RU2183128C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2183128C2
RU2183128C2 RU99103215/14A RU99103215A RU2183128C2 RU 2183128 C2 RU2183128 C2 RU 2183128C2 RU 99103215/14 A RU99103215/14 A RU 99103215/14A RU 99103215 A RU99103215 A RU 99103215A RU 2183128 C2 RU2183128 C2 RU 2183128C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
angiotensin
insulin resistance
treatment
receptor antagonists
arteriosclerosis
Prior art date
Application number
RU99103215/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99103215A (ru
Inventor
Йосио Цудзита
Тосихико Фудзивара
Тосио Сада
Наоюки Маеда
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Publication of RU99103215A publication Critical patent/RU99103215A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2183128C2 publication Critical patent/RU2183128C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к созданию фармацевтической композиции, а также способа лечения и профилактики артериосклероза. Сущность изобретения: разработана композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, в сочетании с одним или несколькими лекарствами, выбранными из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Технический результат изобретения - расширение арсенала средств профилактики и лечения артериосклероза. 3 с. и 39 з. п.ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов одно или несколько лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько средств, улучшающих инсулиновую резистентность (в частности, к фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза), использованию одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких средств, улучшающих инсулиновую резистентность для приготовления фармацевтической композиции (в частности композиции для профилактики и лечения артериосклероза), и способу, включающему введение теплокровным животным сочетания эффективных количеств одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность у теплокровных животных для профилактики или лечения заболеваний (в частности, артериосклероза).
Рост распространения атеросклероза связан с распространением "западного стиля" питания и старением населения. Это заболевание является причиной таких болезней, как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и церебральный паралич, и необходимы эффективные способы их профилактики и лечения. Примеры факторов риска, вызывающих атеросклероз, включают гиперлипемию (в частности гиперхолестеринемию), гипертензию нарушения сахарного обмена на почве инсулиновой резистенции. Кроме того, во многих случаях эти факторы риска проявляются в форме осложнений (синдром X) и рассматриваются взаимосвязанно [Diabetes, 37, 1595-1607 (1988)].
В целях профилактики и лечения атеросклероза были предприняты попытки подавления различных факторов риска, таких как гиперлипемия, гипертензия и инсулиновая резистентность. Хотя ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как правастатин, улучшают гиперлипемию, в случае атеросклероза их ингибирующей активности не достаточно [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294-302 (1988)]. Кроме того, даже агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, подобные троглитазону, не обнаруживают достаточной ингибирующей активности в отношении атеросклероза в случае их отдельного введения (Японская патентная заявка (Kokai) No Hei 7-41423).
С другой стороны, сообщалось, что при введении животным с нормальным кровяным давлением и гиперхолестеринемией ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который ингибирует систему ренин-ангиотензин [Hypertension, 15, 327-331 (1990)], или антагонистов рецептора ангиотензина II [Jpn. Circ. J. , 60 (Suppl. I), 332 (1996)] подавляются атеросклеротические изменения. Ангиотензин II проявляет не только сосудосуживающую активность, но и активность, стимулирующую производство факторов роста, такого как PDGF (фактор роста, полученный из тромбоцитов) [Hypertension, 13, 706-711 (1989)] , и активность, стимулирующую миграцию нейрофилов и макрофагов [Eur. Heart. , J., 11, 100-107 (1990)]. Хотя в настоящее время механизм, по которому ингибиторы системы ренин-ангиотензин подавляют атеросклероз, не ясен, возможно, что механизм подавления атеросклероза в месте поражения отличается от механизма снижения кровяного давления. Однако, поскольку ингибиторы системы ренин-ангиотензин не могут снижать уровень сывороточных липидов [J. Cardiovasc. Pharmacol., 15, S65-S72 (1990)], их введение как таковых имеет ограничения при лечении артериосклероза.
Кроме того, хотя троглитазон, глибенкламид и каптоприл вводят в виде сопутствующих препаратов пациентам, страдающим диабетом, нет никаких предположений, указывающих на какое-либо отношение к профилактике и лечению артериосклероза [J.Clin.-Ther&Med., 9 (Supp. 3), 39-60 (1993)].
В результате ранее проведенных различных исследований с точки зрения важности профилактики и лечения артериосклероза, авторы настоящего изобретения нашли способ решения вышеуказанных проблем, известных из уровня техники, и способ достижения профилактического и/или терапевтического эффекта на артериосклероз использованием сочетания одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов одно или несколько лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность (в частности, к фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза), применению одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, для приготовления фармацевтической композиции (в частности, композиция для профилактики или лечения артериосклероза), способу, который заключается во введении теплокровным животным сочетания эффективных количеств одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность у теплокровных животных для профилактики или лечения заболеваний (в частности, артериосклероза), или к фармацевтической композиции для введения единовременно или в разное время одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность (в частности к фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза).
Активные ингредиенты фармацевтической композиции по настоящему изобретению (в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза) или активные ингредиенты по способу профилактики или лечения заболеваний (в частности, артериосклероза) включают одно или несколько лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность.
Характерные примеры антагонистов рецептора ангиотензина II в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению включают производные бифенилтетразола и производные бифенил-карбоновых кислот, описанные в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 5-78328, Японской патентной заявке No. Sho 63-23868, Японской патентной заявке No. Hei 4-364171, Японской патентной заявке No. Hei 5-159718 или Японской патентной заявке РСТ No. Hei 4-506222, предпочтительно производные бифенилтетразола, более предпочтительно CS-866, лосартан, кандесартан, валсартан или ирбесартан, еще более предпочтительно CS-866, лосартан или кандесартан, и наиболее предпочтительно CS-866.
Химические графические структурные формулы некоторых типичных примеров антагонистов рецепторов ангиотензина II см. в конце описания.
CS-866 описан в Японской патентной заявке No. (Kokai) No. Hei 5-78328 и тому подобное, и имеет химическое название (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] имидазол-5-карбоксилат. CS-866 по настоящей заявке включает его производное карбоновой кислоты, фармакологически приемлемые сложные эфиры его производного карбоновой кислоты (такое как CS-866) и их фармакологически приемлемые соли.
Лосартан (DUP-753) описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 63-23868, патенте США No 5138069 и тому подобное и его химическим названием является 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -1Н-имидазол-5-метанол. Лосартан по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли (такие как калиевая соль лосартана).
Кандесартан (TCV-116) описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 4-364171, ЕР-459136, патенте США No 5354766 и тому подобное и его химическим названием является 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[2'-(1H-тетра-зол-5-ил)бифенил-4-илметил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат. Кандесартан по настоящему изобретению включает его производное карбоновой кислоты, фармакологически приемлемые сложные эфиры его производного карбоновой кислоты (такой как TCV-116) и их фармакологически приемлемые соли.
Валсартан (CGP-48933) описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 4-159718, ЕР-433983, и тому подобное, и его химическим названием является (S)-N-валерил-N-[2'-(1H-тетразол-5-ил) бифенил-4-илметил] валин. Валсартан по настоящему изобретению включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Ирбесартан (SR-47436) описан в Японской патентной заявке РСТ (Kokai) No. Hei 4-506222, WO 91-14679 и тому подобное, и его химическим названием является 2-N-бутил-4-спироцикло-пентан-1-[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -2-имидазолин-5-он. Ирбесартан по настоящему изобретению включает его фармакологически приемлемые соли.
Кроме того, в случае наличия у вышеуказанных соединений асимметрических атомов углерода, антагонисты рецептора ангиотензина II по настоящему изобретению включают также их оптические изомеры и их смеси. Более того, гидраты вышеуказанных соединений также включены.
Показательные примеры ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению включают тетрагидротиазепиновые соединения, пролиновые соединения, пиридазинодиазепиновые соединения, глициновые соединения, имидазолидиновые соединения и изохинолиновые соединения, описанные в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 61-267579, Японской патентной заявке No. Sho 52-116457, патенте США No. 4374829, Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-126851, Японской патентной заявке No. Sho 58-206591, Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 57-77651, Японской патентной заявке No. Sho 55-9058, Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-203971, Японской патентной заявке No. Sho 63-258459, преимущественно темокаприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, делаприл, алацеприл, имидаприл или хинаприл, более предпочтительно темокаприл, каптоприл или эналаприл, и особенно предпочтительно темокаприл.
Химические структурные формулы некоторых типичных примеров ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента см. в конце описания.
Темокаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 61-267579, патенте США 4699905 и тому подобное, и его химическое название (+)-(2S, 6R)-[6-(1S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота. В настоящей заявке темокаприл включает его производные дикарбоновых кислот, его фармакологически приемлемые соли, его фармакологически приемлемые сложные моноэфиры и его фармакологически приемлемые соли (такие как темокаприл гидрохлорид).
Каптоприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 52-116457, патенте США 4046889 и тому подобное, и его химическое название 1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил] -L-пролин. Каптоприл в настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Эналаприл описан в патенте США 4374829 и тому подобное и его химическое название N-[(2S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил-L-пролин. Эналаприл по настоящему изобретению включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли (такие как эналаприл малеат).
Лизиноприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-126851, патенте США 4555502 и тому подобное, и его химическое название (S)-1-[N2-(1-карбокси-3-фенилпропил-L-лизил] -L-пролин. Лизиноприл в настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Цилазаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-2-206591, патенте США 4512924 и тому подобное, и его химическое название (1S, 9S)-9-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] октагидро-10-оксо-6Н-пиридазино[1,2α] [1,2] диазепин-1-карбоновая кислота. В настоящей заявке цилазаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Делаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 57-77651, патенте США 4385051 и тому подобное, и его химическое название (S)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-N-[N-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил] глицин. В настоящей заявке делаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Алацеприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 55-9058, патенте США 4248883 и тому подобное, и его химическое название 1-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролил-L-фенилаланин. В настоящей заявке алацеприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Имидаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-203971, патенте США 4508727 и тому подобное, и его химическое название (4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]пропионил]-1-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновая кислота. В настоящей заявке имидаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Хинаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 63-258459, патенте США 4761479 и тому подобное, и его химическое название (S)-2-[(2S)-2-(1S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] пропионил] -1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолин карбоновая кислота. В настоящей заявке хинаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.
Когда указанные выше ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода, указанные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента по настоящему изобретению включают также их оптические изомеры и смеси указанных изомеров. Более того, настоящее изобретение охватывает также гидраты указанных выше соединений.
Агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, в качестве другого активного ингредиента по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики и лечения диабета. Представительные примеры включают тиазолидиндионовые соединения, оксазолидиндионовые соединения или оксадиазолидиндионовые соединения, описанные в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 4-69383, WO 89/08651, WO 91/07107, WO 92/02520, WO 94/01433, патенте США USP-4287200, USP-4340605, USP-4438141, USP-4444779, USP-4461902, USP-4572912, USP-4687777, USP-4703052, USP-4725610, USP-4873255, USP-4897393, USP-4897405, USP-4918091, USP-4948900, USP-5002953, USP-5061717, USP-5120754, USP-5132317, USP-5194443, USP-5223522, USP-5232925 и USP-5260445, предпочтительно тиазолидиндионовые соединения, более предпочтительно троглитазон, пиоглитазон, энглитазон или BRL-49653, еще более предпочтительно троглитазон или пиоглитазон и наиболее предпочтительно троглитазон (см. в конце описания).
Троглитазон описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 60-51189, патенте США 4572912 и тому подобное, и его химическое название 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-хроман-2-илметокси)бензил] -2,4-тиазолидиндион. Троглитазон по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.
Пиоглитазон описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 55-22636, патенте США 4287200 и тому подобное, и его химическое название 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил) этокси] фенилметил] -2,4-тиазолидиндион. Пиоглитазон по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.
Энглитазон описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 61-271287, патенте США 4703052 и тому подобное, и его химическое название 5-(3,4-дигидро-2-бензил-2Н-бензопиран-6-илметил)-2,4-тиазолидиндион. Энглитазон по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.
BRL-49563 описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 1-131169, патенте США 5002953 и тому подобное, и его химическое название 5-[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]этокси]фенилметил]-2,4-тиазолидиндион. BRL-49653 по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.
Когда указанные выше агенты, улучшающие инсулиновую резистентность по настоящему изобретению, имеют асимметрические атомы углерода, указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность по настоящему изобретению, включают также их оптические изомеры и их смеси. Более того, настоящее изобретение охватывает также гидраты указанных выше соединений.
В настоящем изобретении одно или несколько лекарств, выбирают из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (предпочтительно группа, включающая антагонисты рецептора ангиотензина II), и выбирают один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность; и предпочтительно одно лекарство выбирают из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и другое лекарство выбирают из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, для использования их в сочетании.
Предпочтительными примерами фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются следующие:
(1) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из бифенилтетразольных соединений и соединений бифенилкарбоновых кислот и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из тетрагидротиазепиновых соединений, пролиновых соединений, пиридазиндиазепиновых соединений, глициновых соединений, имидазолидиновых соединений и изохинолиновых соединений;
(2) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла;
(3) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла;
(4) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла;
(5) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана;
(6) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбран CS-866;
(7) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарствами, состоящими из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны антагонисты рецептора ангиотензина II;
(8) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана и ирбесартана;
(9) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента;
(10) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбран темокаприл;
(11) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из тиaзолидиндионовых соединений, оксазолидиндионовых соединений и оксадиазолидиндионовых соединений;
(12) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653;
(13) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона; и
(14) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, выбран троглитазон.
Кроме того, предпочтительной также является композиция, полученная путем выбора в качестве активных ингредиентов лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, из группы с (1) по (10) путем выбора в качестве активных ингредиентов агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, из групп с (11) по (14) и произвольным сочетанием этих групп, примерами которых являются следующие:
(15) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653;
(16) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653;
(17) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона;
(18) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона;
(19) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарство, состоящее из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбрано из CS-866 и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона;
(20) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана и содержащимся в качестве другого активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон;
(21) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является CS-866 и содержащимся в качестве другого активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон; и
(22) фармацевтическая композиция, в которой содержащимся в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является темокаприл и содержащимся в качестве другого активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон.
Лекарственное средство, содержащее одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции по настоящему изобретению (в частности, композиция для профилактики или лечения артериосклероза), обладает превосходным ингибирующим действием на склероз аорты и превосходным ингибирующим действием в отношении ксантодермии суставов конечностей и низкой токсичностью. Поэтому оно может использоваться в качестве лекарства для профилактики и лечения (в частности для лечения) артериосклероза или ксантодермии.
В соответствии с настоящим изобретением лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, проявляют превосходную эффективность при использовании обоих этих агентов в сочетании по сравнению с единичным (отдельным) их использованием. Кроме того, для достижения этой эффективности необязательно одновременное присутствие в организме обоих типов агентов.
То есть такая эффективность может быть достигнута, даже если оба типа агентов одновременно не имеют определенной концентрации в крови. В соответствии с гипотезой, если два типа агентов, используемых в настоящем изобретении, оба введены in vivo и достигают рецепторов, они действуют как обратный переключатель in vivo. Таким образом, даже если кажется, что такие эффекты не проявляются при наличии агентов в крови в течение какого-то времени после их введения, на самом деле переключение имеет место, вследствие чего проявляется превентивное или терапевтическое действие на артериальный склероз, которое присуще одному типу вещества. Когда в этом состоянии вводится другой тип агента, к превентивным или терапевтическим эффектам этого агента присоединяются эффекты первоначально принятого лекарства с получением превосходного эффекта. Естественно, поскольку клинически удобно принимать два типа агентов одновременно, лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агента, улучшающего инсулиновую резистентность, могут назначаться в виде комбинированного лекарственного средства. В случаях, когда из соображений фармацевтической технологии нежелательно физически смешивать оба агента одновременно, каждый индивидуальный агент может быть введен отдельно. Кроме того, как уже указывалось выше, превосходный результат достигается, даже если оба типа агентов не вводятся одновременно, каждый индивидуальный агент может быть введен с соответствующим интервалом последовательно. Максимальный интервал между введением указанных двух типов агентов, при котором указанные два типа агентов проявляют превосходную эффективность, может быть определен клинически или при исследовании на животных.
Путь введения лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, используемых по настоящему изобретению, обычно является пероральным путем введения. Таким образом, два типа агентов могут быть либо приготовлены в виде двух отдельных препаратов для введения или в виде одного препарата путем физического смешивания двух типов агентов. Вводимая форма может быть, например, порошком, гранулами, таблеткой или капсулой и тому подобное и может быть приготовлена с использованием обычного оборудования для получения фармакологических форм.
Доза и вводимое соотношение лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, используемых по настоящему изобретению, могут меняться в широком диапазоне в соответствии с различными условиями, такими как индивидуальная активность каждого агента, симптомы пациента, его возраст, масса и тому подобное. Например, в случае агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, поскольку in vivo активности троглитазона и BRL-49653 при использовании на моделях диабетических животных различаются, доза этих двух агентов может отличаться на порядок или более. Кроме того, для обоих агентов, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, их дозы в случае использования для профилактики или лечения артериосклероза по настоящему изобретению могут быть ниже, чем их доза при использовании в качестве гипотензивных агентов и диабетических терапевтических агентов соответственно, что является их хорошо известным применением. Кроме того, их дозы могут быть даже еще ниже благодаря превосходной эффективности, достигаемой комбинированным использованием обоих типов агентов. Например, в случае использования CS-866 и троглитазона для цели настоящего изобретения их дозы ниже, чем приблизительно 5-100 мг и приблизительно 10-2000 мг соответственно, то есть доз, являющихся обычными дозами для взрослых (мг/день) при известном использовании их как гипотензивных и диабетических терапевтических агентов, и могут составлять приблизительно 1-80 мг и приблизительно 1-1000 мг соответственно.
Как было указано выше, дозы лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, могут меняться в широком диапазоне, в основном дозы для взрослого (мг/день) составляют около 0,5-100,0 мг и около 0,05-1,500 мг соответственно.
Соотношение доз этих двух типов агентов также может варьироваться в широком диапазоне, обычно соотношение доз лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, к агентам, улучшающим инсулиновую резистентность, может быть в выражении соотношения масс в области от 1:200 до 200:1.
В настоящем изобретении лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, вводят в соответствующих указанных выше дозах один раз в день или раздельно несколько раз в день и могут вводиться одновременно или раздельно в соответственно разное время.
Настоящее изобретение иллюстрируется более конкретно примерами и примерами приготовления, которые не ограничивают объем притязаний данного изобретения.
ПРИМЕР 1
Ингибирование развития артериального склероза
Группам кроликов WHHL в возрасте 2-3 месяцев [генетически гиперлипемичные кролики Ватанаба: см. выше (Biochimica et Biophysica Acta), и т.д.] по 4-7 особей в каждой группе в течение 32 недель вводили перорально определенное количество агента. Случайным образом потребление пищи ограничивали до 120 г/день на животное. Пробы крови брали непосредственно перед приемом агента и через 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 и 32 недели от начала введения для определения общего уровня холестерина (мг/дл). В группах кроликов, получавших агент, не наблюдалось никаких изменений по сравнению с контрольной группой, не получавшей агента. Через 32 недели животных аутопсировали для исследования патологических изменений поверхностной зоны аорты (%) и сферы распространения ксантодермии в пальцевых суставах (%). Результаты представлены в таблицах 1 и 2.
ПРИМЕР 2
Ингибирование развития артериального склероза
Группам кроликов WHHL в возрасте 2-3 месяцев [генетически гиперлипемичные кролики Ватанаба: см. выше (Biochimica et Biophysica Acta), и т.д.] по 5-7 особей в каждой группе в течение 31 недели перорально вводили определенное количество агента. Случайным образом потребление пищи ограничивали до 100 г/день на животное. Пробы крови брали непосредственно перед приемом агента и через 8, 16, 24 и 31 недели от начала введения для измерения общего уровня холестерина (мг/дл). В группах кроликов, получавших агент, не наблюдалось никаких изменений по сравнению с контрольной группой, не получавшей агента. Через 31 неделю животных аутопсировали для исследования патологических изменений поверхностной зоны аорты (%) и сферы распространения ксантодермии в пальцевых суставах (%). Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Пример лекарственной формы 1
Таблетки, мг:
CS-866 - 4
Троглитазон - 100
Лактоза - 244
Кукурузный крахмал - 50
Стеарат магния - 2 - 400
Указанные выше составляющие смешивают и формуют в таблетки на таблетирующей машине с получением таблеток по 400 мг на таблетку.
В случае необходимости таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой.

Claims (42)

1. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза, содержащая в качестве активных ингредиентов один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, в сочетании с одним или несколькими лекарствами, выбранными из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
2. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из производных бифенилтетразола и производных бифенилкарбоновых кислот, и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из производных тетрагидротиазепина, производных пролина, производных пиридазиндиазепина, производных глицина, производных имидазолидина и производных изохинолина.
3. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла.
4. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы антиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла.
5. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла.
6. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана.
7. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где лекарством, выбранным из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является CS-866.
8. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где агент или агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, находятся в сочетании с одним или несколькими антагонистами рецептора ангиотензина II.
9. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 8, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана и ирбесартана.
10. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где агент или агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, находятся в сочетании с одним или несколькими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
11. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 10, где агент или агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, находятся в сочетании с темокаприлом.
12. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из производных тиазолидиндиона, производных оксазолидиндиона и производных оксадиазолидиндиона.
13. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653.
14. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона.
15. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон.
16. Набор для использования при лечении артериосклероза, включающий комплект контейнеров, где содержание по меньшей мере двух контейнеров отличается друг от друга полностью или частично и где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один отличающийся контейнер содержит по меньшей мере одно лекарство, выбранное из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
17. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из производных бифенилтетразола и производных бифенилкарбоновых кислот и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из производных тетрагидротиазепина, производных пролина, производных пиридазиндиазепина, производных глицина, производных имидазолидина и производных изохинолина.
18. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла.
19. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла.
20. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла.
21. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана.
22. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где лекарством, выбранным из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является CS-866.
23. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один отличающийся контейнер содержит по меньшей мере один антагонист рецептора ангиотензина II.
24. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 23, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана.
25. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один отличающийся контейнер содержит по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
26. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 25, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один другой контейнер содержит темокаприл.
27. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из производных тиазолидиндиона, производных оксазолидиндиона и производных оксадиазолидиндиона.
28. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653.
29. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона.
30. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон.
31. Способ лечения или профилактики артериосклероза, включающий введение млекопитающим, страдающим от артериосклероза или предрасположенным к артериосклерозу, сочетания эффективного количества одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
32. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из группы, состоящей из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона и BRL-49653.
33. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность выбраны из группы, состоящей из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона и BRL-49653.
34. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из группы, состоящей из троглитазона и пиоглитазона.
35. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана и кандесартана, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из группы, состоящей из троглитазона и пиоглитазона.
36. Способ по п. 31, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбранные из группы, состоящей из троглитазона и пиоглитазона, вводят в сочетании с антагонистом рецептора ангиотензина II СS-866.
37. Способ по п. 31, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбранные из группы, состоящей из CS-866, лосартана и кандесартана, вводят в сочетании с агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, троглитазоном.
38. Способ по п. 31, где антагонист рецептора ангиотензина II CS-866 вводят в сочетании с агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, - троглитазоном.
39. Способ по п. 31, где ингибитор ангиотензинпревращающего фермента термокаприл вводят в сочетании с агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, - троглитазоном.
40. Способ по п. 31, где указанные сочетания одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одного или более лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вводят в виде комбинированного лекарства млекопитающему, страдающему от артериосклероза или предрасположенному к артериосклерозу.
41. Способ по п. 31, где указанные одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одно или более лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вводят раздельно, но одновременно млекопитающему, страдающему от артериосклероза или предрасположенному к артериосклерозу.
42. Способ по п. 31, где указанные одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вводят раздельно и не одновременно млекопитающим, страдающим от артериосклероза или предрасположенным к артериосклерозу.
RU99103215/14A 1996-07-15 1997-07-11 Фармацевтическая композиция RU2183128C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8/184368 1996-07-15
JP18436896 1996-07-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001126527/14A Division RU2220723C2 (ru) 1996-07-15 1997-07-11 Средство и способ лечения или профилактики артериосклероза

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99103215A RU99103215A (ru) 2000-12-10
RU2183128C2 true RU2183128C2 (ru) 2002-06-10

Family

ID=16152008

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99103215/14A RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 1997-07-11 Фармацевтическая композиция
RU2001126527/14A RU2220723C2 (ru) 1996-07-15 1997-07-11 Средство и способ лечения или профилактики артериосклероза

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001126527/14A RU2220723C2 (ru) 1996-07-15 1997-07-11 Средство и способ лечения или профилактики артериосклероза

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6610682B2 (ru)
EP (2) EP0930076B1 (ru)
KR (1) KR100540618B1 (ru)
CN (2) CN1221259C (ru)
AT (2) ATE283704T1 (ru)
AU (1) AU714618B2 (ru)
CA (1) CA2261040C (ru)
CZ (2) CZ299162B6 (ru)
DE (2) DE69734405T2 (ru)
DK (2) DK0930076T3 (ru)
ES (2) ES2250283T3 (ru)
HU (2) HU225415B1 (ru)
IL (2) IL128059A (ru)
NO (2) NO322314B1 (ru)
NZ (1) NZ333723A (ru)
PT (1) PT930076E (ru)
RU (2) RU2183128C2 (ru)
WO (1) WO1998002183A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2358737C2 (ru) * 2003-09-26 2009-06-20 АстраЗенека Ю-Кей Лимитед Терапевтическое лечение
RU2593335C2 (ru) * 2005-05-31 2016-08-10 Милан Лэборетериз, Инк. Композиции, содержащие небиволол
RU2608906C2 (ru) * 2008-11-19 2017-01-26 Мериал, Инк. Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EP1261373A2 (en) * 1999-12-24 2002-12-04 SmithKline Beecham plc Composition for the treatment diabetes mellitus containing an insuline sensitizer and agent used in the treatment of cardiac conditions
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
RU2298418C2 (ru) * 2000-04-12 2007-05-10 Новартис Аг Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза)
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
MXPA05008142A (es) * 2003-01-31 2005-09-30 Sankyo Co Medicamento para la profilaxis y el tratamiento de arteriosclerosis e hipertension.
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
ES2282062T1 (es) 2004-06-04 2007-10-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
CA2613417C (en) * 2005-06-27 2011-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US8188270B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20090076104A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched losartan
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN107648611A (zh) * 2017-09-18 2018-02-02 浙江大学 复方血管紧张素转换酶类抗瘢痕外用制剂
CN107617107A (zh) * 2017-09-18 2018-01-23 浙江大学 一种复方血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂
CN110075304B (zh) * 2019-05-29 2020-02-11 四川大学华西医院 一种治疗骨关节炎的药物组合物及其用途
CN120093759B (zh) * 2025-02-24 2026-04-14 华中科技大学同济医学院附属同济医院 一种预防或治疗动脉硬化的药物组合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3536687A1 (de) * 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
US5231080A (en) 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
CA2016467A1 (en) * 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
DE3925759A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Thera Patent Verwaltungs Gmbh Verwendung von ace-inhibitoren fuer die atheroskleroseprophylaxe
US5061694A (en) * 1989-10-23 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor
CA2026686A1 (en) 1989-10-30 1991-05-01 Werner Tschollar Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor
GB2241890A (en) 1990-03-12 1991-09-18 Squibb & Sons Inc Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5298497A (en) 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5668117A (en) 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
WO1994001433A1 (fr) * 1992-07-13 1994-01-20 Japan Tobacco Inc. Nouveau compose de thiazolidinedione et son utilisation
WO1994019347A1 (fr) * 1993-02-24 1994-09-01 Sankyo Company, Limited Remede contre l'arteriosclerose
JPH0741423A (ja) 1993-02-24 1995-02-10 Sankyo Co Ltd 動脈硬化症治療剤
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
IL113084A (en) * 1994-03-23 1999-01-26 Sankyo Co Thiazolidine and oxazolidine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2186606A1 (en) * 1994-03-29 1995-10-05 Edward B. Nelson Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
PL189066B1 (pl) 1996-04-05 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II oraz stosowanie związków do wytwarzania leku do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Clin. Ther. and Med. - V.(3), 39-60, 1993. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2358737C2 (ru) * 2003-09-26 2009-06-20 АстраЗенека Ю-Кей Лимитед Терапевтическое лечение
RU2593335C2 (ru) * 2005-05-31 2016-08-10 Милан Лэборетериз, Инк. Композиции, содержащие небиволол
RU2608906C2 (ru) * 2008-11-19 2017-01-26 Мериал, Инк. Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
EP0930076B1 (en) 2004-12-01
CA2261040A1 (en) 1998-01-22
DE69731840D1 (de) 2005-01-05
IL128059A (en) 2003-12-10
NO322314B1 (no) 2006-09-11
CN1221259C (zh) 2005-10-05
NO20056021L (no) 1999-03-15
IL145758A (en) 2006-06-11
EP1175902B1 (en) 2005-10-19
NO334217B1 (no) 2014-01-13
RU2220723C2 (ru) 2004-01-10
AU714618B2 (en) 2000-01-06
HU227399B1 (en) 2011-05-30
HK1020260A1 (en) 2000-04-07
IL128059A0 (en) 1999-11-30
CN1230122A (zh) 1999-09-29
AU3459597A (en) 1998-02-09
KR20000023757A (ko) 2000-04-25
CN1155409C (zh) 2004-06-30
ES2232873T3 (es) 2005-06-01
HUP9903166A3 (en) 2003-09-29
PT930076E (pt) 2005-01-31
CZ10299A3 (cs) 1999-06-16
CZ299162B6 (cs) 2008-05-07
EP0930076A1 (en) 1999-07-21
DK0930076T3 (da) 2005-01-31
HU0600501D0 (en) 2006-08-28
EP1175902A1 (en) 2002-01-30
EP0930076A4 (en) 2001-10-04
DE69734405D1 (de) 2006-03-02
US6610682B2 (en) 2003-08-26
HU225415B1 (en) 2006-11-28
NZ333723A (en) 2000-09-29
NO990166D0 (no) 1999-01-14
CA2261040C (en) 2009-01-20
NO990166L (no) 1999-03-15
HUP9903166A2 (hu) 2000-09-28
US20020013308A1 (en) 2002-01-31
DE69731840T2 (de) 2005-08-04
HUP0600501A3 (en) 2008-10-28
KR100540618B1 (ko) 2006-01-12
ATE283704T1 (de) 2004-12-15
ATE306921T1 (de) 2005-11-15
DE69734405T2 (de) 2006-08-03
CZ300089B6 (cs) 2009-01-28
DK1175902T3 (da) 2005-12-19
ES2250283T3 (es) 2006-04-16
WO1998002183A1 (fr) 1998-01-22
CN1476833A (zh) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2183128C2 (ru) Фармацевтическая композиция
JP4843172B2 (ja) 医薬処方物および卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全の予防におけるその使用
CZ288698A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II
RU99103215A (ru) Фармацевтическая композиция
JPH07504659A (ja) Ａｃｅ阻害剤及び利尿剤の併用
JPS62103027A (ja) 斑点変性におけるａｃｅ阻害剤
JPH03153633A (ja) ２型糖尿病の予防用薬剤
EP0425909A2 (en) Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
AU766453C (en) Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
RU2182002C2 (ru) Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
ZA200106022B (en) Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction.
US5049553A (en) Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor
US4962105A (en) Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors
CA2551963C (en) Pharmaceutical compositions and treatment of arteriosclerosis with cs-866
JPH1081632A (ja) 医 薬
JPH1081633A (ja) 医薬組成物
JP2008094852A (ja) 医薬
HK1021508A (en) Pharmaceutical composition
Zoppi et al. Effects of the fixed combination of manidipine plus delapril in the treatment of hypertension inadequately controlled by monotherapy with either component: a phase III, multicenter, open-label, clinical trial
KR20040054665A (ko) 지방이영양증의 치료
GB2241890A (en) Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
HK1020260B (en) Pharmaceutical compositions comprising cs-866 and insulin resistance improving agents and their use for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma
HK1040189B (en) Use of cs-866 (olmesartan) in the manufacture of a medicament for treating arteriosclerosis