ES2333169T3 - Procedimiento para la preparacion de valsartan. - Google Patents

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ES2333169T3 ES06832282T ES06832282T ES2333169T3 ES 2333169 T3 ES2333169 T3 ES 2333169T3 ES 06832282 T ES06832282 T ES 06832282T ES 06832282 T ES06832282 T ES 06832282T ES 2333169 T3 ES2333169 T3 ES 2333169T3
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Rohit Ravikant Soni
Sanjay Lakhabhai Vasoya
Ravindra Charudatta Ghotikar
Anand Kumar Pandey
Hetal Remeshchandra Shah
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Abstract

Un nuevo compuesto de sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2''-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV), en la que R 1 representa alquilo C 1-C 4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.

Description

Procedimiento para la preparación de Valsartan.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV), que es útil como compuesto intermedio para la preparación de Valsartan con la fórmula (I), conocido químicamente como (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina. El Valsartan es útil como antihipertensivo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de Valsartan usando un nuevo compuesto intermedio con la fórmula (IV)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo y S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares.
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Antecedentes de la invención y técnica anterior
El Valsartan pertenece al grupo de antagonistas de la angiotensina II que son útiles en el tratamiento de la hipertensión, ansiedad, glaucoma y ataques cardíacos. El Valsartan es un antagonista específico de la angiotensina II oralmente activo que actúa sobre el subtipo del receptor AT1. Es útil en la regulación de la presión sanguínea elevada y de la insuficiencia cardiaca.
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El procedimiento para la preparación de Valsartan se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.339.578 como se muestra con el diagrama esquemático en el Esquema I:
Esquema I
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La síntesis supone la conversión de 4-bromometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (A) al carbaldehído con la fórmula (C). Además, se condensa con el éster metílico de L-valina con la fórmula (D) en condiciones reductoras para dar el éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (E), que se purifica por cromatografía súbita. La reacción del compuesto con la fórmula (E) con cloruro de n-valeroilo con la fórmula (F) en presencia de trietilamina da el éster metílico de N-valeril-N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valine con la fórmula (G). Después de la purificación por cromatografía súbita, el compuesto con la fórmula (G) se cicla en presencia de azida de tributilestaño en xileno y se convierte a Valsartan (I) en presencia de hidróxido sódico.
La condensación del éster metílico de L-valina y carbaldehído requiere un reactivo como cianoborohidruro sódico, que es caro. Además, el procedimiento implica la purificación de compuestos intermedios por cromatografía súbita, que es largo y tedioso y difícil de adoptar a escala comercial.
Según otra forma de realización dada en la patente de EE.UU. Nº 5.339.578, el compuesto de carbaldehído (C) se condensa con la sal tosilato del éster bencílico de L-valina en presencia de cianoborohidruro sódico para dar el análogo del éster bencílico del compuesto con la fórmula (E).
Este compuesto se purifica convirtiéndolo en su sal de clorhidrato y a continuación rompiendo la sal de clorhidrato con bicarbonato sódico. A continuación el compuesto purificado se hace reaccionar con cloruro de n-valeroilo y se cicla con azida de tributilestaño en xileno. La hidrogenación posterior usando un catalizador de carbono sobre paladio da el Valsartan (I).
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La otra aproximación para la síntesis de Valsartan se describe en la descripción general de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994 como se muestra a continuación en el Esquema II:
Esquema II
Síntesis de antagonistas de angiotensina II derivados de aminoácidos
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en el que R es -CH(CH_{3})_{2} en el esquema anterior representa Valsartan (I). Así, la condensación del compuesto de halometilbifenilo derivado con el éster de L-valina es una de las etapas importantes para la síntesis de Valsartan. Nosotros observamos que la condensación del compuesto con la fórmula (II) con el éster de L-valina con la fórmula (III) genera el 6-10% en p/p aproximadamente de impureza dimérica no deseada con la fórmula (IVb) junto con el compuesto deseado con la fórmula (IVa) como se muestra en el Esquema III. Esto da como resultado un mal rendimiento y una mala calidad del producto y requiere una etapa de purificación adicional.
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Esquema III
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Por tanto, existe la necesidad de tener un procedimiento simple, fácil de manejar y rentable para la preparación de Valsartan y de sus compuestos intermedios. Además, también es necesario preparar su compuesto intermedio (IVa), sustancialmente exento de su impureza dimérica con la fórmula (IVb).
Los inventores de la presente invención han encontrado de manera sorprendente que la impureza dimérica con la fórmula (IVb) se puede eliminar fácilmente del compuesto deseado con la fórmula (IVa) convirtiéndolo en la sal orgánica con la fórmula (IV), que se puede condensar directamente con cloruro de n-valeroilo sin purificación adicional. Así, se puede evitar una técnica de separación tediosa como la cromatografía en columna. El compuesto con la fórmula (IV) es estable y de naturaleza no higroscópica. El uso del compuesto (IV) en la síntesis de Valsartan da como resultado una calidad de producto mejorada que contiene menos porcentaje de impurezas.
También observamos que sorprendentemente la condensación del compuesto con la fórmula (IV) con cloruro de n-valeroilo con la fórmula (F) tiene lugar fácil y rápidamente en presencia de una base y agua, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico para dar el compuesto con la fórmula (VI). El compuesto en bruto con la fórmula (VI) se puede usar sin purificación adicional para dar Valsartan (I).
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Objetos de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de Valsartan con la fórmula (I).
Otro objeto de la invención es proporcionar un nuevo compuesto con la fórmula (IV) y el procedimiento de su preparación.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de Valsartan usando un nuevo compuesto intermedio, que es simple y fácil de manejar y rentable.
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Resumen de la invención
Por consiguiente, el aspecto principal de la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV),
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo y S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares.
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Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV) que comprende:
(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
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en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de L-valina con la fórmula (III)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para formar el derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa).
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo.
(b) el tratamiento del derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un compuesto con la fórmula (IV)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; y S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de Valsartan (I) que comprende:
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(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
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en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de L-valina con la fórmula (III)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para formar el derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
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(b) el tratamiento del derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un compuesto con la fórmula (IV)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares.
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(c) la acilación del compuesto con la fórmula (IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V)
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en la que X es un halógeno seleccionado entre Cl o Br, en presencia de una base y agua, opcionalmente en un disolvente orgánico; para obtener el compuesto con la fórmula (VI)
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
(d) la conversión del compuesto con la fórmula (VI) para obtener el compuesto con la fórmula (I) mediante un procedimiento tal como se describe en el presente documento o mediante el procedimiento convencional.
Según otro aspecto adicional, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto con la fórmula (IV) que está sustancialmente exento de la impureza dimérica con la fórmula (IVb).
Según otro aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un nuevo compuesto con la fórmula (IV) que es la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina.
Descripción detallada de la invención
El éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) es un compuesto intermedio útil para la síntesis de Valsartan (I). Se puede preparar mediante la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II) con el derivado éster de L-valina con la fórmula (III). Se observó que esta reacción da el compuesto con la fórmula (IVa) que contiene el 6-10% en peso aproximadamente de impureza dimérica no deseada con la fórmula (IVb). Esta impureza es difícil de eliminar mediante procedimientos de purificación convencionales tales como cristalización y cromatografía en columna. Además, esto da como resultado unos malos rendimientos y una mala calidad del Valsartan y requiere purificación adicional.
Los inventores de la presente invención encontraron el nuevo compuesto con la fórmula (IV), que es una sal del ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina, que no produce la impureza dimérica y no requiere purificación adicional. El nuevo compuesto con la fórmula (IV) está sustancialmente exento de la impureza dimérica con la fórmula (IVb).
La reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II) con el derivado éster de L-valina con la fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente. La base se puede seleccionar del grupo constituido por una base orgánica, una base inorgánica o sus mezclas, más preferentemente, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina y similares, y más preferentemente, carbonato sódico y carbonato de potasio. El disolvente se puede seleccionar entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno o tolueno, un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol terc-amílico o sus mezclas.
La reacción opcionalmente se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado entre un haluro de un metal alcalino-térreo como yoduro sódico o yoduro de potasio. Actúa como promotor o activador para la condensación del compuesto halogenado con la fórmula (II) con el derivado éster de L-valina con la fórmula (III).
La reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperaturas entre 0ºC aproximadamente y la temperatura de ebullición del disolvente aproximadamente, más preferentemente entre 30ºC aproximadamente y 50ºC aproximadamente. El tiempo de reacción varía entre 1 hora aproximadamente y 10 horas aproximadamente, más preferentemente entre 2 horas aproximadamente y 5 horas aproximadamente.
Después de completarse la reacción, se convierte en la sal del ácido orgánico con la fórmula (IV) tratándolo con un ácido orgánico opcionalmente en presencia de un disolvente.
El ácido orgánico se puede seleccionar del grupo constituido por ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares. El disolvente se puede seleccionar entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o sus mezclas, más preferentemente, agua, o-xileno o sus mezclas. La conversión tiene lugar en 5 horas aproximadamente, más preferentemente en 1 hora aproximadamente. A continuación la sal del ácido orgánico con la fórmula (IV) se aísla y se seca mediante procedimientos convencionales.
En una de las formas de realización preferidas se añade 4-bromometil-2'-cianobifenilo, éster metílico de L-valina, carbonato de potasio y yoduro de potasio en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a 40-45ºC aproximadamente durante 3 a 4 horas aproximadamente y el disolvente se elimina sobre vacío. Se añade agua y xileno a la masa de reacción y la fase orgánica se separa. Se añade una disolución de ácido oxálico a la fase orgánica y se agita durante una hora aproximadamente a temperatura ambiente para dar la sal oxalato del éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina.
La etapa de condensación del compuesto con la fórmula (IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V), en la que X es un halógeno seleccionado entre Cl o Br, se lleva a cabo en presencia de una base y agua, opcionalmente en un disolvente orgánico, para dar el compuesto con la fórmula (VI).
La base se puede seleccionar entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina y similares, más preferentemente, carbonato sódico o carbonato de potasio. El disolvente se puede seleccionar entre el grupo constituido por dicloruro de metileno, cloroformo, dicloruro de etileno, xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, más preferentemente xileno.
La reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperaturas entre 0ºC aproximadamente y la temperatura de ebullición del disolvente aproximadamente, más preferentemente entre 0ºC aproximadamente y 45ºC aproximadamente, lo más preferentemente entre 0ºC aproximadamente y 5ºC aproximadamente. El tiempo de reacción varía entre 1 hora aproximadamente y 10 horas aproximadamente, más preferentemente entre 2 horas aproximadamente y 3 horas aproximadamente.
Después de completarse la reacción, el compuesto con la fórmula (VI) se aísla mediante procedimientos de tratamiento habituales y se puede usar en la siguiente etapa de ciclación sin purificación adicional. Alternativamente, después de que la reacción haya concluido, la mezcla de reacción se lava con una disolución básica acuosa para llevar el pH a pH neutro y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se puede usar directamente para la siguiente etapa de ciclación sin aislar el compuesto con la fórmula (IV).
La conversión del compuesto con la fórmula (IV) en Valsartan con la fórmula (I) se puede llevar a cabo mediante procedimientos convencionales presentados en la técnica anterior, como el uso de azida de tributilestaño, cloruro de tributilestaño y azida sódica, etc., en presencia de un disolvente y la subsiguiente desprotección. La desprotección se puede llevar a cabo en presencia de una base y un disolvente o por hidrogenación catalítica dependiendo de la naturaleza del derivado éster de L-valina (III).
Según una de las formas de realización preferidas, la sal oxalato del éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina se introduce en xileno, seguido de la adición de una disolución acuosa de carbonato de potasio y cloruro de valeroilo a 0-5ºC aproximadamente. Después de completarse la reacción, la fase orgánica se lava con una disolución básica de bicarbonato sódico y se separa. Se añade cloruro de tributilestaño y azida sódica a la fase orgánica y se calienta a temperatura de reflujo durante 20-25 horas aproximadamente. Se le añade una disolución de hidróxido sódico al 10% y se agita durante 20-25 horas aproximadamente a temperatura ambiente para facilitar la desprotección del grupo metilo. Después de procedimientos de tratamiento habituales, se obtiene el Valsartan.
El Valsartan se puede purificar mediante procedimientos convencionales. Alternativamente es posible purificar el Valsartan mediante tratamiento base-ácido. El Valsartan en bruto se disuelve en un disolvente, preferentemente diclorometano, y se le añade una disolución básica acuosa, preferentemente bicarbonato sódico, hasta pH neutro. Además, las capas se separan para eliminar las impurezas y la fase acuosa se trata con carbón y se filtra. A continuación, se le añade un disolvente orgánico, preferentemente diclorometano, y el pH se ajusta a 3-4 aproximadamente usando ácido acético. La fase orgánica se separa y se concentra para obtener un residuo. Se añade ciclohexano a este residuo para formar una suspensión que se agita a temperatura ambiente durante una hora aproximadamente, seguido de filtración para obtener Valsartan puro.
Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento de la invención. No obstante, estos no limitan el alcance de la presente invención.
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Ejemplo 1 Preparación de la sal de oxalato del éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
Se añadieron 100 g de 4-bromometil-2'-cianobifenilo a 500 ml de acetonitrilo, seguido de 69 g de carbonato de potasio anhidro, 12 g de yoduro de potasio y 65 g del éster metílico de L-valina. La mezcla de reacción se agitó a 40-45ºC durante 3-4 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el acetonitrilo se eliminó sobre vacío a 45-50ºC. Se añadieron 300 ml de agua y 300 ml de o-xileno al residuo y las fases se separaron. Se añadió una disolución de 50 g de ácido oxálico en 500 ml de agua a la fase orgánica y se agitó durante una hora aproximadamente y se filtró. El sólido se lavó y a continuación se secó sobre vacío a 50-55ºC (rendimiento: 130-
135 g).
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Ejemplo 2 Preparación de Valsartan
100 g de la sal de oxalato obtenida en el Ejemplo 1 y 119 g de carbonato de potasio se añadieron a 400 ml de o-xileno y 400 ml de agua y se enfrió a 0-5ºC. Se añadieron 44,5 g de cloruro de valeroilo a la mezcla de reacción durante un periodo de 1 a 1,5 horas y se agitó durante 1,5 a 2 horas aproximadamente a 0-5ºC. Después de completarse la reacción, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 400 ml de una disolución de bicarbonato sódico al 5%. Se añadieron 160 g de cloruro de tributilestaño y 59 g de azida sódica a la fase orgánica y se calentó a temperatura de reflujo durante 20-25 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1000 ml de una disolución de hidróxido sódico al 10% a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 20-25 horas. Después de completarse la reacción, las fases se separaron y se añadieron 1000 ml de diclorometano a la fase acuosa, se le añadieron 200 ml de ácido acético hasta que se obtuvo un pH de 3-4 y se agitó durante 30 minutos aproximadamente. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una disolución de salmuera.
Se añadieron 1000 ml de una disolución de bicarbonato sódico al 5% a la fase orgánica y se agitó durante 10-12 horas a temperatura ambiente. Las fases se separaron y se añadieron 1000 ml de diclorometano a la fase acuosa. Se le añadieron 100 ml de ácido acético hasta pH entre 3 y 4 y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se destiló sobre vacío a 40-45ºC. Se añadieron 200 ml de ciclohexano al residuo y se separaron. Finalmente, se añadieron 700 ml de ciclohexano al residuo para formar una suspensión que se agitó durante 1,5 horas y se filtró. El Valsartan en bruto se secó sobre vacío a 40-45ºC (rendimiento: 40-45 g).
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet US 5339578 A [0003] [0006]
Documentos de patentes no citados en la descripción
\bulletBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, vol. 4 (1 [0007]

Claims (31)

1. Un nuevo compuesto de sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV),
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17 
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} representa metilo o etilo o bencilo; S representa ácido oxálico.
3. Un procedimiento para la preparación de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV) que comprende:
(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
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18 
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en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de L-valina con la fórmula (III)
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19 
\newpage
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para formar el derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa)
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20 
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en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo.
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(b) el tratamiento del derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un compuesto con la fórmula (IV)
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21
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
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4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que R_{1} representa metilo o etilo o bencilo; X representa Br, y S representa ácido oxálico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la base en la etapa (a) se selecciona entre una base orgánica, una base inorgánica o sus mezclas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la base es preferentemente carbonato sódico o carbonato de potasio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el catalizador en la etapa (a) es un haluro de un metal alcalino seleccionado entre yoduro sódico o yoduro de potasio.
9. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente en la etapa (a) se selecciona entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno, un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol terc-amílico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente es acetonitrilo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido orgánico en la etapa (b) se selecciona entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el ácido orgánico es ácido oxálico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa (b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o sus mezclas.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho disolvente es o-xileno, agua o sus mezclas.
15. Un procedimiento para la preparación de (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina (Valsartan) con la fórmula I que comprende:
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(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
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23 
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en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de L-valina con la fórmula (III)
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24 
\newpage
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para formar el derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa)
25
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
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(b) el tratamiento del derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un compuesto con la fórmula (IV)
26
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico;
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(c) la acilación del compuesto con la fórmula (IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V)
27
en la que X es un halógeno seleccionado entre Cl o Br, en presencia de una base y agua, opcionalmente en un disolvente orgánico; para obtener el compuesto con la fórmula (VI)
28
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
(d) la conversión del compuesto con la fórmula (VI) para obtener el compuesto con la fórmula (I) mediante un procedimiento tal como se describe en el presente documento o mediante el procedimiento convencional.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha base en la etapa (a) se selecciona entre una base orgánica, una base inorgánica o sus mezclas.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la base en la etapa (a) es preferentemente carbonato sódico o carbonato de potasio.
19. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho catalizador en la etapa (a) es un haluro de un metal alcalino seleccionado entre yoduro sódico o yoduro de potasio.
20. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho disolvente en la etapa (a) se selecciona entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno, un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol terc-amílico.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que el disolvente es acetonitrilo.
22. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido orgánico en la etapa (b) se selecciona entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
23. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que el ácido orgánico es ácido oxálico.
24. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la etapa (b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o sus mezclas.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que dicho disolvente es o-xileno, agua o sus mezclas.
26. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha base en la etapa (c) se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26, en el que la base es bicarbonato sódico o bicarbonato de potasio.
28. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho disolvente orgánico en la etapa (c) se selecciona del grupo constituido por dicloruro de metileno, cloroformo, dicloruro de etileno, o-xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que dicho disolvente orgánico es o-xileno.
30. Una sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV), sustancialmente exenta de la impureza dimérica con la fórmula (IVb).
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\newpage
31. Uso de una nueva sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV)
30
en la que R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico; en la síntesis de Valsartan (I).
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