general:
en
donde:
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro;
- R^{6}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o (CH_{2})_{p}-piridilo;
- Z
- significa:
en
donde:
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula Ib, en donde:
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo;
- R^{3}
- significa hidrógeno o fluoro;
- Z
- tiene los significados como se definieron más arriba, en donde R^{9} es hidrógeno;
- R^{6}
- significa halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}; O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR o -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren más aún aquellos compuestos de
fórmula Ib, en donde:
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10};
- R^{10}
- significa -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo;
- R^{3}
- significa hidrógeno;
- R^{6}
- significa halógeno, alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa -(CH_{2})_{m}-OR^{11} o -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de estos
compuestos:
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
4-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(hidroxi-etilamino)-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-cloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-{6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-etanol
y
2,4-bis-ciclopropilamino-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos adicionales de fórmula I
en el alcance de la presente invención son compuestos que tienen la
fórmula general:
en
donde:
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OH^{11}; -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro;
- R^{7}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o fenilo;
- Z
- significa:
en
donde:
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de fórmula
1c son aquellos en donde:
R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}, R^{3}
significa hidrógeno o fluoro, Z tiene los significados como se
definieron más arriba, en donde R^{9} es hidrógeno; y R^{7}
significa alquilo (C_{1}-C_{7}) o fenilo.
Se prefieren más aún los compuestos de fórmula
Ic, en donde R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) y R^{3} significa
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de estos compuestos son los
siguientes:
4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-5'-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-piperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-piperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-il)-pirazina-2-carbonitrilo,
5'-etil-6'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
o
6'-etil-5'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos adicionales de fórmula I
en el alcance de la invención tienen la fórmula general:
en
donde:
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro,
- R^{8}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o fenilo;
- Z
- significa:
en
donde
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de fórmula
Id son aquellos en donde R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}), R^{2} significa hidrógeno o
fluoro, Z tiene los significados como se definieron más arriba, en
donde R^{9} es hidrógeno, y R^{6} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de estos
compuestos:
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-4'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
o
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-4'-oxi-3,4,5,6,-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en el alcance de la presente invención que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro;
- Z
- significa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de fórmula
Ie son aquellos en donde R^{2} significa -NHR^{10},
R^{3} significa hidrógeno y Z tiene los significados como se
definieron más arriba, en donde R^{9} es hidrógeno.
Un ejemplo de un compuesto de este tipo es el
3-(2-hidroxi-etilamino-5-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo.
El término "alquilo
(C_{1}-C_{7})" ("alquilo inferior")
usado en la presente descripción denota residuos de hidrocarburos
saturados de cadena recta o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono,
preferentemente con 1 a 4 átomos de carbono, estos como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo, butilo
y similares.
El término "alquenilo
(C_{2}-C_{7})" ("alquenilo inferior")
usado en la presente descripción denota residuos de hidrocarburos
insaturados de cadena recta o ramificada con 2 a 7 átomos de
carbono, preferentemente con 2 a 4 átomos de carbono. Un grupo
"alquenilo (C_{2}-C_{7})" incluye, por
ejemplo, vinilo, prop-2-enilo,
but-3-enilo,
pent-4-enilo e isopropenilo.
El término "cicloalquilo
(C_{3}-C_{6})" denota un grupo carbocíclico
saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "halógeno" comprende flúor,
cloro, bromo y yodo.
Un grupo "fluoro-alquilo
(C_{1}-C_{7})" es un grupo alquilo inferior
como se definió más arriba, que es substituido por uno o más átomos
de flúor, por ejemplo, trifluorometilo,
2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo.
Los términos "alcoxi
(C_{1}-C_{7})" o "alquiltio
(C_{1}-C_{7})" denotan un grupo alquilo
inferior ligado a un átomo de oxígeno o azufre, respectivamente,
en donde el alquilo inferior es definido como se indicó más
arriba. Un grupo alcoxi (C_{1}-C_{7}) o
alquiltio (C_{1}-C_{7}) incluye, por ejemplo,
metoxi, etoxi, metiltio o etiltio.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de una base o un
ácido inorgánico u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de
fórmula:
en donde R^{1} a R^{5} y Z
tienen los significados como se definieron más
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ia en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y R^{13}
significan halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, substituir el
halógeno de R^{6} con los nucleófilos respectivos para obtener un
compuesto de
fórmula:
en donde R^{1} a R^{4}, R^{6}
y Z tienen los significados como se definieron en la presente más
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ib en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4}, R^{7}
y Z tienen los significados como se definieron en la presente más
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ic en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\newpage
para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4}, R^{8}
y Z tienen los significados como se definieron en la presente más
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Id en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sustituir el grupo tiometilo con
los nucleófilos respectivos para obtener un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{21} significa
-NHR^{10} y R^{1}, R^{3}, R^{4} y Z tienen los
significados como se definieron en la presente más
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ie-1 en una sal farmacéuticamente
aceptable; o
\newpage
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{22} significa
alquilo (C_{1}-C_{7}) y R^{13} significa
halógeno con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{22} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) y R^{1}, R^{2}, R^{4} y Z
tienen los significados como se definieron en la presente más
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ie en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general Ia y Ib, en
donde R^{2} significa alquilo (C_{1}-C_{7}),
pueden ser preparados haciendo reaccionar alquil
6-bromo- o
6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-onas
de fórmula general IIa-1, por ejemplo,
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
[Solicitud de Patente Europea EP 1 074 549 A2 (2001)], con
fenilpiperidinas, feniltetra-hidropiridinas o
fenilpiperazinas opcionalmente substituidas de fórmula general III
en presencia de una base como carbonato de potasio, trietilamina o
etil-diisopropilamina en solventes estos como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona,
metil-etilcetona o tetrahidrofurano a temperaturas
entre 0ºC y 100ºC a las pirimidinonas IV (Esquema de Reacción 1). La
alquilación de las pirimidinonas IV usando haluros de alquilo
opcionalmente sustituidos, tosilatos, mesilatos o
trifluoro-metanosulfonatos en solventes como
etanol, metanol, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona,
metil-etilcetona o tetrahidrofurano en presencia de
bases como carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio,
potasio o cesio, aminas terciarias como trietilamina o
etil-diisopropilamina, hidruros de meestos
alcalinos, como hidruro de sodio o potasio, o catalizadores de
transferencia de fases como cloruro de
bencil-trimetilamonio en presencia de hidróxido de
sodio acuoso concentrado, da mezclas variables de compuestos
N- y/u O-alquilados Ia-1
y Ib-1, en donde R^{14} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}),
-(CH_{2})_{m}-OR^{11} o
fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}).
Los compuestos Ia-1 y Ib-1 pueden
contener grupos funcionales en forma protegida en la función
N- u O-alquilo, lo que permite
modificaciones estructurales adicionales después de la remoción
de las funciones
protectoras.
protectoras.
\newpage
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los
bis(metiltio)-acrilatos V conocidos
reaccionan con las fenilpiperidinas,
fenil-tetrahidropiridinas o fenilpiperazinas
opcionalmente substituidas de fórmula general III en presencia de
bases como carbonato de potasio y/o trietilamina en solventes
como etanol, metanol, acetona o metil-etilcetona a
temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC a aductos VI, que
pueden ser formados como el isómero Z, como mezcla de los isómeros E
y Z o como el isómero E [Esquema de Reacción 2 y solicitud de
Patente Europea EP 1 074 549 A2 (2001)]. Luego se pueden hacer
reaccionar los aductos VI con amidinas o derivados de urea de
fórmula general VII o VIII o bien en presencia de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a
temperaturas entre 70ºC y 140ºC o en presencia de etilato de sodio
en etanol preferentemente a reflujo dando así pirimidinonas
Ia-2 o pirimidinonas Ia-3
substituidas. Las pirimidinonas Ia-2 pueden ser
alquiladas luego como se describió para la secuencia IV =>
Ia-1 y Ib-1 en el Esquema de
Reacción I.
\newpage
Esquema de Reacción
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si se introduce una fracción alilo como R^{5},
entonces también puede servir como función protectora. Por lo tanto,
permite la modificación en otras partes de las moléculas, por
ejemplo, en R^{2} y una remoción posterior de la función
N-alilo por borohidruro de litio en presencia de
acetato de paladio (II) y trifenilfosfina en un solvente inerte como
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano a temperaturas
entre temperatura ambiente y 60ºC.
Los compuestos de fórmula general Ib
pueden ser obtenidos por sustitución secuencial de compuestos de
fórmula general IIb con los nucleófilos respectivos. Las reacciones
de substitución nucleofílicas pueden ser realizadas de acuerdo con
métodos conocidos, y para la secuencia de introducción, la presencia
de otras funcionalidades en el nucleófilo tiene que ser tomada en
cuenta, un hecho conocido generalmente por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, el tratamiento de compuestos de fórmula
general IIb-1 con compuestos de fórmula general III
a través de compuestos de fórmula general IX lleva a compuestos de
fórmula general Ib. La monosubstitución selectiva de
di-cloro-pirimidinas
IIb-1 (Esquema de Reacción 3) con aminas III
secundarias opcionalmente substituidas puede ser realizada en
solventes como N,N-dimetilformamida o
dimetilsulfóxido en presencia de una base como trietilamina a
temperaturas entre 0ºC y 60ºC produciendo
mono-cloro pirimidinas IX. Luego, el átomo de
cloro restante en los compuestos IX puede ser reemplazado por i)
funciones alcoxi, tratando compuestos de fórmula IX con un
alcoholato en el alcohol correspondiente como solvente o en un
solvente inerte como tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a
temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC; o por ii)
funciones amina, tratando compuestos de fórmula IX con una amina
en un solvente inerte como tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a
temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC; o por iii)
funciones tio, tratando compuestos de fórmula IX con un tiol en
presencia de una base como trietilamina o hidruro de sodio en un
alcohol, N-N-dimetilformamida o
dimetilsulfóxido a temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC.
El reemplazo del grupo cloro por una función hidroxi es
realizado preferentemente en un procedimiento de dos pasos: una
función 4-metoxi-benciloxi se
introduce primero haciendo reaccionar IX con el alcoholato
correspondiente como se describió más arriba seguido por tratamiento
con cloruro de hidrógeno metanólico a temperaturas entre 0ºC y
50ºC. En caso de un grupo hidroxi que contiene intermedios, estos
pueden ser protegidos de acuerdo con métodos conocidos antes
del tratamiento con los alcoholatos.
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Esquema de Reacción
3
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Los compuestos de fórmula general
IIb-1 en donde R^{2} significa
-NHR^{10} pueden ser obtenidos partiendo del derivado
4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina
X o del derivado
2,4,6-tricloro-pirimidina XI.
Comenzando con los compuestos de fórmula X, los mismos son
transformados en el derivado 2-metilsulfonilo de
acuerdo con métodos oxidativos conocidos, por ejemplo, por ácido
3-cloro-perbenzoico en
diclorometano, seguido por el tratamiento con las aminas
respectivas en tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a
temperaturas entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC para
dar compuestos de fórmula general IIb-1.
En el caso en que los compuestos de fórmula XI
son seleccionados como materiales de partida, el tratamiento con
aminas en tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, etanol,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a
temperaturas entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, en
presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio,
trietilamina o etil-diisopropilamina, da los
derivados 2- y 4-substituidos. Estos
pueden ser separados por métodos cromatográficos e identificados
por métodos físicos conocidos como estos, como
^{13}C-RMN o análisis de rayos X; por ejemplo,
cuando R^{2} significa hidroxietilamino, la asignación se
realizó por análisis de rayos X.
Cuando se usa un exceso del nucleófilo bajo
las condiciones antes mencionadas, se puede obtener el derivado
2,4-disubstituido.
Para obtener compuestos de fórmula general Ic,
los compuestos 1,2-dicarbonilo XII con R^{2} y
R^{7} significando ambos, independientemente uno de otro,
hidrógeno, fenilo, alquilo (C_{1}-C_{7}) o
alquenilo (C_{2}-C_{7}), reaccionan con diamida
del ácido 2-amino-malónico XIII como
se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71,
78-81, o bien en presencia de una base acuosa a
temperaturas entre 0ºC y 60ºC o en ausencia de una base en
solventes como agua o un alcohol a temperaturas entre
temperatura ambiente y 120ºC para formar las amidas del ácido
3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
XIVa y XIVb, en donde el substituyente anterior R^{2} de los
compuestos 1,2-dicarbonilo XII se transformó en el
substituyente R^{7'} y el substituyente anterior R^{7} de los
compuestos 1,2-dicarbonilo XII se transformó en el
substituyente R^{2'}. El tratamiento de XIVa y XIVb o bien
separadamente o como una mezcla con oxicloruro de fósforo y
opcionalmente pentacloruro de fósforo adicional en presencia de
trietilamina o dietilanilina a temperaturas entre 40ºC y 120ºC da
3-cloro-pirazina-2-carbonitrilos
XVa y XVb (Esquema de Reacción 4).
Los
3-cloro-pirazina-2-carbonitrilos
XVa y XVb reaccionan o bien separadamente o como una mezcla con
fenilpiperidinas, fenil-tetrahidropiridinas o
fenil-piperazinas opcionalmente substituidas, o sus
clorhidratos, en solventes como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o
dimetilsulfóxido en presencia de una base como carbonato de potasio
o una amina terciaria como diisopropil-etilamina a
temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC para formar los
3-(fenil-piperazin-ilo,
fenil-tetrahidro-piridin-ilo
o
fenilpiperidin-il)-pirazina-2-carbonitrilos
deseados Ic-1 y Ic-2 que pueden ser
separados por métodos conocidos estos como cromatografía o
cristalización.
Esquema de Reacción
4
Para obtener compuestos de fórmula general Id,
los
3-cloro-pirazina-2-carbonitrilos
XVc y XVd pueden ser oxidados a los compuestos
mono-oxi-pirazina correspondientes
por varios métodos. Si se usa peróxido de hidrógeno en un solvente
como ácido trifluoroacético preferentemente a temperaturas
entre 0ºC y 60ºC, entonces se forman principalmente
1-oxi-pirazin-2-carbonitrilos
IId-1 y IId-2 (Esquema de Reacción
5). Los
1-oxi-pirazin-2-carbonitrilos
IId-1 y IId-2 reaccionan o bien
separadamente o como una mezcla con fenilpiperidinas,
fenil-tetrahidropiridinas o
fenil-piperazinas opcionalmente substituidas o sus
clorhidratos en solventes como N,N-dimetilformamida,
acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido en presencia de una base
como carbonato de potasio o una amina terciaria como
diisopropil-etilamina a temperaturas entre
temperatura ambiente y 80ºC para formar los
3-(fenil-piperazin-il,
fenil-tetrahidro-piridin-ilo
o
fenilpiperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilos
deseados Id-1 y Id-2 que pueden ser
separados por métodos conocidos estos como cromatografía o
cristalización.
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Esquema de Reacción
5
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\vskip1.000000\baselineskip
La diazotación de la
3-amino-5-cloro-2-ciano-pirazina
XVI de acuerdo con J. Org. Chem. 1975, 40,
2341-2347, con
t-butil-nitrito en solventes como
acetonitrilo o N,N-dimetilformamida en presencia de
bromuro de cobre (II) a temperaturas entre temperatura ambiente y
95ºC da la
3-bromo-5-cloro-2-ciano-pirazina
IIg. La
3-bromo-5-cloro-2-ciano-pirazina
IIg reacciona con un equivalente de una amina primaria o secundaria
a dos productos, en donde o bien el átomo de cloro o el átomo de
bromo es reemplazado en la fracción amina. Si la reacción se realiza
con una amina primaria R^{10}NH_{2} en un solvente como dioxano
o tetrahidrofurano en presencia de una base como trietilamina o
diisopropiletilamina, preferentemente a temperatura ambiente,
entonces la pirazina IIh con átomo de cloro reemplazado puede ser
obtenida con selectividad razonable. En una segunda reacción
análoga, las fenilpiperidinas,
fenil-tetrahidro-piridinas o
fenil-piperazinas opcionalmente substituidas o sus
clorhidratos se pueden hacer reaccionar con la pirazina IIh en
solventes como N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido
y en presencia de una base como carbonato de potasio o una amina
terciaria como diisopropil-etilamina a
temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC dando compuestos de
fórmula general Ic-3 en donde R^{7} significa
hidrógeno (Esquema de Reacción 6).
\newpage
Esquema de Reacción
6
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Compuestos de fórmula general
Ie-1a:
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en donde R^{21} significa
-NHR^{10}, pueden ser obtenidos haciendo reaccionar
compuestos de fórmula
Ie-3:
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con nucleófilos apropiados. La
sustitución del grupo Me-S en el compuesto
Ie-3 por N-nucleófilos
opcionalmente N-substituidos puede ser realizada
en agua, etanol, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, 1,2-dimetoxietano,
preferentemente en dioxano a temperaturas elevadas,
preferente-mente 100ºC a
160ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula
Ie-3 son preparados por reacción de
1,3-(metilito)-5-cloro-6-ciano-1,2,4-triazina
(J. J. Huang, J. Org. Chem., 1985, 50,
2293-2298) con aminas de la fórmula general III:
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en presencia de una base como
tri-etilamina o etildiisopropilamina en
solventes como N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, metil-etilcetona, etanol,
dioxano o tetrahidrofurano a temperaturas entre 10ºC y
50ºC.
La funcionalización de los
N-nucleófilos también puede servir como una función
protectora. Por lo tanto, se permiten modificaciones en la otra
parte del substituyente R^{21}, por ejemplo, remoción de un
grupo N-protector, como el grupo
tert-butoxicarbonilo, por métodos bien documentados
en la literatura.
Los compuestos de fórmula general
Ie-2a:
en donde R^{22} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}), pueden ser preparados haciendo
reaccionar el intermediario IIf-1 con aminas de la
fórmula general III en presencia de una base como
trietilamina o etil-diisopropilamina en solventes
como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
metiletilcetona, etanol, dioxano o tetrahidrofurano a temperaturas
entre 10ºC y
50ºC.
El intermediario IIf-1 puede ser
sintetizado en forma análoga al procedimiento descrito en J. Org.
Chem. 1972, 37(24), 3958-3960, partiendo
de la condensación de las amidrazonas correspondientes XVII y metil
o etil oxomalonato XVIII, seguido por amonólisis del éster XIX y,
finalmente, deshidratación de la amida XX y substitución del grupo
hidroxi por cloro (Esquema de Reacción 7).
Esquema de Reacción
7
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables
pueden ser preparadas fácilmente de acuerdo con métodos conocidos
per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a ser
convertido en una sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos estos
como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico,
ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético,
ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, son adecuados para
la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen los meestos
alcalinos o meestos alcalino-térreos, por ejemplo,
sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o
aminoácidos básicos son adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, como ya se mencionó más arriba,
antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos y
pueden ser usados para el tratamiento o la prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos, estos como epilepsia, apoplejía,
dolor crónico y agudo, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de la memoria. Otras
indicaciones que se pueden tratar en este contexto son función
cerebral restringida causada por operaciones de bypass o
transplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la
médula espinal, lesiones craneanas, hipoxia causada por embarazo,
paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones que se pueden
tratar son corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica
(ALS), demencia causada por SIDA, lesiones oculares,
retinopatía, parkinsonismo idiomático o parkinsonismo causado por
medicamentos, así como también condiciones que llevan a
funciones con deficiencia de glutamato, estos como por ejemplo,
espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos,
ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de mGluR del grupo 1. Su actividad farmacológica fue
probada usando el siguiente método:
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de ligadura con
1-etil-2-metil-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-carbonitrilo
tritiado: células HEK 293 fueron transfectadas transitoriamente con
el receptor mGluR1a de rata. Las células fueron recogidas y lavadas
3 veces con PBS. Las pelotillas de células fueron congeladas a
-80ºC. Las membranas fueron preparadas a partir de
células HEK 293 transfectadas con el receptor mGluR1a de rata y
usadas en los experimentos de ligadura a 10 \mug de proteínas por
ensayo después de resuspensión en un tampón de ligadura HEPES NaOH,
20 mM, pH = 7.4. Se usó
1-etil-2-metil-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-carbonitrilo
(S.A 33,4 Ci/mmoles) a una concentración final de 3 nM. La
incubación con concentraciones variables de inhibidores
potenciales se realizó durante 1 hora a temperatura ambiente, el
incubado se filtró luego sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B
preincubado 1 hora en PEI 0.1% y lavado 3 veces con 1 ml de tampón
de ligadura frío. La radioactividad retenida en el unifiltro 96 fue
contada usando un contador Topcount \beta. Después de corrección
con respecto a ligadura no específica, los datos fueron normalizados
y se calculó el valor CI_{50} usando una ecuación logística de 4
parámetros que se adaptó a la curva de inhibición.
Los compuestos preferidos tienen un rango de
CI_{50} de 0.001 - 10.0 \mumoles/l.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la tabla a continuación se muestran algunos
valores CI_{50} específicos de compuestos preferidos de fórmula I
de la presente invención como se midieron con el ensayo de ligadura
descrito más arriba:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser usados como
medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos.
Los preparados farmacéuticos pueden ser administrados oralmente,
por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también
puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en forma de
supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser
procesados con vehículos inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la producción de preparados
farmacéuticos. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados
de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por
ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos adecuados para
cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo aceites vegeestos,
ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos, y
similares; dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, no
se requieren vehículos sin embargo, usualmente, en el caso de las
cápsulas de gelatina blandas. Vehículos adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares.
Adyuvantes, estos como alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegeestos y similares, pueden ser usados para las soluciones
inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos de
fórmula I, pero en general, no son necesarios. Vehículos adecuados
para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y
similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se mencionó más arriba, los medicamentos
que contienen un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención,
como lo es un procedimiento para la producción de estos
medicamentos que comprende dar a uno o más compuestos de
fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si
se desea, uno o más otras substancias terapéuticamente valiosas,
una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente
inertes.
inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios limites
y se ajustará, por supuesto, a los requerimientos individuales en
cada caso particular. En general, la dosis efectiva para la
administración oral o parenteral, se encuentra entre 0.01 y 20
mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de 0.1 a 10 mg/kg/día para todas
las indicaciones descritas. La dosis diaria para un ser humano
adulto que pesa 70 kg se encuentra por consiguiente entre 0.7 y
1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
Finalmente, como se mencionó más arriba, el uso
de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos para la producción de medicamentos,
especialmente para el control o la prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos del tipo arriba mencionado, también
es un objeto de la invención.
Los siguientes ejemplos se proveen para
ilustración de la invención. No deberían ser considerados como
limitativos del alcance de la invención, sino simplemente como
representativos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se agregaron lentamente 0.791 g (6.0 mmoles) de
N-etildiisopropilamina a una solución de 0.468 g
(2.00 mmoles) de la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP 1
074 549 A2) y 0.441 g (2.40 mmoles) de la
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
en 20 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se
vertió en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces
con 50 ml de diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas
fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas bajo presión
reducida. El residuo obtenido se recristalizó luego a partir de
una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtuvieron así 0.570 g
(1.71 mmoles, 85.5% del teórico) de la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillo; p.f. >250ºC (descomposición); EM:
[M+H]^{+} = 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trató la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP 1
074 549 A2) con la
(2-fluoro-fenil)-piperazina
en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato
de potasio a temperatura ambiente para dar la
6-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amorfo amarillo; EM: [M+H]^{+} = 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trató la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP 1
074 549 A2) con la
4-hidroxi-4-fenilpiperidina
en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato
de potasio a temperatura ambiente para dar la
6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillo; p.f. >250ºC (descomposición); EM:
[M+H]^{+} = 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trató la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP 1
074 549 A2) con la 1-fenilpiperazina en
N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de
potasio a temperatura ambiente para dar la
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillo; p.f. >250ºC (descomposición); EM:
[M+H]^{-} = 314.
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trató la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP 1
074 549 A2) con la 4-fenilpiperidina en
N,N-dimetilformamida en presencia de
N-etildiisopropilamina a temperatura ambiente para
dar la
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillento; p.f. 210-213ºC; EM:
[M+H]^{+} = 315.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trató la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP
1 074 549 A2) con el clorhidrato de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiperidina
en N,N-dimetilformamida en presencia de
N-etildiisopropilamina a temperatura ambiente para
dar la
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillento; p.f. 212-216ºC
(descomposición); EM: [M+H]^{+} = 313.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trató la
6-bromo-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(preparada de conformidad con la Solicitud de Patente Europea EP 1
074 549 A2) con el clorhidrato de
4-(4-fluoro-fenil)-piperidina
en N,N-dimetilformamida en presencia de
N-etildiisopropilamina a temperatura ambiente para
dar la
6-[4-(4-fluoro-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillento; p.f. 218-221ºC
(descomposición); EM: [M+H]^{+} = 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se agregaron lentamente 0.180 g (0.540 mmoles)
de la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 1) y 0.142 g (1.1 mmoles) de
N-etildiisopropilamina, disueltos en 5.0 ml de
N,N-dimetilformamida, entre -5ºC y 10ºC,
a una suspensión de 0.923 g (7.0 mmoles) de
2-bromo-etanol y 0.897 g (6.5
mmoles) de carbonato de potasio en 5.0 ml de
N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó
luego a temperatura ambiente durante 48 horas. Luego se vertió en
50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de
diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas fueron secadas
sobre sulfato de magnesio y evaporadas bajo presión reducida. El
residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice con un
gradiente 9:1 a 1:1 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente
dando 0.039 g (0.10 mmoles, 19.1% del teórico) del
2-{6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-etanol
como un sólido amorfo amarillo claro; EM: [M+H]^{+} = 378;
y 0.091 g (0.241 mmoles, 44.7% del teórico) de
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amorfo amarillento; EM: [M+H]^{+} =
378.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se agregaron lentamente a temperatura ambiente
0.591 g (2.55 mmoles) de 2,2,2-trifluoroetilo
trifluorometanosulfonato a una suspensión de 0.200 g (0.636 mmoles)
de
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona
(Ejemplo 5) y 0.135 g (1.27 mmoles) de carbonato de sodio en 5.0 ml
de acetona. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2
horas, se agregaron 0.136 g (0.99 mmoles) de carbonato de potasio y
se continuó agitando durante 18 horas. Se agregaron 0.296 g (1.27
mmoles) adicionales de 2,2,2-trifluoroetilo
trifluoro-metanosulfonato y se continuó agitando
durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió luego sobre una
mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de
diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida.
El residuo formado se cromatografió sobre gel de sílice con un
gradiente de 9:1 a 1:1 v/v de hexano y acetato de etilo como el
eluyente dando 0.077 g (0.194 mmoles, 30.5% del teórico) de la
2-metil-5-nitro-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina
como un sólido amarillo claro; p.f. 114-117ºC; EM:
[M+H]^{+} = 397; y 0.166 g (0.419 mmoles, 65.8% del
teórico) de la
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillento; p.f. 161-163ºC; EM:
[M+H]^{+} = 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 1) con yoduro de etilo y carbonato de potasio en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente para
dar la
4-etoxi-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidina
como un sólido amarillo claro; p.f. 116-119ºC;
EM: [M+H]^{+} = 362; y la
3-etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillento; p.f. 126-128ºC; EM:
[M+H]^{+} = 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 1) con bromo-propano, yoduro de
potasio y carbonato de potasio en
N,N-dimetilformamida a 80ºC para dar la
4-(4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-isopropoxi-2-metil-5-nitro-pirimidina
como un sólido amarillo claro; p.f. 98-100ºC; EM:
[M+H]^{+} = 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 9, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 1) con 2,2,2-trifluoroetilo
trifluorometanosulfonato, carbonato de sodio y potasio en acetona a
temperatura ambiente para dar la
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina
como un sólido marrón claro; p.f. 92-95ºC; EM:
[M+H]^{+} = 416; y la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amorfo amarillo; EM: [M+H]^{+} = 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 9, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 7) con 2,2,2-trifluoroetilo
trifluorometanosulfonato, carbonato de sodio y potasio en acetona a
temperatura ambiente para dar la
4-[4-4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina
como un aceite amarillo; EM: [M+H]^{+} = 415; y la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillo; p.f. 6l-64ºC; EM:
[M+H]^{+} = 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 7) con 2-bromoetilo metiléter y carbonato
de potasio en N,N-dimetilformamida a 50ºC para dar
la
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-5-nitro-pirimidina
como un aceite amarillo; EM: [M+H]^{+} = 391; y la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-3-2-metoxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillo; p.f. 45-48ºC; EM:
[M+H]^{+} = 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 1) con
6-cloro-1-hexanol y
carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a 120ºC
para dar
6-{6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-hexan-1-ol
como un sólido amorfo amarillo; EM: [M+H]^{+} = 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 7) con bromo-acetonitrilo y carbonato de
potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente para dar el
{4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-6-oxo-6H-pirimidin-1-il}-acetonitrilo
como un sólido amarillo; p.f. 213-215ºC
(descomposición); EM: [M+H]^{+} = 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 7) con
tert-butil-(4-clorobutoxi)-dimetilsilano
y carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a
80ºC para dar la
4-[4-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-butoxi]-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidina
como un aceite amarillento; EM: [M+H]^{+} = 519; y la
3-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un aceite amarillento; EM: [M+H]^{+} = 519.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron lentamente 0.590 g (14.5 mmoles) de
ácido fluorhídrico (47-51% en agua) a una solución
de 0.375 g (0.723 mmoles) de la
4-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi]-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidina
en 10.0 ml de acetonitrilo y 5.0 ml de diclorometano. La mezcla
de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1
hora. Luego se vertió en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se
extrajo 3 veces con 50 m de diclorometano. Las fases de
diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y
se evaporaron bajo presión reducida. El residuo formado se
cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de 9:1 a 1.1 v/v
de hexano y acetato de etilo como el eluyente dando 0.181 g (0.448
mmoles, 61.9% del teórico) del
4-{6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-butan-1-ol
como un aceite amarillento claro; EM: [M+H]^{+} = 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 17b, se trató la
3-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 17a) con ácido fluorhídrico (47-51% en
agua) en acetonitrilo y diclorometano a temperatura ambiente para
dar la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-3-(4-hidroxi-butil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un sólido amarillo; p.f. l54-156ºC; EM:
[M+H]^{+} = 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, se trató la
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
(ejemplo 7) con 2-bromoetilo etiléter y carbonato
de potasio en N,N-dimetilformamida a 80ºC para dar
la
4-(2-etoxi-etoxi)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidina
como un aceite amarillo; EM: [M+H]^{+} = 406; y la
3-(2-etoxi-etil)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
como un aceite amarillo; EM: [M+H]^{+} = 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Una solución de 10.0 g (48 mmoles) de
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
en 150 ml de dioxano fue tratada a 0ºC con 16.4 ml (96 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina, seguido por
8.7 ml (144 mmoles) de etanolamina. Mientras se calentaba a
temperatura ambiente, comenzó a precipitar material sólido
amarillento. La solución amarilla se agitó durante la noche, luego
se separó el material resultante por filtración y se evaporó la
solución madre a sequedad. El residuo se agitó con diclorometano y
se filtró el sólido. Para eliminar el cloruro de etanolamonio, se
trataron las dos fracciones sólidas combinadas con 100 ml de
etanol, lavando luego el producto resultante con 150 ml de
diclorometano. Después de secar bajo presión reducida, se obtuvieron
10.45 g (40.6 mmoles, 84.5% del teórico) de
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un polvo amarillento.
Una mezcla de 125 mg (0.48 mmoles) de
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
y 63 mg (0.48 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina en 5 ml de
etanol se trató con 97 mg (0.48 mmoles) de
1-(2-fluorofenil)-piperazina. La
solución se calentó a 80ºC durante 15 horas, y luego, se evaporó
bajo presión reducida. Para separar el material de partida que no
reaccionó, se cromatografió luego el residuo obtenido sobre gel de
sílice usando una mezcla 95:15:0.1 de diclorometano, metanol e
hidróxido de amonio como el eluyente dando 70 mg (0.17 mmoles, 35%
del teórico) del
4-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con la 1-(4-fluorofenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado blanco; EM: [M+H]^{+} = 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con la 1-(2-cianofenil)piperazina en dioxano
en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 50ºC para
dar
4-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M]^{+} =
408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con diclorhidrato de
1-(o-tolil)-piperazina en dioxano en
presencia de
N-etil-diisopropilamina a 80ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-o-tolil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con
1-(2-etil-fenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
4-[4-(2-etil-fenil)-piperazin-1-il]-2,6-bis(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
412.
\newpage
Ejemplo
25
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con
1-(2-metilsulfanil-fenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-[4-(2-metilsulfanil-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado amarillento; EM: [M+H]^{+} = 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con
1-(2-metoxi-fenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado amarillento; EM: [M+H]^{+} = 414.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con
1-(2-etoxi-fenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
4-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-1-il]-2,6-bis(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado blanco; EM: [M+H]^{+} = 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con
1-(2-hidroxi-fenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado blanco; EM: [M+H]^{+} = 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con
1-(2-nitro-fenil)-piperazina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado amarillento; EM: [M+H]^{+} = 429.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con 4-fenil-piperazina en
N,N-dimetilformamida en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 40ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido incoloro, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 384.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con 4-fenil-piperidina en etanol en
presencia de N-etil-diisopropilamina
a 80ºC para dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con clorhidrato de
4-(4-fluoro-fenil)-piperidina
en dioxano en presencia de N-etildiisopropilamina a
90ºC para dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con
4-(2-metoxi-fenil)-piperidina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC para
dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un liofilizado blanco; EM: [M+H]^{+} = 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con clorhidrato de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en etanol en presencia de
N-etildiisopropilamina a 80ºC para dar
2,4-bis-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido marrón, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con clorhidrato de
4-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC
para dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2,6-bis(2-hidroxi-etil-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20(2), se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etil-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con clorhidrato de
4-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 60ºC para
dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2,6-bis(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con
4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo
en dioxano en presencia de N-etildiisopropilamina
a 60ºC para dar
4-(4-ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-2,6-bis-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
El material de partida,
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina,
se preparó análogamente al procedimiento descrito para
4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo
[J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5),
445-453] como sigue:
A 179.2 ml (1.96 moles) de cloruro de fosforilo
se agregaron 23.2 ml (0.30 moles) de
N,N-dimetilformamida a 0ºC dentro de 20 min. Luego
se agregaron, de a porciones, 38.6 g (0.30 moles) de ácido
barbitúrico a la suspensión blanca dentro de 30 min. La mezcla
de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó
a 100ºC durante 15 horas. Para el procesamiento, la solución
pardusca se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante
se hidrolizó en 700 ml de agua helada. La fase acuosa se extrajo con
3500 ml de tert-butil-metil éter,
luego se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato
de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo
resultante se agitó con éter para dar 28.4 g (0.13 moles, 44.5% del
teórico) de
2,4,6-tricloro-pirimidin-5-carbaldehído
como un polvo amarillo. Se obtuvieron 2.9 g (0.013 moles, 4.6% del
teórico) adicionales del producto concentrando la solución etérica.
La calidad del producto fue suficiente para ser usado en el paso
siguiente sin purificación
ulterior.
ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8.76 g (0.041 moles) de
2,4,6-tricloro-pirimidin-5-carbaldehído
en 109.4 ml de ácido acético y 5.5 ml de agua se trató a
temperatura ambiente con 2.88 g (0.041 moles) de clorhidrato de
hidroxilamina. Luego se calentó la mezcla a 60ºC durante 25
minutos. Para el procesamiento, se enfrió la solución roja a
temperatura ambiente y se vertió en 300 ml de una mezcla de hielo y
agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 250 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se
secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron bajo presión
reducida para dar 8.03 g (0.035 moles, 85% del teórico) de
(E/Z)-2,4,6-tricloro-pirimidin-5-carbaldehído
oxima como un sólido anaranjado que se usó en el paso siguiente
sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8.03 g (0.035 moles) de
(E/Z)-2,4,6-tricloro-pirimidin-5-carbaldehído
oxima en 85 ml de cloruro de tionilo preparada a 0ºC, se calentó a
temperatura ambiente, luego, durante 2 horas a reflujo. Para el
procesamiento, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, luego se evaporó bajo presión reducida para dar 7.57 g de
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
cruda como un sólido amarillo-pardusco. Para la
purificación, se cromatografió el material crudo sobre gel de
sílice usando una mezcla 5:1 de ciclohexano y diclorometano como
eluyente dando 4.38 g (0.021 moles, 59% del teórico) de
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
como un sólido blanco; EM: [M]^{+} = 207.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 500 mg (2.4 mmoles) de
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
en 30 ml de dioxano se agregaron a temperatura ambiente 0.84 ml
(4.8 mmoles) de N-etildiisopropilamina y 0.52 ml
(7.2 mmoles) de ciclopropilamina. La mezcla de reacción amarilla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego, para el
procesamiento, se evaporó bajo presión reducida. El residuo
obtenido se cromatografió luego sobre gel de sílice usando una
mezcla 3:1 de diclorometano y hexano como eluyente dando 328 mg (1.3
mmoles, 55% del teórico) de
4-cloro-2,6-bis-ciclopropilamino-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo; EM: [M+H]^{+} = 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-ciclopropilamino-pirimidin-5-carbonitrilo
con 1-fenil-piperazina y
N-etil-diisopropilamina en dioxano a
90ºC para dar
2,4-bis-ciclopropilamino-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 38b,
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
preparada como en el ejemplo 38a se trató con
aminometil-ciclopropano en etanol a temperatura
ambiente durante 3 horas para dar el
4-cloro-2,6-bis-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco; EM: [M+H]^{+} = 278.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con 1-fenil-piperazina en presencia
de N-etil-diisopropilamina en
dioxano a 80ºC durante 18 horas para dar
2,4-bis-(ciclopropilmetil-amino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 38b,
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
se trató con 2-(aminometil)-piridina en dioxano
a temperatura ambiente durante 18 horas en presencia de
N-etil-diisopropilamina para dar el
4-cloro-2,6-bis-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo; EM:
[M+H]^{+} = 352.
[M+H]^{+} = 352.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-2,6-bis-[(piridin-2-ilmetil)-amino]pirimidin-5-carbonitrilo
con 1-fenil-piperazina en presencia
de N-etil-diisopropilamina en
dioxano a 90ºC durante 18 horas para dar
4-(4-fenil-piperazin-1-il)-2,6-bis-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido amarillento, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Una solución de 3.0 g (14.4 mmoles) de
2,4,6-tricloro-5-ciano-pirimidina
(ejemplo 38a) y 2.51 ml (14.4 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina en 90 ml
de dioxano se trató a temperatura ambiente con 0.88 ml (14.4
mmoles) de etanolamina y se agitó durante 18 horas. Para el
procesamiento, se evaporó la solución amarilla y se disolvió el
residuo en 300 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó dos
veces con 50 ml de agua y las dos fases acuosas se volvieron a
extraer con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión
reducida. Para purificación y separación de los dos isómeros, se
cromatografió (2x) el material crudo (3.2 g) sobre gel de sílice
usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como el eluyente
dando 0.85 g (3.6 mmoles, 25% del teórico) del
2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
(isómero menos polar); EM: [M]^{+} = 232; 1.51 g (6.5
mmoles, 45% del teórico) del
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(isómero más polar); EM: [M]^{+} = 232; y 0.26 g (1.1
mmoles, 8% del teórico) de una mezcla de los dos isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 38b,
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
se trató con aminometil-ciclopropano en dioxano en
presencia de N-etil-diisopropilamina
a 90ºC para dar el
4-cloro-6-(ciclopropilmetil-amino)-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-6-(ciclopropilmetil-amino)-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
con 1-fenil-piperazina en dioxano
en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC para
dar
4-(ciclopropilmetil-amino)-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-6-(ciclopropilmetil-amino)-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 41b) con
4-fenil-piperidina en dioxano en
presencia de N-etildiisopropilamina 90ºC para dar
el
4-(ciclo-propilmetil-amino)-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H] = 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-6-(ciclopropilmetil-amino)-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo
(ejemplo 41b) con clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC para
dar
4-(ciclopropilmetil-amino)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 38b,
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
se trató con ciclopropilamina en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC para
dar el
4-cloro-6-ciclopropilamino-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 254.
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-6-ciclopropilamino-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-piperidina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC para
dar
4-ciclopropilamino-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-i-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
397.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-6-ciclopropilamino-(2-hidroxi-etil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 44a) con clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 90ºC para
dar
4-ciclopropilamino-6-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+}
= 395.
= 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 38b,
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
se trató con 3-picolilamina en dioxano en
presencia de N-etil-diisopropilamina
a temperatura ambiente para dar el
4-cloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como una espuma incolora.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4-cloro-(2-hidroxi-etilamino)-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
con clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-piperidina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 80ºC para
dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 448.
\newpage
Ejemplo
47
Una solución de 0.5 g (2.0 mmoles) de
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(Timkevicius, S., Chemija 1997, 1, 58-61) en
30 ml de diclorometano, se trató a temperatura ambiente con 755 mg
(70%, 3.0 mmoles) de ácido
3-cloro-perbenzoico y se agitó
durante 18 horas. Para el procesamiento, la mezcla de
reacción se diluyó con 20 ml de diclorometano y se lavó rápidamente
con 50 ml de una solución acuosa saturada, fría, de
hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Al
4-cloro-6-(-2-hidroxi-etilamino)-2-metano-sulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo obtenido se agregaron 5 ml de diclorometano, luego 0.5 ml
(3.0 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina y 235
mg (4.0 mmoles) de ciclo-propilamina. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se evaporó
bajo presión reducida y el residuo obtenido se cromatografió
directamente sobre gel de sílice usando una mezcla 3:1 de
diclorometano y acetato de etilo como el eluyente dando 340 mg (1.34
mmoles, 65% del teórico) del
4-cloro-2-ciclopropilamino-6-(2-hidroxi-etil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 254.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 70 mg (0.27 mmoles) de
4-cloro-2-ciclopropilamino-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
y 0.047 ml (0.27 mmoles) de
N-etildiisopropilamina en 5 ml de dioxano se trató
con 49 mg (0.3 mg) de
1-fenil-piperazina. La solución se
calentó a 100ºC durante 18 horas, luego, para el procesamiento, se
evaporó bajo presión reducida. Para purificación, se cromatografió
el residuo obtenido por medio de CLAR preparativa sobre gel de
sílice-RP18 usando un gradiente de una mezcla de
acetonitrilo y agua (más 0.l% de ácido fórmico) como el eluyente
para dar 60 mg (0.16 mmoles, 58% del teórico) del
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un polvo blanco después de liofilización; EM:
[M+H]^{+} = 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47a, se trató el
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo con aminometil-ciclopropano en dioxano en
presencia de N-etildiisopropilamina a 40ºC para
dar el
4-cloro-2-(ciclo-propilmetil-amino)-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con 1-fenil-piperazina en dioxano
en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 100ºC para
dar el
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxietilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47a, se trató el
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo con 3-picolil-amina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 40ºC para
dar el
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido marrón que se usó en el paso siguiente sin
purificación y caracterización ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-2-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo con 1-fenil-piperazina en
dioxano en presencia de N-etildiisopropilamina a
100ºC para dar el
4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-2-[(-piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 48a) con
1-(4-fluorofenil)-piperazina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 100ºC
para dar el
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 412.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-2-ciclopropilamino-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 47a) con
1-(4-fluorofenil)-piperazina en
dioxano en presencia de N-etildiisopropilamina a
100ºC para dar el
2-ciclo-propilamino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo (ejemplo 49a) con
1-(4-fluorofenil)-piperazina en
dioxano en presencia
de-N-etil-diisopropilamina
a 90ºC para dar el
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un polvo marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
449.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Una solución de 0.47 g (1.9 mmoles) de
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(Timkevicius, S., Chemija 1997, 1, 58-61) y 0.33
ml (1.9 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina en 5 ml de
diclorometano fue tratada a 30ºC con 310 mg (1.9 mmoles) de
4-fenil-piperidina y agitada durante
7 horas. Para el procesamiento, se evaporó la mezcla de reacción
bajo presión reducida y el residuo obtenido se cromatografió
directamente sobre gel de sílice usando una mezcla 99:1 de
diclorometano y metanol como el eluyente dando 490 mg (1.33 mmoles,
70% del teórico) del
4-(2-hidroxi-etilamino)-2-metilsulfanil-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0.1 g (0.26 mmoles) de
4-(2-hidroxi-etilamino)-2-metilsulfanil-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
en 3 ml de diclorometano se trató a 0ºC con 95 mg (0.39 mmoles) de
ácido 3-cloro-perbenzoico, y, luego,
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Para el
procesamiento, se diluyó la mezcla de reacción con 5 ml de
diclorometano y se lavó rápidamente con 5 ml de una solución acuosa
saturada, fría, de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica
se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo
presión reducida. Al
4-(2-hidroxi-etilamino)-2-metanosulfonil-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo obtenido se agregaron 5 ml de diclorometano y 0.045 ml
(0.5 mmoles) de aminometilciclopropano. La mezcla se agitó a 40ºC
durante 18 horas, luego se evaporó bajo presión reducida y el
residuo obtenido se cromatografió directamente por CLAR preparativa
sobre gel de sílice-RP18 usando un gradiente de
una mezcla de acetonitrilo y agua (más 0.1% de ácido fórmico)
como el eluyente para dar 35 mg (0.89 mmoles, 35% del teórico) del
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo (ejemplo 49a) con
4-fenil-piperidina en dioxano en
presencia de N-etil-diisopropilamina
a 100ºC para dar
4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un polvo pardusco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-2-ciclopropilamino-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 47a) con
4-fenil-piperidina en dioxano en
presencia de
N-etil-diisopropilamina a 100ºC para
dar el
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
crudo (ejemplo 49a) con
4-(4-fluorofenil)-piperidina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 100ºC
para dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un polvo marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Una dispersión de 0.5 g (2.3 mmoles) de
4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453) y
0.65 g (5.0 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina en 40 ml
de dioxano fue tratada a temperatura ambiente con 0.54 g (5.0
mmoles) de clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-piperidina
durante 18 hs. Para el procesamiento se evaporó la mezcla de
reacción y luego se cromatografió directamente el residuo obtenido
en gel de sílice usando tolueno como el eluyente dando 660 mg (1.8
mmoles, 80% del teórico) de
4-cloro-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Una dispersión de 200 mg (0.55 mmoles) de
4-cloro-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
y 84 mg (0.6 mmoles) de N-etil diisopropilamina en
4 ml de dioxano fue tratada a 65ºC con 37 mg (0.6 mmoles) de
etanolamina durante 18 hs. Para el procesamiento, la mezcla de
reacción se evaporó, y luego, el residuo obtenido se cromatografió
directamente sobre gel de sílice usando una mezcla 5:1 de tolueno y
acetato de etilo como el eluyente dando 177 mg (0.46 mmoles, 83%
del teórico) del
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etil-amino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
como un aceite amarillento que cristalizó al descansar. EM:
[M+H]^{+} = 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 150 mg (0.4 mmoles) de
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
en 8 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató con una solución
de 172 mg (70%, 0.7 mmoles) de ácido
3-cloro-perbenzoico. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando
durante 4 horas (la terminación de la reacción se controló por
TLC). Para el procesamiento, se diluyó la mezcla con 20 ml de
diclorometano y se lavó rápidamente con 10 ml de una solución
acuosa saturada, fría de hidrógenocarbonato de sodio. La fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo
presión reducida. Luego, sin procesamiento ulterior, se disolvió el
residuo obtenido en 15 ml de dioxano y la solución se trató con 39
mg (0.52 mmoles) de aminometil-ciclopropano.
Después de 18 horas a 40ºC, la solución se evaporó y el residuo
obtenido se cromatografió directamente por CLAR preparativa en gel
de sílice-RPl8 usando un gradiente de una mezcla de
acetonitrilo y agua (más 0.1% de ácido fórmico) como el eluyente
para dar 48 mg (0.12 mmoles, 25% del teórico) del
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco; EM: [M+H]^{+} = 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 47b, se trató el
4-cloro-2-ciclopropilamino-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 47a) con
4-(4-fluorofenil)-piperidina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a 100ºC
para dar el
2-ciclo-propilamino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 57a, se trató el
4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453) con
4-fenil-piperidina en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 18 horas para dar el
4-cloro-2-metilsulfanil-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 345.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 56 mg (0.55 mmoles) de
2,2,2-trifluoroetanol en 5 ml de tetrahidrofurano se
enfrió a 0ºC y se trató bajo una atmósfera de argón con 23 mg
(0.52 mmoles) de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite).
La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 10 min, luego se agregó una
solución de 200 mg (0.58 mmoles) de
4-cloro-2-metilsulfanil-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
en 5 ml de tetrahidrofurano y luego se calentó la mezcla a
temperatura ambiente y se continuó agitando durante 36 horas. Para
el procesamiento se evaporó la mezcla de reacción y el residuo
obtenido se cromatografió directamente sobre gel de sílice usando
una mezcla 9: 1 de hexano y acetato de etilo como eluyente dando 142
mg (0.35 mmoles, 60% del teórico) del
2-metilsulfanil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 57c, se oxidó el
2-metilsulfanil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
por ácido 3-cloro-perbenzoico al
2-metanosulfonil-4-(4-fenil-piperidin-i-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
que luego fue tratado en forma cruda con
3-picolilamina en dioxano a 40ºC durante 18 horas
para dar el
4-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claro, amorfo; EM: [M+H]^{+}
469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 57c, se oxidó el
2-metilsulfanil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
por ácido 3-cloro-perbenzoico al
2-metanosulfonil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
que luego fue tratado en forma cruda con etanolamina en dioxano a
40ºC durante 18 horas para dar el
2-(2-hidroxi-etilamino)-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 59b, se trató
4-cloro-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 57a) con 2,2,2-trifluoroetanolato en
tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 18 horas para dar
la 4-fenil-piperidina en presencia
de N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 18 horas para dar
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metilsulfanil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 427.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 57c, se oxidó el
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metilsulfanil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
por ácido 3-cloro-perbenzoico al
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-2-metanosulfonil-6-(2,2,
2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
que luego fue tratado con 3-picolilamina en dioxano
a 40ºC durante 18 horas para dar el
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido marrón claror amorfo; EM: [M+H]^{+}
= 487.
= 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 57c, se oxidó el
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metilsulfanil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 61a) por ácido
3-cloro-perbenzoico al
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-2-metanosulfonil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
que luego fue tratado con etanolamina en dioxano a 40ºC durante 4
horas para dar el
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un aceite incoloro; EM: [M+H]^{+} = 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Una solución de 1.0 g (5.4 mmoles) de
4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453) en
30 ml de diclorometano fue enfriada a 0ºC y tratada con 1.59 g (70%,
6.4 mmoles) de ácido
3-cloro-perbenzoico. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó
agitando durante 3 horas (la terminación de la reacción se
controló por TLC). Para el procesamiento, se diluyó la mezcla de
reacción con 70 ml de diclorometano y se lavó rápidamente con 30 ml
de una solución acuosa saturada, fría de hidrógenocarbonato de
sodio. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio.
Luego, sin procesamiento ulterior, la solución se trató con 385 mg
(5.4 mmoles) de aminometil-ciclopropano. Después de
18 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó y el residuo
obtenido se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de
hexano y acetato de etilo como eluyente, dando 450 mg (1.85
mmoles, 34% del teórico) del
4,6-dicloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un polvo blanco; EM: [M+H]^{+} = 243.
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató-
4,6-dicloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
con 1-fenil-piperazina en presencia
de N-etil-diisopropilamina en
dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas para dar
4-cloro-2-(ciclo-propilmetil-amino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 369.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4,6-dicloro-2-(ciclopropil-metil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 63a) con
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
en presencia de
N-etil-diisopropilamina en dioxano a
90ºC para dar
4-cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 41a) con
1-fenil-piperazina en dioxano, en
presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente para dar
4-cloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 41a) con
4-(4-fluoro-fenil)-piperazina
en dioxano, en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente para dar
4-cloro-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 41a) con
4-fenil-piperidina en dioxano,
en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente para dar
4-cloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, se trató
4,6-dicloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
(ejemplo 41a) con clorhidrato de
4-(4-fluoro-fenil)-piperidina
en dioxano, en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente para dar
4-cloro-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-(2-hidroxietil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un liofilizado blanco; EM: [M+H]^{+} = 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, el
2-amino-4-bromo-6-metilsulfanilpirimidina-5-carbonitrilo,
que fue preparado a partir de la sal sódica de
2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida
como se describió en la solicitud de patente europea EP 244360 A2
(1-987) con exceso de bromuro de hidrógeno en ácido
acético entre 0ºC y temperatura ambiente, fue tratado con
1-fenil-piperazina en dioxano en
presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 36 horas para dar el
2-amino-4-metilsulfanil-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo; EM: [M+H]^{+} = 327.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, el
2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(ver ejemplo 69) fue tratado con
1-(4-fluorofenil)-piperazina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 36 horas para dar el
2-amino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-metil-sulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
como un polvo amarillo; EM: [M+H]^{+} = 345.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, el
2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(ver ejemplo 69) fue tratado con
1-(2-fluorofenil)-piperazina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 36 horas para dar el
2-amino-4-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-metil-sulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo; EM: [M+H]^{+} = 345.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, el
2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(ver ejemplo 69) fue tratado con
4-fenil-piperidina en dioxano en
presencia de N-etil-diisopropilamina
a temperatura ambiente durante 36 horas para dar el
2-amino-4-metilsulfanil-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
como una espuma amarilla; EM: [M+H]^{+} = 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, el
2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(ver ejemplo 69) fue tratado con el clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-piperidina en
dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 36 horas para dar el
2-amino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo; EM: [M+H]^{+} = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 20b, el
2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
(ver ejemplo 69) fue tratado con el clorhidrato de
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en dioxano en presencia de
N-etil-diisopropilamina a
temperatura ambiente durante 36 horas para dar el
2-amino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
como un sólido amarillo; EM: [M+H]^{+} = 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Una solución de 8.32 g (80.61 mmoles) de diamida
del ácido 2-amino-malónico y 9.75 g
(83.26 mmoles) de 2,3-pentanodiona en 60 ml de
agua se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente los crisestos formados fueron recogidos por
filtración y secados al vacío. Se obtuvieron así 9.52 g (52.54
mmoles, 65.2% del teórico) de una mezcla 3:2 o 2:3 de la amida del
ácido
6-etil-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
y la amida del ácido
5-etil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
como un sólido amarillo; EM: 181 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 1.81 g (10.0 mmoles) de la
mezcla 3:2 o 2:3 de la amida del ácido
6-etil-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
y la amida del ácido
5-etil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
en 4.2 ml (30 mmoles) de trietilamina. Luego se agregaron
lentamente 30 ml de oxicloruro de fósforo entre 0ºC y 5ºC y la
mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Luego
se enfrió a 20ºC, se agregaron 5.3 g (25 mmoles) de pentacloruro de
fósforo y la mezcla de reacción se calentó nuevamente bajo reflujo
durante 3 horas. Luego se agregó a agua mientras mantenía una
temperatura de 20ºC a 25ºC. La fase acuosa se extrajo
subsiguientemente 5 veces con 100 ml de éter y las fases etéreas
combinadas se lavaron con solución de
hidrógeno-carbonato de sodio saturada, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El
residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice usando una
mezcla 1:1 v/v de diclorometano y hexano como eluyente dando 1.0 g
(5.5 mmoles, 55% del teórico) de una mezcla 1:1 del
3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo
en forma de un aceite rojo anaranjado; EM: 181
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 0.416 mg (3.0 mmoles) de
carbonato de potasio a una solución de 0.182 g (1.0 mmoles) de la
mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y 0.199 g (1,2 mmoles) de 1-fenilpiperazina en 10.0
ml de N,N dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió subsiguientemente
en 50 ml de una mezcla hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de
diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El
residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice con un
gradiente 4:1 a 0:100 v/v de hexano y diclorometano como el
eluyente dando 0.067 g (0.218 mmoles, 21.8% del teórico) del
5'-etil-6'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un aceite anaranjado; EM: 308 (M+H)^{+}; y 0.043 g
(0.14 mmoles, 14% del teórico) del
6'-etil-5'-metil-4-fenil-3,-4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un sólido amarillo; p.f. 99-101ºC; EM: 308
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Análogamente al procedimiento como se describió
en el ejemplo 75c, la mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo
se hizo reaccionar con
1-(4-fluorofenil)piperazina y
N-etildiisopropilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante
16 horas para dar una mezcla 1:1 de
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carbonitrilo
y
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un aceite amarillo claro; EM: 326 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Análogamente al procedimiento como se describió
en el ejemplo 75c. la mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo
se hizo reaccionar con 4-fenilpiperidina y
N-etildiisopropilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante
16 horas para dar una mezcla 1:1 de
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirazina-2-carbonitrilo
y
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirazina-2-carbonitrilo
como un aceite amarillo claro; EM: 307 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Análogamente al procedimiento como se describió
en el ejemplo 75c, la mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo
se hizo reaccionar con clorhidrato de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiperidina
y N-etildiisopropilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante
16 horas para dar una mezcla 1:1 de
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-pirazina-2-carbonitrilo
y
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-pirazina-2-carbonitrilo
como un aceite marrón claro; EM: 305
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Se agregaron lentamente 0.212 g (2.18
mmoles) de peróxido de hidrógeno (solución al 35% en agua)
a una solución de 0.193 g (1.06 mmoles) de la mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo
(ejemplo 75b) en 5.0 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de
reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 5 horas. Se
vertió subsiguientemente en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se
extrajo 3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases de
diclorometano combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y
evaporadas bajo presión reducida. El residuo formado fue
cromatografiado sobre gel de sílice con un gradiente 9:1 a 1:1
v/v de hexano y acetato de etilo como el eluyente dando 0.178 g
(0.09 mmoles, 85% del teórico) de la mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-1-oxi-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-1-oxi-pirazina-2-carbonitrilo
como un aceite amarillo claro; EM: 197 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0.416 g (2.10 mmoles) de la
mezcla 1:1 de
3-cloro-6-etil-5-metil-1-oxi-pirazina-2-carbonitrilo
y
3-cloro-5-etil-6-metil-1-oxi-pirazina-2-carbonitrilo,
de 0.465 g (2.53 g (2.53 mmoles) de
1-(4-fluorofenil)piperazina y de 0.833 g
(6.31 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 15.0 ml
de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió
subsiguientemente en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo
3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases de diclorometano
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a
presión reducida. El residuo formado fue cromatografiado sobre gel
de sílice con un gradiente 95:5 a 0:100 v/v de hexano y
diclorometano como eluyente dando 0.361 g (1.06 mmoles, 50.3% del
teórico) de una mezcla de
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil-)-6'-metil-4'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
y
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-4'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
[1:1], 100 mg de la cual fue separada adicionalmente por CLAR prep.
(Microsorb 80-120-5C Si) usando una
mezcla 99:1 v/v de n-heptano y etanol como eluyente
para dar 0.030 g del
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-4'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un sólido amorfo marrón claro; EM: 342 (M+H)^{+} y
0.024 g del
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-4-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un sólido amorfo marrón claro; EM: 342
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
80
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 75 a-c, se calentaron
1-fenil-1,2-propanodiona
y 2-aminomalonamida en una solución acuosa para
dar la amida del ácido
5-metil-3-oxo-6-fenil-3,4-dihidro-pirazina-2
carboxílico. Luego se trató la amida del ácido
5-metil-3-oxo-6-fenil-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
con trietilamina y pentacloruro de fósforo en oxicloruro de
fósforo a reflujo para dar
3-cloro-5-metil-6-fenil-pirazina-2-carbonitrilo.
El
5-cloro-5-metil-6-fenil-pirazina-2-carbonitrilo
se trató finalmente con
1-(4-fluorofenil)piperazina y
N-etildiisopropilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente para dar
el
4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-5'-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un sólido amarillo; p.f. 117-120ºC; EM:
374
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Análogamente al procedimiento como se describió
en el ejemplo 75c, el
3-cloro-5-metil-6-fenil-pirazina-2-carbonitrilo
se trató con
4-(4-fluoro-fenil)-piperidina
y N-etildiisopropilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente para
dar
3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-5-metil-6-fenil-pirazina-2-carbonitrilo
como un aceite amarillo; EM: 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Una solución de 0.309 g (2.00 mmoles) de
3-amino-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo
(J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347) en 5.0
ml de acetonitrilo se agregó lentamente a una temperatura de 65ºC a
una suspensión de 0.903 g (4.0 mmoles) de bromuro de cobre (II) y
0.344 g (3.0 mmoles) de tert-butil nitrito en 20.0
ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 1
hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió
subsiguientemente en 50 ml de una mezcla hielo/agua y se extrajo 3
veces con 50 ml de diclorometano. Las fases de diclorometano
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron
bajo presión reducida. El residuo formado se cromatografió sobre
gel de sílice con un gradiente 4:1 a 0:10 v/v de hexano y
diclorometano como el eluyente dando 0.333 g (1.53 mmoles, 76.2%
del teórico) del
3-bromo-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo claro; p.f. 66-67ºC; EM:
218 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron lentamente 0.061 g (1.00
mmoles) de etanolamina a temperatura ambiente a una solución de
0.218 g (1.0 mmol) del
3-bromo-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo
y 0.264 g (2.0 mmoles) de N-etildiisopropilamina
en 15.0 ml de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió subsiguientemente
en 50 ml de una mezcla de hielo/agua/hidrógeno carbonato de sodio y
se extrajo 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases de
acetato de etilo combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio
y evaporadas bajo presión reducida. El residuo formado fue
cromatografiado sobre gel de sílice con un gradiente de 100:0
a 95:5-v/v de diclorometano y metanol como el
eluyente dando 0.131 g (0.539 mmoles, 53.9% del teórico) del
3-bromo-5-(2-hidroxi-etilamino)pirazina-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo; p.f. 158-160ºC; EM: 243
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron lentamente 0.415 g (3.00
mmoles) de carbonato de potasio a temperatura ambiente a una
solución de 0.243 g (1.0 mmoles) del
3-bromo-5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazina-2-carbonitrilo
y 0.324 g (1.5 mmoles) del clorhidrato de
4-(4-fluoro-fenil)-piperidina
en 15.0 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y a
80ºC durante 5 horas. Se vertió subsiguientemente en 50 ml de una
mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de
diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas fueron secadas
sobre sulfato de magnesio y evaporadas bajo presión reducida. El
residuo formado fue recristalizado a partir de hexano/acetato de
etilo dando 0.314 g (0.92 mmoles, 92% del teórico) del
3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazina-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo; p.f. 155-158ºC; EM:
342
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
83
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 82c, se trató
3-bromo-5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazina-2-carbonitrilo
con 1-(4-fluorofenil)-piperazina en
presencia de carbonato de potasio en
N,N-dimetilformamida entre temperatura ambiente y
80ºC para dar
4-(4-fluoro-fenil)-6'-(2-hidroxi-etilamino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-3'-carbonitrilo
como un sólido amarillo claro; p.f. 149-151ºC; EM:
343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Una solución de 500 mg (2.7 mmoles) de amida del
ácido
3-metilsulfanil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
(J. J. Huang. J. Org. Chem., 1985, 50,
2293-2298; H. Wang y col., Hua Hsueh Hsueh
Pao 1964, 30(2), 183-192; CA Vol. 61.
8311b) en 38 ml (408 mmoles) de oxicloruro de fósforo fue calentada
a reflujo durante 1.5 hs. Después de enfriar la mezcla de reacción
marrón oscura, se evaporó el exceso de oxicloruro de fósforo bajo
presión reducida. Para destruir residuos de oxicloruro de fósforo y
para neutralizar la mezcla de reacción, se disolvió el residuo
oleoso marrón rojizo resultante en 15 ml de tolueno y la solución se
agregó a una solución acuosa saturada helada de hidrógenocarbonato
de sodio. La fase orgánica se diluyó con 100 ml de
diclorometano, se separó de la fase acuosa, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó bajo presión reducida. El
5-cloro-3-metilsulfanil-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
resultante se obtuvo como un aceite marrón y se usó en las
siguientes reacciones sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 130 mg (0.66 mmoles) de
clorhidrato de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 5 ml de dioxano fue tratada a temperatura ambiente con 0.23 ml
(1.32 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina y, luego,
con 112 mg (0.60 mmoles) de
5-cloro-3-metilsulfanil-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
crudo. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas. Para
el procesamiento, la solución se evaporó bajo presión reducida
y el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice con una mezcla
2:1 de hexano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron
120 mg (0.34 mmoles. 64.5% del teórico) de
3-metilsulfanil-5-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
en forma de un polvo anaranjado; EM: [M+H]^{+} = 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 68 mg (0.21 mmoles) de
3-metilsulfanil-5-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
y 14.5 mg (0.23 mmoles) de etanolamina en 1 ml de dioxano se
agitó a 120ºC durante la noche. Para el procesamiento, se
evaporó la solución bajo presión reducida y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 90:10:0.1 de
diclorometano, metanol e hidróxido de amonio como el eluyente. Se
obtuvieron 35 mg (0.l0 mmoles, 50% del teórico) de
3-(2-hidroxi-etilamino)-5-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 84b, el
5-cloro-3-metilsulfanil-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
crudo (ver ejemplo 84a) se trató con
1-fenil-piperazina en etanol en
presencia de N-etil-diisopropilamina
a temperatura ambiente durante 3 días para dar
3-metilsulfanil-5-(4-fenil-piperazin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
como un sólido blanco; EM: [M+H]^{+} = 313.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 84c, el
3-metilsulfanil-5-(4-fenil-piperazin-1-il)-[1,2,4]-triazina-6-carbonitrilo
se trató con etanolamina en un tubo sellado a 140ºC durante 18
horas para dar
3-(-2-hidroxi-etilamino)-5-(4-fenil-piperazin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
como un sólido blanco, amorfo; EM: [M+H]^{+} = 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 84c, el
3-metilsulfanil-5-(4-fenil-piperazin-1-il)-[1,2,4]-triazina-6-carbonitrilo
se trató con N-Boc-etilendiamina en
un tubo sellado a 130ºC durante 48 horas para dar el
tert-butil éster del ácido
{2-[6-ciano-5-(4-fenil-piperazin-1-il)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etil}-carbámico
como un sólido amarillo claro, amorfo; EM: [M+H]^{+} =
425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Los comprimidos de la siguiente composición se
producen de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Los comprimidos de la siguiente composición se
producen de una manera convencional:
\newpage
Ejemplo
C
Se producen cápsulas de la siguiente
composición:
El ingrediente activo que tiene un tamaño de
partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina son mezclados en forma homogénea entre sí,
tamizados y luego se mezclan el talco y el estearato de magnesio.
La mezcla final se llena en cápsulas de gelatina duras de tamaño
adecuado.
Claims (25)
1. Compuestos de la fórmula general:
en
donde
- R^{1}
- significa nitro o ciano;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo; y
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), fluoro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), ciano o nitro;
- R^{4}
- significa hidrógeno o fluoro;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{5}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -(CH_{2})_{n}-CN;
- R^{6}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}), o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}) o -(CH_{2})_{p}-piridilo;
- R^{7}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) O fenilo;
- R^{8}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o fenilo;
- Z
- significa:
en
donde:
- R^{9}
- significa hidrógeno, hidroxi o ciano;
- m
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6;
- n
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
- p
- es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
así como también sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, de la fórmula general:
en donde R^{1} a R^{5} y Z
tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
así como también sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula Ia de conformidad con
la reivindicación 2, en donde:
R^{1}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados como se definieron en la reivindicación 1;
R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10};
R^{3} significa hidrógeno o fluoro; y
Z tiene los significados como se definieron en
la reivindicación 1, en donde R^{9} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula Ia de conformidad con
la reivindicación 3, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{5}
significa alquilo (C_{1}-C_{7}),
-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, o
-fluoro-alquilo
(C_{1}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula Ia de conformidad con
la reivindicación 4, los cuales se eligen entre el grupo que
consiste en:
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona,
y
3-etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, de la fórmula general:
en donde R^{1} a R^{4}, R^{6}
y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1, así como también sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de fórmula Ib de conformidad con
la reivindicación 6, en donde R^{1} y R^{4} tienen los
significados como se definieron en la reivindicación 1;
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10}; y
- R^{10}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR^{11}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo;
- R^{3}
- significa hidrógeno o fluoro;
- Z
- tiene los significados como se definieron en la reivindicación 1, en donde R^{9} es hidrógeno;
- R^{6}
- significa halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}; O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-OR o -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula Ib, de conformidad con
la reivindicación 7, en donde:
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10};
- R^{10}
- significa -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-NH-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{7}), o (CH_{2})_{p}-piridilo;
- R^{3}
- significa hidrógeno;
- R^{6}
- significa halógeno, alquiltio (C_{1}-C_{7}), -O-(CH_{2})_{m}-OR^{11}, O-fluoro-alquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHR^{12}; y
- R^{12}
- significa -(CH_{2})_{m}-OR^{11} o -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de fórmula Ib de conformidad con
la reivindicación 8, los cuales se eligen entre el grupo que
consiste de:
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
4-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(hidroxi-etilamino)-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-cloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-{6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-etanol
y
2,4-bis-ciclopropilamino-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 de la fórmula general:
en donde R^{1} a R^{4}, R^{7}
y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1, así como también sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula Ic de conformidad con
la reivindicación 10, en donde R^{1} y R^{4} tienen los
significados como se definieron en la reivindicación 1;
R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) o -NHR^{10};
R^{3} significa hidrógeno o fluoro;
Z tiene los significados como se definieron en
la reivindicación 1, en donde R^{9} es hidrógeno; y
R^{7} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula Ic de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) y R^{3} significa
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de fórmula Ic de acuerdo con la
reivindicación 12, los cuales se eligen entre el grupo que consiste
en:
4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-5'-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-piperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-piperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-il)-pirazina-2-carbonitrilo,
5'-etil-6'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
o
6'-etil-5'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 de la fórmula general:
en donde R^{1} a R^{4}, R^{8}
y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1, así como también sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de fórmula Id de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R^{1} y R^{4} tienen los
significados como se definieron en la reivindicación 1;
R^{2} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}),
R^{3} significa hidrógeno o fluoro;
Z tiene los significados como se definieron en
la reivindicación 1, en donde R^{9} es hidrógeno; y
R^{6} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de fórmula Id de conformidad con
la reivindicación 15, los cuales se eligen entre el grupo que
consiste en:
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-4'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
o
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-4'-oxi-3,4,5,6,-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, de la fórmula general:
en donde R^{1} a R^{4} y Z
tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
así como también sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de fórmula Ie de conformidad con
la reivindicación 17, en donde R^{1} y R^{4} tienen los
significados como se definieron en la reivindicación 1;
R^{2} significa -NHR^{10};
R^{3} significa hidrógeno y
Z tiene los significados como se definieron en
la reivindicación 1, en donde R^{9} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de fórmula Ie de conformidad
con la reivindicación 18, caracterizado porque es
3-(2-hidroxi-etilamino-5-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, así como también de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuyo procedimiento
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{5} y Z
tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ia en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y R^{13}
significan halógeno, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, substituir el
halógeno de R^{6} con los nucleófilos respectivos para obtener un
compuesto de
fórmula:
en donde R^{1} a R^{4}, R^{6}
y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ib en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
para obtener un compuesto de
fórmula:
en donde R^{1} a R^{4}, R^{7}
y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ic en una sal farmacéuticamente aceptable; o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
para obtener un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} a R^{4}, R^{8}
y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Id en una sal farmacéuticamente aceptable; o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R^{13} significa
halógeno, con un compuesto de
fórmula:
y sustituir el grupo tiometilo con
los nucleófilos respectivos para obtener un compuesto de
fórmula:
en donde R^{21} significa
-NHR^{10} y R^{1}, R^{3}, R^{4} y Z tienen los
significados como se definieron en la reivindicación
1,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ie-1 en una sal farmacéuticamente
aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R^{22} significa
alquilo (C_{1}-C_{7}) y R^{13} significa
halógeno con un compuesto de
fórmula:
para obtener un compuesto de
fórmula:
en donde R^{22} significa alquilo
(C_{1}-C_{7}) y R^{1}, R^{2}, R^{4} y Z
tienen los significados como se definieron en la reivindicación
1,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula Ie en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuestos de fórmula 1 de conformidad con
las reivindicaciones 1 a 19, cuando se preparan de conformidad con
un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20.
22. Un medicamento que comprende un compuesto de
fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19, así como también sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
23. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 22, para el control o la prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos.
24. Compuestos de fórmula I de conformidad con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como también sus
sales farmacéuticamente aceptables para usarse en el control o la
prevención de enfermedades.
25. El uso de compuestos de fórmula I de
conformidad con las reivindicaciones 1 a 19, así como también sus
sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de
medicamentos para el control o la prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos.
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