JP2008516005A - レトロゾールの改良された調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、中間段階で４−[１−（１，３，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル不純物の除去を伴わないで、高純度のレトロゾールの高収率の調製方法を提供する。本発明はまた、最初の段階の間、不純物４−[１−（１，３，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリルの形成が最少にされる、レトロゾールの合成方法を提供する。この方法においては、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルが、1H−１，２，４−トリアゾールの塩と反応され、不純物の形成が低められる。好ましくは、調製は、ワン−ポット方法として行われる。

Description

発明の分野：
本発明は、レトロゾール及びその中間体の改良された調製方法に向けられる。

発明の背景：
下記化学構造：

で表されるレトロゾール、すなわち４，4’−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）ビスベンゾニトリルは、アロマターゼインヒビターであり、抗エストロゲン療法に続いて、疾病進行の閉経後女性における進行した乳癌の最初の系統的処理のために使用され、そしてタモキシフェンによる５年間の処理を受けた閉経後女性のためにアメリカ合衆国において許容されている。他のアロマターゼインヒビターに関しては、レトロゾールは、エストロゲンの形成における酵素アロマターゼの作用を阻害する。

アメリカ特許第4,978,672号（‘672特許）は、下記式：

で表される４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルI−Brと、下記式：

で表される1H−１，２，４−トリアゾールIIとを反応せしめ、下記式：

で表される４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリルIII を得、次にカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして続いて、下記式：

で表される４−フルオロ−ベンゾアセトニトリルVとの反応により、レトロゾールに転換する、レトロゾールの合成を記載している。

国際出願番号WO2004/076409号（WO‘409）によれば、化合物III は、レトロゾールへの転換の前、‘672特許におけるカラムクロマトグラフィーにより精製される。なぜならば、それは、下記式：

で表される４−[１−（１，３，４−トリアゾール）メチル]ベンゾニトリルIVにより汚染されるからである。WO’409号は、化合物III が約20〜40％の化合物IVにより汚染されることを開示している。WO’409号はさらに、化合物III と化合物Vとの反応が不純物（化合物IV）の除去なしに、行われる場合、その不純物は、USP Official Morographs, 28, 1112-1113（2005）により0.3％に制限される、レトロゾール関連化合物Aとしても知られている、下記式：

で表される４，4′−（1H−１，３，４−トリアゾール−１−イルメチレン）ビスベンゾニトリルVIに転換されることを言及している。化合物III の精製のためのこの必要性は、‘672特許の方法を退屈にし、そして商業的につまらないものにする。

WO’409号は、アミノ置換されたトリアゾールを用いることにより化合物IVの形成を回避する他の方法を記載している。しかしながら、この方法は、危険なジアゾ中間体の形成を包含する、アミノ置換基を除去する追加の段階を必要とする。従って、この方法はまた、商業的規模での使用のために所望されない。

アメリカ特許第5,352,795号は、化合物III と化合物Vとの反応がこの特許に開示される方法に従って行われる場合、競争性副反応が、４−フルオロベンゾニトリルV、４−トリニトリル、レトロゾールの調製のための４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル出発材料の不純物、及びナトリウムｔ−ブトキシド間で生じ、レトロゾールを汚染する有意な量の下記式：

で表される“トリス”不純物VII の形成を導くことを開示する。さらに、その副反応は、４−フルオロベンゾニトリルV反応体の一部を消費し、中間体III による反応体の所望する縮合を完結するために過剰の反応体を必要とする。
アメリカ特許第5,280,035号は、１，２，４−トリアゾールと水素化ナトリウムとのジメチルホルムアミドにおける反応、5℃での４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの続く添加により化合物III を調製するための方法を記載する。所望する純度を得るために、化合物III はカラムクロマトグラフィーにより単離されるべきである。

アメリカ特許出願公開番号第2005/0209294号はまた、１，２，４−トリアゾールと４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルとのジメチルホルムアミドにおける反応による化合物III の調製方法を記載する。化合物III は、96％以上の選択性を伴って結晶化により単離され、そして従って、高い％の化合物IVを含む。アメリカ特許出願公開番号第2005/0209294号の例Iにおいては、抽出が、ジメチルホルムアミドの蒸留、及びジクロロメタン及び水の添加を伴わないで行われた。有機相を、沈殿の後、割合が96/4になるよう、2種の異性体の不十分な分離を付与する。

従って、それぞれ、中間体III 及びレトロゾールの合成において、不純物、すなわち化合物IV及び化合物VII の形成を最少にするか又は実質的に排除する方法についての必要性が存在する。

発明の要約：
本発明は、下記式：

で表される４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル中間体III の調製方法、及び中間体III の調製を通しての下記式：

で表されるレトロゾールの形成方法を提供する。中間体III の調製方法は、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと、1H−１，２，４−トリアゾールの塩、及びジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒とを一緒にし、それにより中間体III を形成することを含んで成る。

本発明によれば、レトロゾールは、４−[１−（１，２，４−トリアゾール）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）；４−ハロベンゾニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N−メチル−２−ピロリドン及びそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒；並びにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基とを一緒にすることを含んで成る方法により調製され得る。

本発明によれば、レトロゾールはまた、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと1H−１，２，４−トリアゾールの塩とを反応させ、４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）を形成し、得られる中間体III を単離し、前記単離された中間体III と４−ハロベンゾニトリルとを一緒にし、そしてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基を添加し、レトロゾールを形成することを含んで成る方法により調製され得る。

本発明によれば、レトロゾールはまた、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと1H−１，２，４−トリアゾールの塩とを反応させ、４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）を形成し、得られる中間体III と４−ハロベンゾニトリルとを一緒にし、そしてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基を添加し、レトロゾールを形成し、ここで前記中間体III が４−ハロベンゾニトリルとのその反応の前、単離されないことを含んで成るワン−ポット方法により調製され得る。
本発明はまた、還元剤の存在下でレトロゾールを活性炭により処理することを含んで成る、レトロゾールの脱色方法を提供する。

発明の特定の記載：
本発明は、下記式III ：

で表されている中間体４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリルIII を通してのレトロゾールの調製方法を提供し、前記中間体は、不純物、例えば下記式IV:

で表される異性体４−[１−（１，３，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリルIVの形成を最少にする。

本発明の方法は、それがカラムクロマトグラフィーよりもむしろ、産業的規模の精製工程、例えば結晶化又は抽出により精製され得る十分な純度の生成物を生成するのに使用され得るので、産業規模のために適切である。非常に純粋な形、典型的には99.5％以上の薬剤が一般的に、ヒト処理のために必要とされるので、異性体の形成の制御及び容易な最終精製を兼ね備える方法が特に好都合である。産業規模によれば、少なくとも500gのバッチ、より好ましくは少なくとも約1kgのバッチを生成する工程を意味する。

１つの態様においては、本発明は、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと、1H−１，２，４−トリアゾールの塩、及びジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒とを一緒にすることによる、下記式：

で表される４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）の調製方法を提供する。

1H−１，２，４−トリアゾールの塩は、金属塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、好ましくは１，２，４−トリアゾリルリチウム、１，２，４−トリアゾリルナトリウム又は１，２，４−トリアゾリルカリウム、より好ましくは１，２，４−トリアゾリルナトリウム又は１，２，４−トリアゾリルカリウムであり得る。
有用な４−（ハロメチル）ベンゾニトリルは、４−（クロロメチル）ベンゾニトリル、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、又は４−（ヨードメチル）ベンゾニトリルを包含し、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルが最も好ましい。

４−（ハロメチル）ベンゾニトリル及び1H−１，２，４−トリアゾール塩は好ましくは、約１：１〜約１：２、好ましくは約１：１〜約１：1.1のモル比のハロニトリル：トリアゾール塩で使用される。
溶媒は好ましくは、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの量に基づいて、約10〜約50重量部の量で使用される。反応がジメチルアセトアミドにおいて行われる場合、得られる異性体IV不純物の量は、反応がジメチルホルムアミドにおいて行われる場合に得られる量の半分である。好ましくは溶媒はジメチルアセトアミドである。

出発材料は、種々の態様で組合され得る。好ましい態様においては、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルは、ジメチルアセトアミド及び1H−１，２，４−トリアゾール塩の混合物に少しづつ添加される。前記工程は好ましくは、約30℃以下、より好ましくは約5℃以下、及び最も好ましくは約0℃以下の温度で行われる。特に好ましい温度は、約−20℃〜約0℃である。

上記で言及されるように、この工程は、産業規模のために適切な精製工程が中間体III をさらに精製するために使用され得るような純度を有する中間体III の入手を可能にする。例えば、得られる中間体III はさらに、水性相及び水不混和性相を包含する抽出工程により精製され得る。

水不混和性相は好ましくは、C₅〜C₁₂、より好ましくはC₆〜C₁₀の線状、枝分れ鎖の、又は環状の飽和及び芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベンゼン、へキサンを含む。好ましくは、水不混和性相はトルエンを含む。中間体III の抽出のために適切な水不混和性溶媒は、中間体III よりもわずかにより極性であり、そしてより好ましくは、不混和性溶媒においてよりも水においてより溶解性である、異性不純物IVに関して、選択的溶解性を有すべきである。従って、溶媒は、それらの化合物のために非常に強い溶媒であるべきではない。好ましくは暖められ、そして水の塩化に関連するトルエンが、この抽出のために好ましい溶媒であり、沈殿の後、その比率は98.5/1.5である。

アメリカ特許出願公開番号2005/0209294号に開示される方法の再現は、結晶化が異性体の除去においてまったく無効果であり、そして異性体の低下が、抽出相の間のみ達成される（約10％〜約5％）ことを示した。開示される抽出（ジメチルホルムアミン/ジクロロメタン）の低い選択性のために、わずかな量の生成物が水性相に残存し、その結果、抽出が反復的で且つ消耗的であったとしても、抽出物及び続く結晶中間物は、反応混合物のように、約10％の異性体を含む。対照的に、本発明の方法においては、トルエンは生成物を選択的に溶解し、水性相における不純物を実質的に脱離する。アメリカ特許2005/0209294号はまた、４〜５％の異性体を含む中間体のUSP品質（すなわち、0.3％以下の不純物A）のレトロゾールへのいずれの転換も開示していない。このすべては純粋な中間体を使用するよう企画されている従来技術の方法に従う場合、異性体の低下はこのUSP明細書を満たすには不十分であると思われる。

種々の不純物/中間体III の溶解性を操作するためには、水性相にイオン剤を添加することが可能である。１つの態様においては、水性相は塩化ナトリウムの水溶液を含む。
好ましくは、中間体III は、ｇ中間体III 当たり約15〜約20mlの水不混和性溶媒、例えばトルエン、及びｇ中間体III 当たり約４〜約6mlの約20〜約27重量％の水（又は塩化ナトリウム溶液）を用いて、少なくとも２度、抽出される。
抽出工程は好ましくは、約20〜約50℃、好ましくは約40〜約45℃の温度で実施される。

２回のトルエン抽出、続くイソオクタンによる沈殿は、約98.5重量％以上の純度を有する多量の中間体III を単離する。さらに、その揮発性のために、存在するなら、４−トルニトリルは、濃縮の間、トルエンと共に実質的に除去される。従って、精製方法は、約80重量％以上、好ましくは約82重量％以上、より好ましくは約82〜約90重量％及び最も好ましくは約83〜約84重量％の収率を提供し、出発材料Iの量に基づいて、約1.5重量％以下の異性体IV不純物含有率を有する。

本発明の方法は、粗反応混合物において約９重量％以下の異性体IVを有する、好ましくは粗反応混合物において約5重量％以下の異性体IVを有する中間体III をもたらす。好ましくは、中間体III は、抽出及び沈殿の後、約83〜約84重量％の収率で得られ、出発材料Iの量に基づいて、約1.5重量％以下の異性体IVを有する。

中間体III は、所望には、例えばC₅〜C₁₂、好ましくはC₆〜C₁₀の芳香族又は飽和炭化水素からの結晶化により、結晶形で単離され得る。適切な溶媒の例は、トルエン及びイソオクタンの混合物、ヘキサン、ヘプタン、及びそれらの異性混合物を包含する。残留４−トルニトリルが母液に残存する。

中間体III はさらに、その酸性塩、例えば塩酸塩、臭酸塩又はメタン硫酸塩として精製され、さらに異性体IVの含有率を、好ましくは約0.1重量％以下に低める。しかしながら、この精製は、高レベルの異性体IVを含む中間体III は、U.S.P.必要条件、例えばレトロゾール関連の化合物Aの含有率のためのそれらの必要条件を満たすレトロゾールを形成する、レトロゾールの合成において満足して使用され得るので、商業的には必ずしも必要ではない。

次に、本発明の方法により調製される中間体III は、レトロゾールに転換され得る。この転換は、従来技術の方法、例えばアメリカ特許第4,978,672号に開示される方法により実施され得る。

本発明によれば、中間体III は、４−ハロベンゾニトリル；有機溶媒；及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド、及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基と共に一緒にされ、レトロゾールが形成される。好ましくは、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルは、ジメチルアセトアミド中、1H−１，２，４−トリアゾールの塩と反応される。好ましくは、塩基はナトリウム（トリメチルシリル）アミドである。もう１つの態様においては、塩基は、特にDMFと組合して使用される、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドである。

本発明によれば、塩基は好ましくは、高濃度の塩基を回避する割合で添加される。より好ましくは、塩基は、約0.077〜約0.0077モル/分/モル中間体III の割合で添加される。最も好ましくは、塩基は滴加される。塩基が好ましい塩基である、高濃度の塩基を回避する割合での塩基の添加は、従来技術により供給される低い着色のレトロゾールをもたらす。

好ましい態様においては、中間体III は、４−ハロベンゾニトリル及び塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド及びそれらの混合物（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましい）と反応される。この工程は、中間体III を調製するために使用される２種の溶媒の１つと共に、１つのポットにおいて行われ得る。
１つの態様においては、４−ハロベンゾニトリルは、４−フルオロベンゾニトリルである。

１つの態様においては、４−ハロベンゾニトリル及び中間体III は、約0.9：１〜約1.1：１、好ましくは約0.95：１〜約1.05：１のモル比で混合される。塩基及び中間体III は、約２：１〜約３：１、好ましくは約2.1：１〜約2.5：１のモル比で使用される。好ましくは、中間体III 及び４−ハロベンゾニトリルは、極性非プロトン性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N−メチル−２−ピロリドン又はそれらの混合物において反応し、ここで約10〜約50mlの溶媒がg中間体III 当たりに存在する。好ましくは、溶媒はジメチルアセトアミド及びN−メチル−２−ピロリドンである。

塩基と４−ハロベンゾニトリルとの間の反応を低めるか又は排除するために、塩基が、例えば塩基を滴加することにより、高濃度の塩基を回避する割合で添加される。好ましくは、塩基は、約0.077〜約0.0077モル/分/モル中間体III の割合で添加される。塩基と共に使用するための好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミド及びN−メチル−２−ピロリドンである。

好ましい態様においては、レトロゾールは、上記のように中間体III を調製し、そして中間体III を単離しないでワン−ポット方法において、滴加される、中間体III と４−ハロベンゾニトリル及び塩基とを直接的に反応させることを含んで成るワン−ポット方法により調製される。４−ハロベンゾニトリル及び中間体III は、約0.9：１〜約1.1：１、好ましくは約0.95：１〜約1.05：１のモル比で混合され、そして中間体III は、４−ハロベンゾニトリルとのその反応の前、単離されない。塩基及び中間体III は、約３：１〜約２：１、好ましくは約2.1：１〜2.5：１のモル比で使用される。

好ましくは、塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択され、そしてより好ましくは、塩基はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。塩基がアルコキシド、好ましくはｔ−ブトキシドである場合、溶媒はジメチルホルムアミドである。塩基が好ましい塩基のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである場合、溶媒はジメチルアセトアミドである。塩基は好ましくは、塩基を滴加することにより、高濃度の塩基を回避する割合で、好ましくは約0.077〜約0.0077当量の塩基/分/gレトロゾールの割合で添加される。好ましくは、反応はジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランから成る群から選択された溶媒において行われる。

最も好ましくは、塩基は、ヘキサメチルジシラザン及びナトリウムアミドから調製され得るか、又はテトラヒドロフラン中、40％溶液として購入され得るナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。４−フルオロベンゾニトリルVとナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドとの間の反応を回避するために、塩基は好ましくは、シントンの混合物に徐々に添加される（すべての既知方法は最初に、中間体III と４−フルオロベンゾニトリルVとの接触の前、中間体III のアニオンを生成する）。ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、ほぼ等モル量の中間体III 及び４−フルオロベンゾニトリルVは、単離及び精製の後、約85重量％の収率の純粋なレトロゾールを提供する。理論的過剰の４−フルオロベンゾニトリルVは必要とされないので、塩基とのいずれかの副反応も無視できると思われる。

塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物の１つであり、そしてワン−ポット方法において滴加される場合、その得られるレトロゾールは薄い着色のレトロゾールであり、そして従来技術の方法により調製された黄色のレトロゾールよりも有意に薄く着色される。リチウムジイソプロピルアミドを使用する場合、約99.7重量％の純度を有するレトロゾールが、75重量％の収率で得られる。その合成の生成物は、カリウムｔ−ブトキシドを用いて製造された生成物よりも薄く着色される。生成物が着色される場合、それは典型的には、淡黄色である。

塩基としてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて生成されるレトロゾールは、従来技術の方法により調製されたレトロゾールよりも、粗生成物の単離後、実質的に薄く着色される。１又は複数の次の追加の任意段階が、レトロゾールをさらに精製するために取られ得る：粗生成物はさらに、例えば水性アセトンからの結晶化により精製され、又は水性ジメチルホルムアミド又は水性ジメチルアセトアミドがレトロゾール関連の化合物A、すなわち下記式：

で表される化合物VIの含有率を低くするために使用され得；そして再結晶化の間、木炭脱色が、好ましくはレトロゾールの分解を回避するために、メタ亜硫酸水素ナトリウムの存在下でもたらされ得る。

活性炭を用いての生成物の脱色は過度の分解を引起し、有意な量のベンゾキノンCp9425の形成をもたらす：

本発明はまた、還元剤の存在下で活性炭によりレトロゾールの脱色化方法も提供する。この方法は、生成物の過度の分解を回避する。
好ましくは、還元剤はメタ亜硫酸水素ナトリウムである。しかしながら、中性又はわずかに酸性の媒体において有用である他の還元剤、例えばチオスルフェートが使用され得る。

１つの態様においては、レトロゾールは好ましくは、最初に、gレトロゾール当たり約12〜約18mlの量で、水混和性溶媒、例えばアセトン、DMA及びNMPと共に、及びgレトロゾール当たり約１〜約1.5mlの量で水と共に混合される。次に、その混合物は好ましくは、溶解されるまで、周囲温度で攪拌される。ｇレトロゾール当たり約0.04〜約0.2g、より好ましくはｇレトロゾール当たり約0.045〜約0.055gの還元剤、続いてｇレトロゾール当たり約0.04〜約0.2gの活性炭、好ましくはgレトロゾール当たり約0.045〜約0.055gの活性炭の水溶液が、前記溶液と組合される。得られる懸濁液は、周囲温度で、好ましくは約0.2〜約1.0時間、攪拌され、そして木炭が濾過され、そしてｇレトロゾール当たり約１〜約4gのアセトン、及びｇレトロゾール当たり約0.1〜約0.5gの水の混合物によりすすがれる。透明な濾液が、約45℃〜約55℃に加熱され、そしてｇレトロゾール当たり約15〜約30gの水により希釈される。

次に、その混合物は、溶媒が得られるまで、加熱され、そして遅い攪拌下での周囲温度に冷却される。得られる沈殿物を集め、約10℃〜約50℃で水により十分にすすぎ、そして乾燥される。
１つの態様においては、その色は、還元剤、例えばメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む、90％水性アセトンにレトロゾールを溶解することにより、続いて、10％活性炭による周囲温度でのその得られる溶液の処理、清浄化、及び水による希釈による沈殿化により、分解を伴わないで、薄められるか又は排除される。

本発明のいずれかの方法により調製されるレトロゾールはまた、水及び水混和性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、メチルピロリドン及び/又はジメチルアセトアミドの混合物からの結晶化により精製され得る。本発明の好ましい方法においては、レトロゾール結晶が、ｇレトロゾール当たり、約10g〜約15gのアセトン及び約1g〜約1.5gの水の混合物に溶解され、濾過され、そしてｇレトロゾール当たり約15〜約30ｇの水により、沸点で希釈される。得られる懸濁液は、周囲温度で約２〜約20時間、攪拌され、そして懸濁液が集められ、水によりすすがれ、そして真空下で約30〜約90℃で乾燥される。

出発材料として本発明の方法に使用される1H−１，２，４−トリアゾールの塩は、種々の方法により調製され得る。それは、1H−１，２，４−トリアゾールと、金属水酸化物、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムとを、約1.1：１〜約0.9：１、好ましくは約1.05〜約0.95：１、及びより好ましくは約1.01：１〜約0.99：１のモル比で、極性有機溶媒、例えばメタノールにおいて混合し、そしてその混合物を、溶液が形成されるまで、少なくとも約20〜約70℃、好ましくは約40〜約64℃、より好ましくは約60℃に加熱することにより調製され得る。前記溶媒は好ましくは、1H−１，２，４−トリアゾール塩の半結晶性残渣に、真空下で濃縮される。好ましくは、次にジメチルホルムアミドが添加され、そしてその混合物はさらに、濃縮され、極性有機溶媒及び水が除去される。次に、その得られる塩は、上記のように、中間体III を調製するために使用され得る。

一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。下記に示される例は、最終の所望する純度が得られるまで、精製における同じ収率及び改良性を得るために反復され得る、単一の結晶化実験を記載する。

例１：中間体III の調製：
ガラス反応器を、55gの1H−１，２，４−トリアゾール、52.6gの水酸化カリウム及び250gのメタノールにより充填し、そして溶液が形成されるまで、60℃に加熱した。その溶液を、１，２，４−トリアゾールカリウムの半結晶性残渣に真空下で濃縮した。次に、250gのジメチルホルムアミドを添加し、そしてその混合物を濃縮し、メタノール及び水を除去した。次に、その混合物を、1125gのジメチルホルムアミドにより希釈し、そしてその混合物を−10℃の温度に冷却した。混合物の温度を5℃以下に維持しながら、125gの４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを少しずつ添加した。30分後、中間体III 及び異性体IV不純物を90：9の比で含んで成る反応混合物を、真空下で325gの重量の濃縮し、そして次に、188gの塩化ナトリウムを含む水625gにより希釈した。

塩化ナトリウム溶液の添加の後、1250gのトルエンを添加し、その混合物を40℃で30分間、攪拌し、そして次に層別化した。トルエン相を分類し、そして水性相を、同じ様態で追加の375gのトルエンにより再抽出した。組合されたトルエン抽出物を、60gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、325gに濃縮し、そして500gのイソオクタンにより希釈した。その懸濁液を周囲温度で１時間、攪拌し、そして中間体III の沈殿物を集め、そしてイソオクタンによりすすいだ。60℃での16時間の乾燥の後、98.6重量％の純度を有する、98gの中間体III 、及び1.3重量％の異性体IV不純物を得た。

例２：中間体III の調製：
ガラス反応器を、46.2gの1H−１，２，４−トリアゾール、44.2gの水酸化カリウム及び250gのメタノールにより充填し、そして溶液が得られるまで、60℃に加熱した。その溶液を、１，２，４−トリアゾールカリウムの半結晶性残渣に真空下で濃縮した。次に、250gのジメチルホルムアミドを添加し、そしてその混合物を濃縮し、メタノール及び水を除去した。次に、その混合物を、1125gのジメチルホルムアミドにより希釈し、そして温度を−10℃に調節した。混合物の温度を5℃以下に維持しながら、125gの４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを少しずつ添加した。

さらに30分後、中間体III 及び所望しない異性体IVを90.6：9.4の比で含んで成る反応混合物を、真空下で300gの重量の濃縮し、そして次に、188gの塩化ナトリウムを含む水625gにより希釈した。次に、1250gのトルエンを添加し、その混合物を45℃で30分間、攪拌し、そして次に層別化した。トルエン相を分類し、そして水性相を、同じ様態で追加の375gのトルエンにより再抽出した。組合されたトルエン抽出物を、63gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、1.3重量％の所望しない異性体IVを有する、中間体III の油状残渣を得た。

例３：中間体III の調製：
ガラス反応器を、1gの４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル及び50gのジメチルアセトアミドにより充填し、そして温度を0℃に調節した。次に、0.57gの１，２，４−トリアゾリルナトリウムを添加し、その混合物を0℃で60分間、攪拌し、そして次に、HPLCを用いて分析した。反応混合物は、中間体III 及び所望しない異性体を、96：４の比で含み、そして残留４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルは検出されなかった。

例４：中間体III の調製における選択性：
例３の方法を、種々の溶液及び塩基を用いて反復し、そしてその反応混合物を、HPLCを用いて分析し、中間体III ：異性体IV不純物の比を決定した。使用される溶媒は、アセトニトリル（ACN）、クロロホルム（CHCl₃）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジクロロメタン（CH₂Cl₂）、アセトン、CH(OC₂H₅)₂、N−メチル−２−ピロリドン（MP）、ジメチルアセトアミド（DMA）、メタノール、水、トルエン及びそれらの混合物であった。使用される塩基は、ヨウ化ナトリウム（NaI）、カリウムｔ−ブトキシド（KO_tB）、水酸化カリウム（KOH）、炭酸カリウム（K₂CO₂）、ヨウ化カリウム（KI）、市販のナトリウムトリアゾレート（NAT)、水酸化テトラブチルアンモニウム（TBAI）及びそれらの混合物であり。結果は、下記表１に要約され、ここで希釈単位は、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの重量に基づいて、重量部の溶媒である。

表１に示されるように、溶媒の選択は、中間体III ：異性体IV不純物の得られる比に対して最大の効果を有する。塩基、希釈度及び反応時間/温度の選択はまた、中間体III ：異性体IV不純物の比に影響を与えるが、しかしそれは低い程度である。ジメチルアセトアミド溶液は、中間体III に対して最大の選択性、続いてメチルピロリドンが選択性を示した。

例５：新規塩基を用いての中間体III からのレトロゾールの調製：
例２からの中間体III の油状残渣に、63gの４−フルオロベンゾニトリル及び2064gのテトラヒドロフランを添加した。窒素雰囲気下で0〜5℃で、THF中、480gの40％ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、２時間にわたって滴加した。添加の完結後、反応混合物を、206gの酢酸、続いて1030gの水の添加により急冷した。攪拌下で15分後、２相反応混合物を層別化し、そして有機相を分離し、そして真空下で約500mlの体積に濃縮した。次に、その溶液を500gのトルエンにより２倍に希釈し、そして約500mlに再び濃縮した。

得られる懸濁液を90分間、10℃に冷却し、そしてレトロゾールの沈殿物を集め、トルエンによりすすぎ、そして乾燥し、128gの生成物を得た。結晶の半分、すなわち64gの結晶を、640gのアセトン及び77gの水混合物に溶解した。77gの水中、2.56gのメタ亜硫酸水素ナトリウムの溶液、続いて6.4gの活性炭を添加した。得られる懸濁液を周囲温度で１時間、攪拌し、そして木炭を濾過し、150gのアセトン及び20gの水の混合物によりすすいだ。透明な濾液を真空下で濃縮し（約200gの蒸留物）、約60℃に加熱し、そして1050gの水により希釈した。その混合物を、ゆっくり攪拌しながら、周囲温度に冷却した。得られる沈殿物を集め、水によりすすぎ、そして真空下で80℃で乾燥し、99.87HPLC面積％のHPLC純度、及び0.13HPLC面積％のレトロゾール関連化合物Aを有する生成物59gを得た。

例６：新規塩基を用いての中間体III からのレトロゾールの調製：
ガラス反応器を、0.1重量％の異性体IV不純物有する、30gの中間体III 、19.7gの４−フルオロベンゾニトリル、及び800gのテトラヒドロフランにより充填した。次に、窒素雰囲気下で0〜2℃で、THF中、160gの40％ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、滴加した。添加の完結後、反応混合物を、60gの酢酸、続いて300gの水の添加により急冷した。攪拌下で30分後、反応混合物を層別化し、そして有機相を真空下で約150mlの体積に濃縮し、150gのトルエンにより希釈し、そして約150mlに再び濃縮した。

その懸濁液を周囲温度に冷却し、そしてレトロゾールの沈殿物を集め、トルエンによりすすぎ、そして乾燥し、41gの生成物を得た。その結晶を、400gのアセトン及び40gの水混合物に溶解し、濾過し、そして750gの水により沸点で希釈した。得られる懸濁液を周囲温度で一晩、攪拌し、そして沈殿物を集め、水によりすすぎ、そして真空下で80℃で乾燥し、生成物37gを得た。

例７：新規塩基を用いての中間体III からのレトロゾールの調製：
ガラス反応器を、30gの中間体III 、19.7gの４−フルオロベンゾニトリル及び300gのジメチルアセトアミドにより充填した。次に、THF中、150gのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液の40重量％の溶液を、−10℃〜−5℃で窒素雰囲気下で50分間にわたって添加した。添加の完結後、反応混合物を、約0℃で60分間、攪拌し、次に180gの水に溶解された60gの酢酸、続く1200gの水の添加により急冷した。その懸濁液を周囲温度で一晩攪拌し、次に約5℃に冷却し、そして沈殿物を集め、水にすすぎ、そして真空下で60℃で乾燥し、99.4HPLC面積％の純度を有する生成物43gを得た。

例８：カリウムｔ−ブトキシドの滴加によるレトロゾールの調製：
ガラス反応器を、10gの中間体III 、7.2gの４−フルオロベンゾニトリル、及び200gのジメチルホルムアミドにより充填した。次に、100gのジメチルホルムアミド中、13.4gのカリウムｔ−ブトキシドの溶液を、−20℃〜−15℃で窒素雰囲気下で50分間にわたって添加した。添加の完結後、反応混合物を、20gの酢酸、続いて50gの水の添加により急冷し、そして真空下で半結晶性残渣に蒸発した。その反応残渣を、40℃で200gの水と共に粉砕し、そして冷却しないで15分後、懸濁液を集め、水によりすすぎ、そして真空下で60℃で乾燥し、99.5HPLCの面積％の純度を有する14.4gの生成物を得た。

例９：レトロゾールのワン−ポット調製：
ガラス反応器を、24.3gの１，２，４−トリアゾリルナトリウム及び500gのジメチルホルムアミドにより充填した。−10℃〜0℃の温度で、50gの４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（約６重量％の４−トリニトリルを含む、約94重量％の純度を有する産業品種53.2g)を、少しずつ添加した。0℃での１時間の攪拌の後、30.9gの４−フルオロベンゾニトリルを添加し、そして−5℃〜−10℃の温度を維持しながら、THF中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの40％溶液245gを滴加した。

添加の完結の後、その反応を、200gの50％酢酸の添加により急冷し、続いて、1500gの水の添加により生成物を沈殿した。得られる懸濁液を攪拌し、そして約15℃に冷却し、そして沈殿物を集め、そして水によりすすいだ。湿潤沈殿物を、350gのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を250gの水により洗浄した。有機相を分離し、約200mlの体積に濃縮し、250gのトルエンにより希釈し、そして約300mlの体積に濃縮した。得られる懸濁液を周囲温度で１時間、攪拌し、そして沈殿物を集め、トルエンによりすすぎ、そして乾燥し、52gの粗レトロゾール生成物を得た。

例10：レトロゾールのワン−ポット調製：
ガラス反応器を、46gの１，２，４−トリアゾリルナトリウム及び1350gのジメチルホルムアミドにより充填した。−15℃〜−10℃の温度で、90gの４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（約６重量％の４−トリニトリルを含む、約94重量％の純度を有する産業品種95g)を、30分間にわたって添加した。−15℃〜−10℃の温度での１時間の攪拌、及び次に−5℃〜０℃の温度での１時間の攪拌の後、HPLC分析は、18：１の比の中間体III：異性体IVを示した。

次に、52.8gの４−フルオロベンゾニトリルを添加し、そして−８℃〜０℃の温度を維持しながら、THF中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの40％溶液480gを滴加した。添加の完結の後、その反応を、−２℃〜＋２℃の温度で1時間、攪拌し、そして次に反応を、180gの酢酸及び540gの水の混合物の添加により急冷し、続いて、3510gの水の添加により生成物を沈殿した。得られる懸濁液を周囲温度、すなわち15℃〜25℃で一晩、攪拌し、そして沈殿物を集め、そして水によりすすいだ。湿潤沈殿物を、630gのジクロロメタン及び63gのアセトンに溶解し、そしてその溶液を450gの水により洗浄した。

有機相を30℃で分離し、450gのトルエンにより希釈し、すべてのジクロロメタンが除去されるまで、大気圧下で濃縮し、そして次に、真空下で約300gの重量に濃縮した。その懸濁液を、450gのトルエンにより希釈し、そして再び500gの重量に真空下で濃縮した。得られる懸濁液を、10℃〜15℃の温度で１時間、攪拌し、そして沈殿物を集め、トルエンによりすすぎ、そして乾燥し、99.3HPL面積％の純度を有するレトロゾール99gを得た。わずかに検出できる不純物は、0.7HPLC面積％のレトロゾール関連化合物Aであった。レトロゾール生成物の最終精製は、例６に記載されている。

例11：活性炭を用いてのレトロゾールの精製：
ガラス反応器を、0.7HPLC面積％のレトロゾール関連化合物Aを有する、例３からの粗レトロゾール99g、1000gのアセトン及び125gの水により充填した。その混合物を、溶解するまで、周囲温度で攪拌し、次に125gの水中、4gのメタ亜硫酸水素ナトリウムの溶液、続いて5gの活性炭を添加した。その懸濁液を周囲温度で１時間、攪拌し、そして木炭を濾過し、そして200gのアセトン及び50gの水の混合物によりすすいだ。透明な濾液を約55℃に加熱し、そして1950gの水により希釈した。得られる懸濁液を、溶液が再び得られるまで、加熱し、そして次に、遅い攪拌下で周囲温度で一晩、冷却した。得られる沈殿物を集め、50℃で水により十分にすすぎ、そして乾燥し、99.95重量％のHPLC純度を有し、そして0.05重量％のレトロゾール関連化合物Aを含むレトロゾール89gを得た。他の不純物は検出されなかった。

例12：活性炭を用いてのレトロゾールの精製：
ガラス反応器を、例４からの粗レトロゾール52g、520gのアセトン及び65gの水により充填した。その混合物を、溶解するまで、周囲温度で攪拌し、次に65gの水中、２gのメタ亜硫酸水素ナトリウムの溶液、続いて7.6gの活性炭を添加した。その懸濁液を周囲温度で１時間、攪拌し、そして木炭を濾過し、そして150gのアセトン及び38gの水の混合物によりすすいだ。透明な濾液を約55℃に加熱し、そして1000gの水により希釈した。その混合物を、溶液が得られるまで、加熱し、次に、遅い攪拌下で周囲温度で冷却した。得られる沈殿物を集め、50℃で水により十分にすすぎ、そして乾燥し、99.82重量％のHPLC純度を有し、そして0.18重量％のレトロゾール関連化合物Aを含むレトロゾール41gを得た。

例13：中間体III の塩の精製：
中間体III を、70gの４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いて、例１の方法に従って調製した。トルエンによる抽出の後、その溶液を真空下で油状物に濃縮し、400gのアセトンにより希釈し、残留不溶性塩から濾過し、そして80g以上のアセトンによりすすいだ。攪拌下で、37gの32％濃水性塩酸を、前記溶液に添加した。１時間の攪拌の後、得られる沈殿物を濾過し、アセトンにより洗浄し、そして真空下で60℃で、0.2％の化合物III を有する、99.1％のHPLC純度、及び71.4％の収率を有する、56.3gの一定重量の塩酸塩生成物に乾燥した。好ましくは、得られる塩基は、使用の前、その対応する塩基に転換される。

Claims (39)

1. 下記式：
   

   

   で表される４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）の調製方法であって、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと、1H−１，２，４−トリアゾールの塩、及びジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒とを一緒にし、それにより中間体III を形成することを含んで成る方法。
2. 前記４−（ハロメチル）ベンゾニトリルが、４−（クロロメチル）ベンゾニトリル、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、又は４−（ヨードメチル）ベンゾニトリルである請求項１記載の方法。
3. 前記４−（ハロメチル）ベンゾニトリルが、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルである請求項２記載の方法。
4. 前記1H−１，２，４−トリアゾールの塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 前記1H−１，２，４−トリアゾールの塩が、１，２，４−トリアゾリルナトリウム又は１，２，４−トリアゾリルカリウムである請求項４記載の方法。
6. 前記溶媒がジメチルアセトアミドである請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 前記溶媒がN−メチル−２−ピロリドンである請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
8. 前記中間体III が、約30℃以下の温度で調製される請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
9. 前記温度が約−20℃〜約0℃である請求項８記載の方法。
10. 二相系において中間体III から不純物を抽出することをさらに含んで成る請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
11. 前記二相系において、水性相及び水不混和性相を含んで成り、前記水不混和性相がC₅〜C₁₂の線状、枝分れ鎖の、又は環状の飽和及び芳香族炭化水素を含んで成る請求項10記載の方法。
12. 前記水不混和性相が、トルエン、ベンゼン及びヘキサンから成る群から選択された少なくとも１つの炭化水素を含んで成る請求11記載の方法。
13. 前記水不混和性相がトルエンを含んで成る請求項11記載の方法。
14. 下記式：
    

    

    で表される異性体IVが、約10重量％以下の量で得られる請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
15. 下記式：
    

    

    で表されるレトロゾール（letrozole）の調製方法であって、４−[１−（１，２，４−トリアゾール）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）；４−ハロベンゾニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N−メチル−２−ピロリドン及びそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒；並びにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基とを一緒にすることを含んで成る方法。
16. 前記塩基が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項15記載の方法。
17. 前記４−ハロベンゾニトリルが、４−フルオロベンゾニトリル、４−クロロベンゾニトリル及び４−ブロモベンゾニトリルから選択される請求項15又は16記載の方法。
18. 前記４−ハロベンゾニトリルが４−フルオロベンゾニトリルである請求項17記載の方法。
19. 前記反応が、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる請求項15〜18のいずれか１項記載の方法。
20. 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N−メチル−２−ピロリドン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項19記載の方法。
21. 前記溶媒が、任意にはTHF又はジメチルホルムアミドと混合して、ジメチルアセトアミド及びN−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択される請求項20記載の方法。
22. 前記塩基が、４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）及び４−ハロベンゾニトリルの混合物に添加される請求項15〜21のいずれか１項記載の方法。
23. 前記塩基が滴加される請求項22記載の方法。
24. 前記塩基が、約0.077〜約0.0077モル/分/モル中間体III の割合で添加される請求項23記載の方法。
25. レトロゾールの調製方法であって、
    （ａ）請求項１〜11のいずれか１項記載の方法に従って４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）を調製し、そして
    （ｂ）中間体III をレトロゾールに転換することを含んで成る方法。
26. 請求項12〜21のいずれか１項記載の方法により、前記中間体III をレトロゾールに添加することをさらに含んで成る請求項25記載の方法。
27. 前記段階（ａ）における４−（ハロメチル）ベンゾニトリルが４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルであり、そして前記段階（ｂ）における４−ハロベンゾニトリルが４−フルオロベンゾニトリルである請求項25記載の方法。
28. 段階（ａ）及び（ｂ）が、中間体III の単離を伴わないで１つのポットにおいて行われる請求項25〜27のいずれか１項記載の方法。
29. 前記レトロゾールを結晶化することをさらに含んで成る請求項15〜28のいずれか１項記載の方法。
30. 前記レトロゾールが、水及び水混和性溶媒の混合物から結晶化される請求項29記載の方法。
31. 前記水混和性溶媒が、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルピロリドン又はジメチルアセトアミド、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項30記載の方法。
32. 還元剤の存在下でレトロゾールを活性炭により脱色することをさらに含んで成る請求項15〜31のいずれか１項記載の方法。
33. 還元剤の存在下で活性炭によりレトロゾールを処理することを含んで成る、レトロゾールの脱色方法。
34. 前記還元剤がメタ亜硫酸水素ナトリウムである請求項33記載の方法。
35. レトロゾールの製造のための方法への請求項１〜11のいずれか1項記載の方法の使用。
36. 下記式：
    

    

    で表されるレトロゾールの調製方法であって、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと1H−１，２，４−トリアゾールの塩とを反応させ、４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）を形成し、得られる中間体III を単離し、前記単離された中間体III と４−ハロベンゾニトリルとを一緒にし、そしてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基を添加し、レトロゾールを形成することを含んで成る方法。
37. 下記式：
    

    

    で表されるレトロゾールの調製方法であって、４−（ハロメチル）ベンゾニトリルと1H−１，２，４−トリアゾールの塩とを反応させ、４−[１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル]ベンゾニトリル（中間体III ）を形成し、得られる中間体III と４−ハロベンゾニトリルとを一緒にし、そしてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルコキシド及びそれらの混合物から成る群から選択された塩基を添加し、レトロゾールを形成し、ここで前記中間体III が４−ハロベンゾニトリルとのその反応の前、単離されないことを含んで成るワン−ポット方法。
38. 前記得られる中間体III と、４−ハロベンゾニトリルとを、ジメチルアセトアミドの溶媒下で一緒にすることをさらに含んで成り、ここで前記塩基がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項36記載の方法。
39. 前記得られる中間体III と、４−ハロベンゾニトリルとを、ジメチルアセトアミドの溶媒下で一緒にすることをさらに含んで成り、ここで前記塩基がt−ブトキシドである請求項36記載の方法。