ES2333214T3 - Antipruriticos. - Google Patents

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ES2333214T3 ES03705285T ES03705285T ES2333214T3 ES 2333214 T3 ES2333214 T3 ES 2333214T3 ES 03705285 T ES03705285 T ES 03705285T ES 03705285 T ES03705285 T ES 03705285T ES 2333214 T3 ES2333214 T3 ES 2333214T3
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Kiyoshi Yasui
Yasuhide Morioka
Kohji Hanasaki
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre compuestos representados por la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que R 1 es alquileno opcionalmente sustituido; R 2 es alquilo; un grupo que presenta la fórmula -C(=R 3 )-R 4 , en la que R 3 es O o S, R 4 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, aralquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido; o un grupo que presenta la fórmula -SO 2R 5 , en la que R 5 es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Description

Antipruríticos.
La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o contra una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico.
Es bien conocido que el prurito se produce en enfermedades tales como la dermatitis atópica, la urticaria, la rinitis alérgica y la conjuntivitis alérgica, así como en la respuesta inflamatoria, tal como el edema. El prurito es el síntoma principal de los trastornos alérgicos de la piel, por ejemplo la dermatitis atópica y la urticaria, y también se observa en enfermedades sistémicas tales como la insuficiencia renal crónica que requiere hemodiálisis y la hepatitis crónica colestática.
En la actualidad, se utilizan los antihistamínicos como antipruríticos. Resultan eficaces contra el prurito acompañado de edema y urticaria, aunque no resultan suficientes para suprimir el prurito causado por otras enfermedades. Por lo tanto, se espera que se desarrollen antipruríticos (inhibidores de prurito, bloqueantes del prurito, supresores del prurito) potentes.
Además, los comportamientos que acompañan al prurito, tales como rascarse y golpearse, posiblemente agravan los síntomas de las enfermedades indicadas anteriormente. Por consiguiente, también se esperan antipruríticos que sirvan como agentes profilácticos y terapéuticos para los trastornos provocados colateralmente por los comportamientos que acompañan al prurito, por ejemplo las cataratas, el desprendimiento de retina, la inflamación, la infección y el insomnio.
En 1960 se descubrió el canabinoide, sustancia activa principal contenida en la marihuana, y se encontró que mostraba actividad en el sistema nervioso central (ilusión, euforia, confusión sensorial del tiempo y del espacio) y en el sistema celular periférico (actividad inmunosupresora, actividad antiinflamatoria, actividad analgésica).
Posteriormente se descubrieron la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol, producidos a partir de fosfolípidos que contienen ácido araquidónico, que eran agonistas endógenos del receptor canabinoide. Estos agonistas endógenos es conocido que muestran actividad en el sistema nervioso central y actividad en el sistema celular periférico.
Se encontró que un receptor canabinoide de tipo 1 descubierto en 1990 se distribuía por el sistema nervioso central, por ejemplo en el cerebro. Se descubrió que los agonistas de dicho receptor suprimían la liberación de neurotransmisores, causando acciones del sistema nervioso central, tales como ilusiones. Se encontró que un receptor canabinoide de tipo 2 descubierto en 1993 se distribuía por los tejidos inmunológicos, por ejemplo el bazo. Se descubrió que los agonistas de dicho receptor suprimían la activación de las células inmunológicas o inflamatorias, mostrando una actividad inmunosupresora, una actividad antiinflamatoria y una actividad analgésica (Nature 365:61-65, 1993).
Sin embargo, dichas referencias no dan a conocer que los agonistas del receptor canabinoide presentan un efecto antiprurítico.
Se pretende proporcionar antipruríticos potentes (inhibidores del prurito, bloqueantes del prurito, supresores del prurito) que presenten un efecto suficiente contra el picor causado por diversas enfermedades.
Los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide muestran un efecto antiprurítico. Además, los inventores de la presente invención han observado que el efecto antiprurítico causado por los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide resulta bloqueado por los compuestos que presentan una actividad antagonista contra el receptor canabinoide, llevando a cabo las invenciones siguientes.
Es decir, la presente invención se refiere a:
1) la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (I):
1
en la que R^{1} es alquileno opcionalmente sustituido,
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R^{2} es alquilo, un grupo que presenta la fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en el que R^{3} es O o S; R^{4} es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo que presenta la fórmula -SO_{2}R^{5}, en la que R^{5} es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
m es un número entero entre 0 y 2, y
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
2) la utilización según 1), en la que R^{1} es alquileno C_{2}-C_{9} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con alquileno; R^{2} es un grupo que presenta la fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en la que R^{3} es O o S; R^{4} es alcoxi, alquiltio o alqueniltio; m es 0; y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquiltio,
3) la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (III):
2
en la que R^{2} es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o S, W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido,
R^{6} y R^{7} son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R^{6} y R^{7} conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos,
m es un número entero entre 0 y 2, y
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
4) la utilización según 3), en la que m es 0, y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio,
5) la utilización según 3) ó 4), en la que R^{2} es un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o S, W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido, y R^{6} y R^{7} son, cada uno independientemente, alquilo opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{7} conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos,
6) la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (III):
3
en la que R^{9} es hidrógeno halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, o
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un grupo que presenta la fórmula -Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a}, en la que Y^{1} y Y^{3} son, cada uno independientemente, un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; Y^{2} es un enlace sencillo, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NR^{b}, -O-SO_{2}-, -NR^{b}-, -NR^{b}-C(=O)-, -NR^{b}-SO_{2}-, -NR^{b}-C(=NH)-, -NR^{b}-C(=O)-O-, -NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-, -NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-SO_{2}-, -NR^{b}-C(=S)-, -NR^{b}-C(=S)-NR^{b}-, -NR^{b}-SO_{2}-NR^{b}-, -NR^{b}-C(=NH)-NR^{b}-, -S-, -SO_{2}-O-, -SO_{2}-NR^{b}-, -SO_{2}-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR^{b}-, -C(=O)-NR^{b}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{b}-C(=S)-, -C(=S)-NR^{b}-, -C(=S)-NR^{b}-C(=O)-, -C(=NH)-NR^{b}-, -C(=O)-, -C(=O)-NR^{b}-C(=NR^{b})- o -C(=O)-NR^{b}-NR^{b}-; R^{a} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o acilo; R^{b} son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, acilo, hidroxi o alcoxi;
R^{10} es hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula -Y^{4}-R^{c}, en la que Y^{4} es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -CH_{2}-, -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-; R^{c} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R^{11} y R^{12} son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula -Y^{5}-R^{d}, en la que Y^{5} es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -CH_{2}-, -C(=O)-NH-E- o -NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; R^{3} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R^{13} es un hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado o un grupo que presenta la fórmula -Y^{6}-R^{8}, en la que Y^{6} es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)-NH-E- o -NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; R^{e} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o
Cualquiera de las combinaciones de R^{10} y R^{11}, R^{11} y R^{12}, y R^{12} y R^{13}, conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados, y
X es S o O,
7) la utilización según 6), en la que R^{9} es un grupo que presenta la fórmula Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y R^{b} son tal como se ha definido en 6); R^{a} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R^{11} es alquilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno o un grupo que presenta la fórmula -Y^{5}-R^{d}, en la que Y^{5} es un enlace sencillo o alquinileno; R^{d} es tal como se ha definido en 6); R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R^{13} es alquilo C_{3} o superior opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados, o un grupo que presenta la fórmula -Y^{6}-R^{e}, en la que Y^{6} y R^{e} son tal como se ha definido en 6); o R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados,
8) la utilización según 6), en la que R^{9} es un grupo que presenta la fórmula -Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a}, en la que Y^{1} es un enlace sencillo, Y^{2} es -C(=O)-NH-, Y^{3} es un enlace sencillo o alquilo opcionalmente sustituido; R^{a} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno; R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; R^{13} es alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados, y X es S o O,
9) un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización como antiprurítico, en el que el compuesto es un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de entre 1) y 8).
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La figura 1 muestra que un compuesto que actúa con agonista con el receptor canabinoide de tipo 1 muestra un efecto antiprurítico. El eje x representa las muestras de ensayo y el eje Y representa el porcentaje del número relativo de rascaduras frente al control.
La evaluación del prurito puede llevarse a cabo según el método descrito en Eur. J. Pharmacol. 275:229-233, 1995. Brevemente, se inyectaron en ratones agentes pruritogénicos en el lomo, y se realizó un recuento del número de ocasiones con comportamiento de rascarse con las patas traseras. Entre los diversos agentes pruritogénicos, el compuesto 48/80, un activador de mastocitos, es de uso frecuente.
Mediante la utilización de compuestos que actúan como agonistas con los receptores canabinoides, el inventor de la presente invención examinó el efecto antiprurítico de dichos compuestos en el ensayo descrito anteriormente. Como resultado, se demostró que los compuestos que actúan como agonistas con los receptores canabinoides de tipo 1 y de tipo 2 presentaban actividades antipruríticas. Además, los compuestos que actúan como agonistas con los receptores canabinoides inhibieron el prurito inducido no sólo por el compuesto 48/80 sino también por la sustancia P.
Además, el inventor de la presente invención observó que el efecto antiprurítico causado por los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide de tipo 1 resulta bloqueado por los compuestos que presentan una actividad antagonista contra el receptor canabinoide de tipo 1, y que un efecto antiprurítico causado por los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide de tipo 2 resulta bloqueado por los compuestos que presentan una actividad antagonista contra el receptor canabinoide de tipo 2.
Como compuesto con una actividad antagonista contra el receptor canabinoide de tipo 1 se utilizó SR141716A, mencionado en FEBS Lett. 350(2-3):240-244, 22 de agosto de 1994, y como compuesto con una actividad antagonista contra el receptor canabinoide de tipo 2 se utilizó SR144528, mencionado en J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2):644-650, febrero de 1998.
Los compuestos que presentan afinidad para el receptor canabinoide (valor K_{i}), una actividad inhibidora de la producción de AMPc (valor LC_{50}), siendo cada una de 1.000 nmoles/l o inferior, más preferentemente de 300 nmoles/l, y más preferentemente de 100 nmoles/l o inferior, resultan preferentes como compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide.
Los valores K_{i} y LC_{50} pueden medirse mediante métodos conocidos, tales como los descritos en los Ejemplos experimentales 1 y 2 de la presente memoria.
Entre los ejemplos de agonistas con el receptor canabinoide se incluyen los compuestos siguientes:
(1) los compuestos indicados en 1),
(2) los compuestos indicados en 2),
(3) los compuestos indicados en 3),
(4) los compuestos indicados en 4),
(5) los compuestos indicados en 5),
(6) los compuestos indicados en 6),
(7) los compuestos indicados en 7), y
(8) los compuestos indicados en 8),
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Entre los compuestos indicados en (1) y (2) se incluyen los compuestos indicados en la patente WO nº 01/19807. Entre los compuestos indicados en cualquiera de entre (3) y (5), anteriormente, se incluyen los compuestos indicados en la solicitud de patente japonesa número 2001-65386. Entre los compuestos indicados en cualquiera de entre (6) y (8) se incluyen los compuestos mencionados en la patente PCT nº JP 01/11427.
Los compuestos indicados en (1) a (8), anteriormente, son compuestos que presentan una afinidad con el receptor canabinoide, muchos de ellos con una actividad agonista con el receptor canabinoide, especialmente una potente actividad agonista con el receptor canabinoide de tipo 2.
Además, algunos de ellos presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide de tipo 1. Dichos compuestos que presentan una actividad agonista con los receptores canabinoides de tipo 1 y 2 pueden mostrar una potente actividad antiprurítica.
Los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide pueden seleccionarse mediante el método descrito en el Ejemplo experimental 2, es decir, pueden seleccionarse los compuestos que inhiben la reacción de producción del AMPc causada por la forscolina mediante el receptor canabinoide.
Se explican posteriormente los significados de cada término utilizado en la presente memoria. Cada término utilizado solo o en combinación con otro término expresa el mismo significado.
El término "alquileno" incluye un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, por ejemplo metileno etileno 1-metiletileno 1-etiletileno 1,1-dimetiletileno 1,2-dimetiletileno 1,1-dietiletileno 1,2-dietiletileno 1-etil-2-metiletileno trimetileno 1-metiltrimetileno 2-metiltrimetileno 1,1-dimetiltrimetileno 1,2-dimetiltrimetileno 2,2-dimetiltrimetileno 1-etiltrimetileno 2-etiltrimetileno 1,1-dietiltrimetileno 1,2-dietiltrimetileno 2,2-dietiltrimetileno 2-etil-2-metiltrimetileno tetrametileno 1-metiltetrametileno 2-metiltetrametileno 1,1-dimetiltetrametileno 1,2-dimetiltetrametileno 2,2-dimetiltetrametileno 2,2-di-n-propiltrimetileno o similar.
Resulta preferente como alquileno de R^{1} un alquileno C_{2}-C_{9} lineal o ramificado, más preferentemente un alquileno C_{2}-C_{9} ramificado. Por ejemplo, resulta preferente 2,2-dimetiltrimetileno 2,2-dietiltrimetileno 1-metiltrimetileno 2-metiltrimetileno trimetileno 2,2-di-n-propiltrimetileno 2,2-di-isopropiltrimetileno 1,1-dimetiletileno o 1-metiletileno. El número de la posición de dichos sustituyentes se basa en el orden de N-R^{1}-S o de S-R^{1}-N.
Como alquileno de Y^{1}, Y^{3}, Y^{5}, Y^{6} y E, resulta preferente un alquileno C_{1}-C_{4}.
Entre los ejemplos de sustituyentes de "alquileno opcionalmente sustituido" se incluyen alquileno (por ejemplo metileno etileno trimetileno tetrametileno pentametileno o similar), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, cicloButilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similar), alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi o similar), alquiltio (por ejemplo metiltio, etiltio o similar), alquilamino (por ejemplo metilamino etilamino dimetilamino o siilar), acilamino (por ejemplo acetilamino o similar), arilo (por ejemplo fenilo o similar), ariloxi (por ejemplo fenoxi o similar), halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino nitro, alquilsulfonilo (por ejemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo o similar), arilsulfonilo (por ejemplo bencenosulfonilo o similar), ciano hidroxiamino carboxi, alcoxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o similar), acilo (por ejemplo acetilo, benzoilo o similar), aralquilo (por ejemplo bencilo o similar), mercapto, hidrazino amidino guanidino o similar. Uno a cuatro de dichos sustituyentes puede sustituirse en cualquier posición. Resulta preferente como el sustituyente del "alquileno opcionalmente sustituido" de R^{1}, alquileno.
Entre los alquilenos sustituidos con alquileno se incluyen alquileno sustituido mediante un átomo spiro con alquileno (por ejemplo 2,2-etilentrimetileno 2,2-trimetilentrimetileno 2,2-tetrametilentrimetileno 2,2-pentametilentrimetileno o similar) y alquileno sustituido en diferentes posiciones con alquileno (por ejemplo 1,2-tetrametilenetileno 1,2-etilentrimetileno o similar). Entre los ejemplos preferentes se incluyen 2,2-etilentrimetileno 2,2-trimetilentrimetileno 2,2-tetrametilentrimetileno 2,2-pentametilentrimetileno especialmente 2,2-etilentrimetileno 2,2-tetrametilentrimetileno y 2,2-pentametilentrimetileno.
El término "alquilo" incluye un alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo o similar. Resulta preferente un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "alcoxi" incluye un alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo o similar. Resulta preferente un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "alcoxi" incluye un átomo de oxígeno sustituido con el "alquilo" anteriormente indicado, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-bexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi o similar. Resulta preferente un alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "alquiltio" incluye un átomo de azufre sustituido con el "alquilo" anteriormente indicado, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio o similar. Resulta preferente un alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
Entre los ejemplos de "amino opcionalmente sustituido" se incluyen amino no sustituido, alquilamino (por ejemplo metilamino etilamino n-propilamino i-propilamino dimetilamino dietilamino etilmetilamino propilmetilamino o similar), acilamino (por ejemplo acetilamino formilamino propionilamino benzoilamino o similar), acilalquilamino (por ejemplo bencilamino 1-feniletilamino 2-feniletilamino 1-fenilpropilamino 2-fenilpropilamino 3-fenilpropilamino 1-naftilmetilamino 2-naftilmetilamino dibencilamino o similar), alquilsulfonilamino (por ejemplo metanosulfonilamino etanosulfonilamino o similar), alqueniloxicarbonilamino (por ejemplo viniloxicarbonilamino aliloxicarbonilamino o similar), alcoxicarbonilamino (por ejemplo metoxicarbonilamino etoxicarbonilamino terc-butoxicarbonilamino benzoilamino o similar), alquenilamino (por ejemplo vinilamino alilamino o similar), arilcarbonilamino (por ejemplo benzoilamino o similar), heteroarilcarbonilamino (por ejemplo piridincarbonilamino o similar) o similar.
El término "arilo" incluye un grupo C_{6}-C_{14} carbocíclico aromático, por ejemplo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o similar.
El término "aralquilo" incluye un "alquilo" anteriormente indicado, sustituido con un "arilo" anteriormente indicado, por ejemplo bencilo, feniletilo (por ejemplo 1-feniletilo, 2-feniletilo),fenilpropilo (por ejemplo 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo o similar), naftilmetilo (por ejemplo 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o similar) o similar.
El término "aralquiloxi" incluye un átomo de oxígeno sustituido con un "aralquilo" anteriormente indicado, por ejemplo benciloxi, feniletiloxi (por ejemplo 1-feniletiloxi, 2-feniletiloxi), fenilpropoxi (por ejemplo 1-fenilpropiloxi, 2-fenilpropiloxi, 3-fenilpropiloxi o similar), naftilmetoxi (por ejemplo 1-naftilmetoxi, 2-naftilmetoxi o similar) o similar.
El término "aralquiltio" incluye un átomo de azufre sustituido con un "aralquilo" anteriormente indicado, por ejemplo benciltio, feniletiltio (por ejemplo 1-feniletiltio, 2-feniletiltio), fenilpropiltio (por ejemplo 1-fenilpropiltio, 2-fenilpropiltio, 3-fenilpropiltio o similar), naftilmetiltio (por ejemplo 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio o similar) o similar.
El término "aralquilamino" incluye un átomo de nitrógeno sustituido con uno o dos grupos de "aralquilo" anteriormente indicado, por ejemplo bencilamino feniletilamino (por ejemplo 1-feniletilamino 2-feniletilamino), fenilpropilamino (por ejemplo 1-fenilpropilamino 2-fenilpropilamino 3-fenilpropilamino), naftilmetilamino (por ejemplo 1-naftilmetilamino 2-naftilmetilamino o similar), dibencilamino o similar.
El término "alcoxialquilo" incluye el "alquilo" anteriormente indicado, sustituido con el "alcoxi" anteriormente indicado, por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, 1-n-propoxietilo, 2-n-propoxietilo, 1-metoxi-n-propilo, 2-metoxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, 1-etoxi-n-propilo, 2-etoxi-n-propilo, 3-etoxi-n-propilo, 1-n-propoxi-n-propilo, 2-n-propoxi-n-propilo, 3-n-propoxi-n-propilo o similar.
El término "alquiltioalquilo" incluye el "alquilo" anteriormente indicado sustituido con el "alquiltio" anteriormente indicado, por ejemplo metiltiometilo, etiltiometilo, n-propiltiometilo, 1-metiltioetilo, 2-metiltioetilo, 1-etiltioetilo, 2-etiltioetilo, 1-n-propiltioetilo, 2-n-propiltioetilo, 3-n-propiltioetilo, 1-metiltio-n-propilo, 2-metiltio-n-propilo, 3-metiltio-n-propilo, 1-etiltio-propilo, 2-etiltio-n-propilo, 3-etiltio-n-propilo, 1-n-propiltio-n-propilo, 2-n-propiltio-n-propilo, 3-n-propiltio-n-propilo o similar.
La expresión "aminoalquilo opcionalmente sustituido" incluye el "alquilo" anteriormente indicado sustituido con el "amino opcionalmente sustituido" anteriormente indicado, por ejemplo N-metilaminometilo, N-acetilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo o similar.
El término "heteroarilo" incluye un heteroarilo C_{1}-C_{9} que presenta uno a cuatro átomos de nitrógeno de oxígeno y/o de azufre, tal como furilo (por ejemplo 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), tiazolilo (por ejemplo 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), furazanilo (por ejemplo 3-furazanilo), pirazinilo (por ejemplo 2-pirazinilo), oxadiazolilo (por ejemplo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), benzofurilo (por ejemplo 2-benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-benzo[b]tienilo, 6-benzo[b]tienilo, 7-benzo[b]tienilo), bencimidazolilo (por ejemplo 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo), dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo (por ejemplo 2-quinoxalilo, 5-quinoxalilo, 6-quinoxalilo), cinolilo (por ejemplo 3-cinolilo, 4-cinolilo, 5-cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo, 8-cinolilo), quinazolilo (por ejemplo 2-quinazolilo, 4-quinazolilo, 5-quinazolilo, 6-quinazolilo, 7-quinazolilo, 8-quinazolilo), quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo), isoquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), purilo, pteridinilo (por ejemplo 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo), indolilo (por ejemplo 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo, fenazinilo (por ejemplo 1-fenazinilo, 2-fenazinilo), fenotiadinilo (por ejemplo 1-fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo) o similar.
Como heteroarilo de R^{5} resulta preferente 2-tioenilo.
Como heteroarilo de A resultan preferentes piridilo, quinolilo e isoquinolilo.
La expresión "grupo heterocíclico" incluye un grupo monocíclico C_{1}-C_{14} o un grupo policíclico de 2 ó 3 anillos fusionados que presentan entre uno y cuatro átomos de nitrógeno de oxígeno y/o de azufre, por ejemplo, el "grupo heterocíclico" anteriormente indicado y el "grupo heterocíclico no aromático" indicado posteriormente.
La expresión "grupo heterocíclico no aromático" incluye un anillo C_{1}-C_{9} no aromático que presenta entre uno y cuatro átomos de nitrógeno de oxígeno y/o de azufre, por ejemplo 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino tetrahidropiranilo o similar. Resultan preferentes morfolino pirrolidino piperidino o piperazino.
El término "alquenilo" incluye un alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado que es el "alquilo" anteriormente indicado que presenta uno o más enlaces dobles, por ejemplo vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1,3-butadienilo, 3-metil-2-butenilo o similar.
El término "alquinilo" se incluye un alquinilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado que es el "alquilo" anteriormente indicado que presenta uno o más enlaces triples, por ejemplo etinilo o similar.
El término "cicloalquilo" incluye un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado, por ejemplo ciclopropilo, cicloButilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o similar. Resulta preferente un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, por ejemplo ciclopropilo, cicloButilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión "alquileno que puede contener un heteroátomo" incluye un alquileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado que puede contener uno a tres heteroátomos, por ejemplo etileno trimetileno tetrametileno pentametileno metilendioxi, etilendioxi, etilenoxietileno o similar. Resulta especialmente preferente el alquileno C_{3}-C_{5} lineal, que puede contener un heteroátomo, por ejemplo tetrametileno pentametileno etilenoxietileno etilenaminoetileno y etilentioetileno.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Resulta preferente flúor, cloro o bromo.
El término "acilo" incluye un grupo carbonilo sustituido con un grupo, excepto hidrógeno por ejemplo alquilcarbonilo (por ejemplo acetilo, propionilo, Butirilo, isoButirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, lauroilo o similar), alquenilcarbonilo (por ejemplo acriloilo, metacriloilo), cicloalquilcarbonilo (por ejemplo ciclopropanocarbonilo, cicloButanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo o similar), arilcarbonilo (por ejemplo benzoilo, naftoilo o similar), heteroarilcarbonilo (por ejemplo piridincarbonilo o similar). Dichos grupos pueden sustituirse opcionalmente con alquilo, halógeno o similar. Por ejemplo, arilcarbonilo sustituido con alquilo, toluilo, y como alquilcarbonilo sustituido con halógeno trifluoroacetilo o similar.
El término "alcoxicarbonilo" incluye carbonilo sustituido con un "alcoxi" anteriormente indicado, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarboilo, i-propoxicarobnilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo o similar. Resulta especialmente preferente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o similar.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de "carbamoilo opcionalmente sustituido" se incluyen alquilo (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o similar), acilo (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o similar) o similar. El átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo puede encontrarse monosustituido o disustituido con dichos sustituyentes. Como "carbamoilo opcionalmente sustituido" resultan preferentes carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo o similar.
El término "alqueniloxi" incluye un átomo de oxígeno sustituido con un "alquenilo" anteriormente indicado, por ejemplo viniloxi, 1-propeniloxi, 2-propeniloxi, 1-buteniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 1,3-butadieniloxi, 3-metil-2-buteniloxi o similar.
El término "alquiniloxi" incluye un átomo de oxígeno sustituido con un "alquinilo" anteriormente indicado, por ejemplo etiniloxi, 1-propiniloxi, 2-propiniloxi, 1-butiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi o similar.
El término "alquilsulfinilo" incluye sulfinilo sustituido con un "alquilo" anteriormente indicado. Especialmente resulta preferente metanosulfinilo, etanosulfinilo o similar.
El término "alquilsulfonilo" incluye sulfonilo sustituido con un "alquilo" anteriormente indicado. Especialmente, resulta preferente metanosulfonilo, etanosulfonilo o similar.
La expresión "grupo carbocíclico" incluye un sustituyente cíclico que consiste de un átomo de carbono y un átomo de hidrógeno y la parte cíclica puede ser un ciclo saturado o un ciclo insaturado, por ejemplo un "arilo" anteriormente indicado, un "cicloalquilo" anteriormente indicado, un "cicloalquenilo" indicado posteriormente o similar. Resulta preferente un grupo cíclico C_{3}-C_{14}.
El término "cicloalquenilo" incluye alquenilo C_{3}-C_{12}, que es el "cicloalquilo" anteriormente indicado que presenta uno o más enlaces dobles, por ejemplo ciclopropenilo (por ejemplo 1-ciclopropenilo), ciclobutenilo (por ejemplo 1-cicloButenilo), ciclopentenilo (por ejemplo 1-ciclopentén-1-ilo, 2-ciclopentén-1-ilo y 3-ciclopentén-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo 1-ciclohexén-1-ilo, 2-ciclohexén-1-ilo y 3-ciclohexén-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo 1-cicloheptenilo), ciclooctenilo (por ejemplo 1-ciclooctenilo) o similar. Especialmente, resulta preferente 1-ciclohexén-1-ilo, 2-ciclohexén-1-ilo o 3-ciclohexén-1-ilo.
El término "alquenileno" incluye un alquenileno C_{2}-C_{12} lineal o ramificado que un "alquileno" anteriormente indicado que presenta uno o más enlaces dobles, por ejemplo vinileno propenileno o Butenileno. Resulta preferente alquenileno C_{2}-C_{6} lineal, por ejemplo vinileno propenileno Butenileno pentenileno hexenileno butadienileno o similar.
El término "alquinileno" incluye alquinileno C_{2}-C_{12} lineal o ramificado que es un "alquileno" anteriormente indicado que presenta uno o más enlaces triples.
En el caso de que "alquileno opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "grupo carbocíclico opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado'' o "grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado" presentan uno o más sustituyentes, estos pueden encontrarse sustituidos con uno a cuatro sustituyentes iguales o diferentes en cualquier posición.
Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen hidroxi, carboxi, halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo halogenado (por ejemplo CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CCl_{3} o similar), alquilo (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o similar), alquenilo (por ejemplo vinilo), formilo, acilo (por ejemplo acetilo, propionilo, Butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridincarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo o similar), alquinilo (por ejemplo etinilo), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, cicloButilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similar), cicloalquenilo (por ejemplo ciclopropenilo o similar), alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, Butoxi o similar), alcoxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o similar), nitro, nitroso, oxo, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo amino alquilamino (por ejemplo metilamino etilamino dimetilamino o similar), formilamino acilamino (por ejemplo acetilamino benzoilamino o similar), aralquilamino (por ejemplo bencilamino tritilamino), hidroxiamino alquilsulfonilamino alqueniloxicarbonilamino alcoxicarbonilamino alquenilamino arilcarbonilamino heteroarilcarbonilamino o similar), azida, arilo (por ejemplo fenilo o similar), ariloxi (por ejemplo fenoxi), aralquilo (por ejemplo bencilo, fenetilo, fenilpropilo o similar), alquilendioxi (por ejemplo metilendioxi), alquileno (por ejemplo metileno etileno trimetileno tetrametileno pentametileno o similar), alquenileno (por ejemplo propenileno Butenileno Butadienileno o similar), ciano isociano isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio (por ejemplo metiltio, etiltio o similar), alquilsulfonilo (por ejemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo bencenosulfonilo o similar), carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, mercapto, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino sulfo, sulfoamino hidrazido, ureido, amidino guanidino alquilsulfoniloxi, trialquilsililoxi, alcoxicarboniloxi halogenado, formiloxi, aciltio, tioxo, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi o similar.
El término "haloalquilo" incluye un "alquilo" anteriormente indicado sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo (por ejemplo 1-cloroetilo, 2-cloroetilo o similar), dicloroetilo (por ejemplo 1,1-dicloroetilo, 1,2-dicloroetilo, 2,2-dicloroetilo o similar) o similar.
El término "haloalcoxi" incluye un "alcoxi" anteriormente indicado sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo diclorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi (2,2,2-trifluoroetoxi o similar) o similar.
El término "ariloxi" incluye un átomo de oxígeno sustituido con un "arilo" anteriormente indicado, por ejemplo fenoxi, naftoxi (por ejemplo 1-naftoxi, 2-naftoxi o similar), atriloxi (por ejemplo 1-antriloxi, 2-antriloxi o similar), fenantrilo (por ejemplo 1-fenantrilo, 2-fenantrilo o similar) o similar.
El término "alcoxialcoxi" incluye un "alcoxi" anteriormente indicado, sustituido con un "alcoxi" anteriormente indicado, por ejemplo metoximetoxi, etoximetoxi, n-propximetoxi, isopropoximetoxi, 1-metoxietoxi, 2-metoxietoxi o similar.
El término "alquiltioalcoxi" incluye un "alcoxi" anteriormente indicado, sustituido con un "alquiltio" anteriormente indicado, por ejemplo metiltiometoxi, etiltiometoxi, n-propiltiometoxi, isopropiltiometoxi, 1-metiltioetoxi, 2-metoxietoxi o similar.
Como "grupo carbocíclico opcionalmente sustituido" de R^{a}, resulta preferente arilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es carboxi, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilendioxi, halógeno alquilo, hidroxi, alquilo halogenado y/o alcoxi halogenado), cicloalquilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es arilo y/o hidroxi) o cicloalquenilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es alquenileno hidroxi, alquilsufoniloxi, azida, amino y/o acilamino).
Como "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" de R^{1}, resulta preferente heteroarilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es oxo, heteroarilo, halógeno arilo y/o alquilo) o heterociclo opcionalmente sustituido (el sustituyente es arilo opcionalmente sustituido con halógeno; aralquilo, acilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilo y/o alquilcarbonilo halogenado).
Entre los ejemplos de sustituyente preferente de un "grupo cíclico que opcionalmente contiene un heteroátomo y/o un enlace insaturado" se incluyen oxo, hidroxi, alquenileno (por ejemplo propenileno Butenileno Butadienileno), acilo (por ejemplo acetilo, propionilo, Butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridincarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo o similar), aralquilo (por ejemplo bencilo o similar), alquileno (por ejemplo metileno etileno trimetileno tetrametileno pentametileno o similar).
Como sustituyente de "alquilo que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado" de R^{13}, resulta preferente halógeno hidroxi, azida, amino alcoxi, alqueniloxi, alquilsfuloniloxi, aciltio, acilamino arilcarbonilamino cicloalquilcarbonilamino alquilcarbonilamino halogenado, alquilsulfonilamino arilsulfonilamino formilo, oxo o ciano.
En un compuesto que presenta la fórmula (I) o (II), m es un número entero entre 0 y 2, siendo preferente 0.
Como compuesto que presenta la fórmula (III), entre los ejemplos de "cualquiera de entre las combinaciones de R^{2} y R^{3}, R^{3} y R^{4}, y R^{4} y R^{5}, formando conjuntamente con los átomos contiguos un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado" se incluye la estructura siguiente.
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en la que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente: -R^{10a}-A-R^{10a}-, -R^{11a}-A-R^{12a}- y -R^{12a}-A-R^{13a}-, cada uno es independientemente alquileno opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o uno o más enlaces insaturados.
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Especialmente, resulta preferente el caso en que un átomo unido al anillo piridona es un átomo de carbono es decir R^{10a}, R^{11a}, R^{12a} o R^{13a} es un átomo de carbono. Además, este átomo de carbono puede unirse a uno de los sustituyentes anteriormente indicados (por ejemplo alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, halógeno amino o similar).
La expresión "grupo cíclico" incluye un anillo de 4 a 12 elementos, resultando especialmente preferente un anillo de 5 a 10 elementos, más preferentemente un anillo de 5 a 8 elementos. Entre los átomos que forman la estructura del anillo se incluye un átomo de carbono un heteroátomo (átomo de nitrógeno átomo de azufre, átomo de oxígeno), átomo de hidrógeno o similar.
En el caso de que R^{10} y R^{11} conjuntamente con los átomos contiguos formen un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado, entre los ejemplos se incluyen los compuestos siguientes:
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Especialmente, resultan preferentes los compuestos siguientes:
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en los que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente; Y es un átomo de oxígeno un átomo de azufre o -NR-; R, R' y R'' son hidrógeno alquilo, aralquilo o similar.
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En el caso de que R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos formen un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo (especialmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) y/o un enlace insaturado (especialmente un enlace doble), especialmente resultan preferentes los compuestos siguientes:
(1) el grupo cíclico es un grupo carbocíclico no sustituido,
(2) se sustituyen diferentes posiciones del grupo cíclico con alquenileno
(3) el grupo cíclico contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno
(4) el grupo cíclico contiene un átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno se sustituye con un sustituyente (especialmente alquilo, acilo, aralquilo o similar),
(5) el grupo cíclico es un grupo carbocíclico no sustituido, con la condición de que en enlace entre el átomo de carbono sustituido con R^{11} y el átomo de carbono sustituido con R^{12} sea un enlace doble, y los demás enlaces entre átomos de carbono sean enlaces simples,
(6) el grupo cíclico es un anillo no sustituido que contiene un heteroátomo, con la condición de que el enlace entre el átomo de carbono sustituido con R^{11} y el átomo de carbono sustituido con R^{12} es un enlace doble, y los demás enlaces entre átomos de carbono son enlaces simples.
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Entre los ejemplos se incluyen los compuestos siguientes.
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Especialmente, resulta preferente la estructura siguiente:
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en la que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente; Y es O o S; R, R^{a} y R^{b} son acilo, aralquilo, alquilo, alcoxi, oxo o similar; n es un número entero entre 0 y 5.
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Además, la presente invención incluye el caso en que R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico que presenta un enlace insaturado. En este caso, resulta preferente un enlace doble como el enlace insaturado, y resulta preferente un grupo cíclico que presente un enlace doble entre el átomo de carbono sustituido con R^{11} y el átomo de carbono sustituido con R^{12} y otro enlace doble.
El caso en que R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un anillo de benceno se encuentra incluido en la presente invención, por ejemplo los compuestos indicados en las patentes WO nº 97/29079 y nº 99/02499.
En el caso de que R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos formen un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo (especialmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) y/o un enlace insaturado (especialmente un enlace doble), especialmente resulta preferente el compuesto siguiente:
(1) el grupo cíclico es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido que puede presentar un enlace insaturado (especialmente un enlace doble),
(2) el grupo cíclico se encuentra no sustituido,
(3) se encuentran sustituidas diferentes posiciones del grupo cíclico con un sustituyente (especialmente alquenileno o similar). Entre los ejemplos se incluye el compuesto siguiente:
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Además, en combinaciones de R^{10} y R^{11}, R^{11} y R^{12}, y R^{12} y R^{13}, resulta preferente la combinación de R^{11} y R^{12} que forma un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o uno o más enlaces insaturados.
En la presente invención, puede utilizarse no sólo el compuesto que presenta el agonista de receptor canabinoide, sino también una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Entre los ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable se incluyen sales básicas (por ejemplo sales de metal alcalino tales como sales sódicas o potásicas; sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio o magnesio; sales amónicas; sales de amina alifática, tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o sales de procaína; sales de amina de aralquilo, tales como sales de N,N-dibenciletilendiamina; sales de amina aromática heterocíclica, tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario, tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltriButilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetraButilamonio, y sales básicas de aminoácido, tales como sales de arginina o sales de lisina). Entre las sales de adición de ácido se incluyen, por ejemplo, sales de ácido mineral, tales como sales hidrocloruro, sales sulfato, sales nitrato, sales fosfato, sales carbonato, sales hidrogenocarbonato o sales perclorato; sales de ácido orgánico, tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, tartratos, malatos, succinatos o ascorbatos; sulfonatos, tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; y sales ácidas de aminoácido, tales como aspartatos o glutamatos.
Un solvato incluye un solvato del compuesto tal como se indica en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo monosolvato, disolvato, monohidrato, dihidrato o similar.
Se utilizan antipruríticos tal como los indicados en la presente invención, para la prevención o la superesión del prurito. Los antipruríticos pueden inhibir el prurito causado por una reacción alérgica o no alérgica. Particularmente, los antipruríticos resultan útiles como agentes terapéuticos para el prurito inducido por un antígeno. Concretamente pueden utilizarse como agentes profilácticos o terapéuticos contra el prurito derivado de la dermatits atópica, la urticaria, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica y/o la dermatitis por contacto.
Además, los antipruríticos indicados en la presente invención también resultan eficaces como agentes profilácticos o terapéuticos contra trastornos provocados colateralmente por los comportamientos que acompañan al prurito, tales como rascarse y golpearse, por ejemplo las cataratas, el desprendimiento de retina, la inflamación, la inflamación y el insomnio.
La reacción alérgica se refiere a la respuesta inducida por mastocitos y basófilos activados y similares tras la interacción de IgE específica de antígeno y el antígeno y la respuesta inducida por la reacción alérgica de tipo retardado, tal como la dermatitis por contacto, mientras que la reacción no alérgica se refiere a la respuesta independiente de IgE inducida por mastocitos y basófilos activados tras la estimulación con una sustancia química.
Al utilizar un compuesto tal como se indica en la presente invención para un tratamiento, puede formularse en formulaciones ordinarias destinadas a la administración oral y parenteral. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto tal como se indica en la presente invención puede encontrarse en una forma apropiada para la administración oral y parenteral. Específicamente, puede formularse en formulaciones destinadas a la administración oral, tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabe y similares; aquéllas destinadas a la administración parenteral, tales como la solución o suspensión inyectable para la inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, inhalante, gotas oculares, gotas nasales, supositorios o formulaciones percutáneas, tales como pomadas.
En el caso de que los compuestos utilizados como ingrediente activo presenten una actividad agonista débil con el receptor canabinoide de tipo 1 y una actividad agonista potente con el receptor canabinoide de tipo 2, pueden utilizarse como ingrediente activo de todo tipo de formulaciones.
Especialmente pueden utilizarse como formulaciones para la administración oral, tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabe y similares. En el caso de que los compuestos utilizados como ingrediente activo presenten una actividad agonista potente con el receptor canabinoide de tipo 1, resulta preferente la aplicación tópica, más preferentemente formulaciones tales como pomadas, cremas, lociones o similares.
Durante la preparación de las formulaciones, portadores, excipientes, solventes y bases conocidas por el experto ordinario en la materia. Se preparan tabletas mediante compresión o formulación de un ingrediente activo conjuntamente con componentes auxiliares. Entre los ejemplos de componentes auxiliares utilizables se incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como ligantes (por ejemplo almidón de maíz), rellenos (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina), desintegrantes (por ejemplo glicolato sódico de almidón) o lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio). Las tabletas pueden recubrirse apropiadamente. En el caso de formulaciones líquidas, tales como jarabes, soluciones o suspensiones, pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo metilcelulosa), emulsionantes (por ejemplo lecitina), conservantes y similares. En el caso de formulaciones inyectables, pueden encontrarse en forma de solución o suspensión, o de emulsión aceitosa o acuosa, que puede contener un agente estabilizante de la suspensión o un agente dispersante, y similar. En el caso de un inhalante, se formula en una formulación líquida aplicable en un inhalador. En el caso de las gotas oculares, se formula en solución o en suspensión.
Aunque la dosis apropiada del presente compuesto varía dependiendo de la vía de administración, edad, peso corporal, sexo o condición del paciente, y del tipo de fármaco o fármacos utilizados concurrentemente en caso de que se utilice alguno y debe ser determinada finalmente por el médico, en el caso de la administración oral, la dosis diaria puede encontrarse comprendida generalmente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 10 mg, más preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 1 mg por cada kg de peso corporal. En el caso de la administración parenteral, la dosis diaria puede encontrarse comprendida generalmente entre aproximadamente 0,001 y 100 mg, preferentemente entre aproximadamente 0,001 y 1 mg, más preferentemente entre aproximadamente 0,001 y 0,1 mg por cada kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en 1 a 4 divisiones.
Los compuestos indicados en (1) ó (2), anteriormente, pueden prepararse según los procedimientos descritos en la patente WO nº 01/19807. Los compuestos descritos en cualquiera de (3) a (5), anteriormente, pueden prepararse según los procedimientos siguientes:
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en los que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente.
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Procedimiento 1
En el presente procedimiento se produce un compuesto que presenta la fórmula (IIb), comprendiendo convertir el grupo amino de un compuesto que presenta la fórmula (IIa) en éster de ácido isotioaciánico (isotiocianato).
Un método para convertir el grupo amino en éster de ácido isotiociánico (isotiocianato) incluye los métodos siguientes: (1) un método que comprende hacer reaccionar el compuesto de partida con disulfuro de carbono en presencia de una base, tal como amonio (NH_{3}, NH_{4}OH) o trietilamina (Et_{3}N), y hacer reaccionar el ditiocarbamato obtenido con clorocarboxilato de etilo (ClCO_{2}Et) y trietilamina (Et_{3}N), (2) un método que comprende hacer reaccionar el ditiocarbamato anteriormente indicado con metalato de ácido, tal como nitrato de plomo o similar, (3) un método para hacer reaccionar tiofosgeno (CsCl_{2}) y (4) un método para hacer reaccionar tiocarbonildiimidazol o similar.
En (1), anteriormente, se añadió una base (1,0 a 1,5 equivalentes molares) y disulfuro de carbono (1,0 a 1,5 equivalentes molares) a una solución de un compuesto que presentaba la fórmula (IIa) en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o similar) y la mezcla se agitó durante 0,5 a 10 horas. A continuación, se añadió clorocarboxilato de etilo (1,0 a 1,5 equivalentes molares) y trietilamina (1,0 a 1,5 equivalentes molares) a la misma y la mezcla se agitó en el mismo solvente durante 0,5 a 10 horas. La temperatura de reacción preferentemente era de entre 0ºC y 100ºC, especialmente de entre 0ºC y la temperatura ambiente.
En (3), anteriormente, se añadió tiofosgeno (1,0 a 1,5 equivalentes molares) a una solución del compuesto que presenta la fórmula (IIa) en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo y similar) y se agitó durante 0,5 a 10 horas. La temperatura de reacción preferentemente era de entre 0ºC y 100ºC, especialmente de entre 0ºC y la temperatura ambiente.
En (4), anteriormente, se añadió tiocarbonildiimidazol (1,0 a 1,5 equivalentes molares) a una solución del compuesto que presenta la fórmula (IIa) en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o similar) y se agitó durante 0,5 a 10 horas. La temperatura de reacción preferentemente era de entre 0ºC y 100ºC, especialmente de entre 0ºC y la temperatura ambiente.
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Entre los ejemplos del compuesto que presenta la fórmula (IIa) en la que m es 0 se incluyen anilina, 2-metilanilina, 2-etilanilina, 2-n-propilanilina, 2-i-propilanilina, 2-n-butilanilina, 2-sec-butilanilina, 2-t-butilanilina, 3-metilanilina, 3-i-propilanilina, 3-i-propil-4-metilanilina, 3-t-butilanilina, 4-metilanilina, 4-i-propilanilina, 2,6-dimetilanilina, 2,3-dimetilanilina, 2,4-dimetilanilina, 3,4-dietilanilina, 2,5-dimetilanilina, 3,4-dimetilanilina, 3,5-dimetilanilina, 2,6-dietilanilina, 2,6-di-i-propilanilina, 2-metoxianilina, 2-etoxianilina, 2-i-propoxianilina, 3-metoxianilina, 3,5-dimetoxianilina, 3-n-butoxianilina, 4-n-butoxianilina, 4-etoxianilina, 3,4-dimetoxanilina, 2-metiltioanilina, 2-etiltioanilina, 2-i-propiltioanilina, 2-N,N-dimetilaminoanilina, 2-fenilanilina, 3-fenilanilina, 4-fenoxianilina, 2-ciclohexilanilina, 2-ciclopentilanilina, 2-nitroanilina, 2,4-dinitroanilina, 2-fluoroanilina, 2-cloroanilina, 4-cloroanilina, 2,3-dicloroanilina, 3,4-dicloroanilina, 2-i-propil-4-nitroanilina, 2-i-propil-6-nitroanilina, 2-hidroxianilina, 2-N,N-dimetilaminocarbonilanilina, 2-N-acetilanilina, 2-(1-etilpropil)anilina, 2-i-propil-4-metilanilina, 2-i-propil-4-hidroxianilina, 2-i-propil-4-cloroanilina, 2-i-propil-4-aminoanilina, 2-i-propil-5-metilanilina, 2-i-propil-5-hidroxianilina, 2-i-propil-5-cloroanilina, 4-cloro-3-metilanilina, 3,4-metilendioxianilina o similar.
Entre los ejemplos del compuesto que presenta la fórmula (IIa) en la que m es 1 se incluyen bencilamina, 2-metilbencilamina, 2-etilbencilamina, 2-n-propilbencilamina, 2-i-propilbencilamina, 2-n-butilbencilamina, 2-sec-butilbencilamina, 2-t-butilbencilamina, 3-metilbencilamina, 3-i-propilbencilamina, 3-i-propil-4-metilbencilamina, 3-t-butilbencilamina, 4-metilbencilamina, 4-i-propilbencilamina, 2,6-dimetilbencilamina, 2,3-dimetilbencilamina, 2,4-dimetilbencilamina, 3,4-dietilbencilammina, 2,5-dimetilbencilmamina, 3,4-dimetilbencilamina, 3,5-dimetilbencilamina, 2,6-dietilbencilamina, 2,6-di-i-propilbencilamina, 2-metoxibencilamina, 2-etoxibencilamina, 2-i-propoxibencilamina, 3-metoxibencilamina, 3,5-dimetoxibencilamina, 3-n-butoxibencilamina, 4-n-butoxibencilamina, 4-etoxibencilamina, 3,4-dimetoxibencilamina, 2-metiltiobencilamina, 2-etiltiobencilamina, 2-i-propiltiobencilamina, 2-N,N-dimetilaminobencilamina, 2-fenilbencilamina, 3-fenilbencilamina, 4-fenoxibencilamina, 2-ciclohexilbencilamina, 2-ciclopentilbencilamina, 2-nitrobencilamina, 2,4-dinitrobencilamina, 2-fluorobencilamina, 2-clorobencilamina, 4-clorobencilamina, 2,3-diclorobencilamina, 3,4-diclorobencilamina, 2-i-propil-4-nitrobencilamina, 2-i-propil-6-nitrobencilamina, 2-hidroxibencilamina, 2-N,N-dimetilaminocarbonilbencilamina, 2-N-acetilbencilamina, 2-(1-etilpropil)bencilamina, 2-i-propil-4-metilbencilamina, 2-i-propil-4-hidroxibencilamina, 2-i-propil-4-clorobencilamina, 2-i-propil-4-aminobencilamina, 2-i-propil-5-metilbencilamina, 2-i-propil-5-hidroxibencilamina, 2-i-propil-5-clorobencilamina, 4-cloro-3-metilbencilamina, 3,4-metilendioxibencilamina o similar.
Entre los ejemplos del compuesto que presenta la fórmula (IIa) en la que m es 2 se incluyen fenetilamina, 2-metilfenetilamina, 2-etilfenetilamina, 2-n-propilfenetilamina, 2-i-propilfenetilamina, 2-n-butilfenetilamina, 2-sec-butilfenetilamina, 2-t-butilfenetilamina, 3-metilfenetilamina, 3-i-propilfenetilamina, 3-i-propil-4-metilfenetilamina, 3-t-butilfenetilamina, 4-metilfenetilamina, 4-i-propilfenetilamina, 2,6-dimetilfenetilamina, 2,3-dimetilfenetilamina, 2,4-dimetilfenetilamina, 3,4-dietilfenetilamina, 2,5-dimetilfenetilamina, 3,4-dimetilfenetilamina, 3,5-dimetilfenetilamina, 2,6-dietilfenetilamina, 2,6-di-i-propilfenetilamina, 2-metoxifenetilamina, 2-etoxifenetilamina, 2-i-propoxifenetilamina, 3-metoxifenetilamina, 3,5-dimetoxifenetilamina, 3-n-butoxifenetilamina, 4-n-butoxifenetilamina, 4-etoxifenetilamina, 3,4-dimetoxifenetilamina, 2-metiltiofenetilamina, 2-etiltiofenetilamina, 2-i-propiltiofenetilamina, 2-N,N-dimetilaminofenetilamina, 2-fenilfenetilamina, 3-fenilfenetilamina, 4-fenoxifenetilamina, 2-ciclohexilfenetilamina, 2-ciclopentilfenetilamina, 2-nitrofenetilamina, 2,4-dinitrofenetilamina, 2-fluorofenetilamina, 2-clorofenetilamina, 4-clorofenetilamina, 2,3-diclorofenetilamina, 3,4-diclorofenetilamina, 2-i-propil-4-nitrofenetilamina, 2-i-propil-6-nitrofenetilamina, 2-hidroxifenetilamina, 2-N,N-dimetilaminocarbonilfenetilamina, 2-N-acetilfenetilamina, 2-(1'-etilpropil)fenetilamina, 2-i-propil-4-metilfenetilamina, 2-i-propil-4-hidroxifenetilamina, 2-i-propil-4-clorofenetilamina, 2-i-propil-4-aminobenetilamina, 2-i-propil-5-metilfenetilamina, 2-i-propil-5-hidroxifenetilamina, 2-i-propil-5-clorofenetilamina, 4-cloro-3-metilfenetilamina, 3,4-metilendioxifenetilamina o similar.
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Procedimiento 2
En el presente procedimiento se produce un compuesto que presenta la fórmula (IIc), comprendiendo hacer reaccionar un isotiocianato del compuesto que presenta la fórmula (IIb) con NH_{2}-CH_{2}C(R^{6})R^{7}CH_{2}-OH.
Dicho procedimiento puede llevarse a cabo en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o similar).
La temperatura de reacción preferentemente es de entre 0ºC y 100ºC, especialmente de entre 0ºC y la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de entre 0,5 y 10 horas.
La cantidad de NH_{2}-CH_{2}C(R^{6})R^{7}CH_{2}-OH era de entre 1,0 y 1,5 equivalentes molares, equivalente a la del compuesto que presenta la fórmula (IIb).
Entre los ejemplos de NH_{2}-CH_{2}C(R^{6})R^{7}CH_{2}-OH se incluyen 3-aminopropanol, 3-amino-2,2-dimetilpropanol, 3-amino-1-metilpropanol, 3-amino-2-metilpropanol, 3-amino-3-metilpropanol, 3-amino-2,2-dietilpropanol, 1-aminometil-1-hidroximetilciclopropano 1-aminometil-1-(hidroximetil)cicloButano 1-aminometil-1-(hidroximetil)ciclohexano 1-aminometil-1-hidroximetil-4-oxacicloButano o similar.
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Procedimiento 3
En el presente procedimiento se produce un compuesto que presenta la fórmula (IId), comprendiendo la ciclización del compuesto que presenta la fórmula (IIc).
Un método de ciclización incluye: 1) un método que comprende la reacción con dietilazodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina (Ph_{3}P), 2) un método que comprende la reacción con ácido hidroclórico o similar.
En (1), anteriormente, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o similar) bajo agitación durante 0,5 a 5 horas a una temperatura de entre 0ºC y la temperatura ambiente. La cantidad de dietilazodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina (Ph_{3}P) es de entre 1,0 y 1,5 moles, equivalente a la del compuesto (IIc).
En (2), anteriormente, la reacción puede llevarse a cabo en ácido hidroclórico concentrado bajo reflujo durante 0,5 a 10 horas.
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Procedimiento 4
En el presente procedimiento se produce un compuesto que presenta la fórmula (II), comprendiendo introducir R^{2} en el compuesto que presenta la fórmula (IId).
Dicho procedimiento puede llevarse a cabo mediante la reacción con un compuesto que presenta la fórmula X-C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o S, W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; X es halógeno en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina o similar). Este procedimiento puede llevarse a cabo bajo condiciones generalmente conocidas de N-acilación. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o similar) bajo agitación a una temperatura de entre 0ºC y 100ºC durante 0,5 a 10 horas.
Los compuestos indicados en cualquiera de los puntos (6) a (8), anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos siguientes:
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en los que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente; R^{x} es alquilo o similar; Hal es halógeno.
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Etapa 5
En la presente etapa se prepara un compuesto representado por la fórmula (IIIb), comprendiendo hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IIIa) con un compuesto representado por la fórmula R^{13}NH_{2}, en la que R^{13} es tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de un compuesto representado por la fórmula (IIIa) se incluyen: acetato de etilo, 2-metil-lactato de etilo, 2-etil-lactato de etilo o similar. Entre los ejemplos de un compuesto representado por la fórmula R^{13}NH_{2} se incluyen: alquilamina (por ejemplo metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina o similar), aralquilamina (por ejemplo bencilamina, fenetilamina o similar) o similar. Entre los ejemplos de un solvente de reacción se incluyen benceno tolueno xileno o similar; especialmente, resulta preferente tolueno o xileno. Entre los ejemplos de temperatura de reacción se incluye una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC; resulta especialmente preferente una temperatura comprendida entre 80ºC y 180ºC. La presente etapa puede llevarse a cabo mediante deshidratación azeotrópica y el producto obtenido, representado por la fórmula (A-2), puede purificarse mediante destilación bajo presión reducida o atmosférica o similar.
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Etapa 6
En la presente etapa se prepara un compuesto representado por la fórmula (IIIc), comprendiendo hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IIIb) con un compuesto representado por la fórmula (IIIb') en presencia de una base.
Entre los ejemplos de una base se incluyen piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina o similar, resulta especialmente preferente piridina. Entre los ejemplos de un solvente de reacción se incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano cloruro de etileno tolueno o similar; especialmente, resulta preferente éter dietílico. Entre los ejemplos de temperatura de reacción se incluye una temperatura comprendida entre 0ºC y 200ºC; resulta especialmente preferente una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
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Etapa 7
En la presente etapa se prepara un compuesto representado por la fórmula (III), comprendiendo ciclizar un compuesto representado por la fórmula (IIIc) en presencia de una base.
Entre los ejemplos de base utilizada se incluyen metal sodio, alcóxido de metal (por ejemplo metóxido sódico o similar). Como solvente de reacción resulta preferente una mezcla de alcohol (por ejemplo metanol o etanol) y benceno tolueno o similar. Entre los ejemplos de temperatura de reacción se incluye una temperatura comprendida entre 0ºC y 200ºC; resulta especialmente preferente una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
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en la que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente; n es 1 ó superior.
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Etapa 8
En la presente etapa se prepara un compuesto representado por la fórmula (III-1b), comprendiendo hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III-1a) con un compuesto representado por la fórmula MeOCR^{10}=C(COOMe)R^{9}.
Entre los ejemplos de un compuesto representado por la fórmula MeOCR^{10}=C(COOMe)R^{9} se incluyen dimetilmetoximetilenmalonato, dietilmetoximetilenmalonato o similares. Entre los ejemplos de un solvente de reacción se incluyen diglima, tolueno o similares. Entre los ejemplos de la temperatura de reacción se incluye una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, preferentemente una temperatura de entre 100ºC y 150ºC.
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Etapa 9
En la presente etapa se prepara un compuesto representado por la fórmula (III-1), comprendiendo calentar un compuesto representado por la fórmula (III-1b).
La presente etapa, utilizando como solvente de reacción diglima o tolueno se llevó a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, siendo preferente una temperatura de entre 100ºC y 150ºC. Las etapas 8 y 9 pueden llevarse a cabo en continuo, sin aislamiento de un compuesto representado por la fórmula
(III-1b).
Los compuestos indicados anteriormente en (9) pueden prepararse según la preparación descrita en la patente WO nº 97/29079. Los compuestos indicados anteriormente en (10) pueden prepararse según la preparación descrita en la patente WO nº 99/02499. Los compuestos indicados anteriormente en (11) pueden prepararse según la preparación descrita en la patente WO nº 00/40562. Los compuestos indicados en cualquiera de entre (12) y (23) pueden prepararse según la preparación descrita en dichas referencias.
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Ejemplo
Por ejemplo, puede prepararse un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabionide utilizado en la presente invención, de la siguiente manera:
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Ejemplo A Preparación de 2-(2-isopropilfenil)imino-3-(aliltio)tiocarbonil-5,5-dimetil-1,3-tiazina (Compuesto II-1) 
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A una solución de 2-(2-isopropilfenil)imino-5,5-dimetil-1,3-tiazina (0,26 g) obtenida mediante la preparación descrita en la patente WO nº 01/19087 y disulfuro de carbono (0,10 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió hidruro sódico al 60% (0,05 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió a la misma cloruro de alilo (0,10 g). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua (80 ml), que se extrajo con éter dietílico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo), proporcionando 2-(2-isopropilfenil)imino-3-(aliltio)tiocarbonil-5,5-dimetil-1,3-tiazina (0,26 g, rendimiento: 69%) en forma de un aceite amarillo pálido.
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Ejemplo B Preparación de 2-(2-isopropilfenil)imino-3-(5-trifluorometil-2-pixidil)-5,5-dimetil-1,3-tiazina (Compuesto II-106) 
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A una solución de 2-(2-isopropilfenil)imino-5,5-dimetil-1,3-tiazina (0,26 g) obtenida mediante la preparación descrita en la patente WO nº 01/19087, y 5-trifluorometil-2-cloropiridina (0,24 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidruro sódico al 60% (0,05 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (80 ml), que se extrajo con éter dietílico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo), proporcionando 2-(2-isopropilfenil)imino-3-(5-trifluorometil-2-piridil)-5,5-dimetil-1,3-tiazina (0,13 g, rendimiento: 32%) en forma de aceite incoloro.
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Ejemplo C 
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a) Preparación de 3-bencilamino-2-metilcrotonato de etilo (1-004-02)
Una solución de 2-metilacetoacetato de etilo (1-004-01) (115,34 g) y bencilamina (85,73 g) en tolueno (1,6 litros) se deshidrató azeotrópicamente en un baño de aceite a 145ºC durante 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bencilamina (12,86 g) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se deshidrató nuevamente. Tras 6 horas, la mezcla de reacción se destiló bajo presión atmosférica para eliminar aproximadamente 600 ml del solvente, y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 3-bencilamino-2-metilcrotonato de etilo (1-004-02) (195,66 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,43 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 9,65 (br s, 1H);
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b) Preparación de 3-(N-bencilmetoxiacetamida)-2-metilcrotonato de etilo (1-004-03)
Se disolvió 3-bencilamino-2-metilcrotonato de etilo (1-004-2) (97,83 g) en éter dietílico (2 litros). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera de nitrógeno. Tras añadir piridina (35,6 ml) a la mezcla de reacción, se añadió a la mezcla de reacción gota a gota una solución de cloruro de metoxiacetilo (40,2 ml) en éter dietílico a una temperatura interna de entre 5ºC y 6ºC durante 45 minutos. Tras agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (1,5 litros), se extrajo dos veces con éter dietílico y se lavó con agua (1 litro) y una solución acuosa de bicarbonato sódico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 1-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato de etilo (1-004-03) (111,47 g, 91,3%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,97 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,98 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,12 (d, J=14,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J=14,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J=14,4 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).
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c) Preparación de 1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04)
A una solución de tolueno (1,39 litros) y etanol (2,08 ml) se añadió metal sodio (7,98 g) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 140ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 1-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato de etilo (1-004-03) (105,93 g) en tolueno (340 ml) durante 1 hora y 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo. Tras 2 horas, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento en hielo y se añadieron gota a gota durante 10 minutos a la mezcla de reacción 4 moles/l de ácido hidroclórico/dioxano (86,8 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 2 horas, el precipitado resultante se filtró y se lavó con tolueno proporcionando el precipitado (73,16 g). Al precipitado obtenido (73,16 g), se añadió cloroformo (500 ml) y agua (500 ml) y la mezcla de reacción se disolvió en un baño de agua a 65ºC y se agitó para llevar a cabo la separación. Además, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (250 ml), se lavó con agua (250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el residuo (54,95 g). El residuo obtenido (54,95 g) se lavó con acetato de etilo (50 ml) y éter dietílico (50 ml), proporcionando 1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04) (53,95 g, 60,0%) en forma de un cristal del color de la piel. P.f.: 212ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,38 (br s, 2H), 6,41 (br s, 1H), 7,11-7,33 (m, 5H).
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d) Preparación de 1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolil)-2-piridona (1-004-05)
Se añadió DMF (300 ml) a una mezcla de 1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04) (25,93 g), 5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol (21,67 g) y carbonato de potasio (27,64 g) bajo una atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. Tras 4 horas y media, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (1 litro), se extrajo tres veces con acetato de etilo (500 ml), se lavó dos veces con agua (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (42,4 g) se disolvió en acetona (300 ml). Tras concentrar a presión reducida, se añadió éter dietílico (300 ml) al residuo. El cristal resultante se filtró, proporcionando 1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolil)-2-piridona (1-004-05) (29,87 g, 74,0%, p.f.: 178ºC). Además, el filtrado se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (150 g, CHCl_{3}), proporcionando un 1-004-05 adicional (4,3 g, 10,7%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,41 (br s, 2H), 7,15-7,84 (m, 10H).
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e) Preparación de 5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-06)
A una solución de 1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolil)-2-piridona (1-004-05) (27,15 g) en DMF (272 ml) se añadió una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (5,43 g) en agua (27 ml). La mezcla de reacción se redujo bajo una presión de hidrógeno intermedia (5 kg/cm^{2}) a temperatura ambiente. Durante el curso de la reacción, se añadió paladio al 10% sobre carbono (2,72 g) a la mezcla de reacción. Tras 48 horas, se separó el catalizador mediante filtración sobre Celite y se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Tras añadir agua (160 ml) al residuo obtenido y calentar la mezcla de reacción a 85ºC en un baño de agua, se separó mediante filtración la sustancia insoluble. La sustancia insoluble se lavó con agua caliente, proporcionando una sustancia insoluble (8,77 g). El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se añadió acetona (110 ml) al residuo obtenido (11,55 g). Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente, se filtraron unos polvos incoloros, proporcionando 1-004-06 (8,23 g, 79,8%, p.f.: 215ºC a 219ºC). Se obtuvo 1-004-06 (0,31 g, 3,0%) a partir del filtrado de una manera similar al tratamiento descrito anteriormente.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,41 (br s, 2H), 7,15-7,84 (m, 10H).
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f) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07)
Se añadió n-butanol (13 ml) a una mezcla de 5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-06) (306 mg) e hidróxido de potasio (157 mg). Se añadió 1-yodoButano (0,44 ml) a la suspensión y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 24 horas, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (330 mg) se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (columna Lobar B, tolueno/acetona (3/1)), proporcionando 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07) (124 mg, 29,6%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,44 (s, 2H).
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g) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-piridona (1-004-08)
Se añadió cloruro de piridinilo (293 mg) a 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07) (124 mg), y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 200ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se disolvió en éter dietílico y agua, se extrajo dos veces con éter dietílico, se lavó una vez con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-piridona (1-004-08) (94 mg, 81%, p.f.: 112ºC a 116ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,10 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,66 (br s, 2H).
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h) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6-dimetil-1H-piridín-2-ona (1-004)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6-dimetil-1H-piridín-2-ona (1-004) (66,7%, p.f.: 106ºC a 108ºC) de una manera similar a la de la preparación de 1-015.
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Ejemplo D
16 
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a) Preparación de sal 2-metil-3-oxoButanal sódico (1-013-01)
Se diluyó una solución de metóxido sódico al 28%/metanol (138 ml) con éter dietílico (920 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una mezcla de 2-butanona (51,2 g) y formato de etilo (57,2 g) a una temperatura interna de entre 4ºC y 6ºC durante 45 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos adicionales y a temperatura ambiente durante la noche. Los polvos incoloros resultantes se filtraron, proporcionando sal 2-metil-3-oxoButanal sódica (1-013-01) (60,66 g, 70%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 8,99 (s, 1H).
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b) Preparación de 3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (1-013-02)
Se añadió agua (546 ml) a sal 2-metil-3-oxoButanal sódica (1-013-01) (34,73 g) y a la mezcla de reacción se añadió 2-cianoacetamida (23,91 g) y 1,76 moles/l de acetato de piperidinio (119,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo en un baño de aceite a 127ºC. Tras 21 horas, a la mezcla de reacción se añadió gradualmente, gota a gota, ácido acético (42,7 ml) a una temperatura interna de 65ºC durante 15 minutos. Tras continuar la agitación hasta que la temperatura interna era 24ºC, se filtró el cristal resultante y se lavó con agua, proporcionando 3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (1-013-02) (27,76 g, 65,9%, p.f.: 258ºC a 263ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 1,98 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 12,45 (br s, 1H).
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c) Preparación de 5,6-dimetil-2-piridona (1-013-03)
A una suspensión de 3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (1-013-02) (12,0 g) en agua (293 ml) se añadió ácido hidroclórico concentrado (293 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo agitación en un baño de aceite a 135ºC. Tras 3 días, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. Al residuo (24,75 g) se añadió cloroformo (300 ml) y metanol (15 ml), y la mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a 65ºC, y el material soluble se separó mediante filtración. Además, el material soluble se trató con cloroformo (200 ml) y metanol (10 ml) de una manera similar a la descrita anteriormente. Los filtrados agrupados se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo obtenido (13,26 g) se añadió metanol (150 ml) y carbonato de potasio (10 g). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se separó el material soluble mediante filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido (14,7 g) se añadió cloroformo (200 ml) y nuevamente se separó el material soluble mediante filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 5,6-dimetil-2-piridona (1-013-03) (9,41 g, 94,3%, p.f.: 202ºC a 207ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,05 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 6,38 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 13,17 (br s, 1H).
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d) Preparación de 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona (1-013-04)
Se disolvió 5,6-dimetil-2-piridona (1-013-03) (3,695 g) en ácido sulfúrico concentrado (38 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y después a la mezcla de reacción se añadió gota a gota ácido nítrico al 70% (3,53 ml) a una temperatura interna de entre 3ºC y 5ºC durante 50 minutos, y después la mezcla de reacción se agitó. Tras 2 horas, la mezcla de reacción se vertió gradualmente en hielo y el cristal resultante se separó mediante filtración. El cristal se lavó con agua, proporcionando 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona (1-013-04) (3,102 g, 61,5%, p.f.: 251ºC a 257ºC (dec.)). Además, la capa acuosa se extrajo cinco veces con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El cristal resultante se filtró, proporcionando 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona adicional (1-013-04) (271 mg, 5,4%).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 8,35 (s, 1H), 12,79 (br s, 1H).
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e) Preparación de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (1-013-05)
Se calentó 5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona (1-013-04) (841 mg) y pentacloruro de fósforo (1,25 g) bajo agitación en un baño de aceite a 140ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 35 minutos, la mezcla de reacción se enfrió en hielo, se vertió en hielo-agua, se extrajo dos veces con cloroformo y se lavó una vez con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Al extracto se añadió carbono decolorante, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (1-013-05) (842 mg, 90,2%) en forma de residuo cristalino.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,38 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 8,01 (s, 1H).
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f) Preparación de 5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina (1-013-06)
A una solución de metóxido sódico al 28% (1,11 ml) y metanol (5,5 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (1-013-05) (837 mg) en metanol (6,6 ml) durante 5 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 50ºC durante 7 horas. A la mezcla de reacción se añadió éter dietílico y la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo dos veces con éter dietílico, se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina (1-013-06) (675 mg, 82,6%, p.f.: 71ºC a 73ºC) en forma de un cristal naranja.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,28 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 8,07 (s, 1H).
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g) Preparación de 3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina (1-013-07)
Se disolvió 5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina (1-013-06) (2,56 g) en tetrahidrofurano (41 ml) y a la mezcla de reacción resultante se añadió una suspensión de paladio al 5% sobre carbono (450 mg) en metanol (41 ml), y después se llevó a cabo la reacción catalítica. Tras 3 horas, se separó el catalizador mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina (1-013-07) (2,096 g, 97,9%, p.f.: 56ºC a 58ºC) en forma de un cristal marrón negruzco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,48-3,49 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,70 (s, 1H).
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h) Preparación de 5,6-dimetil-3-[(etoxi(tiocarbonil)tio]-2-metoxipiridina (1-013-08)
Se disolvió 3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina (1-013-07) (1,787 g) en agua (3 ml) y ácido hidroclórico concentrado (3 ml) y la mezcla de reacción resultante se enfrió en un baño de hielo-acetona, y se agitó bajo enfriamiento. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (4,81 g) en agua (27,1 ml) a una temperatura interna de entre 4ºC y 5ºC durante 45 minutos, y la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura. Por otra parte, se disolvió etilxantrato de potasio (12,64 g) en agua (17,3 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 40ºC. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de enfriamiento de la sal diazonio anteriormente preparada durante 35 minutos, y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo tres veces con cloroformo, se lavó una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución hipersalina, y se secó sobre sulfato de magnesio. El extracto se evaporó bajo presión reducida. El residuo aceitoso rojo (12,49 g) se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (300 mg, tolueno/hexano=2/3), proporcionando 5,6-dimetil-3-[(etoxi(tiocarbonil)tio]-2-metoxipiridina (1-013-08) (6,281 g, 36%) en forma de un aceite rojo. El compuesto obtenido contenía 2 isómeros causados por impedimentos estéricos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,70 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,60 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H).
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i) Preparación de disulfuro de 5,6-dimetil-2-metoxipiridín-3-ilo (1-013-09)
Se disolvió 5,6-dimetil-3-[(etoxi(tiocarbonil)tio]-2-metoxipiridina (1-013-08) (6,275 g) en etanol (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió solución de hidróxido sódico 1 mol/l (67 ml) en una sola vez bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Tras 15 horas, el precipitado resultante se filtró, y se lavó con agua, proporcionando el precipitado (543 mg). Además, se ajustó el pH del filtrado a pH 3 con ácido hidroclórico 5 moles/l y se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
El material insoluble se separó mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el residuo (2,00 g).
El residuo agrupado (2,00 g + 543 mg) se suspendió en dimetilsulfóxido (20 ml) y la mezcla se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 7 horas, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y a la mezcla de reacción se añadió agua (100 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, proporcionando disulfuro de 5,6-dimetil-2-metoxipiridín-3-ilo (1-013-09) (2,23 g, 54,4%) en forma de unos polvos amarillos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,53 (s, 1H).
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j) Preparación de disulfuro de 5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo (1-013-10)
Se añadió cloruro de piridinio (7,69 g) a disulfuro de 5,6-dimetil-2-metoxipiridín-3-ilo (1-013-09) (2,225 g) y la mezcla de reacción resultante se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 160ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (100 ml) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua, proporcionando disulfuro de 5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo (1-013-10) (1,736 g, 85,1%) en forma de unos polvos marrones negruzcos. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo obtenido (81 mg) se lavó con etanol, proporcionando el compuesto deseado (41 mg, 2,0%) en forma de unos polvos amarillos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 11,89 (br s, 1H).
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k) Preparación de disulfuro de 1-butil-5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo (1-013-11)
Se suspendió disulfuro de 5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo (1-013-10) (31 mg) en DMF (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió 1-yodoButano (78 mg) y carbonato de potasio (42 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se vertió lo resultante en agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, proporcionando un residuo (39 mg, 92,9%). El compuesto obtenido contenía un derivado 1-butilo (1-013-11) en una proporción de 20%, según los datos de la RMN.
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l) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona (1-013-12)
Se disolvió disulfuro de 1-butil-5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo (1-013-11) (123 mg) en acetona (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se añadió a la misma tri-n-butilfosfina (0,16 ml) y gradualmente se añadió agua (4 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y agua, se extrajo dos veces con cloruro de metileno se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (277 mg) se sometió a cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=39/1), proporcionando 1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona (1-013-12) (11 mg, 8,9%) en forma de un cristal.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,20 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H).
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m) Preparación de N-1-butil-5,6-dimetil-3-(benzoxazol-2-il)tio-2-piridona (1-013)
Se obtuvo 1-013 (4,5 mg, 26,5%) en forma de un cristal a partir de 1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona (11 mg) de una manera similar a la utilizada para la preparación del Ejemplo 1-015.
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Ejemplo E 
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17 
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a) Preparación de 2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-02)
Se disolvió 5-hidroxi-2-metilpiridina (1-014-01) (27,01 g) en ácido hidroclórico concentrado (200 ml) y se burbujeó gas cloro a través de la mezcla de reacción a una temperatura de entre 68ºC y 74ºC. Tras dejar reposar la mezcla de reacción durante la noche, se separaron los volátiles mediante burbujeo con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el residuo cristal. El residuo cristal se disolvió en metanol, y se trató con carbono activo. Tras la recristalización, se obtuvo el compuesto 2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-02) deseado (23,96 g, 67,3%).
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b) Preparación de 2-metoxi-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-03)
En un tubo metálico sellado se añadió 2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-02) (22,91 g) y metóxido sódico al 28%/solución de metanol (120 ml) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 150ºC durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió hielo y agua (100 ml), se neutralizó con ácido acético y se evaporó por completo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo), proporcionando el compuesto 2-metoxi-3-hidroxi-5-metilpiridina (1-014-03) deseado (10,44 g, 48,1%). Además, la fracción que contenía el material de partida se hizo reaccionar nuevamente en un tubo sellado.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,60 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H).
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c) Preparación de 2,3-dihidroxi-6-metilpiridina (1-014-04)
Se añadió sal hidrocloruro de piridina (43,3 g) a la 2-metoxi-3-hidroxi-6-metilpiridina (1-014-03) (10,43 g) obtenida anteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 1 hora y a 170ºC durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua (50 ml) y se extrajo repetidamente con metanol al 5%/acetato de etilo y acetato de etilo. Los extractos agrupados se evaporaron completamente, proporcionando un residuo de color gris claro. Este compuesto, 2,3-dihidroxi-6-metilpiridina (1-014-04), se utilizó en la reacción siguiente sin purificación.
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d) Preparación de 1-butil-3-butil-6-metil-2-piridiona (1-014-05)
Se disolvió 2,3-dihidroxi-6-metilpiridina (1-014-04) cruda (16,04 g) en DMF seco (70 ml) y se añadió gradualmente a la mezcla de reacción resultante hidruro sódico sólido al 60% (10,25 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de 1-yodoButano (29,1 ml) en DMF (30 ml) gota a gota durante 20 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrajo tres veces con 150 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo y las capas orgánicas agrupadas se trataron con carbono activo y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo), proporcionando 1-butil-3-O-butil-6-metil-2-piridona (1-014) (8,915 g). El rendimiento total de las dos etapas fue 50,1%.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,43 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,01 (t, J=7,8 Hz, 2H), 5,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J=7,8 Hz, 1H).
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Ejemplo F
18
a) Preparación de Butil-ciclohexilidenamina (1-015-01)
Se añadió 1-butilamina (9,88 ml, 0,1 moles) y tolueno (15 ml) a ciclohexanona (10,36 ml, 0,1 moles) y la mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 24 horas bajo condiciones de deshidratación mediante la utilización de un condensador de reflujo Dienstark empaquetado con tamices moleculares 4A. Tras enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida. El residuo se destiló bajo presión reducida (2 mmHg) a 64ºC, proporcionando Butilciclohexilidenamina (1-015-01) (12,8 g, 84%) en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,35 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,58 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,61-1,70 (m, 4H), 1,71-1,77 (m, 2H), 2,30 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,34 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,30 (t, J=7,5 Hz, 2H).
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b) Preparación de metil éster de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-3-carboxílico (1-015-02)
Se disolvió Butilciclohexilidenamina (1-015-01) (12,8 g, 83,6 mmoles) en diglima (75 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de malonato de dimetilmetoximetileno (14 g, 80,4 mmoles) en diglima (75 ml) durante 1 hora y la mezcla de reacción resultante se hizo reaccionar a 120ºC durante 3 horas. Tras enfriar, la diglima se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando metil éster de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-3-carboxílico (1-015-02) (15 g, 71%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H) 1,63-1,78 (m, 4H), 1,87 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,02 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H).
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c) Preparación de 1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015-03)
Se disolvió metil éster de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-3-carboxílico (1-015-02) (130 mg, 0,5 mmoles) en THF (12 ml) y a la mezcla de reacción resultante se añadió CeCl_{3}\cdot7H_{2}O (372,6 mg, 1 mmol) y borohidruro de litio (21,8 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se añadió ácido hidroclórico diluido 1 mol/l (20 ml). La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml), se lavó con solución hipersalina (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo reaccionar una vez adicional bajo las mismas condiciones indicadas anteriormente y se llevó a cabo un tratamiento posterior similar. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015-03) (80 mg, 68%) en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,65 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,71 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,85 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,00 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
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d) Preparación de 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboaldehído (1-015-04)
Se disolvió DMSO (0,54 ml, 7,64 mmoles) en cloruro de metileno (27 ml) y el solvente se enfrió a -78ºC. Al solvente se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,4 ml, 4,58 ml), una solución de 1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015-03) (0,9 g, 3,82 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) y trietilamina (1,33 ml, 9,55 mmoles) y después la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido 1 mol/l (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y solución hipersalina (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboaldehído (1-015-04) (0,5 g, 56%) en forma de una sustancia espumosa de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,46 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,68 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,88 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
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e) Preparación de 1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015-05)
Se disolvió 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboaldehído (1-015-04) (160 mg, 0,69 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y a la mezcla de reacción se añadió NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O (190 mg, 1,38 mmoles) y ácido metacloroperbenzoico (237 mg, 1,38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió a la misma solución acuosa de tiosulfato sódico al 5% (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato (20 ml) y solución hipersalina (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 moles/l (0,35 ml, 0,7 mmoles) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido 0,2 moles/l (7 ml) y se extrajo lo resultante con acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015-05) (82 mg, 54%) en forma de un cristal de color marrón pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,60-1,74 (m, 4H), 1,83 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J=7,8 Hz, 2H) 6,57 (s, 1H).
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f) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015)
Se disolvió 1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (1-015-05) (10 mg, 0,045 mmoles) en DMF (1 ml), y a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico (suspensión en aceite al 60%, 2,7 mg, 0,068 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió 2-clorobenzoxazol (7,7 \mul, 0,068 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se añadió ácido hidroclórico 1 mol/l (3 ml) a la misma. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (8 ml) y solución hipersalina (4 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona (I-015) (12 mg, 74%) en forma de unos polvos de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,40 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,66 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,87 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (dd, J=6,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=6,9 Hz, 2,4 Hz, 1H).
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Ejemplo G
19
a) Preparación de 1-(2-bromofenetil)-3-metoxi-2-piridona (1-017-01)
Se sintetizó 1-(2-bromofenetil)-3-metoxi-2-piridona (1-017-01) (al 44%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,22 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,21 (t, J=7,6 Hz, 2H), 5,96 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 7,07-7,22 (m, 3H), 7,55 (d, J=7,6 Hz, 1H).
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b) Preparación de 1-(2-bromofenetil)-3-hidroxi-2-piridona (1-017-02)
Se sintetizó 1-(2-bromofenetil)-3-hidroxi-2-piridona (1-017-02) (al 100%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 1-004-08.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,23 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,23 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,02 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J=7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,56 (dd, J=7,0, 1,2 Hz, 1H).
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c) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-(2-bromofenetil)-3-hidroxi-2-piridona (1-017)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-(2-bromofenetil)-3-hidroxi-2-piridona (1-017-02) (al 70%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 1-015.
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Ejemplo H
20
a) Preparación de 3-metoxi-6,7-dihidroxipirido[2,1,a]isoquinolín-4-ona (1-018-01)
A una solución de 1-(2-bromofenetil)-3-metoxi-2-piridona (1-017-01) (100 mg) en DMF (4 ml) se añadió
Pd(dba)\cdotCHCl_{3} (30 mg), Et_{3}NCl (54 mg) y carbonato de potasio (67 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a 120ºC durante 3 horas, se evaporó el solvente. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron sucesivamente con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=1/1), proporcionando 3-metoxi-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018-01) (50,6 mg, 69%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,97 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,34 (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 3H), 7,64-7,67 (m, 1H).
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b) Preparación de 3-hidroxi-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018-02)
Se sintetizó 3-hidroxi-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018-02) (al 98%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 1-004-08.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,00 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,35 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 1H).
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d) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloxi)-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018) (al 47%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 1-004.
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Ejemplo I
21
a) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-tiopiridona (2-004-01)
A una mezcla de 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona (1-004-07) (222 mg) y reactivo de Lawesson (502 mg) se añadió tolueno (8 ml) y la suspensión se sometió a reflujo bajo agitación durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió metanol (25 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó bajo presión reducida. El residuo (0,80 g) se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetona=4/1) utilizando una columna Lobar B, proporcionando 1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-tiopiridona (2-004-01) (177 mg, 74,1%, p.f.: 111ºC a 112ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,43-1,55 (m, 2H), 1,70-1,95 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,90 (br s, 2H), 6,54 (s, 1H).
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b) Preparación de N-1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona (2-004-02)
Se sintetizó N-1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona (2-004-02) (118 mg, 74,2%, p.f.: 81ºC a 88ºC) a partir de 2-004-01 (170 mg) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 1-013-10.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,72 (br s, 2H), 6,87 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H).
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c) Preparación de 1-butil-5,6-dimetil-3-O-(benzoxazol-2-il)-2-tiopiridiona (2-004)
Se sintetizó 1-butil-5,6-dimetil-3-O-(benzoxazol-2-il)-2-tiopiridona (2-004) (84 mg, 45,9%, p.f.: 185ºC a 187ºC) a partir de 2-004-02 (118 mg) de una manera similar a la utilizada para la preparación del Ejemplo 1-004.
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Ejemplo J 
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22 
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a) Preparación de 2-yodo-3-hidroxi-6-metilpiridina (2-014-01)
Se añadió carbonato sódico (68,0 g) y agua (810 ml) a 5-hidroxi-2-metilpiridina (1-014-01) (36,11 g) y la mezcla de reacción disuelta se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de yodo (117 g) y yoduro potásico (117 g) en agua (810 ml) durante 35 minutos. El cristal rosa-amarillo resultante se filtró y se secó bajo presión reducida, proporcionando 2-yodo-3-hidroxi-6-metilpiridina (2-014-01) (34,1 g, 43,9%, p.f.: 187ºC a 190ºC).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}+CD_{3}OD): \delta 2,45 (s, 3H), 6,45 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=6,6, 1,5 Hz, 1H).
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b) Preparación de yoduro de 3-hidroxi-2-yodo-1,6-dimetilpiridinio (2-014-02)
Se añadió 2-yodo-3-hidroxi-6-metilpiridina (835 mg) y yodometano (3 ml) en un cubo sellado de vidrio, y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 130ºC durante 4 horas y a 180ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó completamente, proporcionando yoduro de 3-hidroxi-2-yodo-1,6-dimetilpiridinio (2-014-02) (1,42 g).
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c) Preparación de 1,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona (2-014-03)
A una solución de yoduro de 3-hidroxi-2-yodo-1,6-dimetilpiridinio (2-014-02) (852 mg) y trietilamina (457 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añadió 1,3-difeniltiourea (517 mg), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo), proporcionando 1,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona (2-014-03) (279 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,47 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H).
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d) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1,6-dimetil-1H-piridín-2-tiona (2-014)
Se disolvió 1,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona (2-014-03) (157 mg) en DMF (3 ml), a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico al 60% (52 mg), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 7 minutos. Se añadió 2-clorobenzoxazol (184 mg) a la mezcla de reacción mediante lavado con DMF (0,5 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo repetidamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice y se recristalizó a partir de cloroformo, proporcionando 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1,6-dimetil-1H-piridín-2-tiona (2-014) (182 mg, 66,8%, p.f.: 245ºC a 247ºC).
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Ejemplo K 
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23 
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a) Preparación de 1-butil-3-butil-6-metil-2-tiopiridona (2-026)
Se disolvió 1-butil-3-butil-6-metil-2-piridona (1-014) (8,91 g) en tolueno seco (200 ml), a la mezcla de reacción se añadió reactivo de Lawesson (19,41 g) y se hizo reaccionar bajo reflujo durante 3,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió metanol (80 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se evaporó. La solución residual se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo), proporcionando 1-butil-3-butil-6-metil-2-tiopiridona (2-026) (12,97 g). El producto se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,46 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,98 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,75 (brs, 2H), 6,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H).
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b) Preparación de 1-butil-3-hidroxi-6-metil-2-tiopiridona (2-018)
Se disolvió 1-butil-3-butil-6-metil-2-tiopiridona (2-026) (12,97 g) en cloruro de metileno seco (200 ml), a la mezcla de reacción se añadió lentamente una solución de tribromuro de boro 1 mmol/ml en cloruro de metileno (5,6 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y agua, se ajustó a un pH de entre 8 y 9 con amonio acuoso concentrado, se extrajo con cloroformo, se lavó con solución hipersalina, se purificó mediante cromatografía de columna de alúmina (150 g) y se eluyó con cloroformo, proporcionando 1-butil-3-hidroxi-6-metil-2-tiopiridona (2-018) (5,439 g, 73,4%) en forma de un aceite naranja.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02 (t, J=7,8 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,66 (br s, 2H), 6,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,44 (brs, 1H).
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c) Preparación de 1-butil-3-(benzoxazol-2-il)-6-metil-2-tiopiridona (2-014)
Se disolvió 1-butil-3-hidroxi-6-metil-2-tiopiridona (2-018) (113 mg) en DMF seco (1,1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico al 60% (36 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 2-clorobenzoxazol (112 mg) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 2 horas y 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (20 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución hipersalina, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina utilizando cloroformo como solvente de revelado, proporcionando 1-butil-3-(benzoxazol-2-il)-6-metil-2-tiopiridona (2-014) (117 mg, p.f.: 125ºC a 127,5ºC).
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Ejemplo L 
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25 
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a) Preparación de 1-butil-3-metoxi-2-piridona (2-034-02)
A una solución de 3-metoxi-2(1H)-piridona (2-034-01) (5,0 g) en DMF (40 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en peso, 2,2 g) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, se añadió 1-yodoButano (15,5 g) a la misma, y se sometió a agitación durante 40 minutos. Tras refrescar la reacción con agua, se separó el solvente. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetona=4/1), proporcionando 1-butil-3-metoxi-2-piridona (2-034-02) (6,7 g, 93%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,30-1,42 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,09 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 1H).
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b) Preparación de 1-butil-3-metoxipiridín-2-tiona (2-034-03)
A una solución de 1-butil-3-metoxi-2-piridona (2-034-02) (6,4 g) en tolueno (150 ml) se añadió reactivo de Lawesson (16,8 g) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Tras agitar la mezcla de reacción durante 3 horas, a la mezcla de reacción se añadió metanol (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. Tras evaporar el solvente bajo presión reducida, a la mezcla de reacción se añadió agua y acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 1-butil-3-metoxipiridín-2-tiona (2-034-03) (5,6 g, 80%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,62 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,61 (dd, J=7,9, 6,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=6,2, 1,2 Hz, 1H).
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c) Preparación de 1-butil-3-hidroxipiridín-2-tiona (2-034-04)
Se añadió sal hidrocloruro de piridina (3,6 g) a 1-butil-3-metoxipiridín-2-tiona (2-034-03) (1,4 g), y la mezcla de reacción se agitó a 190ºC durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, y se extrajo la misma tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida, proporcionando 1-butil-3-hidroxipiridín-2-tiona (2-034-04) (1,02 g, 78%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 4,53 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,66 (dd, J=7,6, 6,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=6,7, 1,2 Hz, 1H), 8,61 (br s, 1H9.
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d) Preparación de 1-butil-3-hidroxi-4(N,N-dimetilaminometil)piridín-2-tiona (2-034-05)
A una solución de 1-butil-3-hidroxipiridín-2-tiona (2-034-04) (1,0 g) en etanol que contenía 10% de agua (20 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (1,70 g) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a 75ºC durante 24 horas, se evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando 1-butil-3-hidroxi-4(N,N-dimetilaminometil)piridín-2-tiona (2-034-05) (1,3 g, 95%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 4,51 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=6,7 Hz, 1H).
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d) Preparación de 1-butil-3-hidroxi-4-metilpiridín-2-tiona (2-034-06)
A una solución de 1-butil-3-hidroxi-4(N,N-dimetilaminometil)piridín-2-tiona (2-034-05) (1,0 g) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió yodometano (2,1 g) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 1 hora, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió etanol (20 ml) y trifenilfosfina (1,6 g) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 20 horas y se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió metanol (10 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 1 mol/l (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetona=4/1), proporcionando 1-butil-3-hidroxi-4-metilpiridín-2-tiona (2-034-06) (0,57 g, 70%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 4,50 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H).
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f) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-4-metoxipiridín-2-tiona (2-034)
A una solución de 1-butil-3-hidroxi-4-metilpiridín-2-tiona (2-034-06) (50 mg) en DMF (1,0 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en peso, 15 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, a la mezcla de reacción se añadió 2-clorobenzoxazol (85 mg) y ésta se agitó a 75ºC durante 17 horas. Tras refrescar la reacción con agua, se evaporó el solvente. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (tolueno/acetona=4/1), proporcionando 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-4-metoxipiridín-2-tiona (2-034) (73 mg, 92%) en forma de un cristal amarillo. El cristal obtenido se purificó mediante recristalización a partir de cloruro de metileno y éter
dietílico.
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Ejemplo M
26 
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a) Preparación de 5-(N,N-dimetilaminometil)-3-metoxi-2(1H)-piridona (2-035-01)
A una solución de 3-metoxi-2(1H)-piridona (2-034-01) (5,0 g) en etanol que contenía 10% de agua (150 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (54 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Tras agitar la mezcla de reacción durante 48 horas, se separó el solvente bajo presión reducida, y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua=6/4/1),
proporcionando 5-(N,N-dimetilaminometil)-3-metoxi-2(1H)-piridona (2-035-01) (4,5 g, 53%) en forma de un
aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,21 (s, 6H), 3,17 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,8 Hz, 1H).
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b) Preparación de 3-metoxi-5-metil-2(1H)-piridona (2-035-02)
Se sintetizó 3-metoxi-5-metil-2(1H)-piridona (2-035-02) (71%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-06.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,11 (d, J=1,2 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,62 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=2,1, 1,2 Hz, 1H).
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c) Preparación de 1-butil-3-metoxi-5-metil-2-piridona (2-035-03)
Se sintetizó 1-butil-3-metoxi-5-metil-2-piridona (2-035-03) (63%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,29-1,42 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 2H9, 2,08 (d, J=1,2 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,45 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=2,1, 1,2 Hz, 1H).
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d) Preparación de 1-butil-3-metoxi-5-metilpiridín-2-tiona (2-035-04)
Se sintetizó 1-butil-3-metoxi-5-metilpiridín-2-tiona (2-035-04) (100%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-03.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (t, J=7,7 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
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e) Preparación de 1-butil-3-hidroxi-5-metilpiridín-2-tiona (2-035-05)
Se sintetizó 1-butil-3-hidroxi-5-metilpiridín-2-tiona (2-035-05) (76%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-04.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (d, J=0,9 Hz, 3H), 4,49 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
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f) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5-metilpiridín-2-tiona (2-035)
A una solución de 1-butil-3-hidroxi-5-metilpiridín-2-tiona (2-035-05) (300 mg) en DMF (6,0 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en peso, 79 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, se añadió a la misma 2-clorobenzoxazol (432 mg) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras refrescar la reacción con agua, se eliminó el solvente. Al residuo se le añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, y se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetona=4/1), proporcionando 3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-4-metilpiridín-2-tiona (2-035) (372 mg, 73%) en forma de un cristal amarillo. El cristal obtenido se purificó mediante recristalización a partir de cloruro de metileno y éter dietílico.
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Ejemplo N
27
a) Preparación de N-etil-cianoacetamida (3-003-02)
Se añadió gota a gota una solución acuosa de etilamina al 70% (15,5 ml) a etilcianoacetato (3-003-01) (11,31 g) a temperatura ambiente. Debido a que la temperatura interna se incrementó hasta 44ºC, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre 32ºC y 37ºC durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla de reacción durante 9 horas a la misma temperatura, se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo cristaloide marrón obtenido (11,93 g) se añadió éter dietílico (20 ml) y n-hexano (10 ml). El cristal naranja se separó mediante filtración, proporcionando N-etil-cianoacetamida (3-003-02) (9,05 g, 80,7%, p.f.: 54ºC a 59ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,31-3,40 (m, 4H), 6,22 (br s, 1H).
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b) Preparación de 1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-03)
A una suspensión de sal 2-metil-3-oxoButanal sódica (3,18 g) y N-etilcianoacetamida (3-003-02) (2,243 g) en DMF (20 ml) se añadió ácido acético (1,49 ml) y piperidina (0,40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo agitación en un baño de aceite a 135ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se disolvió en cloroformo y agua, se extrajo tres veces con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido (4,07 g) se lavó tres veces con n-hexano (15 ml), proporcionando 1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-03) (3,38 g, 96%) en forma de un cristal marrón.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H).
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c) Preparación de 1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-04)
Se disolvió 1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-03) (3,37 g) en etanol al 80% (65 ml), a la mezcla de reacción se añadió hidróxido potásico (7,96 g) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo bajo agitación en un baño de aceite a 102ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se añadió agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Después de que se agitó la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y se separó mediante agitación, y se añadió a la capa acuosa ácido hidroclórico concentrado (13 ml). El cristal resultante se separó mediante filtración, y se lavó con agua fría, proporcionando 1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-04) (2,734 g, 73,3%, p.f.: 164ºC a 165ºC) en forma de un cristal amarillo-ocre.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,28 (q, J=7,2 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 14,73 (br s, 1H).
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d) Preparación de bencilamida de ácido 1-etil-2-oxo-5,6-dimetil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-003)
Se disolvió 1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (3-003-04) (195 mg) en DMF (3 ml) y a la mezcla de reacción se añadió bencilamina (0,17 ml), diisopropiletilamina (0,35 ml) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP, 624 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido hidroclórico y solución acuosa de bicarbonato sódico, respectivamente, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo (0,40 g) se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (30 g) (cloroformo), proporcionando bencilamida de ácido 1-etil-2-oxo-5,6-dimetil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-003) (259 mg, 91,1%) en forma de un cristal, seguido de la recristalización a partir de metileno/n-hexano proporcionando un cristal espicular incoloro (207 mg, 72,9%, p.f.: 117ºC).
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Ejemplo O
28
a) Preparación de metil éster de ácido 2-hidroxinicotínico (3-067-02)
A una solución de ácido 2-hidroxinicotínico (3-067-01) (50 g) en metanol (500 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 ml) y tolueno (100 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 28 horas se unió un tubo de reflujo de Dienstark, se neutralizó con solución acuosa de carbonato potásico y se evaporó el solvente. Al residuo se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico y cloroformo, se separó la capa orgánica, y se extrajo la capa acuosa con cloroformo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida, proporcionando metil éster de ácido 2-hidroxinicotínico (3-067-02) (46 g, 84%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,92 (s, 3H), 6,45 (dd, J=7,3, 6,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=7,3, 6,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=6,4, 2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=7,3, 2,4 Hz, 1H).
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b) Preparación de metil éster de ácido 2-hidroxi-5-yodonicotínico (3-067-03)
A una solución de metil éster de ácido 2-hidroxinicotínico (3-067-02) (20 g) en cloruro de metileno (500 ml) se añadió N-yodosuccinimida (NIS, 38 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas y se evaporó. Al residuo se añadió acetato de etilo (200 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El sólido insoluble se filtró, proporcionando metil éster de ácido 2-hidroxi-5-yodonicotínico (3-067-03) (30 g, 81%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,97 (s, 3H), 8,33 (brs, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H).
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c) Preparación de metil éster de ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067-04)
Se sintetizó metil éster de ácido 1-butil-5-yodo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067-04) (89%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,31-1,44 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,8 Hz, 1H).
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c) Preparación de ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067-05)
Se sintetizó ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067-05) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 3-003-04.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,35-1,47 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 4,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,7 Hz, 1H), 14,13 (s, 1H).
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d) Preparación de bencilamida de ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067)
Se sintetizó bencilamida de ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067) (82%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 3-003.
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e) Preparación de bencilamida de ácido 1-butil-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-068)
A una solución de bencilamida de ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067) (100 mg) en DMF (2,0 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg), ácido fenilbórico (89 mg) y una solución acuosa de carbonato potásico (2 moles/l, 0,24 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar a 90ºC durante 18 horas, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=7/1), proporcionando bencilamida de ácido 1-butil-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-068) (77 mg, 88%) en forma de un aceite.
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f) Preparación de bencilamida de ácido 1-butil-2-oxo-5-feniletinil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-069)
A una solución de bencilamida de ácido 1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-067) (78 mg) en DMF (2,0 ml) se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (15 mg), fenilacetileno (89 mg), CuI (11 mg) y trietilamina (48 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar a 90ºC durante 18 horas, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=7/1), proporcionando bencilamida de ácido 1-butil-2-oxo-5-feniletinil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico (3-069) (65 mg, 89%) en forma de un aceite.
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Ejemplo P
29 
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a) Preparación de metil éster de ácido 2-hidroxi-1-(2-bromofenetil)nicotínico (3-101-01)
Se sintetizó metil éster de ácido 2-hidroxi-1-(2-bromofenetil)nicotínico (3-101-01) (59%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,09 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,08-7,23 (m, 4H), 7,56 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=7,5, 2,4 Hz, 1H).
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b) Preparación de metil éster de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101-02)
Se sintetizó metil éster de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101-02) (42%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 1-018-01.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,35 (t, J=6,7 Hz, 2H), 6,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,3, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J=7,6, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J=7,9, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H).
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c) Preparación de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101-03)
A una solución de metil éster de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101-02) (252 mg) en dioxano (2,0 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 moles/l (2,0 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se lavó con éter dietílico, se ajustó a pH ácido con ácido hidroclórico concentrado. A la mezcla de reacción se añadió agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101-03) (209 mg, 88%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,10 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,42 (t, J=6,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41-7,56 (m, 2H), 7,84 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 14,40 (s, 1H).
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d) Preparación de fenetilamida de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101)
A una solución de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101-03) (76 mg) en DMF (2,0 ml) se añadió sal 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida de ácido hidroclórico (EDC, 83 mg), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 58 mg) y fenetilamina (80 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 18 horas, la reacción se refrescó con ácido hidroclórico 0,5 moles/l. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El cristal crudo obtenido se recristalizó, proporcionando fenetilamida de ácido 4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico (3-101) (84 mg, 74%) en forma de un cristal amarillo.
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Ejemplo Q
30
a) Preparación de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (4-002-01)
Se disolvió metil éster de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (1-015-02) (263 mg, 1 mmol) en etanol (6 ml) y a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 moles/l, 0,6 ml, 1,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (0,4 moles/l, 6 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 ml). A la capa acuosa se añadió cloruro sódico, seguido de extracción con acetato de etilo (25 ml) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo cristalino obtenido se recristalizó a partir de hexano proporcionando ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (4-002-01) (220 mg, 88%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,46 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,77 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,92 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J=7,8 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 14,82 (s, 1H).
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b) Preparación de fenetilamida de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (4-002)
Se disolvió ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (4-002-01) (100 mg, 0,38 mmoles) en tolueno (10 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de tionilo (83 \mul, 1,14 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF, y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 ml). A la mezcla de reacción se añadió fenetilamina (143 \mul, 1,14 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (1 mol/l, 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), seguido de la recristalización a partir de éter dietílico, proporcionando fenetilamida de ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (4-002) (100 mg, 74%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,45 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,63 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,88 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,66 (dt, J=9,0 Hz, 6,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,05 (br t, J=6,0 H, 1H).
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Ejemplo R
31
a) Preparación de 3-cloro-2-ciclohexén-1-ona (4-501-03)
Se disolvió 1,3-ciclohexanodiona (4-501-01) (8,72 g, 77,6 mmoles) en cloruro de metileno (400 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de metanosulfonilo (6 ml, 77,6 mmoles) y carbonato potásico (32 g, 232 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de cloruro de metileno (1,4 litros) y agua (400 ml), se separaron las fases, y la capa orgánica se lavó con solución hipersalina (400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta que la cantidad total era de 300 ml, bajo presión reducida. A una solución del derivado mesilato (4-501-02) se añadió cloruro de benciltrietilamonio (25 g, 110 mmoles) y complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (1,9 ml, 15,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertió en una mezcla de cloruro de metileno (0,8 litros) y agua (400 ml) y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina (400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 3-cloro-2-ciclohexén-1-ona (4-501-03) (7,24 g, 72%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,09 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,69 (td, J=6,0 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,23 (t, J=1,5 Hz, 1H).
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b) Preparación de 3-cianoacetamida-2-ciclohexén-1-ona (4-501-04)
Se disolvió 2-cianoacetamida (4,42 g, 52,8 mmoles) en diglima (50 ml) y a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico (suspensión de aceite al 60%, 2,1 g, 52,8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gradualmente una solución de 3-cloro-2-ciclohexén-1-ona (4-501-03) (6,24 g, 48 mmoles) en diglima (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió 2-cianoacetamida (1,6 g, 19,2 mmoles) e hidruro sódico (suspensión de aceite al 60%, 0,76 g, 19,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (1 mol/l, 100 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 ml). A la capa acuosa se añadió cloruro sódico, seguido de extracción con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), seguido de recristalización a partir de hexano proporcionando 3-cianoacetamida-2-ciclohexén-1-ona (4-501-04) (6,5 g, 76%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 1,71 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,79 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,78 (t, J=6,0 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 11,16 (br d, J=1,5 Hz, 2H).
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c) Preparación de 3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-010)
Se disolvió 3-cianoacetamida-2-ciclohexén-1-ona (4-501-04) (1,25 g, 7 mmoles) en DMF (25 ml) y a la mezcla de reacción se añadió N,N-dimetilformamidadimetilacetal (1,1 ml, 8,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (1 mol/l, 100 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 ml). A la capa acuosa se añadió cloruro sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), seguido de la recristalización a partir de tolueno proporcionando 3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-010) (0,92 g, 70%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} + (una cantidad reducida de CD_{3}OD)): \delta 2,17 (quintetoeto, J=6,3 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H).
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d) Preparación de 2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-011)
Se disolvió 3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-010) (770 mg, 4,1 mmoles) en DMF (15 ml) y a la mezcla de reacción se añadió 1-yodoButano (0,51 ml, 4,5 mmoles) e hidruro sódico (suspensión de aceite al 60%, 180 mg, 4,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (1 mol/l, 60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml), se lavó con solución hipersalina (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-011) (610 mg, 61%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,38 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,76 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (quintetoeto, J=6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,06 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,03 (t, J=7,5 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H9.
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e) Preparación de 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-012)
Se disolvió 2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-011) (100 mg, 0,41 mmoles) en THF (7 ml) y a la mezcla de reacción se añadió complejo trifluoruro de boro-éter dietílico (0,21 ml, 1,64 mmoles) y cianoborohidruro sódico (90 mg, 1,44 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml), se lavó con solución hipersalina (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-012) (70 mg, 74%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,86 (m, 6H), 2,54 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,93 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H).
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f) Preparación de ácido 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico (4-501-05)
Se disolvió 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-012) (260 mg, 1,13 mmoles) en agua (6 ml)/etanol (26 ml), a la mezcla de reacción se añadió hidróxido potásico (444 mg, 7,91 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 24 horas, y después se enfrió en hielo. A la mezcla de reacción se añadió gota agota ácido hidroclórico diluido (2 moles/l, 8 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (70 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo cristal se recristalizó a partir de hexano proporcionando ácido 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico (4-501-05) (197 mg, 70%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 6H), 2,56 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H).
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g) Preparación de bencilamida de ácido 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico (4-501)
Se disolvió ácido 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico (4-501-05) (5 mg, 0,02 mmoles) en tolueno (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de tionilo (4,4 \mul, 0,06 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF, y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75ºC durante 30 minutos. Tras la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml) y después se añadió bencilamina (6,2 \mul, 0,06 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó lo resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (1 mol/l, 3 ml) y la mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (8 ml), se lavó con solución hipersalina (4 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando bencilamida de ácido 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico (4-501) (5 mg, 74%) en forma de un cristal blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 2,57 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 3,27 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 3,92 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,23-7,40 (m, 5H), 9,58 (br t, J=5,7 Hz, 1H).
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Ejemplo S
32
a) Preparación de 3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-017)
Se disolvió 1-butil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-01) (2,233 g) en dioxano (50 ml) y a la mezcla de reacción se añadió trietilamina (4,2 ml) y difenilfosforil azida (2,4 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo agitación en un baño de aceite a 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, y a la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y solución acuosa de ácido hidroclórico y después se agitó para separar las fases. La capa orgánica se lavó una vez con una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (columna Lobar B, tolueno/acetona=29/1), proporcionando 3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-017) (2,477 g, 75,4%, p.f.: 65ºC a 66ºC) en forma de un cristal amarillo.
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b) Preparación de 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02)
Se disolvió 3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-017) (2,487 g) en metanol (25 ml) y a la mezcla de reacción se añadió una suspensión de 10% de paladio sobre carbono (373 mg) en agua (2,5 ml) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar en reducción catalítica bajo presión atmosférica. Tras 4 horas, la mezcla de reacción se separó mediante filtración sobre Celite, se lavó con metanol y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02) (1,438 g, 97,8%, p.f.: 94ºC a 97ºC) en forma de un cristal marrón.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 4,08 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H).
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c) Preparación de N-1-butil-3-(4-fluorobenzoil)amino-5,6-dimetil-2-piridona (5-004)
Se disolvió 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02) (117 mg) en piridina (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno y a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,08 ml) en tetrahidrofurano (1 ml) durante 10 minutos, seguido de agitación bajo dichas condiciones. Tras 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió en hielo-agua, se extrajo una vez con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de ácido hidroclórico, con agua, con una solución acuosa de bicarbonato sódico y con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido (202 mg) se recristalizó a partir de cloruro de metileno/n-hexano proporcionando 1-butil-3-(4-fluorobenzoil)amino-5,6-dimetil-2-piridona (5-004) (103 mg, 54,2%, p.f.: 129ºC a 130ºC) en forma de espículas incoloras.
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Ejemplo T
33
a) Preparación de 4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-bencil-3-metoxi-5,6-dimetil-1H-piridín-2-ona (5-018)
Se disolvió 2-bromofenilisocianato (80 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se le añadió gota agota una solución de 3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona (5-004-02) (78 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el cristal obtenido se recristalizó a partir de diclorometano/éter dietílico, proporcionando 2-(benzoxazol-2-iloxi)-1-bencil-3-metoxi-5,6-dimetil-1H-piridín-2-ona (5-018) (142 mg, 89,9%, p.f.: 197ºC a 198ºC).
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Ejemplo U
34
a) Preparación de benciléster de ácido (1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)carbámico (6-007)
Se disolvió ácido 1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico (4-002-01) (100 mg, 0,38 mmoles) en tolueno (5 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de tionilo (57 \mul, 0,76 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF, y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetona (5 ml) y después se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de azida sódica (29 mg, 0,42 mmoles) (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (5 ml) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 120ºC durante 30 minutos y después se añadió alcohol bencílico (46 \mul, 0,44 mmoles) y se agitó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando benciléster de ácido (1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)carbámico (6-007) (90 mg, 63%) en forma de una sustancia espumosa blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,41 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,63 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,83 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J=7,8 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H).
b) Preparación de sal 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolín-2-ona de ácido acético (6-001-01)
Se disolvió benciléster de ácido (1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)carbámico (6-007) (100 mg, 0,28 mmoles) en metanol (7 ml) y a la mezcla de reacción se añadió ácido acético (16 \mul, 0,28 mmoles) y paladio sobre carbono (al 10%, 30 mg) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. Se separó por filtración el paladio sobre carbono el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo cristaloide se recristalizó a partir de hexano proporcionando sal 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona de ácido acético (6-001-01) (60 mg, 76%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,67 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,76 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,88 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H).
c) Preparación de N-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)benzamida (6-001)
Se disolvió sal 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidroquiolín-2-ona de ácido acético (6-001-01) (5 mg, 0,018 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de benzoilo (2,3 \mul, 0,02 mmoles) y trietilamina (5,6 \mul, 0,04 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (0,1 moles/l, 3 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando N-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)benzamida (6-001) (4,9 mg, 83%) en forma de un cristal espumoso blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,45 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,66 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,87 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,94 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,26 (br s, 1H).
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d) Preparación de 1-bencil-3-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)urea (6-005)
Se disolvió sal 3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona de ácido acético (6-001-01) (5 mg, 0,018 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió bencilisocianato (2,5 \mul, 0,02 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2,4 mg, 0,02 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (0,1 moles/l, 3 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 1-bencil-3-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)urea (6-005) (5,0 mg, 79%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,32 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,69 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,82 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,90 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,46 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,72 (br s, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H).
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Ejemplo V
35
a) Preparación de 1-(2-bromofenil)-3-(1-butil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-il)urea (7-004)
Se disolvió 1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona (1-004-04) (259 mg) en DMF (3 ml), y a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico al 60% (48 mg) de una vez; tras 10 minutos se añadió una solución de 2-clorobenzoxazol (261 mg) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido se disolvió en acetona, tras un tratamiento decolorante, se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción, seguido de reposo a temperatura ambiente. El cristal resultante se separó mediante filtración, proporcionando 1-(2-bromofenil)-3-(1-butil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropropiridín-3-il)urea (7-004) (144 mg, 38%, p.f.: 154ºC a 155ºC) en forma de prisma incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,42 (br s, 2H), 7,19-7,54 (m, 9H).
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Ejemplo W
36
a) Preparación de 3-hidroximetil-2(1H)-piridona (7-008-01)
A una solución de ácido 2-hidroxinicotínico (3-067-01) (5,0 g) en tolueno (70 ml) y a la mezcla de reacción se añadió hexametildisilazano (HMDS, 19 ml) y clorotrimetilsilano (TMSCl, 0,23 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Tras agitar durante 2 horas, se eliminó el solvente y se añadió tolueno (100 ml) al residuo. A la mezcla de reacción se añadió hidruro de diisoButil-aluminio (DIBAL, solución de tolueno 2 M, 90 ml) a -78ºC tras agitar durante 4 horas la reacción se refrescó con metanol. La sustancia insoluble se separó mediante filtración sobre Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica y después se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron, proporcionando 3-hidroximetil-2-(1H)-piridona (7-008-01) (2,6 g, 59%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,50 (s, 2H), 6,43 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H).
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b) Preparación de 1-butil-3-hidroximetil-2-piridona (7-008-02)
A una solución de 3-hidroximetil-2(1H)-piridona (7-008-01) (0,63 g) en DMF (15 ml) y a la mezcla de reacción se añadió carbonato potásico (1,4 g) y 1-yodoButano (1,86 g). Tras agitar a 70ºC durante 2 horas, se eliminó el solvente. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y se separó la capa orgánica y después se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (tolueno/etil acetona=2/1), proporcionando 1-butil-3-hidroximetil-2-piridona (7-008-02) (0,56 g, 61%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 3,95 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,20 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H).
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c) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona (7-008-03)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona (7-008-03) (50%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-034-03.
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d) Preparación de 1-butil-3-clorometil-2-piridona (7-008-04)
A una solución de 3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona (7-008-03) (169 mg) en cloruro de metileno (4,0 ml) se añadió cloruro de tionilo (122 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se eliminó el solvente, proporcionando 1-butil-3-clorometil-2-piridona (7-008-04) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 3,96 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,19 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H).
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e) Preparación de 3-(benzoxazol-2-ilsulfanilmetil)-1-butil-2-piridona (7-008)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-ilsulfanilmetil)-1-butil-2-piridona (7-008) (97%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-035.
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Ejemplo X
37
a) Preparación de 3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona (7-009)
Se sintetizó 3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona (7-009) (50%) de una manera similar a la utilizada para la preparación de 2-035.
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Ejemplo Y
38
a) Preparación de 2-butil-8-hidroxi-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-013)
Se disolvió 2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-011) (10 mg, 0,04 mmoles) en THF (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió borohidruro sódico (2,1 mg, 0,056 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (1 mol/l, 3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo cristaloide obtenido se recristalizó a partir de cloruro de metileno proporcionando 2-butil-8-hidroxi-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-013) (7,4 mg, 75%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,38 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,76 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,06 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,45-3,58 (m, 1H), 4,03 (t, J=7,5 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).
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b) Preparación de 2-butil-3-tioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-014)
Se disolvió 2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-013) (80 mg, 0,35 mmoles) en tolueno (8 ml) y a la mezcla de reacción se añadió reactivo de Lawesson (169 mg, 0,42 mmoles), se calentó bajo reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió metanol a la misma y se agitó lo resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 2-butil-3-tioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-014) (63 mg, 73%) en forma de unos polvos marrón pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,41 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,75-1,90 (m, 6H), 2,60 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,81 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H).
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c) Preparación de 2-butil-3-tioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboaldehído (7-015)
Se disolvió 2-butil-3-tioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-014) (220 mg, 0,89 mmoles) en tolueno (20 ml) y a la mezcla de reacción se añadió solución en tolueno de hidruro de diisoButil-aluminio 1 M (1,7 ml, 1,7 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido 1 mol/l (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 2-butil-3-tioxo-
2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboaldehído (7-015) (44 mg, 20%) en forma de un cristal marrón pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,44 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=3,3 Hz, 4H), 1,87 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 2,62 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 2,95 (brt, J=6,3 Hz, 2H), 4,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación de 2-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolín-3-tiona (7-016)
Se disolvió 2-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolín-3-tiona (7-016) (14 mg, 0,056 mmoles) en THF (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió 2-mercaptobenzoxazol (16,3 mg, 0,11 mmoles), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (28,1 mg, 0,11 mmoles), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmoles) y solución en tolueno de trimetilfosfina 1 M (0,11 ml, 0,11 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y a la mezcla de reacción se añadió tolueno (2 ml). Tras separar mediante filtración la sustancia insoluble resultante, el filtrado se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 4-(benzoxazol-2-iltiometil)-2-butil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-3-tiona (7-017) (6,5 mg, 30%) en forma de unos polvos marrón pálido.
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RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,2 Hz, 2H), 1,71-1,95 (m, 6H), 2,66 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,58 (br t, J=7,2 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
e) Preparación de 4-(benzoxazol-2-iltiometil)-2-butil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-3-tiona (7-017)
Se disolvió 2-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolín-3-tiona (7-016) (14 mg, 0,056 mmoles) en THF (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió 2-mercaptobenzoxazol (16,3 mg, 0,11 mmoles), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (28,1 mg, 0,11 mmoles), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmoles) y solución en tolueno de trimetilfosfina 1 M (0,11 ml, 0,11 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y a la mezcla de reacción se añadió tolueno (2 ml). Tras separar por filtración la sustancia insoluble resultante, el filtrado se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 4-(benzoxazol-2-iltiometil)-2-butil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-3-tiona (7-017) (6,5 mg, 30%) en forma de unos polvos marrón pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,95 (m, 6H), 2,62 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,58 (t, J=7,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,2 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,60 (dd, J=7,2 Hz, J=1,8 Hz, 1H).
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Ejemplo Z
39
a) Preparación de 2-butil-3-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-018)
Se disolvió 2-butil-3-oxol-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-012) (100 mg, 0,43 mmoles) en tolueno (10 ml) y a la mezcla de reacción se añadió solución en tolueno de hidruro de diisoButil-aluminio 1 M (0,8 ml, 0,8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido 1 mol/l (5 ml), y se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando 2-butil-3-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolín-4-carbonitrilo (7-018) (70 mg, 70%) en forma de unos polvos blancos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,32 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,42-1,59 (m, 5H), 1,88 (s, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 3H).
Los compuestos mostrados en las tablas siguientes se prepararon de acuerdo con el Ejemplo anterior. Los números en la columna de más a la izquierda representan los números de compuesto.
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TABLA 1
40
41
TABLA 2
42
TABLA 3
43
44
TABLA 4
45
46
TABLA 5
47
TABLA 6
48
49 
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TABLA 7
50 
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TABLA 8
51
52
TABLA 9
53
TABLA 10
54
55
TABLA 11
56
57 
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TABLA 12
58
TABLA 13
60 
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TABLA 14
61
62 
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TABLA 15
63 
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TABLA 16
64 
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TABLA 17
66 
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TABLA 18
67
68 
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TABLA 19
69
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TABLA 20
71 
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TABLA 21
72
73 
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TABLA 22
74
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TABLA 23
76
TABLA 24
77 
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TABLA 25
78
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TABLA 26
80
TABLA 27
81
82 
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TABLA 28
83 
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TABLA 29
84
85 
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TABLA 30
86
TABLA 31
87 
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TABLA 32
88
89 
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TABLA 33
90 
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TABLA 34
91
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TABLA 35
93
TABLA 36
94
95
TABLA 37
96
TABLA 38
97 
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TABLA 39
98
99
TABLA 40
100
TABLA 41
101
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TABLA 42
103
TABLA 43
104
TABLA 44
105
106
TABLA 45
107
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TABLA 46
109 
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TABLA 47
110
111
TABLA 48
112
TABLA 49
113
114
TABLA 50
115
TABLA 51
116
TABLA 52
117
118 
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TABLA 53
119
120 
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TABLA 54
121 
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TABLA 55
122
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TABLA 56
124
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TABLA 57
126 
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TABLA 58
127
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TABLA 59
129
130 
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TABLA 60
131 
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TABLA 61
132
133 
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TABLA 62
134
135 
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TABLA 63
136
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TABLA 64
138 
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TABLA 65
139
140 
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TABLA 66
141
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TABLA 67
143 
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TABLA 68
145 
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TABLA 69
1450
146 
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TABLA 70
147
148 
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TABLA 71
149
150 
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TABLA 72
151 
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TABLA 73
152
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TABLA 74
154
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TABLA 75
156
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TABLA 76
158
159
TABLA 77
160
TABLA 78
161
162 
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TABLA 79
163
164
TABLA 80
165
TABLA 81
166
167 
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TABLA 82
168
169
TABLA 83
170
TABLA 84
171
172 
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TABLA 85
173
TABLA 86
174 
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TABLA 87
175
176 
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TABLA 88
177
TABLA 89
178 
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TABLA 90
179
180
TABLA 91
181
TABLA 92
1810
182
TABLA 93
183 
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TABLA 94
184
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TABLA 95
186
187 
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TABLA 96
188
TABLA 97
189
TABLA 98
190
191 
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TABLA 99
192
193 
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TABLA 100
194 
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TABLA 101
1940
195 
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TABLA 102
196
197 
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TABLA 103
198
199 
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TABLA 104
200 
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TABLA 105
2000
201 
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TABLA 106
202
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TABLA 107
204
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TABLA 108
206
TABLA 109
207
208 
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TABLA 110
209 
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TABLA 111
210
211 
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TABLA 112
212
213 
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TABLA 113
214
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TABLA 114
216
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TABLA 115
218
TABLA 116
219
TABLA 117
220
TABLA 118
221
TABLA 119
222
TABLA 120
223
224 
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TABLA 121
225
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TABLA 122
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TABLA 123
229
230 
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TABLA 124
231
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TABLA 125
233
234 
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TABLA 126
235
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TABLA 127
237
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TABLA 128
239
240 
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TABLA 129
241
TABLA 130
242
TABLA 131
243 
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TABLA 132
244
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TABLA 133
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TABLA 134
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TABLA 135
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TABLA 136
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TABLA 137
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TABLA 138
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TABLA 139
258
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TABLA 140
260
TABLA 141
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TABLA 142
262
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TABLA 143
264
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TABLA 144
266
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TABLA 145
268
TABLA 146
269
TABLA 147
270 
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TABLA 148
272
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TABLA 149
274
275 
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TABLA 150
276
277 
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Ejemplo experimental
Los compuestos anteriormente indicados para la utilización en la presente invención se examinaron tal como se muestra posteriormente. Ejemplo experimental 1: experimento sobre la inhibición de la unión del receptor canabinoide humano.
Las fracciones membranales crudas con receptor canabinoide humano seguidamente se prepararon a partir de las células CHO que expresaban CB1R o CB2R. Se llevó a cabo un ensayo de unión de receptor mediante la incubación de las membranas con cada compuesto de ensayo y 38.000 dpm de [^{3}H]CP55940 (a una concentración final de 0,5 nM; NEN Life Science Products) en el tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, pH 7,4) que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 0,5% durante 2 horas a 25ºC. La mezcla de incubación se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio GF/C tratada con polietilenimina (PEI) al 1% y se lavó con Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contenía BSA al 0,1%. A continuación, se midió la radioactividad con un contador de centelleo líquido. Se determinó el nivel de unión no específica en presencia de WIN55212-2 10 \muM (un agonista de CB mencionado en la patente US nº 508122, Sigma), y el nivel de unión específica se calculó restando el nivel de unión no específica del nivel de unión total. El valor de IC_{50} para cada compuesto de ensayo se determinó como la concentración a la que 50% de la unión específica resultaba inhibida. El valor K_{i} del compuesto de ensayo se calculó a partir del valor IC_{50} obtenido y el valor de K_{d} de [^{3}H]CP55940.
TABLA 151
278
TABLA 152
279 
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TABLA 153
281
Ejemplo experimental 2
Experimentos de inhibición de la supresión mediada por receptor canabinoide de la síntesis de AMPc
Se incubaron células CHO que expresaban CB1R o CB2R humana con compuestos de ensayo durante 15 minutos. Tras la incubación, se añadió forscolina 4 \muM (Sigma) y las células se incubaron durante 20 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl 1 N y se midió la cantidad de AMPc en el sobrenadante de las células utilizando un kit de AMP cíclico (CIS Diagnostic). Se definió como 100% la cantidad de AMPc incrementada por la forscolina en comparación con la cantidad de AMPc en ausencia de la misma, y se determinó el valor IC_{50} de cada compuesto de ensayo como la concentración a la que resultaba inhibida 50% de la síntesis de AMPc estimulada por la forscolina. Tal como se muestra en la tabla, se encontró que los compuestos de ensayo presentaban actividad agonista de CB1R o de CB2R.
TABLA 154
282 
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TABLA 155
283 
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TABLA 156
284
TABLA 157
286 
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El compuesto para la utilización en la presente invención se examinó mediante los Ejemplos experimentales 3, 4 y 5 siguientes.
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Ejemplo experimental 3
Experimento sobre la actividad de inhibición de la unión a receptores canabinoides de ratón
Se utilizaron fracciones de membrana de cerebro y bazo de ratón que expresaban los receptores CB1 y CB2, respectivamente, a nivel elevado, como preparaciones de receptor canabinoide de ratón (ratones C57BL/6J). Se llevó a cabo el experimento sobre la actividad de inhibición de la unión según el método mostrado en el Ejemplo experimental 1.
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Ejemplo experimental 4
Efecto de inhibición sobre el prurito inducido por compuesto 48/80 en ratones de cepa ICR
Se llevó a cabo el experimento siguiendo el método de Inagaki et al. (Eur. J. Pharmacol. 367:361-371, 1999) con algunas modificaciones. Brevemente, se recortó el pelaje del lomo de ratones hembra de la cepa ICR, y se inyectó intradérmicamente el compuesto 48/80 (3 \mug/50 \mul/sitio) para inducir la respuesta. Se contó durante 30 minutos el número de comportamientos de rascado con las patas traseras en el sitio de la inyección, observados inmediatamente después de la inyección. Debido a que los ratones generalmente realizaban varios actos de rascado en cada ocasión, se contó una serie de estos comportamientos como una sola incidencia de rascado. Los compuestos de ensayo, disueltos en aceite de sésamo o suspendidos en metilcelulosa al 0,5%, se administraron oralmente una vez, y después se indujo prurito mediante la inyección de compuesto 48/80 en un tiempo predeterminado en el que se alcanzaba la concentración plasmática máxima del compuesto. La evaluación del efecto de inhibición del prurito se llevó a cabo comparando el número de comportamientos de rascado en el grupo en el que se había administrado el compuesto con dicho número en el grupo en el que se había administrado vehículo. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el ensayo de Dunnett y se consideró que un valor de P inferior a 0,05 era estadísticamente significativo. Tal como se muestra en la tabla, el \Delta^{9}-tetrahidrocanabinol, una sustancia activa en la marihuana, y los compuestos de ensayo que actúan como agonistas de receptores canabinoides que presentan tres esqueletos fundamentales diferentes, inhibieron el prurito inducido por el compuesto 48/80.
TABLA 158
287 
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Ejemplo experimental 5
Efecto de los antagonistas de receptor canabinoide sobre el efecto antiprurítico de un agonista de receptor canabinoide
Respecto al efecto de los compuestos de ensayo de inhibición del prurito inducido por el compuesto 48/80 que se observó en el Ejemplo experimental anterior, se evaluó la especificidad de receptor de dicho efecto utilizando un antagonista bien conocido del receptor canabinoide de tipo 1 llamado SR141716A y el antagonista del receptor canabinoide de tipo 2 llamado SR144528. Se evaluó el efecto del compuesto de ensayo sobre el prurito inducido por el compuesto 48/80 siguiendo el método descrito en el Ejemplo experimental 1 tras la administración oral de SR141716A o de SR144528 una hora antes de la administración del compuesto de ensayo. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el ensayo t de Welch y se consideró que un valor de P inferior a 0,05 era estadísticamente significativo. Tal como se muestra en la fig. 1, el efecto de inhibición de I-270 sobre el prurito inducido por el compuesto 48/80 resultó antagonizado por el antagonista del receptor canabinoide de tipo 1 llamado SR141716A. A partir de estos resultados se confirma que los compuestos de ensayo muestran su efecto antiprurítico a través del receptor canabinoide de tipo 1.
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Ejemplo de formulación
Debe indicarse que los Ejemplos de formulación 1 a 8 siguientes son meramente ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la invención. La expresión "ingrediente activo" se refiere a los compuestos tal como se describen en la presente invención, a un tautómero o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Ejemplo de formulación 1
Se prepararon cápsulas de gelatina dura utilizando los ingredientes siguientes:
288 
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Ejemplo de formulación 2
Se preparó una tableta utilizando los ingredientes siguientes:
289
Los componentes se mezclaron uniformemente y se comprimieron para formar tabletas, pesando cada una 665 mg.
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Ejemplo de formulación 3
Se preparó una solución de aerosol, que contenía los componentes siguientes:
290
Se mezcló el compuesto activo con etanol y la mezcla se añadió a una porción del propelente 22, se enfrió a -30ºC y se transfirió a un dispositivo de llenado. A continuación, se alimentó la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluyó con el resto del propelente. Seguidamente se incorporaron las unidades de válvula al recipiente.
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Ejemplo de formulación 4
Se prepararon tabletas, conteniendo cada una 60 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
291
El ingrediente activo, almidón, y la celulosa se pasaron a través de un tamiz U.S. malla nº 45, y se mezclaron uniformemente. La solución acuosa que contenía polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes y seguidamente la mezcla se pasó a través de un tamiz U.S. de malla nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se secaron a 50ºC y se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla nº 18. El carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla nº 60, seguidamente se añadieron a los gránulos, que, tras la mezcla, se comprimieron en una tableteadora, proporcionando tabletas que pesaban, cada una, 150 mg.
\newpage
Ejemplo de formulación 5
Se prepararon cápsulas, conteniendo cada una 80 mg del ingrediente activo, de la manera siguiente:
292
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclaron uniformemente, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla nº 45, y se rellenaron cápsulas de gelatina dura con los mismos en cantidades de 200 mg.
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Ejemplo de formulación 6
Se prepararon supositorios, conteniendo cada uno 225 mg del ingrediente activo, de la manera siguiente:
293
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando la cantidad de calor mínima necesaria. A continuación, la mezcla se vertió en un molde para supositorio de capacidad nominal 2 g y se dejó que se enfriase.
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Ejemplo de formulación 7
Se prepararon suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por cada dosis de 5 ml, de la manera siguiente:
294
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezcló con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe, formando una pasta homogénea. La solución de ácido benzoico, el saborizante y el colorante se diluyeron con una porción del agua y se añadieron a dicha pasta, bajo agitación. A continuación, se añadió suficiente agua para producir el volumen requerido.
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Ejemplo de formulación 8
Puede prepararse una formulación intravenosa de la manera siguiente:
295
La solución de los ingredientes anteriormente indicados se administra por vía intravenosa en un sujeto a una tasa de 1 ml por minuto.
Los compuestos tal como se describen en la presente invención presentan un agonismo de los receptores canabinoides que puede utilizarse para inhibir el prurito.

Claims (9)

1. Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre compuestos representados por la fórmula (I):
296
en la que R^{1} es alquileno opcionalmente sustituido;
R^{2} es alquilo; un grupo que presenta la fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en la que R^{3} es O o S, R^{4} es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, aralquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido; o un grupo que presenta la fórmula -SO_{2}R^{5}, en la que R^{5} es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
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2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R^{1} es alquileno C_{2}-C_{9} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con alquileno; R^{2} es un grupo de fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en la que R^{3} es O o S, R^{4} es alcoxi, alquiltio o alqueniltio; m es 0; y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquiltio.
3. Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabionide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabionide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (II):
297
en la que R^{2} es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o S; W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
R^{6} y R^{7} son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R^{6} y R^{7} conjuntamente forman un alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos;
m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
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4. Utilización según la reivindicación 3, en la que m es 0, y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio.
5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, en la que R^{2} es un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W=R^{8}, en la que Z es O o S; W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido; y R^{6} y R^{7} son, cada uno independientemente, alquilo opcionalmente sustituido; o R^{6} y R^{7} conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos.
6. Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabionide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (III):
298
en la que R^{9} es hidrógeno halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o
un grupo que presenta la fórmula -Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a}, en la que Y^{1} y Y^{3} son, cada uno independientemente, un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; Y^{2} es un enlace sencillo, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NR^{b}-, -O-SO_{2}-, -NR^{b}-, -NR^{b}-C(=O)-, -NR^{b}-SO_{2}-, -NR^{b}-C(=NH)-, -NR^{b}-C(=O)-O-, -NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-, -NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-SO_{2}-, -NR^{b}-C(=S)-, -NR^{b}-C(=S)-NR^{b}-, -NR^{b}-SO_{2}-N-R^{b}-, -NR^{b}-C(=NH)-NR^{b}-, -S-, -SO_{2}-O-, -SO_{2}-NR^{b}-, -SO_{2}-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR^{b}-, -C(=O)-NR^{b}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{b}-C(=S)-, -C(=S)-NR^{b}-, -C(=S)-NR^{b}-C(=O)-, -C(=NH)-NR^{b}-, -C(=O)-, -C(=O)-NR^{b}-C(=NR^{b})- o -C(=O)-NR^{b}-NR^{b}-; R^{a} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o acilo; R^{b} son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, acilo, hidroxi o alcoxi;
R^{10} es hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula -Y^{4}-R^{c}, en la que Y^{4} es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -CH_{2}-, -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-; R^{c} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R^{11} y R^{12} son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula -Y^{5}-R^{d}, en la que Y^{5} es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -CH_{2}-, -C(=O)-NH-E- o -NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; R^{d} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R^{13} es hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado o un grupo que presenta la fórmula -Y^{6}-R^{e}, en la que Y^{6} es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)-NH-E- o -NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; R^{e} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o
cualquiera de las combinaciones de R^{10} y R^{11}, R^{11} y R^{12}, y R^{12} y R^{13} conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; y X es S u O.
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7. Utilización según la reivindicación 6, en la que R^{9} es un grupo que presenta la fórmula -Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a}, en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y R^{b} son tal como se define en la reivindicación 6; R^{a} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R^{11} es alquilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno o un grupo que presenta la fórmula -Y^{5}-R^{d}, en la que Y^{5} es un enlace sencillo o alquinileno; R^{d} es tal como se define en la reivindicación 6; R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R^{13} es alquilo C_{3} o superior opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados o un grupo que presenta la fórmula -Y^{6}-R^{e}, en la que Y^{6} y R^{e} son tal como se define en la reivindicación 6, o R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados.
8. Utilización según la reivindicación 6, en la que R^{9} es un grupo que presenta la fórmula -Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a}, en la que Y^{1} es un enlace sencillo; Y^{2} es -C(=O)-NH; Y^{3} es un enlace sencillo o alquilo opcionalmente sustituido; R^{a} es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno; R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; R^{13} es alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; y X es S u O.
9. Compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización como antiprurítico, en el que el compuesto es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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