ES2332884T3 - Tratamiento de la lipodistrofia con inhibidores del sistema renina angiotensina. - Google Patents
Tratamiento de la lipodistrofia con inhibidores del sistema renina angiotensina. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un compuesto seleccionado de entre quinapril, captopril, lisinopril, perindopril, trandolapril, enalapril, moexipril, fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril, espirapril, temocapril, benazepril, alacepril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalaprilat, moveltipril, losartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia, en un paciente que está sometido a terapia antirretroviral.
Description
Tratamiento de la lipodistrofia con inhibidores
del sistema renina angiotensina.
La presente invención se refiere al tratamiento
de la lipodistrofia, en pacientes infectados con el HIV y con los
de SIDA que se someten a terapia antirretroviral.
Con la introducción de la terapia
antirretrovírica altamente activa (HAART) en 1996, la típica
caquexia asociada con el SIDA cayó en picado, y tuvo lugar el
desarrollo de una nueva situación metabólica llamada "el síndrome
de lipodistrofia". Este nuevo síndrome metabólico que afecta a
los pacientes infectados con el HIV que reciben triple HAART se ha
descrito sólo recientemente, y se cree que representa una
prolongación del estado caquéxico o un efecto secundario del
tratamiento HAART.
Las principales características clínicas del
síndrome de lipodistrofia son la pérdida de grasa periférica, la
acumulación central de grasa y anormalidades metabólicas que
conducen a la acidosis láctica. La incidencia total de estas
anormalidades físicas en informes recientes y en los resúmenes que
se presentaron en las reuniones del SIDA de 1999, es del 50%
después de 12-18 meses de terapia. Las diferencias
entre estas tasas de frecuencia están comprendidas entre 18 y 83%
debido a factores de confusión tales como el tipo y duración de la
terapia antirretrovírica y la falta de una definición objetiva y
validada del caso.
Las características metabólicas asociadas con la
lipodistrofia y la terapia inhibidora de la proteasa incluyen la
hipertrigliciridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la
insulina, diabetes mellitus de tipo 2 y acidosis láctica. En
aproximadamente 70% de los pacientes con HIV que recibían HAART, se
ha informado de dislipidemia a concentraciones asociadas con un
aumento de las enfermedades cardiovasculares. Estas anormalidades
metabólicas son más profundas en los pacientes cuyo régimen HAART
incluye un inhibidor de la proteasa. Más recientemente, la pérdida
de grasa periférica se ha asociado asimismo con una disfunción
hepática con acidosis láctica de bajo grado, pero en ausencia de
cambios glicémicos o lipídicos.
Los cambios metabólicos de la lipodistrofia
pueden tener consecuencias clínicas importantes. Varios informes
han descrito un síndrome arterial coronario prematuro en pacientes
con pocos o sin factores de riesgo, que estaban recibiendo
inhibidores proteásicos. Se ha estimado, a partir de datos
metabólicos disponibles, que el aumento en el riesgo es de 1,4
eventos cardíacos por 1000 pacientes-año.
Se ha sugerido que el síndrome de la
lipodistrofia asociado con los inhibidores de la proteasa puede
deberse a una analogía parcial entre las proteínas reguladoras
lipídicas y del adipocito y el sitio catalítico de la proteasa de
HIV-1, al cual se unen estos inhibidores de la
proteasa (Carr et al, Lancet
1998;351:1881-83). Los estudios in vitro han
mostrado que los inhibidores proteásicos pueden inhibir la
lipogénesis (Zhang et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999;
84:4274-77, y Lenhard et al, Biochem
Pharmacol 2000;59:1063-68).
Más recientemente, se ha sugerido que algunas
características de este síndrome representan una toxicidad
mitocondrial de los inhibidores análogos nucleótidos de la
transcriptasa inversa (NRTI). En pacientes que sólo recibían NRTI,
se ha informado de lipoatrofia periférica con redistribución de la
grasa, asociada con hiperlactemia. Estos cambios también tienen
lugar en pacientes que no están infectados con el
HIV-1 que presentan defectos mitocondriales.
Los resultados de un estudio que investigaba el
efecto subyacente del HIV-1 sobre los parámetros
metabólicos y del organismo, concluyeron que las anormalidades
metabólicas del síndrome de lipodistrofia asociado con HAART pueden
estar relacionadas con el proceso infeccioso del
HIV-1 o con los factores asociados a la disfunción
inmunológica (Shikuma et al, AIDS
1999;13:1359-65). Otro estudio de individuos
HIV-1 positivos que recibía HAART reveló que la
lipodistrofia puede provenir de la acumulación de las células T con
la apóptosis afectada, que son cebadas para la síntesis de TNF alfa.
(Ledru et al, Blood 2000, 95 (10):3191-8).
También se ha mostrado que los mismos inhibidores proteásicos
afectan a la apóptosis de las células T (Sloan et al, Blood
1999;94(3):1021-7).
El sistema renina-angiotensina
(RAS) y sus componentes, son conocidos y pueden describirse de la
forma siguiente: Brevemente, las células del dispositivo renal
yuxta-glomerular producen la renin aspartil proteasa
que actúa sobre el alfa-2 globulina
angiotensinógeno (sintetizado en el hígado) para generar
angiotensina I (Al). Este decapéptido no presor se convierte a
angiotensina II (ATII) mediante contacto con la enzima
peptidildipeptidasa convertidora de la angiotensina (ACE). ATII
estimula la liberación de aldosterona, y es también un
vasoconstrictor potente. El sistema
renina-angiotensina es por tanto, importante en el
mantenimiento y control de la presión sanguínea, así como en la
regulación del metabolismo de la sal y del agua. La renina, el
angiotensinógeno y la ACE se han identificado también en los
tejidos cardiovasculares, incluyendo el corazón y los vasos
sanguíneos, pues tiene ARNm para componentes de este sistema tal
como el angiotensinógeno. Los receptores para la angiotensina II se
han encontrado sobre las células vasculares musculares lisas. En el
interior de los tejidos, puede por tanto tener una función local
paracrina, y la expresión de los distintos componentes puede
alterarse mediante estímulos patofisiológicos tal como la
restricción de sodio. Los estudios cinéticos sugieren que mucha de
la angiotensina circulante I y II se derivan de tejidos tanto
renales como no renales.
Existen muchos agentes comercializados o de
investigación-estadio que inhiben la actividad RAS,
y muchos de ellos pertenecen a dos tipos importantes:inhibidores de
la enzima convertidora de la angiotensina, cuyas denominaciones
aprobadas terminan generalmente en "pril" o en el caso de
metabolitos activos en "prilat", y antagonistas de los
receptores de la angiotensina (más específicamente, habitualmente,
el receptor AT1), cuyas denominaciones aprobadas acaban
generalmente en "sartan". También, de importancia creciente,
potencialmente, puede ser un tipo de medicamentos conocidos como
inhibidores neutrales de las endopeptidasas, alguno de los cuales
mostrarán también un efecto inhibitorio de ACE, o el potencial de
reducir la actividad RAS.
La patente WO99/20268 da a conocer que los
inhibidores de la ACE pueden potenciar el rendimiento de los que
realizan ejercicio, y sugiere varias utilizaciones terapéuticas para
dichos compuestos, incluyendo el tratamiento de la caquexia.
La presente invención está basada en comprender
cómo una terapia antiviral convencional puede estar asociada con el
síndrome de lipodistrofia. En particular, se ha descubierto que la
administración de un inhibidor proteásico (bestatina) está asociada
con el aumento de la actividad de ACE en las células T, pudiendo
este hallazgo ayudar a explicar el mecanismo por el cual la terapia
antirretroviral da lugar a la lipodistrofia. Si la terapia
antirretroviral da lugar a una sobreexpresión de ACE, el aumento de
los niveles de ACE puede constituir un factor causante de la
lipodistrofia, debido a sus conocidos efectos sobre el metabolismo,
tal como se ha considerado anteriormente. El mecanismo por el cual
actúan los inhibidores del sistema
renina-angiotensina, puede utilizarse para
contrarrestar ciertos efectos deletéreos de la terapia
antirretroviral.
Por tanto, la presente invención está basada en
la constatación de que los inhibidores de este sistema
renina-angiotensina pueden utilizarse en la terapia
de la lipodistrofia en los pacientes afectos de SIDA que se someten
a terapia antirretroviral.
Según un primer aspecto de la invención, un
inhibidor del sistema renina-angiotensina según las
reivindicaciones, se utiliza en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia,
en un paciente que se somete a la terapia antirretroviral.
La invención puede proporcionar un tratamiento
efectivo para el síndrome de lipodistrofia, y ofrece, por tanto, una
mejoría en la terapia convencional del SIDA, con un claro beneficio
para el paciente que está siendo tratado.
Habiendo descrito anteriormente los diversos
componentes de RAS, resulta evidente que el sistema puede inhibirse
en varios puntos. En principio, se espera que cualquier compuesto
suficientemente no tóxico que esté disponible y activo para inhibir
el sistema RAS en cualquier punto apropiado, pueda utilizarse en la
invención. La presente invención considera la administración de la
totalidad de dichos agentes según las reivindicaciones (de forma
única o en combinación con cualquier otro y/o con otro tipo de
agente farmacológico).
Hay que considerar que la inhibición del RAS no
necesita ser total, sino que, antes bien, todo lo que se requiere
es una inhibición que sea suficiente para ser beneficiosa en la
invención. En la práctica, en el estado actual de conocimiento, se
prefiere utilizar, en la práctica de la invención, cualquiera de los
inhibidores del RAS según las reivindicaciones, disponibles en el
mercado, están investigándose por sus efectos antihipertensores.
Muchos inhibidores del sistema
renina-angiotensina están autorizados o están
investigándose para su utilización en el hombre en el Reino Unido:
los compuestos preferidos en la práctica de la invención incluyen
los inhibidores ACE Quinapril, Captopril, Lisinopril, Perindopril,
Trandolapril, Enalapril, Moexipril, Fosinopril, Ramipril,
Cilazapril, Imidapril, Spirapril, Temocapril, Benazepril, Alacepril,
Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalaprilat y Moveltipril, y los
inhibidores de la angiotensina II Losartán, Valsartán, Irbesartán,
Candesartán, Eprosartán, Tasosartán y
Telmisartán.
Telmisartán.
Los compuestos específicos mencionados pueden
ser útiles según la invención en su forma libre, por ejemplo, como
el ácido o la base libres, como puede ser el caso, y pueden ser
útiles como, apropiadamente, sales ácidas de adición, ésteres y
N-óxidos. La utilización de los premedicamentos apropiados (siendo
ellos mismos activos o inactivos) alacepril
(pro-medicamento para el captopril) y el enalaprilat
(metabolito activo del enalapril), está comprendido en el alcance
de la invención.
Los inhibidores de ACE pueden actuar a través,
tanto de una reducción en la formación de ATII, como mediante una
reducción en el metabolismo de la quinina. Otros agentes pueden
inhibir asimismo la degradación de la quinina, y como tales poseen
efectos beneficiosos de forma similar. Estos tipos de medicamentos
incluyen inhibidores de las endopeptidasas neutras, algunos de las
cuales presentan también propiedades inhibitorias de ACE.
Los compuestos para utilizar en la invención son
preferentemente lipofílicos. Sin embargo, la invención considera la
utilización de compuestos que son esencialmente no lipofílicos, o
sólo lo son moderadamente, pero que se han convertido químicamente
en más lipofílicos, tal como mediante una derivatización apropiada,
o físicamente, mediante la formulación con transportadores o
sistemas de suministro lipofílicos.
La administración del agente activo puede
llevarse a cabo mediante cualquier vía apropiada. Como se admite
convencionalmente, para los inhibidores de ACE, por lo menos, puede
resultar preferida la administración oral, especialmente con el fin
de alcanzar un efecto profiláctico o preventivo. En ciertas
circunstancias, especialmente cuando se necesita un efecto más
inmediato, puede resultar preferida la administración intravenosa.
Para el experto en la materia, resultarán evidentes las
formulaciones apropiadas para la administración intravenosa.
La frecuencia óptima de la dosis y de la
duración del tratamiento, puede establecerse asimismo experimental
y/o clínicamente. Otra vez a título de ejemplo, el imidapril por vía
oral puede administrarse una vez al día durante un período
apropiado de tiempo. Las frecuencias de administración para otros
compuestos que son útiles en la invención, variarán, y dependerán,
entre otras cosas, de la farmacocinética del compuesto de que se
trate.
En una forma de realización preferida, se
administra el inhibidor más de una vez al día, para evitar la
inhibición del pico de la actividad de la ACE plasmática, mientras
se magnifica la concentración tisular. Alternativamente, puede
proporcionarse una formulación oral, subcutánea o intramuscular de
liberación lenta para obtener idéntico efecto.
La terapia es para los pacientes a los que se
coadministra la terapia retroviral. La mayoría de los pacientes
están, por tanto, infectados con el HIV-1 (sin
síntomas de SIDA) o presentando éste. La terapia antirretroviral
puede consistir en inhibidores proteásicos y/o inhibidores análogos
nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los compuestos
antirretrovirales no requieren una administración simultánea con los
inhibidores del sistema renina-angiotensina. Es
suficiente que al paciente se le hayan administrado los
antirretrovirales. Tampoco es necesario que el paciente sufra
caquexia modificada por la lipodistrofia, o el síndrome de
lipodistrofia, pues la terapia que se tiene la intención de aplicar
puede tener un efecto profiláctico.
El estudio siguiente se llevó a cabo para
ilustrar la utilidad de la invención.
Para evaluar la invención, se llevó a cabo un
estudio multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo, al azar
y en grupo paralelo. Los pacientes se evaluaron en una visita de
rastreo con respecto a síntomas de lipodistrofia, mediante un
cuestionario investigador y del paciente. A los individuos
considerados seleccionables se les tomó una muestra de sangre en
ayunas para la medición de los triglicéridos séricos y del
genotipado de ACE. Además, se extrayeron muestras sanguíneas para
mediciones de glucosa, NEFA, e insulina en 0, (después de por lo
menos 8 horas en ayuno), 15, 30, 60 y 120 minutos después de una
carga oral de glucosa.
Los pacientes se distribuyeron al azar en dos
grupos: 25 pacientes recibieron un tratamiento de tres veces al día
con placebo y 25 pacientes recibieron un tratamiento de tres veces
al día con clorhidrato de imidapril (dosis de
6,66 mg).
6,66 mg).
Cada paciente se ensayó en siete ocasiones más
durante el estudio en las semanas 1, 2, 3, 4, 8 y 12 después del
comienzo del tratamiento, y otra vez para una evaluación de
seguridad entre 7 y 14 días de la última visita.
En todas las visitas (que se realizaron) después
de la línea de base, se tomó una muestra de sangre en ayunas (para
investigar) la química clínica y la hematología. En la semana 12, se
midieron otra vez niveles de glucosa, NEFA, e insulina en 0,
(después de 8 horas en ayuno), 15, 30, 60 y 120 minutos después de
una carga oral de glucosa.
En todas las visitas, excepto las semanas 1 y 3,
se midieron el peso, masa corporal magra, porcentaje de grasa
corporal, contornos de la cintura, cadera, muslo y brazo y grosor
del pliegue dérmico, utilizando la bioimpedancia y los
procedimientos antropomórficos. En cada visita, se midieron los
signos vitales (presión sanguínea y ritmo cardíaco) y el
cumplimiento terapéutico con la medicación del estudio. En las
semanas 8 y 12, se les pidió al paciente y al médico que
completaran otro cuestionario. En la semana 12, se realizó otro
escáner DEXA de cuerpo entero (no más tarde de cinco días después
de la finalización del tratamiento).
Los pacientes que se retiraron del estudio antes
de la visita de la semana 12, completaron todas las evaluaciones en
la visita de la semana 12. La evaluación de la retirada tuvo lugar
tan pronto como fue posible después de detener el tratamiento,
pero no más de 7 días después de ella. Todos los individuos se
sometieron a una evaluación de seguridad 1-2
semanas después de la descontinuación del medicamento en
estudio.
Ya que el imidapril es un agente
antihipertensivo, pueden apreciarse disminuciones en la presión
sanguínea dependientes de la dosis. Todos los pacientes recibieron
6,66 mg de clorhidrato de imidapril o de placebo emparejado tres
veces al día. Si el nivel de dosis de 6,66 mg de clorhidrato de
imidapril o de placebo emparejado no es tolerada, la dosis puede
disminuirse a 3,33 mg tres veces al día durante el tiempo que dure
el estudio. Si el nivel de dosis de 3,33 mg del clorhidrato de
imidapril o del placebo emparejado no es tolerada, el paciente es
retirado.
Claims (6)
1. Utilización de un compuesto seleccionado de
entre quinapril, captopril, lisinopril, perindopril, trandolapril,
enalapril, moexipril, fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril,
espirapril, temocapril, benazepril, alacepril, ceronapril,
cilazapril, delapril, enalaprilat, moveltipril, losartán,
irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán, para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención del síndrome de lipodistrofia, en un paciente que está
sometido a terapia antirretroviral.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el compuesto es seleccionado de entre quinapril, captopril,
lisinopril, perindopril, trandolapril, enalapril, moexipril,
fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril, espirapril, temocapril,
benazepril, alacepril, ceronapril, cilazapril, delapril,
enalaprilat, y moveltipril.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el compuesto es el imidrapil.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el compuesto es el quinapril.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el compuesto es el raprimil.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la terapia antirretroviral es
la administración de un inhibidor de la proteasa y/o un inhibidor
de la transcriptasa inversa.
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