ES2333006T3 - Macrociclos tetrapirrolicos como agentes fotodinamicos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos tetrapirrólicos macrocíclicos de la familia de porfirinas (estructura I), clorinas (estructura II) y bacterioclorinas (estructura III) caracterizados por sustitución en las posiciones 5, 10, 15 y 20 del macrociclo con dos o más grupos fenilo con bromo en la posición orto y/o para y un grupo hidroxilo en la posición meta del anillo de fenilo; y en los que las posiciones 5, 10, 15, 20 que no están sustituidas por el grupo fenilo están sustituidos por hidrógeno o átomos de halógeno; y en los que las posiciones 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y/o 18 del macrociclo están sustituidos con hidrógeno o átomos de halógeno o grupos alquilo, vinilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, acetoxi o hidroxialquilo.
Description
Macrociclos tetrapirrólicos como agentes
fotodinámicos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
pirrólicos macrocíclicos con anfifilia apropiada y sustituyentes de
halógeno con el objetivo de optimizar propiedades fotofísicas,
fotoquímicas y farmacológicas de estos compuestos de manera que
puedan usarse en terapia fotodinámica (TFD) y fotodiagnóstico. La
presente invención también incluye nuevos procedimientos de
síntesis para la preparación de este tipo particular de
compuestos.
Las estructuras incluidas son:
5,10,15,20-tetrakisfenilporfirinas,
5,10,15,20-tetrakisfenilclorinas y
5,10,15,20-tetrakisfenilbacterioclorinas con un
grupo hidroxilo en la posición meta y bromo en las posiciones
orto y/o para de los anillos de fenilo. Los
sustituyentes de las posiciones 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y 18 pueden
ser hidrógeno, átomos de halógeno o grupos alquilo, vinilo,
carboxilo, carboxilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxicarbonilarilo, acetoxi o grupos hidroxialquilo. También están
incluidas las porfirinas, clorinas y bacterioclorinas análogas que
tienen halógenos o hidrógenos, en lugar de grupos fenilo, unidos
directamente a una o más de las posiciones 5, 10, 15 y 20 del
macrociclo.
La invención también comprende el uso de estos
compuestos en terapia fotodinámica y fotodiagnóstico.
La terapia fotodinámica es actualmente una
técnica muy establecida que permite el tratamiento de algunas
enfermedades oncológicas y no oncológicas mediante irradiación de
las áreas afectadas con luz visible después de que un
sensibilizador que se ha administrado se localice por sí mismo
preferentemente en las células diana. El sensibilizador es una
molécula con la capacidad de absorber energía de la radiación y
transferirla para generar especies activas responsables de la
muerte o necrosis celular que contribuye al proceso de cura. Por
tanto, el sensibilizador es una especie sin actividad farmacológica
y su función consiste en la producción, a partir de especies
inactivas presentes en el medio, de otras especies con actividad
real. Normalmente, la especie mencionada es oxígeno que se
convierte de su estado triplete natural en el estado singlete
reactivo. Por tanto, el sensibilizador no tiene la función de un
compuesto farmacéutico común pero, mediante la interacción con luz,
genera básicamente la especie que desempeñará la función
farmacológica. Con el fin de desempeñar esta función como
sensibilizador adecuado para TFD, algunas propiedades específicas
deben estar presentes, tales como:
- 1.
- debe ser fácilmente transportado por la sangre y ser selectivamente retenido por estructuras de células diana;
- 2.
- absorber luz eficazmente de la región visible designada como ventana terapéutica (600-800 nm), preferiblemente a una alta longitud de onda, y transferir la energía para generar oxígeno singlete con alto rendimiento de cuantos.
- 3.
- ser fácilmente eliminado por el organismo en un tiempo corto adecuado para evitar efectos secundarios.
Los artículos de revisión recientemente
publicados presentan el estado de la técnica de los estudios
químicos, fisicoquímicos, biológicos y terapéuticos con respecto al
uso de macrociclos tetrapirrólicos en
TFD^{1-9}.
De los intensos esfuerzos que se dedicaron a la
preparación de compuestos para uso en TFD, sólo un pequeño grupo
demostró tener las características adecuadas requeridas con el fin
de ser aceptado para iniciar estudios terapéuticos y la
comercialización, tabla 1. Sin embargo, ninguno de estos compuestos
satisface todas las características requeridas para este tipo de
aplicación. A pesar del hecho de que algunos de los compuestos que
están en la fase final de desarrollo y comercialización presentan
altos coeficientes de absorción en la ventana terapéutica, muestran
bajos rendimientos de cuantos para la formación de oxígeno singlete,
un problema que afecta su eficacia. Este hecho y la diversidad de
tejidos diana implican la necesidad de desarrollo e investigación
de nuevos compuestos.
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Las posibilidades de aplicación de los
macrociclos tetrapirrólicos en terapia fotodinámica y terapias
complementarias comprenden varias situaciones:
Las aplicaciones no oncológicas incluyen
aplicaciones vasculares de fotoquimioterapia: un ejemplo es el
problema oftalmológico de degeneración macular senil (DMS) que
requiere sensibilizadores con valores de absorción a longitudes de
onda superiores a 700 nm; otro ejemplo es el uso de TFD para la
prevención de reestenosis.
Con respecto a las aplicaciones oncológicas,
parece que el uso de TFD en la destrucción de tumores grandes tiene
resultados insatisfactorios, excepto en algunos casos de tumores
cerebrales en los que la existencia de una barrera hematoencefálica
favorece la relación de concentración del sensibilizador en el
tejido tumoral con respecto a los tejidos sanos. En este caso, la
difusión de la luz a través del tejido cerebral parece ser mejor
que a través de otros. Particularmente importante es el caso de los
glioblastomas, una patología "huérfana" que tiene un pronóstico
de supervivencia muy corto, aproximadamente un año o menos.
Como ejemplos de destrucción de tumores por TFD
con pequeña área y espesor son las leucodisplasias de la boca, muy
comunes en países desarrollados, que pueden tratarse rápida y
fácilmente por TFD a diferencia de la presente situación en la que
el tratamiento no se hace por ser demasiado caro; la lesión
precancerosa como mucosa de Barrett, con casos en aumento en países
industrializados, puede curarse por TFD con tratamientos invasivos
mínimos; la queratosis actínica, con un número creciente de casos
debidos al envejecimiento de la población y al aumento de la
exposición solar, mostró una cura completa mediante terapia TFD.
Los estudios de fotoquímica que sustentan esta
invención permitieron la modulación de las estructuras de macrociclo
con el fin de conseguir el máximo rendimiento de cuantos de oxígeno
singlete o el máximo rendimiento de cuantos de fluorescencia. Esta
doble característica de la invención permite la síntesis de
sensibilizadores eficaces o alternativamente buenos compuestos de
fotodiagnóstico. Para realizar esta última función, las moléculas
deben mostrar un fuerte tropismo tumoral y una vida muy corta en el
cuerpo.
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Esta invención se basa en la modulación de la
estructura del sensibilizador con respecto a sus propiedades
fotofísicas y farmacológicas. El tipo de sustituyentes que se han
incorporado en los macrociclos se seleccionó con el objetivo de
maximizar las propiedades requeridas para la aplicación de TFD. La
selección del modelo de sustitución adecuado está sustentada por el
propio conocimiento de los inventores y estudios en síntesis
orgánica, propiedades fotoquímicas y fotofísicas, además de por el
conocimiento de la estructura de macrociclos tetrapirrólicos
naturales, su comportamiento fisicoquímico y el procedimiento
específico para la síntesis de estas
estructuras^{10-19}. Los procedimientos de
síntesis se establecieron específicamente para permitir la
preparación de los sensibilizadores requeridos.
Como resultado de los estudios de los
inventores, los inventores concluyeron que un cierto número de
átomos de halógeno específicamente localizados en las posiciones
periféricas del macrociclo de porfirina es un factor crucial con el
fin de maximizar la generación del rendimiento de cuantos de oxígeno
singlete por el sensibilizador y es uno de las partes esenciales de
esta invención. Los grupos fenilo en las posiciones 5, 10, 15 y 20
con uno a tres átomos de bromo en orto y/o para son
particularmente eficaces, siendo el bromo especialmente activo. La
presencia de un grupo hidroxilo particularmente en las posiciones
meta de los grupos fenilo mencionados da al macrociclo las
propiedades hidrófilas cuya utilidad ya se conocía^{26}. La
capacidad y las condiciones específicas que permiten que los átomos
de bromo afecten al rendimiento de cuantos de oxígeno singlete que
originan los macrociclos que tienen las características de ser
sensibilizadores de TFD eficaces era desconocida y nunca se había
descrito antes del desarrollo de los estudios de los inventores.
Este nuevo conocimiento es el núcleo de esta invención. El tipo de
sustituyentes de fenilo en el macrociclo puede ser dos o más. Los
máximos átomos de halógeno, particularmente bromo, directamente
unidos a las posiciones 5, 10, 15 y 20 ó 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y
18 pueden desempeñar una función equivalente, siendo también parte
de esta invención.
El número de átomos de halógeno y su
localización en el macrociclo requiere un ajuste específico para
garantizar el máximo rendimiento de cuantos de oxígeno singlete.
Otras posiciones del macrociclo de porfirina que carecen de átomos
de halógeno pueden acomodar sustituyentes tales como grupos alquilo,
vinilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, acetoxi o hidroxialquilo
en orientaciones simétricas o asimétricas con el fin de conceder
características anfifílicas a las porfirinas. Los grupos que están
presentes en las porfirinas naturales se elegirán con el fin de
mejorar la selectividad de diferentes tipos de células tumorales y
componentes celulares y para proporcionar la vida correcta con el
fin de permitir el tiempo suficiente para el tratamiento con luz,
pero no tan largo como para dificultar la eliminación.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de seleccionar la longitud de onda
apropiada de la radiación, los compuestos elegidos como
sensibilizadores pueden estar en diferentes estados de oxidación
como porfirina, clorina o bacterioclorina (estructuras I, II o
III).
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\vskip1.000000\baselineskip
Estructuras generales de porfirina
(I), clorina (II) y bacterioclorina
(III)
\newpage
Los macrociclos tetrapirrólicos de los
diferentes tipos I, II o III incluidos en esta invención se
identifican en la
tabla 2.
tabla 2.
Los procedimientos de síntesis que se
desarrollaron también se consideran parte de esta invención.
Los hidroxialdehídos halogenados requeridos para
la síntesis de los
5,10,15,20-tetrakisarilmacrociclos se preparan
según procedimientos descritos^{20,21}.
Las
5,10,15,20-tetrakisarilporfirinas se preparan a
partir de pirrol y los aldehídos apropiados usando la estrategia
original de los inventores en dos etapas^{12}. La condensación y
el ciclado para originar porfirinógenos sigue el procedimiento de
Lindsey, pero la oxidación de los porfirinógenos se lleva a cabo
usando el actual procedimiento de los inventores de oxidación de
porfirinógenos con peróxido de hidrógeno en ácido acético^{10}
(ejemplo 1, 2 y 3, procedimiento 1).
Las 5,15-diarilporfirinas se
sintetizan mediante condensación del arildipirrometano
correspondiente con ortoformiato de trimetilo como se describe por
Dolphin^{23}, seguido por la oxidación del porfirinógeno como se
indica antes con peróxido de hidrógeno (ejemplo 4, procedimiento
1).
Respecto a procedimientos de síntesis de
hidroporfirina, Whitlock^{24} describió un procedimiento para
clorinas y bacterioclorinas que se siguió para la síntesis de
clorinas polares^{26} y apolares^{25}.
La reducción de las porfirinas, cuando se usan
condiciones de Whitlock, normalmente da macrociclos que están en un
nivel reducido más alto que el deseado y por tanto requiere el uso
de oxidantes en una etapa posterior para llevar al estado de
clorina. Esta situación origina dificultades en el aislamiento y
afecta al rendimiento global del procedimiento. Los inventores
mejoraron las condiciones experimentales con el fin de suprimir la
necesidad de la etapa de oxidación y aislar la clorina en mejores
condiciones. Las condiciones desarrolladas por los inventores se
describen en el procedimiento 2.A del ejemplo 5 e implican la
adición de materiales de partida, p-toluenosulfonilhidracina
y carbonato de potasio, de una vez, en una relación 6:1 respecto a
la porfirina. Después de 6-8 horas, la clorina
hidrófoba y algo de porfirina de partida se recuperan del medio de
reacción mediante precipitación con agua. La porfirina y la clorina
se aíslan fácilmente mediante procedimientos cromatográficos. Para
la preparación de la bacterioclorina, los inventores usaron un gran
exceso de p-toluenosulfonilhidracina, 40:1 respecto a
porfirina, que se añade en dos partes como se describe en el
ejemplo 8 del procedimiento 2.E. Usando este procedimiento para la
reducción, el aislamiento del producto se logra mediante la adición
de agua y permite que la bacterioclorina se aísle directamente del
medio de reacción con un rendimiento del 85%. La bacterioclorina
obtenida sólo está contaminada con pequeñas cantidades de la
clorina correspondiente.
Aunque el procedimiento descrito anteriormente
representa una mejora significativa en la preparación de clorinas y
bacterioclorinas, los inventores desarrollaron un nuevo
procedimiento de reducción de porfirina que evita el uso de una
base. En este procedimiento, la diimida se genera mediante escisión
térmica de la p-toluenosulfonilhidracina a temperaturas
superiores a 140ºC. Usando xileno como disolvente y una relación 4:1
de p-toluenosulfonilhidracina respecto a porfirina, este
procedimiento da altos rendimientos de clorinas. Con el uso de una
mayor relación de p-toluenosulfonilhidracina
respecto a la porfirina (40:1) y la adición en dos partes, este
procedimiento originó rendimientos de bacterioclorinas superiores
al 85%. Una de las grandes ventajas de este procedimiento de
reducción es el aislamiento más fácil de los productos lavando la
fase orgánica con agua, seguido por evaporación del disolvente
(ejemplo 5, procedimiento 2.B).
Una extensión de este procedimiento para generar
hidroporfirina mediante la escisión térmica de diimida hace uso de
mesitilenosulfonilhidracina y tetrahidrofurano o metanol como
disolvente. Los detalles correspondientes al uso de este reactivo
de reducción se describen en el procedimiento 2.C del ejemplo 5 para
la síntesis de clorinas y en el ejemplo 8, procedimiento 2.F, para
la síntesis de bacterioclorinas. Sólo con este último procedimiento
fue posible realizar la reducción de porfirinas polares que son
menos solubles en xileno. Este hecho es muy importante cuando los
productos son bacterioclorinas, ya que las clorinas son menos
solubles que las porfirinas correspondientes.
Una novedad adicional en las síntesis de
hidroporfirina presentadas en esta invención es el procedimiento de
producción de clorinas desarrollado por la oxidación controlada del
porfirinógeno en lugar de la reducción de la porfirina. Los
inventores observaron que los porfirinógenos con sustituyentes
voluminosos en las posiciones orto de los grupos
meso-fenilo pueden experimentar una oxidación controlada a la
fase de clorina alternativamente a la oxidación al nivel de
porfirina. El ejemplo 6, procedimiento 2.D, describe las condiciones
para la oxidación controlada de un porfirinógeno.
El siguiente esquema ilustra las diferentes
rutas de síntesis incluidas en esta patente para la síntesis de
porfirinas, clorinas y bacterioclorinas usando el macrociclo
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenilo)
tetrapirrólico como ejemplo.
Procedimientos de síntesis para
porfirinas, clorinas y bacterioclorinas de esta
invención
Los compuestos descritos en esta invención
pueden usarse para la preparación de composiciones farmacéuticas
que pueden administrarse a seres humanos o animales. Estas
composiciones pueden administrarse por vía enteral, parenteral o
transdérmica y también pueden presentarse como comprimidos,
píldoras, cápsulas, suspensiones o disoluciones (orales e
intravenosas), pomada dérmica o tirita transdérmica, en las que el
compuesto puede asociarse a aditivos y/o excipientes normalmente
empleados en la técnica farmacéutica. Las dosis pueden estar
comprendidas entre 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Procedimiento 1. Se añadieron
2-bromo-5-hidroxibenzaldehído
(1,01 g, 5,0 mmol) y pirrol recientemente destilado (0,34 ml, 5,0
mmol) a 500 ml de diclorometano desgasificado y destilado. A esta
disolución se añadieron 200 \mul de una disolución de 0,25 ml de
trifluoroeterato de boro en 1 ml de diclorometano. La reacción se
dejó reposar durante 2 horas y luego se finalizó añadiendo 25
\mul de trietilamina. Esta disolución se añadió gota a gota a una
disolución de 100 ml de ácido acético, 5 ml de anhídrido acético y 3
ml de peróxido de hidrógeno (30%) a 40ºC y se dejó reposar durante
1 hora. El disolvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de sodio. La disolución filtrada se concentró y el residuo
se cromatografió en gel de sílice (Kieselgel-60
Merck) con diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente dando
270 mg (0,3 mmol) de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina
como un polvo púrpura. La recristalización en
diclorometano-ciclohexano dio cristales púrpura.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta-ppm: 7,19-7,30(4H,
m, H_{fenilo}), 7,55-7,72(4H, m,
H_{fenilo}), 7,83-7,86(4H, m,
H_{fenilo}), 8,8(8H, s, H_{pirrol})
Análisis elemental: calculado para
C_{44}H_{26}O_{4}Br_{4}N_{4}.H_{2}O; N:5,53, C:52,2,
H:2,79; hallado: N:4,71, C:52,5, H:3,13.
Absorción UV-Vis (CHCl_{3})
\lambda_{máx}-nm: 415, 511, 542, 587, 642
\tau_{T}(N_{2}) = 33 \mus
\tau_{T}(N_{2}) = 540 ns
kq(M^{-1} s^{-1}) = 1,01 x
10^{9}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Procedimiento 1. Se trataron
2-yodo-5-hidroxibenzaldehído
(1,23 g, 5,0 mmol) y pirrol recientemente destilado como se
describe en el ejemplo 1. La cromatografía del producto de reacción
en gel de sílice (Kieselgel-60 Merck) eluida con
diclorometano/acetato de etilo (1:1) dio 240 mg (0,2 mmol) de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina
como un sólido púrpura. La recristalización en
cloroformo/ciclohexano dio cristales púrpura.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta-ppm: 7,35(4H, m, H_{fenilo}),
7,64(4H, m, H_{fenilo}),
7,82-7,99(4H, m, H_{fenilo}),
8,91(8H, s, H_{pirrol})
Análisis elemental: calculado para
C_{44}H_{26}O_{4}I_{4}N_{4}.4H_{2}O; N:4,47, C:42,1,
H:2,73; hallado: N:3,78, C:41,9, H:2,35.
Absorción UV-Vis (CHCl_{3})
\lambda_{máx}-nm: 418, 513, 548, 589, 645
\tau_{T}(N_{2}) = 2 \mus
\tau_{T}(N_{2}) = 300 ns
kq(M^{-1} s^{-1}) = 1,60 x
10^{9}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Procedimiento 1. Se añadió
2,4,6-tribromo-5-metoxibenzaldehído
(2,24 g, 6,0 mmol) y pirrol recientemente destilado a 500 ml de
diclorometano destilado y la disolución se purgó con N_{2}. A esta
disolución se añadieron 200 \mul de una disolución de 0,25 ml de
trifluoroeterato de boro en 1 ml de diclorometano. La reacción se
dejó en la oscuridad durante 3 horas y se finalizó mediante la
adición de 25 \mul de trietilamina. Esta disolución se concentró
hasta que el volumen fue 200 ml y se añadió gota a gota una
disolución de 100 ml de ácido acético, 5 ml de anhídrido acético y
3 ml de peróxido de hidrógeno (30%) a 40-50ºC y se
mantuvo durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el producto se
disolvió en acetato de etilo. Después de lavar con agua, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(Kieselgel-60 Merck) eluido con
diclorometano/acetato de etilo (8:2) dando 450 mg (0,3 mmol) de
5,10,15,20-tetrakis(2,4,6-tribromo-5-metoxifenil)porfirina
como un sólido púrpura que se recristalizó en
cloroformo/ciclohexano.
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta-ppm: -2,51(2H, s, NH)
4,11(12H, s, CH_{3}), 8,23(4H, s, H_{fenilo}),
8,64(8H, s, H_{pirrol})
Absorción UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{máx}-nm: 421, 516,
589, 659
Se añadieron 200 mg de
5,10,15,20-tetrakis(2,4,6-tribromo-5-metoxifenil)porfirina
a 3-4 g de clorhidrato de piridina y se sometió a
reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse, el producto se vertió
sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó primero con agua acidificada y luego con agua. Después de la
evaporación del disolvente, el sólido se recristalizó en
cloroformo/metanol dando 70 mg de
5,10,15,20-tetrakis(2,4,6-tribromo-5-hidroxifenil)porfirina
como cristales púrpura.
Absorción UV-Vis (CHCl_{3})
\lambda_{máx}-nm: 416, 514, 550, 589, 644.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Procedimiento 1. La
5,15-bis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina
se preparó siguiendo el procedimiento descrito por Dolphin y
col.^{23}. Se añadió lentamente una disolución de 2,2 g de ácido
trifluoroacético en 25 ml de diclorometano a una disolución de 610
mg de
5-(2-bromo-5-acetoxifenil)dipirrometano
en 500 ml de diclorometano y 4 ml de ortoformiato de trimetilo.
Después de 4 horas se añadieron 1,05 ml de piridina y la disolución
se mantuvo en la oscuridad durante 16 horas. La disolución se
vertió sobre una disolución de 50 ml de ácido acético y 5 ml de
anhídrido acético, el diclorometano se evaporó y se añadieron 2 ml
de peróxido de hidrógeno y 10 ml de ácido acético al
material
bruto.
bruto.
La fase orgánica se lavó con agua,
hidrogenocarbonato de sodio (5%) y de nuevo con agua. Después de
secarse sobre sulfato de sodio anhidro, la disolución se concentró
y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(Kieselgel-60 Merck) usando
diclorometano/hexano/trietilamina (90:9:1) como eluyente. La primera
banda recogida fue
5,15-bis(2-bromo-5-acetoxifenil)porfirina
(71 mg), que se recristalizó en diclorometano/metanol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta-ppm: -3,16 (2H, s, NH) 2,44(6H, s,
CH_{3}), 7,05-8,10(6H, s, H_{fenilo}),
8,98(4H, d, H_{pirrol}, J = 4,6Hz), 9,42 (4H, d,
H_{pirrol}, J = 4,6 Hz), 10,34 (2H, s, Hmeso)
Absorción UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{máx}-nm: 407, 454,
501, 532, 573, 628
La disolución de
5,15-bis(2-bromo-5-acetoxifenil)porfirina
(71 mg) en 20 ml de etanol y 90 mg de hidróxido sódico se sometió a
reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, neutralizarse con
ácido acético y evaporarse, el producto bruto se disolvió en 100 ml
de diclorometano y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio (5%) y
agua. Después de secarse sobre sulfato de sodio anhidro, la fase
orgánica se evaporó. El producto se recristalizó en
cloroformo/ciclohexano dando 47 mg de
5,15-bis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta-ppm: 6,85-8,05(6H,
m, H_{fenilo}), 8,85-8,93(4H, s,
H_{pirrol}), 9,26-9,33(4H, m,
H_{pirrol}), 10,18-10,22(2H, m,
H_{meso})
Absorción UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}/trietilamina)
\lambda_{máx}-nm: 407, 501, 532, 573, 627
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Procedimiento 2.A: Se disolvieron 50 mg
(0,05 mmol) de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina,
74,4 mg (0,4 mmol) de p-toluenosulfonilhidracina y 54,4 mg
(0,4 mmol) de carbonato de potasio anhidro en 50 ml de
\alpha-picolina saturada con N_{2} y se calentó
a reflujo. La reacción se monitorizó mediante espectroscopía de
UV-Vis, usando alícuotas de la mezcla de reacción
diluidas con \alpha-picolina, y se detuvo cuando
se observó la banda de absorción a 742 nm, típica de la
bacterioclorina. Después de enfriarse se añadieron 50 ml de agua y
el producto de reacción se extrajo con CHCl_{3}/CH_{3}OH (10:1).
La fase orgánica se concentró y se lavó con agua (20 ml x 3), se
secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó. El
producto de reacción se recristalizó con éter
dietílico/n-hexano.
El análisis de RMN ^{1}H del producto de
reacción mostró que sólo contenía la porfirina inicial y la clorina
en una relación de 40:60.
La clorina se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice usando cloroformo como eluyente; después de la
recogida de la primera fracción, el eluyente se cambió a
cloroformo/acetato de etilo (5:1) para recoger la clorina. Este
procedimiento da el 53% de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina.
Procedimiento 2.B: Se disolvieron 50 mg
(0,05 mmol) de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina
y 372 mg (0,2 mmol) de p-toluenosulfonilhidracina en 100 ml
de xileno saturado con N_{2} y se calentó a reflujo. Después de 4
horas, la reacción dio la clorina como un precipitado verde en el
matraz de reacción. Después de enfriarse, el precipitado se filtró
(dando 48 mg) y se analizó por espectroscopía de RMN ^{1}H. El
material bruto contenía el 58% de la clorina deseada. La clorina se
purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice
(Kieselgel 60-Merck) y como fase móvil CHCl_{3}
cambiando a CHCl_{3}/acetato de etilo (5:1) después de recoger la
primera fracción.
Procedimiento 2.C: Se disolvieron 0,2
mmol de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina
y mesitilenosulfonilhidracina en 100 ml de metanol seco y destilado
y se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarse, el
metanol se evaporó y el producto de reacción se disolvió en
cloroformo, se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio
anhidro. El residuo bruto contuvo algo de la porfirina inicial y la
clorina deseada. La clorina se purificó mediante el procedimiento
descrito en el procedimiento 2.A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Procedimiento 2.D: El porfirinógeno se
preparó como se describe en ejemplo 1. La oxidación se realizó
mediante adición de la disolución de porfirinógeno en diclorometano
a una disolución de ácido acético/anhídrido acético/nitrobenceno
(100:5,5 ml) a 50-60ºC, dando inmediatamente el
diclorometano. Al final de la adición de diclorometano, la
disolución se calentó a 100ºC durante 8 horas, luego se añadieron
100 ml de agua y el nitrobenceno se eliminó mediante destilación a
vapor. Se añadió Na_{2}CO_{3} hasta la precipitación completa.
El material filtrado se disolvió en acetato de etilo y se
cromatografió sobre gel de sílice (Kieselgel-60
Merck) usando diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente
para dar 310 mg de una mezcla de porfirina/clorina que se
recristalizó en diclorometano/ciclohexano. La RMN de esta mezcla
muestra que contiene el 57% de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina
y el 43% de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina.
La purificación de la clorina podría llevarse a cabo según el
procedimiento descrito en el procedimiento 2.A, 2.B y 2.C (ejemplo
5). La
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina
tiene las siguientes características de espectroscopía.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}: CD_{3}OD)
\delta-ppm: -1,47 (2H, s, NH) 4,13(4H, s,
H_{pirrol}), 7,98-7,32(12H, m,
H_{fenilo}), 8,15(2H, s, H_{pirrol}), 8,31 (2H, d,
H_{pirrol}), 8,51 (2H, s, H_{pirrol})
Absorción UV-Vis (CH_{3}OH)
\lambda_{máx}-nm: 415, 512, 540, 588, 655
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Procedimiento 2.D: Usando un procedimiento
análogo al descrito en el ejemplo 6 se obtuvo una mezcla del 60% de
clorina y el 40% de porfirina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Procedimiento 2.E: Se disolvieron 50 mg
(0,05 mmol) de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina,
372 mg (2 mmol) de p-toluenosulfonilhidracina y 272 mg (2
mmol) de carbonato de potasio anhidro en 50 ml de
\alpha-picolina saturada con N_{2} y la
temperatura se aumentó hasta reflujo. La reacción se siguió por
espectroscopía UV-Vis usando alícuotas de la
reacción diluidas con \alpha-picolina y siguiendo
el aumento de la banda de absorción a 742 nm. Cuando se hizo más
lento el aumento de la absorción, se añadieron 372 mg de
p-toluenosulfonilhidracina y las condiciones de reacción se
mantuvieron hasta que la banda de absorción a 742 nm aumentó hasta
el máximo. En este momento, la reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente. Luego se añadieron 50 ml de agua y el producto de
reacción se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La fase orgánica
se concentró y se lavó con agua (20 ml x 3), se secó sobre sulfato
de sodio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se
recristalizó con éter dietílico/hexano.
El análisis del material de reacción por
espectroscopía UV-Vis mostró que el producto era
sólo una mezcla de
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina
y
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)bacterioclorina
en
una relación de (50:50).
una relación de (50:50).
La bacterioclorina se purificó por cromatografía
en columna usando gel de sílice (Kieselgel-60 Merck)
y CHCl_{3}/n-hexano como eluyente, aumentando la
polaridad gradualmente hasta CHCl_{3}/hexano/acetato de etilo
(4:2:1).
Absorción UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{máx}-nm: 361, 374,
514, 738.
Procedimiento 2.F: Las bacterioclorinas
polares podrían sintetizarse disolviendo la porfirina en 100 ml de
metanol secado y destilado (o THF) con mesitilenosulfonilhidracina a
reflujo usando una relación de porfirina/mesitilenosulfo-
nilhidracina (1:60), añadiéndose la mesitilenosulfonilhidracina en tres veces a intervalos de 6 horas. La bacterioclorina se obtuvo en un estado muy puro.
nilhidracina (1:60), añadiéndose la mesitilenosulfonilhidracina en tres veces a intervalos de 6 horas. La bacterioclorina se obtuvo en un estado muy puro.
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26) Documento US-4.837.221
6/1989 Bonnett, R y col.; document US-4.992.257
2/1991 Bonnett, R y col.; documento US-5.162.519
11/1992 Bonnett R. y col.
Claims (13)
1. Compuestos tetrapirrólicos macrocíclicos de
la familia de porfirinas (estructura I), clorinas (estructura II) y
bacterioclorinas (estructura III) caracterizados por
sustitución en las posiciones 5, 10, 15 y 20 del macrociclo con dos
o más grupos fenilo con bromo en la posición orto y/o
para y un grupo hidroxilo en la posición meta del
anillo de fenilo; y en los que las posiciones 5, 10, 15, 20 que no
están sustituidas por el grupo fenilo están sustituidos por
hidrógeno o átomos de halógeno; y en los que las posiciones 2, 3,
7, 8, 12, 13, 17 y/o 18 del macrociclo están sustituidos con
hidrógeno o átomos de halógeno o grupos alquilo, vinilo, carboxi,
carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxicarbonilarilo, acetoxi o hidroxialquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
5,10,15,20-tetrakis(2,4,6-tribromo-5-hidroxifenil)porfirina.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
5,15-bis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina.
5. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)bacterioclorina.
7. Compuesto para uso en la terapia
fotodinámica, caracterizado porque el compuesto es
5,10,15,20-tetrakis(2-yodo-5-hidroxifenil)porfirina
o
5,10,15,20-tetrakis(2-yodo-5-hidroxifenil)clorina.
8. Los procedimientos para la síntesis de
porfirinas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4,
caracterizados porque el porfirinógeno correspondiente se
oxida con peróxido de hidrógeno.
9. Los procedimientos para la síntesis de
clorinas y bacterioclorinas según cualquiera de las reivindicaciones
1, 3, 6 y 7, caracterizados por la reducción de la porfirina
correspondiente con diimida generada por la descomposición térmica
de p-toluenosulfonilhidracina o
mesitilenosulfonilhidracina.
10. El procedimiento para la síntesis de
clorinas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 6,
caracterizado por la oxidación controlada del porfirinógeno
correspondiente en ácido acético en presencia de nitrobenceno.
11. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 para uso como medicamento.
12. El medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el medicamento comprende además un
aditivo apropiado.
13. Medicamento que comprende los compuestos
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en la
terapia fotodinámica y fotodiagnóstico.
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