ES2333220T3 - Compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmaceuticos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): ** ver fórmula** en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, -C(O)CH2- ó SO2; Z es -H, -C(O)R3, -(alquilo-C0-1)-SO2-(alquilo-C1-4), -alquilo-C1-8, -CH2OH, CH2(O)(alquilo-C1-8) ó -CN; R1 y R2 son cada uno de forma independiente -CHF2, alquilo-C1-8, cicloalquilo-C3-18 ó -(alquilo-C1-10)(cicloalquilo- C3-18), y al menos uno de R1 y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C1-8, -OH, -OC(O)R6; R6 es -alquilo-C1-8, -amino(alquilo-C1-8), -fenilo, -bencilo o -arilo; X1, X2, X3 y X4 son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo-C1-6, -(alquilo- C0-4)-(cicloalquilo-C3-6), (alquilo-C0-4)-NR7R8, (alquilo-C0-4)-N(H)C(O)-(R8), (alquilo-C0-4)-N(H)C(O)N(R7R8), (alquilo- C0-4)-N(H)C(O)O(R7R8), (alquilo-C0-4)-OR8, (alquilo-C0-4)-imidazolilo, (alquilo-C0-4)-pirrolilo, (alquilo-C0-4)- oxadiazolilo ó (alquilo-C0-4)-triazolilo, o X1 y X2, ó X2 y X3 ó X3 y X4 se consideran junto a los átomos a los que los unen para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; y R7 y R8 son cada uno de forma independiente H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquilo-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquilo-C1-6)-N(R7R8), (alquilo-C1-6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde alquilo significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, acíclico o cíclico, o una combinación, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y que incluye radicales divalentes y multivalentes que tienen un número de átomos de carbono entre 1 y 24, preferiblemente de diez o menos átomos de carbono; en donde alquilo inferior significa una cadena de 8 o menos átomos de carbono; y en donde arilo significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados o unidos covalentemente, en donde el anillo puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados.

Description

Compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmacéuticos.
1. Campo de la invención
La invención abarca nuevos compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con grupos fluoroalcoxi, composiciones farmacéuticas de dichos compuestos y dichos compuestos y composiciones para su uso en mamíferos para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la inhibición de PDE4, niveles anormales de TNF-\alpha y/o la inhibición de MMP.
2. Antecedentes de la invención 2.1 TNF-\alpha
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha) es una citoquina que se libera principalmente por inflamación y fagotitos mononucleares como respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-\alpha es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como la diferenciación, el reclutamiento, la proliferación y la degradación proteolítica. A niveles bajos el TNF-\alpha confiere protección frente a agentes infectivos, tumores y daños en los tejidos. Sin embargo, el TNF-\alpha también desempeña un papel en muchas enfermedades. Cuando es administrado a mamíferos tales como humanos, el TNF-\alpha provoca o agrava inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las observadas durante las infecciones agudas o los estados de shock. Se ha implicado al aumento o la desregulación de la producción de TNF-\alpha en una serie de enfermedades y afecciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores derivados de la sangre; enfermedades cardíacas, tales como el fallo cardiaco congestivo; y enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.
El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y un aumento de los niveles sanguíneos de TNF-\alpha está relacionado con el riesgo de una extensión del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerígenas no sobreviven en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el recubrimiento de los vasos sanguíneos actúa como barrera a la extravasación de células tumorales. Sin embargo, se ha demostrado que un aumento de los niveles de citoquinas aumentan sustancialmente la adhesión de células cancerígenas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tal como el TNF-\alpha, estimulan la biosíntesis y la expresión de un receptor de superficie celular denominado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocito endotelial, del inglés "endothelial leukocyte adhesion molecule"). ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión celular dependientes de calcio, conocidos como LEC-CAMs, que incluye al LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 actúa sobre las células endoteliales como un "receptor doméstico" para los leucocitos. Se demostró que el ELAM-1 en células endoteliales interviene en el aumento de adhesión de células de cáncer de colon a endotelio tratado con citoquinas (Rice y col., 1989, Science 246: 1303-1306).
Las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las afecciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), la enfermedad inflamatoria del intestino, la sepsis, la soriasis, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son achaques problemáticos y prevalentes. El TNF-\alpha desempeña un papel fundamental en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónicas y agudas en modelos animales de enfermedad inflamatoria.
El aumento o la desregulación de la producción de TNF-\alpha han sido relacionados con enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen VIH; hepatitis; síndrome de fatiga respiratoria en adultos; enfermedades de reabsorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome séptico; lesión de reperfusión post-isquémica; meningitis; soriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; enfermedad de injerto contra hospedante (GVHD, del inglés "graft versus host disease"); rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide y la osteoartritis; osteoporosis; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerante; esclerosis múltiple; lupus eritrematoso sistémico; ENL en lepra; daño por radiación; asma y lesión alveolar hiperóxica. Tracey y col., 1987, Nature 330: 662-664 y Hinshaw y col., 1990, Circ. Shock 30: 279-292 (choque endotóxico); Dezube y col., 1990, Lancet, 335: 662 (caquexia); Millar y col., 1989, Lancet 2: 712-714 y Ferrai-Baliviera y col., 1989, Arch. Surg. 124: 1400-1405 (síndrome de fatiga respiratoria en adultos); Bertolini y col., 1986, Nature 319: 516-518, Johnson y col., 1989, Endocrinology 124: 1424-1427, Holler y col., 1990, Blood 75: 1011-1016 y Grau y col., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586-1591 (enfermedades de reabsorción ósea); Pignet y col., 1990, Nature, 344: 245-247, Bissonnette y col., 1989, Inflammation 13: 329-339 y Baughman y col., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36-42 (enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas); Elliot y col., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen y col., 1995, Gastroenterology, 109: 129-135 (enfermedad de Crohn); Duh y col., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 5974-5978, Poll y col., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-785, Monto y col., 1990, Blood 79: 2670, Clouse y col., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll y col., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli y col., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-784, Folks y col., 1989, PNAS 86: 2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas derivadas del VIH).
2.2 PDE4
El monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina (cAMP) también desempeña un papel en muchas enfermedades y afecciones, tales como el asma y la inflamación (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que un aumento de cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores inflamatorios, que incluyen TNF-\alpha y factor nuclear \kappa\beta (NF-\kappa\beta). Un aumento de los niveles de cAMP también conduce a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.
Se cree que el principal mecanismo celular para la desactivación de cAMP es el colapso de cAMP por acción de una familia de isoenzimas denominadas nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDE, del inglés "PhosphoDiEsterases") (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Existen doce miembros conocidos de la familia de las PDEs. Es reconocido que la inhibición de PDE de tipo IV (PDE4) es particularmente efectiva en la inhibición de liberación y la relajación derivada de inflamación del músculo liso de las vías respiratorias (Verghese y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por tanto, los compuestos que inhiben específicamente PDE4 pueden inhibir la inflamación y ayudar a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o anti-plaquetas.
La familia PDE4 que específica para cAMP es actualmente la mayor y está compuesta de al menos 4 isozimas (a-d), y múltiples variantes de división (Houslay, M.D. y col. en Advances in Pharmacology 44, editores J. August y col., p. 225, 1998). En total puede haber más de 20 isoformas de PDE4 expresadas en un modelo celular específico regulado por una serie de diferentes promotores. Los estados de enfermedad para los que se han buscado inhibidores de PDE4 selectivos incluyen: asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, diabetes autoinmune, diabetes insipidus, demencia multi-infarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, soriasis, rechazo a aloinjerto, restenosis, colitis ulcerante, caquexia, malaria cerebral, rinoconjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis crónica, granuloma cosinofílico y encefalomielitis autoinmune (Houslay y col., 1998). La PDE4 está presente en el cerebro y en las principales células inflamatorias y se ha descubierto en niveles anormalmente elevados en una serie de enfermedades que incluyen la dermatitis atópica o eczema, el asma y cualquier fiebre, entre otras (referencia OHSU volador y J. of Allergy and Clinical Immunology, 70: 452-457, 1982 de Grewe y col.). En individuos que padecen enfermedades atópicas se ha descubierto una elevada actividad de PDE4 en sus leucocitos mononucleares sanguíneos periféricos, células T, células de tallo, neutrófilos y basófilos. Este aumento de la actividad de PDE disminuye los niveles de cAMP y produce un colapso del control de cAMP en dichas células. Esto da como resultado un aumento de las respuestas inmunes en la sangre y en los tejidos de los afectados.
El uso clínico de inhibidores de PDE4 ha demostrado que son agentes anti-inflamatorios de amplio espectro con una actividad impresionante en modelos de asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD, del inglés "chronic obstructive pulmonary disorder") y otros trastornos alérgicos tales como la dermatitis atópica y la fiebre del heno. Los inhibidores de PDE4 que han sido usados incluyen teofilina, rolipram, denbufilina, ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP 840 (un tri-aril-etano) y CP80633 (una pirimidona). Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 influyen en las respuestas eosinófilas, disminuyen la liberación de histamina basófila, disminuyen la síntesis de IgE, PGE2, IL10, y disminuyen la producción de IL-4 estimulada por anti-CD3. De forma similar, se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 bloquean las funciones neutrófilos. Los neutrófilos desempeñan un papel fundamental en el asma, en el trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y en otros trastornos alérgicos. Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 inhiben la liberación de moléculas de adhesión, especies de oxígeno reactivas, interleuquina (IL)-8 y elastasa neutrófila, asociada a neutrófilos que afectan a la arquitectura del pulmón y por tanto a la función de las vías respiratorias. Los inhibidores de PDE influyen en múltiples mecanismos funcionales, actúan sobre múltiples mecanismos inmunes e inflamatorios, e influyen en la síntesis o en la liberación de numerosos mediadores inmunes. J.M. Hanifin y S.C. Chan, Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitors, Monocyte Dysregulation of T Cells en AACI News, 7/2, 1995; J.M. Hanifin y col., Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have Clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis, Journal of Investigative Dermatology, 1996, 107, pág. 51-56.
La primera generación de inhibidores de PDE4 ha sido eficaz en la inhibición de la actividad de PDE4 y en el alivio de una serie de problemas inflamatorios provocados por la sobre-expresión de dicha enzima. Sin embargo, su eficacia ha sido limitada por sus efectos secundarios, particularmente cuando se utilizan sistémicamente, de nauseas y vómitos (Huang y col., Curr. Opin. In Chem. Biol. 2001, 5: 432-438). De hecho, todos los inhibidores de PDE-4 desarrollados hasta la fecha han sido compuestos de molécula pequeña con efectos secundarios en el sistema nervioso central y en el sistema gastrointestinal, es decir, dolor de cabeza, nausea/emesis y secreción gástrica.
2.3 MMP
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de proteasas (enzimas) implicadas en la degradación y en la remodelación de tejidos conectivos. Una degradación excesiva de la matriz extracelular por acción de MMPs está implicada en la patogénesis de muchas enfermedades, que incluyen la artritis reumatoide, la osteoartritis, el cáncer, la esclerosis múltiple, las enfermedades de reabsorción ósea (tales como la osteoporosis), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la restenosis, la hemorragia cerebral asociada a la apoplejía, la enfermedad periodontal, la angiogénesis aberrante, la invasión tumoral y la metástasis, la ulceración corneal y gástrica, la ulceración de la piel, la enfermedad aneurismal, y en complicaciones de la diabetes. Por tanto, la inhibición de MMP está reconocida como una buena diana para intervención terapéutica de este tipo de enfermedades. Se han presentado muchos compuestos que tienen actividades de inhibición de MMP (R. A. Nigel y col., Current Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 4, 7-16, (1994), R. P. Beckett y col., Drug Discovery Today, Vol. 1, 16-26, (1996)). Sin embargo, la mayoría de ellos son derivados peptídicos diseñados en base a la secuencia de aminoácidos de la posición de ruptura enzimática de la molécula de colágeno que constituye el sustrato de MMP, y por tanto existe una necesidad de un inhibidor de MMP de molécula pequeña.
Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad en la técnica de inhibidores de PDE4, compuestos que regulan la producción de TNF-\alpha y que inhiben la producción de MMP. En particular, sigue existiendo una necesidad de inhibidores que tienen actividad in vivo sin efectos secundarios o con efectos secundarios reducidos.
La Patente de EE.UU. Nº 6.214.857 B1 describe que los ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con grupos imido y amido reducen los niveles de TNF-\alpha e inhiben la fosfodiesterasa en un mamífero. Una realización típica es 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida.
La Patente de EE.UU. Nº 6.011.050 A muestra que las fenetilsulfonas sustituidas en la posición \alpha respecto al grupo fenilo con un grupo 1-oxoisoindolina ó 1,3-dioxoisoindolina reducen los niveles de TNF-\alpha en un mamífero. Las realizaciones típicas son 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona y 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona.
La Solicitud de Patente de EE.UU. 2002/0002188 A1 describe nuevas amidas e imidas que son inhibidores de factor de necrosis tumoral \alpha y de fosfodiesterasa y que pueden usarse para combatir la caquexia, el choque endotóxico, la replicación de retrovirus, el asma y las afecciones inflamatorias.
El documento WO 96/20926 indica nuevas imidas que son inhibidores de factor de necrosis tumoral \alpha y que pueden usarse para combatir la caquexia, el choque endotóxico, la replicación de retrovirus. Una realización típica es 2-Ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano.
3. Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibición de PDE4, así como de enfermedades mediadas por TNF-\alpha y MMP. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de una variedad de enfermedades.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria tienen la fórmula (I):
1
en donde:
Y es -C(O)-, -CH_{2}, -CH_{2}C(O)-, -C(O)CH_{2}- ó SO_{2};
Z es -H, -C(O)R^{3}, -(alquilo-C_{0-1})-SO_{2}-(alquilo-C_{1-4}), -alquilo-C_{1-8}, -CH_{2}OH, CH_{2}(O)(alquilo-C_{1-8}) ó -CN;
R_{1} y R_{2} son cada uno de forma independiente -CHF_{2}, alquilo-C_{1-8}, cicloalquilo-C_{3-18} ó -(alquilo-C_{1-10})(cicloalquilo-C_{3-18}), y al menos uno de R_{1} y R_{2} es CHF_{2};
R^{3} es -NR^{4}R^{5}, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;
R^{4} y R^{5} son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C_{1-8}, -OH, -OC(O)R^{6};
R^{6} es -alquilo-C_{1-8}, -amino(alquilo-C_{1-8}), -fenilo, -bencilo o -arilo;
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH_{2}, -CF_{3}, -alquilo-C_{1-6}, -(alquilo-C_{0-4})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{0-4})-NR^{7}R^{8}, (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)-(R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)O(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-OR^{8}, (alquilo-C_{0-4})-imidazolilo, (alquilo-C_{0-4})-pirrolilo, (alquilo-C_{0-4})-oxadiazolilo ó (alquilo-C_{0-4})-triazolilo, o dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo (por ejemplo, X_{1} y X_{2}, X_{2} y X_{3}, X_{3} y X_{4}, X_{1} y X_{3}, X_{2} y X_{4}, ó X_{1} y X_{4} pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede ser aromático, formando con ello un sistema bicíclico con el anillo de isoindolilo); y R^{7} y R^{8} son cada uno de forma independiente H, alquilo-C_{1-9}, cicloalquilo-C_{3-6}, (alquilo-C_{1-6})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{1-6})-N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{1-6})-OR^{8}, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la invención trata del uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para uso en la modulación, en particular en la inhibición, de la producción de PDE4, o en la reducción de los niveles de PDE4, en un mamífero o célula de mamífero.
En otra realización, la invención se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para uso en la modulación de la producción, o en la reducción de los niveles, de TNF-\alpha en un mamífero o célula de mamífero.
En otra realización adicional, la invención se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, para uso en la modulación de la producción, en particular la inhibición, o en la reducción de los niveles de MMP en un mamífero o célula de mamífero.
Las composiciones farmacéuticas, los modos de administración, las formulaciones y los usos de los anteriores compuestos solos o en combinación, se describen con más detalle a continuación.
3.1 Abreviaturas y Definiciones
Las abreviaturas usadas en la presente memoria son convencionales, a menos que de defina de otro modo.
Los términos "tratar" y "tratamiento", tal como se usan en la presente memoria, pretenden incluir:
(1)
aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes;
(2)
evitar que un sujeto adquiera una enfermedad;
(3)
reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad;
(4)
disminuir la probabilidad o eliminar la posibilidad de que se contraiga una enfermedad;
(5)
prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pueda estar expuesto a la enfermedad, o que tenga predisposición a ella, pero que aún no haya experimentado o presentado los síntomas de la enfermedad;
(6)
inhibir la enfermedad, es decir eliminar o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o
(7)
aliviar la enfermedad, es decir, provocar una regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto administrado que es suficiente para prevenir el desarrollo o para aliviar de algún modo uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que está siendo tratado, así como aliviar o erradicar la causa de la propia enfermedad.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "afección o trastorno sensible a PDE" o "mediado por inhibición de PDE4" se refiere a una afección o trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad de PDE4. Las respuestas favorables a la modulación de PDE4 incluyen el alivio o la abolición de la enfermedad y/o de sus síntomas acompañantes, la inhibición de la enfermedad, es decir la eliminación o la reducción del desarrollo de la enfermedad, o de sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. Una afección o enfermedad sensible a PDE4 puede ser completa o parcialmente sensible a la modulación de PDE4. Una afección o trastorno sensible a PDE4 puede estar asociado a una actividad de PDE4 inapropiada, por ejemplo inferior o superior a lo normal. La actividad funcional de PDE4 inapropiada puede surgir como resultado de la expresión de PDE4 en células que normalmente no expresan PDE4, a un descenso de la expresión de PDE4 (que conduce, por ejemplo, a enfermedades y trastornos metabólicos y lipídicos) o un aumento de la expresión de PDE4. Una afección o enfermedad sensible a PDE4 incluye una afección o enfermedad mediada por PDE4.
El término "alquilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se especifique lo contrario, un radical hidrocarbonado acíclico o cíclico, de cadena lineal o ramificada, o una combinación de ellos, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado y que puede incluir radicales di- y multi-valentes, que tiene un número de átomos de carbono definido (es decir, C_{0-10} significa de uno a diez carbonos, o que no hay ninguno presente, es decir, cuando C es igual a 0 existe un enlace directo). Los ejemplos de radicales hidrocarbonatos saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Un grupo alquilo insaturado es aquel que presenta uno o más dobles o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", a menos que se indique lo contrario, también pretende incluir aquellos derivados de alquilo definidos con más detalle más adelante como "cicloalquilo" y "alquileno". El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como por ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Normalmente un grupo alquilo tendrá entre 1 y 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 ó menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroarilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de acíclico o cíclico, de cadena lineal o ramificada, o combinaciones, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternarizado. El(los) heteroátomo(s) O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3}, -CH_{2}=CH-O-CH_{3}, -Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3} y -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como por ejemplo -CH_{2}-NH-OCH_{3} y -CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}. También se incluyen en el término "heteroalquilo" los radicales descritos con más detalle más adelante como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo". El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, por ejemplo -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena. Es más, para los grupos de unión de alquileno y heteroalquileno, no se indica la orientación del grupo de unión.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique otra cosa, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Por tanto, los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" pretenden ser incluidos en los términos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, el término "cicloalquilo C_{3-18}" significa un cicloalquilo con de 3 a 18 átomos de carbono. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que se une el heterociclo al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo y cicloheptilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperacinilo y 2-piperacinilo.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo" pretenden incluir alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en un número que oscila entre uno y (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono del grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo-(C_{1}-C_{4})" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo y 3-bromopropilo. Por tanto, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un número que oscila entre dos y (2m'+1) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo). El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se indique lo contrario, alquilo sustituido con (2m'+1) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{4})" pretende incluir trifluorometilo, pentacloroetilo y 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo.
El término "arilo", empleado sólo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados o enlazados covalentemente. Los anillos pueden contener cada uno de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los grupos arilo que contienen heteroátomos pueden denominarse "heteroarilo" y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, piracinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, oxadiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, triazolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cada uno de los anteriores sistemas de anillo arilo son seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descrito más adelante.
El término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo y piridilmetilo) o a un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo y 3-(1-naftiloxi)propilo).
Cada uno de los anteriores términos (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo" y "arilo") pretende incluir las formas sustituidas y las no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes de radicales alquilo y heteroalquilo (que incluyen los grupos habitualmente denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y
-NO_{2} en un número que oscila entre cero y (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R'' y R''' se refieren cada uno de forma independiente a grupos de hidrógeno, alquilo- y heteroalquilo-(C_{1}-C_{8}) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo no sustituido, alcoxi o tioalcoxi, o a grupos aril-alquilo-(C_{1}-C_{4}). Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden estar combinados con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. Por ejemplo, -NR'R'' pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la anterior discusión de sustituyentes, el especialista en la técnica comprenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos alquilo sustituidos que incluyen haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3}, y otros similares).
De forma similar, los sustituyentes de los grupos arilo son variados y se seleccionan entre: -OR', -OC(O)R',
-NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R',
-NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=Nr', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -N_{3}, -CH(Ph)_{2}, fluoro-alcoxi-(C_{1}-C_{4}) y fluoro-alquilo-(C_{1}-C_{4}), en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde cada R', R'' y R''' es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, alquilo- y heteroalquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo no sustituido, (arilo no sustituido)-alquilo-(C_{1}-C_{4}) y (ariloxi no sustituido)-alquilo-(C_{1}-C_{4}).
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener las sales de adición básica poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, bien directamente o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición básica farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición ácida se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, bien directamente o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, masónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico y metanosulfónico. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato, y las sales de ácidos orgánicos tales como el ácido glucurónico o el galacturónico (véase por ejemplo Berge y col., (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas, que permiten que los compuestos sean transformados en sales de adición básica o ácida.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de partida de un modo convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas salinas en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la invención.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que sean abarcadas por el alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que los racematos, enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén todos abarcados dentro del alcance de la presente invención. Dichos isómeros pueden resolverse o sintetizarse asimétricamente usando métodos convencionales para producir isómeros "ópticamente puros", es decir sustancialmente libres de sus otros isómeros; preferiblemente libres en un 85%, 90%, 95% ó 97%. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros, sustancialmente libres de su enantiómero opuesto.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H), yodo-125 (^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo agentes terapéuticos contra el cáncer, como reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos, y como agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imagen in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, tanto radiactivas como no, sean abarcadas por el alcance de la presente invención.
4. Descripción detallada
La invención abarca nuevos compuestos y composiciones de los mismos que son útiles para tratar o prevenir enfermedades en mamíferos, incluyendo humanos. La invención además abarca el uso de dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que incluyen cáncer; enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes; e infecciones bacterianas. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir enfermedades causadas o agravadas por niveles excesivos, insuficientes o desregularizados de PDE4, TNF-\alpha ó MMP.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria tienen la fórmula (I):
2
en donde:
Y es -C(O)-, -CH_{2}, -CH_{2}C(O)-, -C(O)CH_{2}- ó SO_{2};
Z es -H, -C(O)R^{3}, -(alquilo-C_{0-1})-SO_{2}-(alquilo-C_{1-4}), -alquilo-C_{1-8}, -CH_{2}OH, CH_{2}(O)(alquilo-C_{1-8}) ó -CN;
R_{1} y R_{2} son cada uno de forma independiente -CHF_{2}, alquilo-C_{1-8}, cicloalquilo-C_{3-18} ó -(alquilo-C_{1-10})(cicloalquilo-C_{3-18}), y al menos uno de R_{1} y R_{2} es CHF_{2};
R^{3} es -NR^{4}R^{5}, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;
R^{4} y R^{5} son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C_{1-8}, -OH, -OC(O)R^{6};
R^{6} es -alquilo-C_{1-8}, -amino(alquilo-C_{1-8}), -fenilo, -bencilo o -arilo;
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH_{2}, -CF_{3}, -alquilo-C_{1-6}, -(alquilo-C_{0-4})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{0-4})-NR^{7}R^{8}, (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)-(R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)O(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-OR^{8}, (alquilo-C_{0-4})-imidazolilo, (alquilo-C_{0-4})-pirrolilo, (alquilo-C_{0-4})-oxadiazolilo ó (alquilo-C_{0-4})-triazolilo, o dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo (por ejemplo, X_{1} y X_{2}, X_{2} y X_{3}, X_{3} y X_{4}, X_{1} y X_{3}, X_{2} y X_{4}, ó X_{1} y X_{4} pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede ser aromático, formando con ello un sistema bicíclico con el anillo de isoindolilo); y
R^{7} y R^{8} cada de forma independiente H, alquilo-C_{1-9}, cicloalquilo-C_{3-6}, (alquilo-C_{1-6})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{1-6})-N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{1-6})-OR^{8}, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-N-(R^{7}R^{8})_{2}.
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-NHC=O-(R^{8}).
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-NHC=ON(R^{7}R^{8}).
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-NHC=OO(R^{7}R^{8}).
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-O-R^{8}.
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es NH_{2}.
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-NHC(O)(R^{8}).
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es halógeno.
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-imidazolilo, (alquilo-C_{0-4})-pirrolilo, (alquilo-C_{0-4})-oxadiazolilo o (alquilo-C_{0-4})-triazolilo.
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-ciclopropilo.
En otra realización preferida, al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es (alquilo-C_{0-4})-NHC(O)(R^{8}) y uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es halógeno.
En otra realización más, tres de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son H.
En una realización alternativa, X_{1} ó X_{2} están sustituidos.
En una realización preferida, R_{1} ó R_{2} es un -CHF_{2} y el otro es un alquilo-C_{1-4} o un cicloalquilo-C_{3-6}. Más preferiblemente, R_{1} ó R_{2} son de forma independiente metilo, etilo, ciclopentilo o -CHF_{2}. Aún más preferiblemente, uno de R_{1} ó R_{2} debe ser -CHF_{2}.
En otra realización preferida, Y es -C(O)- ó CH_{2}.
En otra realización preferida Z es -C(O)R3, -(alquilo-C_{0-1})-SO_{2}-alquilo, -CH_{2}OH, -CHNH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -C(O)NHOH ó -CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
En una realización alternativa, Z es un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de la invención generalmente existen en forma sólida y pueden cristalizarse de acuerdo a métodos bien conocidos dando lugar a cristales de alta pureza, preferiblemente, con una pureza superior al 95%, más preferiblemente con una pureza superior al 98%. Un intervalo de punto de fusión estrecho es indicativo de alta pureza, por tanto , los compuestos de la invención generalmente tiene un punto de fusión en un intervalo de 3ºC a 4ºC, más preferiblemente en un intervalo de 2ºC.
Diversos compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros. Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de dichas formas. Por ejemplo, en la invención se pueden usar mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse asimétricamente usando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase, por ejemplo, Jacques, J. y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H. y col., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NW, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. De acuerdo con la invención, las estructuras químicas mostradas en la presente memoria, y por tanto los compuestos de la invención, abarcan todos los correspondientes enantiómeros y estereoisómeros, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) como las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas, por ejemplo, racematos.
Un compuesto de la invención es considerado ópticamente activo o enantioméricamente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto tiene un ee (exceso enantiomérico) de aproximadamente el 80% o superior, preferiblemente igual o superior al 90% de ee con respecto a un centro quiral particular, y más preferiblemente 95% de ee con respecto a un centro quiral particular. Por tanto, la invención abarca todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas y racémicas de los compuestos de Fórmula I.
Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas de compuestos de la invención pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros empleando métodos bien conocidos, tales como cromatografía quiral en fase gas, cromatografía quiral de líquidos de alta resolución, cristalizando el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y los estereoisómeros también pueden obtenerse a partir de intermedios, reactivos y catalizadores estereoméricamente o enantioméricamente puros, mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Los compuestos de la invención se definen en la presente memoria por sus estructuras químicas y/o por sus nombres químicos. Cuando un compuesto es designado por ambos, su estructura química y un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante en la identidad del compuesto.
En otra realización, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, un diluyente o una mezcla de ambos. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la invención que provocará la respuesta biológica o médica en un mamífero que esté siendo tratado por el veterinario o médico. La expresión "profilácticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la invención que prevendrá o inhibirá la aflicción, o mitigará la aflicción, de un mamífero con una afección médica que un veterinario o médico está tratando de prevenir, inhibir o mitigar.
En otra realización, la invención se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, para uso en la inhibición de PDE4 en un mamífero.
En otra realización, la invención se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, para uso en la modulación de la producción o en la disminución de los niveles de TNF-\alpha en un mamífero.
En otra realización adicional, la invención se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, para uso en la inhibición de MMP en un mamífero.
En otra realización adicional, la invención se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, para uso en el tratamiento de la angiogénesis no deseada en un mamífero. Las enfermedades asociadas a la angiogénesis son bien conocidas en la técnica.
Una realización separada de la invención abarca una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la prevención del síndrome mielodisplástico (MDS). MDS se refiere a un grupo diverso de trastornos de células madre hematopoyéticos. El MDS se caracteriza por una raíz celular con morfología y maduración afectadas (dismielopoyesis), citopenias sanguíneas periféricas y un riesgo variable de progresión a leucemia aguda, como resultado de la producción de células sanguíneas ineficaces. The Merck Manual 953 (17ª edición, 1999) y List y col., 1990, J. Clin. Oncol. 8: 1424.
Una realización separada de la invención abarca una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad Mieloproliferativa (MPD). La enfermedad mieloproliferativa (MPD) se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por anormalidades clonales de las células madre hematopoyéticas. Véase, por ejemplo, Current Medical Diagnosis & Treatment, página 499 (37ª edición, Tierney y col., ed., Appleton & Lange, 1998).
La invención también abarca una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento, prevención o gestión del síndrome de dolor regional complejo, antes, durante o después de una cirugía o terapia física dirigida a reducir o evitar un síntoma del síndrome de dolor regional complejo en el paciente.
En otra realización adicional, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o la prevención de cáncer en un mamífero. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir cualquier cáncer, por ejemplo, tumores sólidos y tumores de origen sanguíneo. Los ejemplos específicos de cánceres tratables o prevenibles mediante los compuestos de la invención incluyen cánceres de piel, tal como el melanoma; de nodos linfáticos; de mama; de cerviz; de útero; de tracto gastrointestinal; de pulmón; de ovario; de próstata; de colon; de recto; de boca; de cerebro; de cabeza y de cuello; de garganta; de testículo; de riñón; de páncreas; de hueso; de bazo; de hígado; de vejiga; de laringe; de fosas nasales, y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de sangre y de médula ósea, tales como el mieloma múltiple y las leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemia linfoblástica, mielogenosa, linfocítica y mielocítica. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir tumores tanto primarios como metastáticos.
En otra realización adicional, la invención proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de cáncer en un mamífero en combinación con otro agente terapéutico.
En otra realización adicional, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios en un mamífero. Los compuestos de la invención son especialmente efectivos para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias relacionadas con la regulación al alza de TNF-\alpha, que incluyen condiciones artríticas tales como artritis reumatoide y osteoartritis; espondilitis reumatoide; soriasis; lesión por perfusión post-isquémica; enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad pulmonar inflamatoria crónica.
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En otra realización más, la invención proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios en un mamífero en combinación con otro agente anti-inflamatorio.
En una realización adicional, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedad cardíaca en un mamífero. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir un fallo cardíaco congestivo, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis vírica aguda, rechazo a aloinjerto cardíaco e infarto de miocardio.
En una realización adicional, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de osteoporosis en un mamífero.
En una realización adicional, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades víricas, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar o prevenir enfermedades que incluyen VIH, hepatitis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, enfermedades de reabsorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis quística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, meningitis, soriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad de injerto contra anfitrión, rechazo de injertos, enfermedad auto-inmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritrematoso, ENL en lepra, daño por radiación, cáncer, asma o lesión alveolar hiperóxica en un mamífero.
En otra realización adicional, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de malaria, infección micobacteriana o una infección oportunista debida a VIH en un mamífero.
En otra realización más, la invención se refiere a tratar o prevenir que mamíferos tengan más de una de las condiciones tratables mediante un compuesto de la invención.
En las anteriores realizaciones, es preferible que el mamífero tenga la necesidad del tratamiento o prevención, es decir, que el mamífero esté realmente padeciendo una afección médica o esté en riesgo de padecer una afección médica para la cual el compuesto de la invención puede proporcionar tratamiento o prevención. Sin embargo, los compuestos de la invención también pueden administrarse a animales de ensayo que no requieren necesariamente dicho tratamiento o prevención.
En una realización adicional, la invención abarca una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para uso en la modulación de la producción, preferiblemente la inhibición, o la disminución de los niveles de PDE4 en una célula o tejido de mamífero.
En una realización adicional, la invención abarca una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para uso en la modulación de la producción, o en la disminución de los niveles, de TNF-\alpha en una célula o tejido de mamífero.
En otra realización adicional, la invención abarca una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para uso en la modulación de la producción, o en la disminución de los niveles, de MMP en una célula o tejido de mamífero.
En estas realizaciones, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad del compuesto que inducirá la respuesta biológica buscada por el investigador, veterinario, médico o clínico. Debería entenderse que la célula puede encontrarse en un cultivo celular o en un cultivo de tejido (in vitro) o en un organismo (in vivo), incluyendo un humano.
La presente invención puede entenderse como referencia a la descripción detallada y a los ejemplos, cuya función es la de ilustrar realizaciones de la invención.
4.1 Preparación de los Compuestos
Los compuestos pueden prepararse usando métodos que son conocidos en general para la preparación de imidas y 2,3-dihidro-1H-isoindolinonas. Sin embargo, también se describe una mejora de la formación de los compuestos finales, tal como se discute más adelante como más detalle.
Así, se permite que una N-alcoxicarbonilimida y una amina reaccionen en presencia de una base tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico, sustancialmente como se describe en Shealy y col., Chem. & Ind., (1965) 1030-1031) y Shealy y col., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968) para producir la imida N-sustituida. Alternativamente, se puede hacer reaccionar un anhídrido ácido cíclico con una amina apropiada para formar una imida. La formación de una imida cíclica también puede lograrse poniendo a reflujo una disolución de una monoamina de ácido dicarboxílico apropiadamente sustituida en tetrahidrofurano anhidro con N,N'-carbonildiimidazol. También se puede hacer reaccionar éster 2-bromometil-benzoico con una amina apropiada para formar una 2,3-dihidro-1H-isoindolinona, tal como se muestra a continuación.
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Otros métodos de formación se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.605.914 y en la Publicación Internacional Nº WO 01/34606 A1.
4.2 Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y uno o más compuestos de la presente invención.
Una realización proporciona los compuestos en estudio combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como disolución salina esterilizada, disoluciones de metilcelulosa, disoluciones detergentes u otro medio, agua, gelatina, aceites, etc. Los compuestos o composiciones pueden administrarse solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc., conveniente, y dicha administración puede realizarse en dosis sencillas o múltiples. Las composiciones son estériles, particularmente cuando se usan para administración parenteral. Sin embargo, las formas de dosificación unitaria oral no requieren ser estériles. Los vehículos útiles incluyen sólidos solubles en agua y sólidos insolubles en agua, ácidos grasos, micelas, micelas inversas, liposomas y medios semi-sólidos o líquidos, incluyendo disoluciones acuosas y disolventes orgánicos no tóxicos. Todas las anteriores formulaciones pueden tratarse con ultrasonidos, agitarse, mezclarse, mezclarse vigorosamente, calentarse, molerse, formar aerosoles, pulverizarse, liofilizarse, etc., para formar composiciones farmacéuticamente aceptables.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sobres, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido también puede ser una o más sustancias que también puedan actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglomerantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que se en encuentra mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglomerantes en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente entre el 5% ó el 10% y el 70% de compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto se encuentra en asociación con él. De forma similar, se incluyen los sobres y los caramelos. Para administración oral se pueden usar como formas sólidas de dosificación adecuadas comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sobres y caramelos.
Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo en la misma de forma homogénea, por ejemplo con agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida a continuación en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar con lo que se solidifica.
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Las preparaciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, disoluciones de agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral se pueden formular preparaciones líquidas en disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden fabricarse dispersando el componente activo dividido finamente en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión igual de conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Dichas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y solubilizantes.
La preparación farmacéutica preferiblemente se encuentra en forma de dosis unitaria. En dicha forma la preparación es subdivida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, contiendo dicho paquete cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos y cápsulas empaquetados, y polvos en viales o en ampollas. Asimismo, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sobre o caramelo en sí misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de dichas formas empaquetadas.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse entre 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1,0 mg y 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
Las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, tal como se especifica en la presente memoria, útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, afecciones inflamatorias o enfermedades neoplásticas y patologías asociadas a las mismas (por ejemplo, neuropatía diabética) u otro adyuvante. En muchos casos, las composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un agente alternativo tienen efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran.
4.3 Usos
De acuerdo con la invención, un compuesto o composición de la invención se administra a un mamífero, preferiblemente un humano, con una enfermedad o condición médica, o con riesgo de padecerla, por ejemplo cáncer, tal como tumores sólidos y tumores de origen sanguíneo. Los ejemplos específicos de cánceres tratables o prevenibles mediante la administración de compuestos de la invención incluyen cánceres de piel, tal como melanoma; de nodos linfáticos; de mama; de cerviz; de útero; de tracto gastrointestinal; de pulmón; de ovario; de próstata; de colon; rectal; de boca; de cerebro; de cabeza y cuello; de garganta; de testículos; de riñón; de páncreas; de hueso; de bazo; de hígado; de vejiga; de laringe; de fosas nasales y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de sangre y médula ósea, tales como el mieloma múltiple y las leucemias agudas y crónicas, por ejemplo leucemia linfoblástica, mielogenosa, linfocítica y mielocítica.
Otros ejemplos de cánceres específicos que pueden tratarse, prevenirse o gestionarse mediante los métodos de esta invención incluyen malignidades avanzadas, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis múltiple en el cerebro, multiformas de glioblastoma, glioblastoma, glioma de tallo cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico malo, glioma maligno, astrocitoma anaplástico, oligodendroglioma anaplástico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal C & D de Dukes, carcinoma colorrectal inresectable, carcinoma hepatocelular metástico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda calotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma que no sea de Hodgkin, linfoma de células T cutáneo, linfoma de células T no cutáneo, linfoma de células B cutáneo, linfoma de células B grande difuso, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno, mieloma múltiple, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, escleroderma y vasculitis cutánea.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir enfermedades cardíacas, tales como fallo cardíaco congestivo, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis vírica aguda, rechazo a aloinjerto cardíaco e infarto de miocardio.
Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar o prevenir enfermedades que incluyen VIH; hepatitis; síndrome de fatiga respiratoria en adultos; enfermedades de reabsorción ósea; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión post-isquémica; meningitis; soriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad auto-inmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tal como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus sistémico eritrematoso; ENL en lepra; daño por radiación; asma y lesión alveolar hiperóxica.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas que incluyen malaria, infección micobacteriana e infecciones oportunistas derivadas del VIH.
Otra realización de la invención abarca una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, gestión o prevención de enfermedades y trastornos asociados a angiogénesis no deseada, o que se caracterizan por ella.
Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados a angiogénesis no deseada, o que se caracterizan por la misma, incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de retina y rubeosis (neovascularización del ángulo), que están mediadas por angiogénesis no deseada o no controlada. En una determinada realización de la invención, las enfermedades específicas no incluyen el fallo cardíaco congestivo, la cardiomiopatía, el edema pulmonar, el choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis vírica aguda, rechazo a aloinjerto cardíaco, infarto de miocardio, VIH, hepatitis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, enfermedad de reabsorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, dermatitis, fibrosis quística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, meningitis, soriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, espondilitis reumatoide, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritrematoso, eritema nodosum leprosum en la lepra, daño por radiación, asma, lesión alveolar hiperóxica, malaria e infección micobacteriana.
Los compuestos de la invención también son útiles para prevenir la enfermedad cardíaca, tal como el fallo cardíaco congestivo, la cardiomiopatía, el edema pulmonar, el choque séptico mediado por endotoxinas, la miocarditis vírica aguda, el rechazo a aloinjerto cardíaco y el infarto de miocardio.
4.4 Administración Terapéutica/Profiláctica de Los Compuestos y Composiciones de la Invención
La administración de compuestos de la invención puede ser sistémica o local. En la mayoría de los casos, la administración a un mamífero producirá una liberación sistémica de los compuestos de la invención (es decir, en el torrente sanguíneo). Los modos de administración incluyen rutas enterales, tales como transdermal e intradermal; y administración parenteral. Las rutas parenterales adecuadas incluyen la inyección mediante una aguja hipodérmica o un catéter, por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradermal, intraperitoneal, intraarterial, intraventicular, intratecal e intracameral, y rutas sin inyección, tal como la administración intravaginal, rectal o nasal. Preferiblemente, los compuestos y composiciones de la invención se administran oralmente. En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención localmente al área que necesite tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante infusión local durante una cirugía, aplicación tópica, por ejemplo en conjunción con una venda de herida después de una cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o por medio de un implante, siendo dicho implante un material gelatinoso, poroso o no poroso, que incluye membranas tales como membranas sialásticas, o fibras.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía típica así como por sistemas de administración no estándares, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat y col., en Liposomes in Therapy of Infections Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, páginas 353-365 (1989); Lopez-Berestein, misma referencia, páginas 317-327; véase de forma general la misma referencia). En otro ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización se puede usar una bomba (véase Langer, ver arriba; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald y col., 1980, Surgery 88: 507; Saudek y col., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). En otro ejemplo, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; véase también Levy y col., 1985, Science 228: 190; During y col., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard y col., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). En otro ejemplo más, un sistema de liberación controlada puede colocarse en la proximidad del área diana que se va a tratar, por ejemplo, el hígado, requiriéndose de este modo sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson en Medical Applications of Controlled Release, ver arriba, volumen 2, páginas 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada descritos en la revisión de Langer, 1990, Science 249: 1527-1533.
Cuando se administre como una composición, un compuesto de la invención será formulado con una cantidad adecuada de un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable de tal modo que proporcione la forma para una administración apropiada al mamífero. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o incluido en la farmacopedia de los EE.UU. o en otra farmacopedia reconocida globalmente para uso en mamíferos, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se formula el compuesto de la invención para administración a un mamífero. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tal como agua y aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo. Los vehículos farmacéuticos pueden ser una disolución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal y urea. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Preferiblemente, cuando se administran a un mamífero los compuestos y composiciones de la invención, y los vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, son estériles. El medio acuoso es el vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra intravenosamente, tal como agua, disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y de glicerol.
Los compuestos y composiciones de la presente pueden adoptar la forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, partículas, caramelos, polvos, gránulos, jarabes, elixires, disoluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios o formulaciones de liberación sostenida, o cualquier otra forma adecuada para la administración a un mamífero. En una realización preferida, los compuestos y composiciones de la invención se formulan para la administración de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración oral o intravenosa a humanos. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula de gelatina dura. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos y métodos de formulación adecuados se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ª ed., 1995, Capítulos 86, 87, 88, 91 y 92, incorporado a la presente memoria a modo de referencia.
Los compuestos y composiciones de la invención formulados para administración oral, se encuentran preferiblemente en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, o cualquier forma farmacéutica comprimida. Además, cuando se encuentran en forma de comprimido o de píldora, los compuestos y composiciones pueden estar recubiertos para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando con ello una acción sostenida a lo largo de un periodo de tiempo extendido. Las membranas selectivamente permeables que rodean a un compuesto director osmóticamente activo también son adecuadas para compuestos y composiciones de la invención administrados oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido procedente del entorno que rodea a la cápsula es inhibido mediante el compuesto director que se hincha para desplazar al agente o a la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero, en contraposición con los perfiles irregulares de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo de tiempo tal como el monoestearato de glicerol o el estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos, excipientes y diluyentes estándares, tales como estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, jarabe y metil celulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservantes tales como metil- y propil-hidroxibenzoatos. Dichos vehículos son preferiblemente de grado farmacéutico. Los compuestos y composiciones de la invención administrados oralmente pueden incluir opcionalmente uno o más agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartame o sacarina; uno o más agentes aromatizantes tales como pipermín, aceite de gaulteria o cereza; uno o más agentes colorantes para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetitosa.
Un régimen de dosificación terapéuticamente efectivo para el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de su naturaleza y gravedad, y puede determinarse empleando técnicas clínicas estándares según el juicio de un médico. Adicionalmente, se pueden usar ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar la dosis óptima. Por supuesto, la cantidad de un compuesto de la invención que constituye una dosis terapéuticamente efectiva también depende de la ruta de administración. En general, la dosis adecuada para administración oral oscila entre aproximadamente 0,001 miligramos y aproximadamente 20 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de masa corporal y día, preferiblemente de aproximadamente 0,7 miligramos a aproximadamente 6 miligramos, más preferiblemente, de aproximadamente 1,5 miligramos a aproximadamente 4,5 miligramos. En una realización preferida, se administra oralmente a un mamífero, preferiblemente un humano, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg al día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg en dosis sencillas o divididas. Las cantidades de dosis descritas en la presente memoria se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la invención, las dosis preferidas corresponden a la cantidad total de los compuestos de la invención administrados. Las composiciones orales preferiblemente contienen de 10% a 95% de un compuesto de la invención en peso. Las formas de dosificación oral unitarias incluyen píldoras, comprimidos y cápsulas, más preferiblemente cápsulas. Normalmente dichas formas de dosificación oral unitarias contendrán aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de la invención, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg de compuesto por unidad de dosis.
En otra realización, los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse parenteralmente (por ejemplo, por ruta intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial), preferiblemente, intravenosamente. Normalmente, los compuestos y composiciones de la invención para administración intravenosa son disoluciones en vehículos acuosos isotónicos estériles, tal como agua, disolución salina, disolución de Ringer o disolución de dextrosa. Cuando es necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en la zona de inyección. Para administración intravenosa, los compuestos y composiciones de la invención pueden suministrarse en forma de polvo seco liofilizado esterilizado o de concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente, tal como una ampolla o sobre, indicando el recipiente la cantidad de agente activo. Dicho polvo o concentrado se diluye a continuación con un medio acuoso apropiado antes de la administración intravenosa. Se puede proporcionar una ampolla de agua esterilizada, disolución salina u otro medio acuoso apropiado con el polvo o concentrado para dilución antes de la administración. O las composiciones pueden suministrarse en forma pre-mezclada, preparada para la administración. Cuando un compuesto o composición de la invención se va a administrar por infusión intravenosa, puede dispensarse, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua, disolución salina u otro medio adecuado esterilizado de grado farmacéutico.
La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados a partir de vehículos convencionales tales como manteca de cacao, aceites vegetales modificados y otras bases de ácidos grasos. Los supositorios pueden formularse empleando métodos bien conocidos que usan formulaciones bien conocidas, por ejemplo véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ª edición, 1995, páginas 1591-1597, incorporado a la presente memoria a modo de referencia.
Para formular y administrar formas de dosis tópicas se pueden usar medios de administración transdermal e intradermal bien conocidos tales como lociones, cremas y pomadas, y dispositivos de administración transdermal tales como parches (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. Página 249-297, incorporada a la presente memoria a modo de referencia). Por ejemplo, un diseño de parche de tipo reservorio puede comprender una película recubierta con un adhesivo y un compartimento reservorio que comprende un compuesto o composición de la invención, que está separado de la piel por una membrana semipermeable (por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 4.615.699, incorporada a la presente memoria a modo de referencia). La capa recubierta con adhesivo se extiende alrededor de los límites del reservorio para proporcionar un sello concéntrico con la piel y mantener el reservorio adyacente a la piel.
Las formas de dosis mucosales de la invención incluyen disoluciones oftálmicas, sprays y aerosoles, u otras formas conocidas por el especialista en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª edición, Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. En una realización, el aerosol comprende un vehículo. En otra realización, el aerosol está libre de vehículos.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al pulmón mediante inhalación. Para la administración mediante inhalación, un compuesto de la invención puede ser administrado convenientemente al pulmón mediante una serie de dispositivos diferentes. Por ejemplo, se puede usar un Inhalador de Dosis Medida (MDI, del inglés "Metered Dose Inhaler") que utilice recipientes metálicos que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, para administrar un compuesto de fórmula I directamente al pulmón. Los dispositivos MDI se encuentran disponibles en una serie de suministradores tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura.
Alternativamente, se puede usar un dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI, del inglés "Dry Powder Inhaler") para administrar un compuesto de la invención al pulmón (véase, por ejemplo, Raleigh y col., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, que se incorpora a la presente memoria a modo de referencia). Los dispositivos DPI usan normalmente un mecanismo tal como un dispensador de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que a continuación puede ser inhalado por el paciente. Los dispositivos DPI también son bien conocidos en la técnica y pueden adquirirse en una serie de vendedores que incluyen, por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una variante popular es el sistema DPI de dosis múltiple ("MDDPI"), que permite la administración de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI se encuentran disponibles en compañías tales como AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, se pueden formular cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalado o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y de una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas.
Otro tipo de dispositivo que puede usarse para administrar un compuesto de la invención al pulmón es un dispositivo de spray líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de spray líquido usan agujeros de boquilla extremadamente pequeños para formar aerosoles a partir de las formulaciones de fármaco líquidas que a continuación pueden ser inhalados directamente al interior del pulmón.
En una realización preferida, se usa un dispositivo nebulizador para administrar un compuesto de la invención al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de fármaco líquidas usando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que puedan ser inhaladas fácilmente (véase, por ejemplo, Verschoyle y col., British J Cancer, 1999, 80, suplemento 2, 96, que se incorpora a la presente memoria a modo de referencia). Los ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (véase Armer y col., Patente de EE.UU. Nº 5.954.047; van der Linden y col., Patente de EE.UU. Nº 5.950.619; van der Linden y col., Patente de EE.UU. Nº 5.970.974, que se incorporan a la presente memoria a modo de referencia), Aventis y Batelle Pulmonary Therapeutics.
En una realización particularmente preferida, se usa un dispositivo electrohidrodinámico ("EHD") para administrar un compuesto de la invención al pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD usan energía eléctrica para generar aerosoles a partir de disoluciones o suspensiones líquidas de fármacos (véase, por ejemplo, Noakes y col., Patente de EE.UU. Nº 4.765.539; Coffee, Patente de EE.UU. Nº 4.962.885; Coffee, Solicitud PCT WO 94/12285; Coffee, Solicitud PCT WO 94/14543; Coffee, Solicitud PCT WO 95/26234; Coffee, Solicitud PCT WO 95/26235; Coffee, Solicitud PCT WO 95/32807, que se incorporan a la presente memoria a modo de referencia). Las propiedades electroquímicas de la formulación de compuesto de fórmula I pueden ser parámetros importantes para optimizar la administración de este fármaco al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD, y dicha optimización se lleva a cabo de forma rutinaria por el especialista en la técnica. Los dispositivos de aerosol EHD pueden administrar fármacos al pulmón de forma más eficiente que las tecnologías de administración pulmonar existentes.
Las formulaciones líquidas de fármaco adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de spray de líquidos y dispositivos de aerosol EHD normalmente incluirán un compuesto 1,3-dihidro-isoindolilo sustituido con fluoroalcoxi junto a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono. Opcionalmente se puede añadir otro material para alterar las propiedades de aerosol de la disolución o suspensión de un compuesto de la invención. Preferiblemente, dicho material es líquido, tal como un alcohol, glicol, poliglicol o ácido graso. Los especialistas en la técnica conocen otros métodos de formulación de disoluciones o suspensiones líquidas de fármacos adecuadas para uso en dispositivos de aerosol (véase, por ejemplo, Biesalski, Patentes de EE.UU. Nº 5.112.598 y 5.556.611, incluidas en la presente memoria a modo de referencia). Un compuesto de fórmula I también puede formularse en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención que, por ejemplo, contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la invención también puede formularse como una preparación depósito. Dichas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo como una sal poco soluble.
Alternativamente, se pueden usar otros sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración que pueden usarse para administrar compuestos de la invención. También se pueden emplear determinados disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. También se puede administrar un compuesto de la invención en un sistema de liberación controlada. En una realización se puede usar una bomba (Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald y col., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek y col., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574). En otra realización se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, J Macromol Sci Rev Macromol Chem, 1983, 23, 61; véase también Levy y col., Science 1985, 228, 190; During y col., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard y col., 1989, J. Neurosurg. 71, 105). En otra realización adicional, se puede colocar un sistema de liberación controlada en las proximidades de la diana de los compuestos de la invención, por ejemplo, el pulmón, requiriéndose de este modo sólo una fracción de la dosis sintética (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, ver antes, volumen 2, página 115 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada (véase, por ejemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527).
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación mucosal abarcadas por esta invención son bien conocidos por los especialistas en las técnicas farmacéuticas, y dependen del sitio concreto o del método particular en el que se va administrar una forma de dosis o de composición farmacéutica. Teniendo lo anterior en mente, los excipientes típicos incluyen, aunque sin limitación, agua, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma de dosis, también puede ajustarse para mejorar la administración de uno o más ingredientes activos. De forma similar, se puede ajustar la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o su tonicidad para mejorar la administración. También se pueden añadir compuestos tales como estearatos a las composiciones farmacéuticas o a las formas de dosis para alterar de forma ventajosa la hidrofilicidad o la lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de tal modo que mejore la administración. A este respecto, los estearatos pueden servir como vehículo de lípidos para la formulación, como agente emulsificante o como tensioactivo, y como agente potenciador de la administración o de la penetración. Se pueden usar diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar más las propiedades de la composición resultante.
También se describen paquetes o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenos con uno o más compuestos de la invención. Opcionalmente asociado a dicho(s) recipiente(s) puede haber una indicación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, indicación que refleje la aprobación por dicha agencia de la fabricación, uso o venta para administración a humanos. El kit puede contener más de un compuesto de la invención, o el kit puede comprender un compuesto de la invención y otro agente biológicamente activo.
Los compuestos de la invención se evalúan preferiblemente in vitro e in vivo, para determinar la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en humanos. Por ejemplo, se pueden usar ensayos in vitro para determinar si es preferible la administración de un compuesto específico de la invención o de una combinación de compuestos de la invención. Los compuestos y composiciones de la invención también pueden demostrar su efectividad y seguridad usando sistemas de modelos animales. El especialista conocerá otros métodos.
4.5 Terapia de Combinación
En determinadas realizaciones, se administra un compuesto de la invención a un mamífero, preferiblemente un humano, de forma concurrente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, o con uno o más compuestos de la invención adicionales, o con ambos. Con "de forma concurrente" se pretende indicar que un compuesto de la invención y el agente adicional se administran a un mamífero en una secuencia y en un intervalo de tiempo tal que el compuesto de la invención puede actuar junto con el agente adicional para proporcionar un beneficio mejorado o sinérgico respecto a cuando son administrados de otro modo. Por ejemplo, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes tiempos; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo deberían administrarse con una proximidad temporal suficiente para que proporcionen el efecto de tratamiento deseado. Preferiblemente, todos los componentes se administran al mismo tiempo, y si no se administran al mismo tiempo,
preferiblemente se administran con una diferencia de entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 12 horas.
Cuando se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos de la invención y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, más preferiblemente, sinérgicamente. En una realización, un compuesto o composición de la invención se administra de forma concurrente con otro agente terapéutico en la misma composición farmacéutica. En otra realización, un compuesto o una composición de la invención se administran de forma concurrente con otro agente terapéutico en composiciones farmacéuticas separadas. En otra realización más, un compuesto o una composición de la invención se administran antes, o justo después, de la administración de otro agente terapéutico. Como muchos de los trastornos en los que los compuestos y composiciones de la invención son útiles son trastornos crónicos, en una realización la terapia de combinación implica alternar entre la administración de un compuesto o una composición de la invención y la administración de una composición farmacéutica que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, para minimizar la toxicidad asociada a un fármaco particular. En determinadas realizaciones, cuando una composición de la invención se va a administrar concurrentemente con otro agente terapéutico que potencialmente produce efectos secundarios adversos que incluyen toxicidad, de forma ventajosa el agente terapéutico puede administrarse en una dosis que caiga por debajo del límite en el que se produce el efecto adverso. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen factores de crecimiento hematopoyéticos, citoquinas, agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes inmunosupresores, esteroides, antihistaminas, inhibidores de lucatrieno y otros productos terapéuticos discutidos en la presente memoria.
Los agentes terapéuticos adicionales preferidos incluyen Remicade TM, docetaxel, Celecoxib TM, melfalan, dexametasona, esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomide, etoposide, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbacina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, Arisa®, Taxol TM, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa peguilado, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbacina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, PEG INTRON-A, doxil, vincristina, decadron, doxorubicina, paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina, Emcyt, sulindac y etopósido.
La invención abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas naturales que presentan, in vivo, al menos parte de la actividad farmacológica de las proteínas en las que están basadas. Los ejemplos de mutantes incluyen proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácido diferentes de los correspondientes residuos presentes en las formas naturales de las proteínas. El término "mutantes" también abarca proteínas que carecen de restos carbohidrato normalmente presentes en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glicosiladas). Los ejemplos de derivados incluyen derivados peguilados y proteínas de fusión, tales como las proteínas formadas mediante la fusión de IgG1 ó IgG3 a la proteína de interés, o a una porción activa de la misma. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001).
Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823 y 5.580.755. Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 5.391.485; 5.393.870 y 5.229.496. De hecho, las formas recombinantes de G-CSF y GM-CSF se venden actualmente en los Estados Unidos para el tratamiento de síntomas asociados a quimioterapias específicas. Una forma recombinante de G-CSF conocida como filgrastim se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial NEUPOGEN®, y está indicada para disminuir la incidencia de infección, manifestada a través de neutropenia febril, en pacientes con malignidades no mieloides que reciben fármacos anticancerígenos mielosupresores asociados a una incidencia significativa de neutropenia severa con fiebre. Physicians' Desk Reference, 587-592 (56ª edición, 2002). Una forma recombinante de EPO conocida como epoetina alfa se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial EPOGEN®. El EPOGEN® se usa para estimular la producción de células rojas. Physicians' Desk Reference, 582-587 (56ª edición, 2002).
También se puede administrar un factor de crecimiento o una citoquina tal como G-CSF, GM-CSF y EPO en forma de vacuna. Por ejemplo, se pueden usar vacunas que secreten o que provoquen la secreción de citoquinas tales como G-CSF y GM-CSF en los métodos, composiciones farmacéuticas y kits de la invención. Véase, por ejemplo, Emens, L.A. y col., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001).
Los ejemplos de fármacos anticancerígenos que pueden usarse en las diversas realizaciones de la invención, que incluyen los usos, regímenes de dosis, cócteles, composiciones farmacéuticas y formas de dosis y kits de la invención, incluyen: acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de amtantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemide; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbacina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; dacarbacina; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflormitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinide; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleuquina II (que incluye interleuquina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; irinotecan; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotido; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolide; hidrocloruro de liároslo; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metrotexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomide; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbacina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposide; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotide; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristrina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina e hidrocloruro de zorubicina. Otros fármacos anticancerígenos incluyen: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidos; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozol; andrografolide; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizadora; antiandrógeno; carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucléotidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; anatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido botulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitane; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de gripe de canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabine; dehidrodidemnina B; desloredina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; esselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposide; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestane; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor de crecimiento 1 tipo insulina; agonistas de interferón; interferones; interleuquinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol; 4-iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolide; kahalalide F; triacetato de lamelarina N; lanreotide; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinán; leptolestatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia; interferón alfa de leucocito; leuprolide+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liároslo; análogo de poliaminas lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamide 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; saporina de factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux; gonadotrofina croriónica humana; mopidamol; agente anticancerígeno de la mostaza; micaperoxide B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores para óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O^{6}-bencilguanina; octreotide; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrona; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptine; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propilo; prostaglandina J2; inhibidores de proteasome; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C; microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado piridoxilado de hemoglobina y polioxietileno; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesilo proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimético de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescente; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentino; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposide; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de tiroides; etiopurpurina de etilestaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetilluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosteride; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinasa; vapreotide; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y estimalámero
de zinostatina.
En una realización de la invención, los compuestos de la invención pueden usarse, no sólo directamente para tratar el trastorno, sino también para reducir la dosis o la toxicidad de otro compuesto quimioterapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse para reducir la toxicidad gastrointestinal asociada a un inhibidor de topoisomerasa, tal como irinotecán.
4.6 Ensayos Biológicos
Los compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE 4, TNF-\alpha y MMP pueden evaluarse usando métodos conocidos comúnmente en la técnica, que incluyen el inmunoensayo enzimático, el radioinmunoensayo, la inmunoelectroforesis y el marcado por afinidad. Otros ensayos que pueden utilizarse incluyen los ensayos enzimáticos de TNF y PDE4 inducidos por LPS, y los métodos establecidos en las Publicaciones de Patente Internacional Nº WO 01/90076 A1 y WO 01/34606 A1.
Se obtienen PBMC de donantes normales mediante centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque. Las células se cultivan en RPMI suplementado con un 10% de suero AB+, L-glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina y 100 mg/mL de estreptomicina.
Los compuestos de ensayo se disuelven en dimetilsulfóxido (Sigma Chemical), se realizan diluciones adicionales en RPMI suplementado. La concentración final de dimetilsulfóxido en presencia o ausencia de fármaco en suspensiones de PBMC es de 0,25% p/p. Los compuestos de ensayo se añaden a PBMC (106 células/mL) en placas de 96 pocillos una hora antes de la adición de LPS.
Se estimulan PBMC (10^{6} células/mL) en presencia o en ausencia de compuestos de ensayo mediante tratamiento con 1 mg/mL de LPS de Salmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). A continuación se incuban las células a 37ºC durante 18-20 horas. Se recogen los sobrenadantes y se ensayan inmediatamente para determinar los niveles de TNF\alpha o se mantienen congelados a -70ºC (durante no más de 4 días) hasta ser evaluados.
Se determina la concentración de TNF\alpha en el sobrenadante mediante kits ELISA de TNF\alpha humano (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo con las indicaciones del fabricante.
La fosfodiesterasa se puede determinar en modelos convencionales. Por ejemplo, usando el método de Hill y Mitchell, se cultivan células U937 de la línea celular humana promonocítica hasta 1x10^{6} células/mL y se recogen mediante centrifugación. Se lava una partícula de células de 1x10^{9} células en disolución salina tamponada con fosfato y a continuación se congela a -70ºC para una purificación posterior o para ser lisadas inmediatamente en tampón de homogeneización frío (Tris-HCl 20 mM, pH 7,1, 2-mercaptoetanol 3 mM, cloruro de magnesio 1 mM, ácido etilenglicol-bis-(\beta-aminoetil éter)-N,N,N=,N=-tetracético (EGTA) 0,1 mM, fluoruro de fenil-metilsulfonilo (PMSF) 1 \muM y 1 \mug/mL de leupeptina). Las células se homogeneizan con 20 derrames en un homogeneizador Dounce y se obtiene un sobrenadante que contiene la fracción citosílica mediante centrifugación. A continuación el sobrenadante es cargado en una columna Sephacryl S-200 equilibrada en tampón de homogeneización. Se eluye fosfodiesterasa en tampón de homogeneización a un caudal de aproximadamente 0,5 mL/min y se evalúan las fracciones para determinar la actividad de fosfodiesterasa -/+ rolipram. Las fracciones que contienen actividad de fosfodiesterasa (sensibles a rolipram) se juntan y se generan alícuotas para un uso posterior.
El ensayo de fosfodiesterasa se lleva a cabo en un volumen total de 100 \muL que contienen diversas concentraciones de los compuestos ensayados, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM y cAMP 1 \muM, del cual el 1% era cAMP 3H. Las reacciones se incubaron a 30ºC durante 30 minutos y se finalizaron con ebullición durante 2 minutos. La cantidad de extracto que contiene fosfodiesterasa IV usada para estos experimentos se predetermina de tal modo que las reacciones se encuentran en el intervalo lineal y consumen menos del 15% del sustrato total. Después de finalizar la reacción, las muestras se enfrían a 4ºC y a continuación se tratan con 10 \muL de veneno de serpiente a 10 mg/mL durante 15 minutos a 30ºC. A continuación el sustrato no usado se retira añadiendo 200 \muL de una resina de intercambio iónico de amonio cuaternario (AG1-X8, BioRad) durante 15 minutos. A continuación las muestras se giran a 3000 rpm, 5 minutos y se extraen 50 \muL de la fase acuosa para el conteo. Cada punto de datos se lleva a cabo por duplicado y la actividad se expresa como porcentaje respecto al control. El valor IC50 del compuesto se determina entonces a partir de las curvas dosis respuesta de un mínimo de tres experimentos independientes.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración.
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5. Ejemplos
Los reactivos y disolventes usados a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.). Los espectros de RMN de ^{1}H y de RMN de ^{13}C fueron registrados en un espectrómetro de RMN Bruker AC 250 MHz. Los picos significativos se tabulan en el orden: desplazamiento químico, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q: cuartete; m, multiplote; br s, singlete ancho), constante(s) de acoplamiento en hertzios (Hz) y número de protones.
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5.1 Ejemplo 1
4-Difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehído 
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4 
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Se calentó a 100ºC durante 5,5 horas una mezcla de 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 g, 0,18 mol) y carbonato potásico (25 g, 0,18 mol) mezclada vigorosamente en dimetilformamida (125 mL) en atmósfera de clorodifluorometano usando un condensador a -78ºC. Se dejó enfriar la mezcla, se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico concentrado y se concentró a presión reducida. El residuo se particionó entre éter y ácido clorhídrico acuoso 3N y se extrajo cinco veces con éter. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1, para proporcionar un sólido amarillo, que se trituró con acetato de etilo/hexano para dar lugar a 4-difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehído en forma de sólido blanco (5 g, 15%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 10 Hz, 1H); 7,41-7,43 (m, 2H); 9,87 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
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5.2 Ejemplo 2
3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldehído
5
A una mezcla de 4-difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehído (5,0 g, 27 mmol) y carbonato potásico (5,5 g, 40 mmol) en dimetilformamida (30 mL) en atmósfera inerte a 60ºC se añadió bromoetilciclopropano (5 g, 37 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 65ºC. Después de 1,5 horas, se dejó que la mezcla se enfriara y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla se extrajo con agua (25 mL), salmuera (25 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. Se eliminó el disolvente a vacío para producir 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldehído en forma de aceite (6,4 g, 100%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,38-0,44 (m, 2H); 0,62-0,75 (m, 2H), 1,15-1,36 (m, 1H), 3,98 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 6,78 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 9,96 (s, 1H).
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5.3 Ejemplo 3
Ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico
6
A una mezcla de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldehído (6,4 g, 27 mmol) y acetato de amonio (4,3 g, 55 mmol) en etanol al 95% (30 mL) en atmósfera de nitrógeno a 40ºC se le añadió ácido masónico (2,9 g, 28 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara y se filtró para producir 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldehído en forma de sólido blanco (4,3 g, 52%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,31-0,35 (m, 2H); 0,52-0,58 (m, 2H); 1,15-1,36 (m, 1H); 2,33-2,37 (m, 2H); 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H);
4,20-4,26 (m, 1H); 6,94-6,98 (m, 1H); 7,03 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 10 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
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5.4 Ejemplo 4
Ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico
7
A una disolución de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico (500 mg, 1,0 mmol) en ácido acético (10 mL) se añadió anhídrido 3-acetamido-ftálico (390 mg, 1,9 mmol) y acetato sódico (160 mg, 1,9 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica fue lavada con agua (30 mL x 4), salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se llevó a suspensión con éter durante 2 horas. La suspensión se filtró para producir ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico en forma de sólido blanco (720 mg, 85%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,35-0,39 (m, 2H); 0,64-0,68 (m, 2H); 1,15-1,36 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 3,24 (dd, J = 5,8, 17 Hz, 1H); 3,82 (dd, J = 10, 17 Hz, 1H); 3,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 5,70 (dd, J = 5,8, 10 Hz, 1H); 6,59 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,06-7,14 (m, 3H); 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 8,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 9,47 (s, 1H).
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5.5 Ejemplo 5
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida
8
A una disolución de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propióico (470 mg, 1,04 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió carbonildiimidazol (250 mg, 1,56 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió dimetilamina (2,0 N en THF, 1,0 mL, 2,0 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción. El disolvente se eliminó a vacío. La mezcla resultante se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se extrajo con agua (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 20 mL), agua (20 mL), salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se agitó con éter durante una noche. La suspensión se filtró para producir un sólido amarillento. El sólido se purificó mediante HPLC (CH3CN:agua = 45:55) para producir 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida en forma de sólido blanco (160 mg, 30%): pf 80-82ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,33-0,39 (m, 2H); 0,60-0,68 (m, 2H); 1,21-1,30 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,97 (dd, J = 5 Hz, el otro doblete está solapado, 1H), 3,05 (s, 3H); 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 (dd, J = 10 Hz, el otro doblete está solapado, 1H); 5,83 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H); 6,69 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,12-7,15 (m, 3H); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,53 (s, 1H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 3,8; 3,9; 10,8; 25,6; 35,4; 36,1; 37,7; 51,9; 74,5; 112,6; 116,7; 120,8; 114,9; 116,0; 118,5; 120,9; 123,4; 125,3; 131,9; 136,4; 138,0; 138,6; 140,7; 151,2; 168,7; 169,8; 169,9; 170,6; Cálculo Analítico para C_{26}H_{27}F_{2}N_{3}O_{6}: C, 60,58; H, 5,28; N, 8,15; Experimental: C, 60,23; H, 5,26; N, 8,02.
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5.6 Ejemplo 6
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propionamida
9
A una disolución de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico (100 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió carbonildiimidazol (53 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente. La disolución fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió hidróxido amónico (0,05 mL, 0,66 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) a la mezcla de reacción. Se eliminó el THF a vacío y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC (acetonitrilo:agua = 45:55) para producir 3-(4-acetilamido-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propionamida en forma de sólido blanco (80 mg, 81%): pf 77-79ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,32-0,38 (m, 2H); 0,60-0,67 (m, 2H); 1,20-1,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H); 3,03 (dd, J = 5, 15,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,4, 15,5 Hz, 1H); 5,28-5,40 (m, 1H); 5,74-5,80 (m, 1H); 5,79 (dd, J = 5,8, 10,5 Hz, 1H); 6,60 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,09-7,13 (m, 3H); 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,49 (s, 1H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 3,8; 3,9; 10,74; 25,6; 38,1; 51,9; 74,5; 112,6; 114,8; 115,8; 116,7; 118,7; 120,8; 123,5; 125,6; 131,8; 136,7; 137,8; 138,1; 140,8; 151,2; 168,6; 169,9; 170,5; 172,1; Cálculo Analítico para C_{24}H_{23}F_{2}N_{3}O_{6} + 0,5 H_{2}O: C, 58,06%; H, 4,87; N, 8,46; Experimental: C, 57,77; H, 4,60; N, 8,33; 1% H_{2}O.
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5.7 Ejemplo 7
Ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
10
A una disolución de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico (0,78 g, 2,9 mmol) y N-etoxi-carbonil-ftalimida (0,64 g, 2,9 mmol) en 30 mL de agua y acetonitrilo (1:1) se le añadió carbonato sódico (0,33 g, 31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió HCl 1N gota a gota hasta alcanzar pH = 2. La mezcla se extrajo con éter (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío para producir ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de aceite incoloro (1,1 g, 91%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,32-0,38 (m, 2H); 0,60-0,67 (m, 2H); 1,17-1,28 (m, 1H); 3,33 (dd, J = 6, 17 Hz, 1H); 3,79 (dd, J = 10, 17 Hz, 1H); 3,86 (d, J = 8 Hz, 2H); 4,92 (ancho, 1H); 5,74 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H); 6,58 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,69-7,74 (m, 2H); 7,78-7,83 (m, 2H).
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5.8 Ejemplo 8
3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-propionamida
11
A una disolución de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (1,1 g, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió carbonildiimidazol (0,73 g, 4,5 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió sal de HCl de hidroxilamina (0,4 g, 2,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción. Se eliminó el THF a vacío y la mezcla resultante se procesó en acetato de etilo (30 mL). La mezcla se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para producir 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-propionamida en forma de sólido blanco (700 mg, 61%): pf 129-131ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,33-0,35 (m, 2H); 0,54-0,57 (m, 2H); 1,15-1,30 (m, 1H); 3,11 (d, J = 5 Hz, 2H); 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 5,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,95-6,98 (m, 1H); 7,03 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,11-7,17 (m, 2H); 7,85 (s, 4H); 8,80 (s, 1H); 10,60 (s, 1H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 0,7; 3,9; 3,9; 10,8; 35,7; 52,0; 74,6; 112,6; 114,9; 116,7; 120,8; 120,9; 123,6; 124,2; 132,3; 135,00; 137,7; 140,9; 151,3; 169,0; Cálculo Analítico para C_{22}H_{20}F_{2}N_{2}O_{6}: C, 59,19%; H, 4,52; N, 6,28; Experimental: C, 58,98; H, 4,41; N, 6,16.
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5.9 Ejemplo 9
Sal de HCl de éster metílico de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico 
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12 
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A una suspensión agitada de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico (500 mg, 1,7 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,3 mL, 4,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Tras la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente fue eliminado a vacío. El sólido resultante se agitó con éter (30 mL) durante 2 horas. La suspensión se filtró para producir sal de HCl de éster metílico de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico en forma de sólido blanco (540 mg, 90%) RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,30-0,36 (m, 2H); 0,54-0,61 (m, 2H); 1,22-1,32 (m, 1H); 3,01-3,10 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,89 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 4,53-4,63 (m, 1H); 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,09 (t, JH-F = 75 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,55 (ancho, 3H).
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5.10 Ejemplo 10
Éster metílico de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico 
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13
A una disolución de sal de HCl de éster metílico de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico (540 mg, 1,5 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se le añadió agua (20 mL) y carbonato sódico (160 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se separó en un embudo decantador. La capa orgánica se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
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5.11 Ejemplo 11
Éster metílico de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
14
A una disolución de éster metílico de ácido 3-amino-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propiónico (490 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,43 mL, 3,1 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió éster etílico de ácido 2-bromometil-6-nitro-benzoico (460 mg, 1,6 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y HCl 1N (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para producir éster metílico de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido amarillento (550 mg, 75%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,31-0,37 (m, 2H); 0,59-0,67 (m, 2H); 1,22-1,28 (m, 1H); 3,09 (dd, J = 7, 15 Hz, 1H); 3,28 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,79-3,91 (m, 2H); 4,18 (d, J = 17 Hz, 1H); 4,46 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,83 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H); 6,61 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,04-7,05 (m, 3H); 7,58-7,76 (m, 3H).
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5.12 Ejemplo 12
Ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
15
A una suspensión de éster metílico de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (550 mg, 1,2 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió gota a gota NaOH 10 N (0,23 mL, 2,3 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. A continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió HCl 4N hasta alcanzar pH = 5. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (30 mL) y HCl 1N (30 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL), salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío para dar ácido 3-(3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido amarillo (480 mg, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,31-0,37 (m, 2H); 0,59-0,67 (m, 2H); 1,22-1,28 (m, 1H); 3,11 (dd, J = 6,5, 15 Hz, 1H); 3,33 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H); 3,78-3,87 (m, 2H); 4,18 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 4,46 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 5,83 (dd, J = 6,5, 9 Hz, 1H); 6,61 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 6,91-7,17 (m, 3H); 7,59-7,76 (m, 3H).
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5.13 Ejemplo 13
3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il))-N,N-dimetil-propionamida 
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16 
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A una disolución de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (480 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió carbonildiimidazol (250 mg, 1,6 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió dimetilamina (2,0 M en THF, 1,0 mL, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción. Se eliminó el THF a vacío y la mezcla resultante se procesó con acetato de etilo (30 mL). La mezcla se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El aceite resultante se agitó con éter durante una noche. La suspensión se filtró para producir 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il))-N,N-dimetil-propionamida en forma de sólido amarillo (330 mg, 65%).
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5.14 Ejemplo 14
3-(7-Amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida 
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17 
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A una disolución de 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N,N-dimetil-propionamida (330 mg, 0,67 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se le añadió carbón con un 10% de Pd (100 mg). La suspensión se agitó en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 3,45 bar (50 psi) a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite. El disolvente se eliminó y el aceite resultante se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN:agua = 40:60) para producir 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida en forma de sólido blanco (300 mg, 65%): pf 70-72ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,31-0,37 (m, 2H); 0,58-0,65 (m, 2H); 1,21-1,28 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 3,05 (dd, J = 6,3, 15,8 Hz, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,52 (dd, J = 8,5, 15,3 Hz, 1H); 3,85 (d, J = 7 Hz, 2H); 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H); 4,35 (d, J = 16,8 Hz, 1H); 5,20 (ancho, 2H); 5,56 (dd, J = 6,3, 8,5 Hz, 1H); 6,52-6,63 (m, 2H); 6,59 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 6,90-6,98 (m, 1H); 7,09-7,26 (m, 3H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 10,8; 36,2; 37,0; 38,1; 49,8; 54,3; 114,0; 114,9; 116,3; 116,9; 120,1; 121,0; 123,3; 133,4; 139,4; 140,5; 143,4; 146,6; 151,3; 170,4; 170,9; Cálculo Analítico para C_{24}H_{27}F_{2}N_{3}O_{4} + 0,18 H_{2}O: C, 62,30; H, 5,96; N, 9,08; H_{2}O, 0,7; Experimental: C, 62,30; H, 5,89; N, 9,02; H_{2}O, 0,7.
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5.15 Ejemplo 15
4-Difluorometoxi-3-etoxi-benzaldehído 
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18 
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A una disolución en dioxano (1000 mL) de 3-etoxi-4-hidroxi benzaldehído (100 g, 0,61 mol) se le añadió el catalizador de transferencia de fase cloruro de bencil trimetil amonio (3,4 g, 0,018 mol) seguido de una disolución acuosa de NaOH (72 g, en 72 mL de agua, 1,8 mol). La disolución se puso turbia tras añadir el NaOH. Se burbujeó la suspensión con gas difluorocloro metano (100 g en botella de acero) con agitación vigorosa. El sistema se cerró durante el burbujeo con control cuidadoso de la liberación del gas. La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión se vertió en 1000 mL de granizado de hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El aceite marrón resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (el eluyente fue tolueno al 100%) para producir 40 g de producto en forma de aceite incoloro (31%).
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5.16 Ejemplo 16
Ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico 
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19 
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Se añadió 4-difluorometoxi-3-etoxi-benzaldehído (10 g, 0,046 mol) a etanol al 95% (100 mL) seguido de NH_{4}OAc (7,1 g, 0,092 mol). La mezcla se calentó a 40ºC durante una hora y a continuación se añadió ácido masónico (4,8 g, 0,046 mol). La mezcla se agitó a 76ºC durante una noche. Se obtuvo una suspensión amarilla. Se filtró y el sólido se enjuagó con etanol (10 mL) para dar lugar a ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico en forma de sólido blanco (9,7 g, 77%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 3,32 (d, J = 7 Hz, 1H); 2,67 (s, 1H); 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,20-4,24 (m, 1H); 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,03 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (s, 1H).
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5.17 Ejemplo 17
Éster metílico de ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico 
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20 
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Se suspendió ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (7,6 g, 28 mmol) en metanol (50 mL). A la mezcla se añadió gota a gota cloruro de acetilo (4,9 mL, 69 mmol) a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla se hizo transparente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La HPLC mostró que todo el material inicial había desaparecido. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido resultante se agitó con éter (10 mL) durante 1 hora. La suspensión se filtró y se obtuvieron 9 g de sólido. El sólido se suspendió entonces en cloruro de metileno (100 mL). Se le añadió una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} (3,3 g en 50 mL de agua). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (50 mL x 2), salmuera (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar lugar a éster metílico de ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (7,3 g, 92%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,62-2,64 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 4,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,37-4,32 (m, 1H); 6,55 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H); 6,89 (dd, J = 1,8, 8 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H).
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5.18 Ejemplo 18
Éster metílico de ácido 3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico 
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21 
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Se preparó éster metílico de ácido 3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico empleando el procedimiento del ejemplo 11 a partir de éster metílico de ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (7,3 g, 0,025 mol), éster etílico de ácido 2-bromometil-6-nitro-benzoico (7,6 g, 0,028 mol) y trietilamina (7 mL, 0,05 mol) en DMF (50 mL) para producir éster metílico de ácido 3-(4-difluorometoxi -3-etoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro- isoindol-2-il)-propiónico en forma de aceite amarillo (9,1 g, 81%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 3,09 (dd, J = 6,8, 15 Hz, 2H, CH_{2}CO); 3,29 (dd, J = 6,8, 15 Hz, 1H, CH_{2}CO); 3,65 (s, 3H, OCH_{3}); 4,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,26 (d, J = 17 Hz, 2H, CH_{2}N); 4,46 (d, J = 17 Hz, 2H, CH_{2}N); 5,80-5,86 (m, 1H, CHN); 6,55 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,92 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1 H, Ar), 7,14 (d, J = 8,25, 1H, Ar); 7,58-7,76 (m, 3H, Ar).
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5.19 Ejemplo 19
Éster metílico de ácido 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico
22
Se preparó éster metílico de ácido 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico empleando el procedimiento del ejemplo 14 a partir de éster metílico de ácido 3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (9,1 g, 0,02 mol) y paladio sobre carbón bajo atmósfera de hidrógeno (3,45 bar, 50 psi). El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
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5.20 Ejemplo 20
Éster metílico de ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico
23
A la disolución en THF de éster metílico de ácido 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (2,8 g, 7 mmol) se le añadió cloruro de ciclopropanil carbonilo (0,72 mL, 8 mmol) gota a gota. A continuación se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío. La mezcla se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (50 mL X 2). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El sólido resultante se agitó con éter (20 mL) durante 1 hora y se filtró para producir un total de 2,5 g (77% de rendimiento) de sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
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5.21 Ejemplo 21
Éster metílico de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico
24
El éster metílico de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico se preparó empleando el procedimiento del ejemplo 20 a partir de éster metílico de ácido 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (2,8 g, 7 mmol) y cloruro de acetilo (0,57 mL, 8 mmol) en THF (20 mL) para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (2,5 g, 81%). El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
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5.22 Ejemplo 22
Ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico
25
A la disolución en THF de éster metílico de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (2,5 g, 5,4 mmol) se añadió gota a gota NaOH 10 N (1 mL, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido se disolvió en agua (20 mL). La disolución acuosa se acidificó hasta pH = 4 para obtener una suspensión lechosa. La suspensión se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL x 2), salmuera (30 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un sólido blanco (2,3 g, 96% de rendimiento): pf 105-107ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,42 (J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,22 (s, 3H); 3,11 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H, CH_{2}); 3,25 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,12 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,81 (m, 1H, CHN); 6,55 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,96 (m, 3H, Ar); 7,13 (d, J =7,5 Hz, 1H, Ar), 7,45 (m, 1H, Ar); 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,25 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 14,6; 24,8; 36,7; 46,8; 51,7; 64,9; 111,8; 111,3; 115,9; 117,1; 117,3; 118,0; 118,9; 120,1; 122,8; 133,5; 136,7; 137,8; 140,1; 141,2; 150,9; 169,47; 169,49; 173,5; Cálculo Analítico para C_{22}H_{22}F_{2}N_{2}O_{6} + 0,22 H_{2}O: C, 58,41; H, 5,00; N, 6,19; Experimental: C, 58,06; H, 4,92; N, 5,90.
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5.23 Ejemplo 23
Ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico
26
El ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico se preparó empleando el procedimiento del Ejemplo 22 a partir de éster metílico de ácido 3-(7-ciclopropanocarbonil-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (2,47 g, 5 mmol) y NaOH (10N, 1 mL, 10 mmol) en THF (50 mL) para producir ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico en forma de sólido blanco (2,5 g) y se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
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5.24 Ejemplo 24
{2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico.
27
La {2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico se preparó empleando el procedimiento del ejemplo 6 a partir de ácido 3-[7-(ciclopropanocar-
bonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,8 g, 1,7 mmol), CDI (0,41 g, 2,5 mmol) y NH_{4}OH (0,25 mL, 3,4 mmol) en THF (30 mL) para dar lugar a {2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (0,56 g, 70%): pf 179-181ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,92 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 1,68 (m, 1H, c-CH); 2,99 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,44 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,20 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,42 (ancho, 1H, NH_{2}), 5,58 (m, 1H, CHN); 6,07 (ancho, 1H); 6,56 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,98 (m, 3H, Ar); 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,49 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,31; 14,6; 16,2; 38,9; 48,6; 53,9; 64,8; 101,57; 102,3; 113,2; 116,7; 117,3; 117,8; 119,2; 122,9; 113,5; 137,3; 138,1; 141,4; 141,2; 150,9; 170,9; 171,4; 172,7; Cálculo Analítico para C_{24}H_{25}F_{2}N_{3}O_{5}: C, 60,88; H, 5,32; N, 8,87; Experimental: C, 60,82; H, 5,11; N, 8,80.
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5.25 Ejemplo 25
{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetil-carbamo-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
28
La {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetil-carbamo-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida
de ácido ciclopropanocarboxílico se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 13 a partir de ácido 3-[7-(ciclopro-
panocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,8 g,
1,7 mmol), CDI (0,41 g, 2,5 mmol) y dimetilamina (1,7 mL, 3,4 mmol) en THF (30 mL) para dar lugar a {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetil-carbamo-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 50% de rendimiento): pf 135-137ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 1,66 (m, 1H, c-CH); 2,93 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,04 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,10 (s, 3H, NCH_{3}); 3,60 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,44 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,60 (m, 1H, CHN); 6,55 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,07 (m, 4H, Ar); 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,57 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,2; 14,6; 16,1; 35,6; 36,1; 37,3; 49,2; 54,0; 58,6; 64,7; 111,9; 113,5; 116,1; 116,7; 117,5; 117,6; 117,8; 119,2; 120,2; 122,7; 133,1; 138,0; 138,2; 139,7; 141,5; 159,7; 169,4; 169,7; 172,6; Cálculo Analítico para C_{26}H_{29}F_{2}N_{3}O_{5}: C, 62,27; H, 5,83; N, 8,38; Experimental: C, 62,07; H, 5,65; N, 8,28.
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5.26 Ejemplo 26
{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamo-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
29
La {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamo-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 8 a partir de ácido 3-[7-(ciclopropa-
nocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,8 g, 1,7 mmol), CDI (0,41 g, 2,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,23 g, 3,6 mmol) en THF (30 mL) para dar lugar a {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamo-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (0,60 g, 80% de rendimiento): pf 116-118ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,82 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,02 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 1,58 (m, 1H, c-CH); 2,86 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,15 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,30 (ancho, 1H, NHOH); 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,02 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,34 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,42 (ancho, 1H, NH_{2}); 5,71 (m, 1H, CHN); 6,07 (ancho, 1H, NHOH); 6,53 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,88 (m, 3H, Ar); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,35 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,27; 8,39; 14,5; 16,0; 35,4; 47,3; 52,4; 64,8; 111,8; 113,3; 115,9; 116,9; 117,0; 118,9; 120,0; 122,6; 133,3; 136,6; 137,6; 140,0; 141,5; 150,8; 167,5; 169,7; 172,8; Cálculo Analítico para C_{24}H_{25}F_{2}N_{3}O_{6} + 0,34 H_{2}O: C, 58,16; H, 5,22; N, 8,48; Experimental: C, 58,25; H, 5,37; N, 8,58; 1,25 H_{2}O.
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5.27 Ejemplo 27
3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida
30
La 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida se preparó empleando el procedimiento del ejemplo 6 a partir de ácido 3-[7-(acetilamino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,6 g, 1,3 mmol), CDI (0,3 g, 2 mmol) y NH_{4}OH (0,20 mL, 2,6 mmol) en THF (30 mL) para dar lugar a 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida en forma de sólido blanco (0,43 g, 72%): pf 129-131ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,25 (s, 3H, CH_{3}CO); 2,97 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,42 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,20 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,40 (ancho, 1H, NH_{2}); 5,56 (m, 1H, CHN); 6,01 (ancho, 1H); 6,56 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,95 (m, 3H, Ar); 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,25 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 3,2; 14,4; 16,2; 24,4; 37,7; 46,7; 51,7; 64,2; 93,9; 113,0; 116,6; 117,2; 117,5; 119,2; 121,3; 132,8; 137,0; 138,2; 139,0; 142,2; 149,8; 168,0; 168,5; 171,0; Cálculo Analítico para C_{22}H_{23}F_{2}N_{3}O_{5}: C, 59,06; H, 5,18; N, 9,39; Experimental: C, 58,48; H, 5,12; N, 9,65.
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5.28 Ejemplo 28
3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida
31
La 3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 13 a partir de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,1 g, 0,22 mmol), CDI (0,05 g, 0,33 mmol) y dimetilamina (0,33 mL, 0,66 mmol) en THF (10 mL) para producir 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida en forma de sólido blanco (0,05 g, 50% de rendimiento): pf 141-143ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,25 (s, 3H, CH_{3}CO); 2,93 (s, 3H, NCH_{3}); 3,04 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,10 (s, 3H, NCH_{3}); 3,60 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,33 (d, J = 18 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,44 (d, J = 18 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,59 (m, 1H, CHN); 6,55 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,04 (m, 4H, Ar); 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,35 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 14,5; 24,8; 35,5; 35,9; 37,2; 49,0; 53,8; 64,7; 111,9; 113,4; 113,4; 113,5; 116,0; 116,8; 117,5; 117,8; 119,1; 119,1; 120,1; 122,6; 133,0; 137,7; 138,2; 139,7; 138,2; 139,6; 139,7; 141,5; 150,6; 168,9; 169,2; 169,5; Cálculo Analítico para C_{24}H_{27}F_{2}N_{3}O_{5}: C, 60,62; H, 5,72; N, 8,84; Experimental: C, 59,90; H, 5,46; N, 8,66.
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5.29 Ejemplo 29
3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida
32
La 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 8 a partir de 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,6 g, 1,3 mmol), CDI (0,32 g, 2,0 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,19 g, 2,6 mmol) en THF (30 mL) para producir 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida en forma de sólido blanco (0,22 g, 40% de rendimiento): pf 121-123ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,16 (s, 3H, CH_{3}); 2,89 (d, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}); 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,24 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 4,59 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH_{2}N); 5,69 (m, 1H, CHN); 6,93 (m, 1H, Ar); 7,03 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,15 (m, 3H, Ar); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, NHOH); 10,26 (s, 1H, NHOH); 10,35 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 14,4; 24,4; 34,5; 51,5; 64,2; 93,9; 113,0; 116,6; 117,3; 117,5; 120,7; 121,3; 122,5; 132,8; 134,0; 137,0; 137,8; 142,2; 149,8; 165,7; 168,0; 168,5; Cálculo Analítico para C_{22}H_{23}F_{2}N_{3}O_{6} + 0,13 H_{2}O: C, 56,73; H, 5,03; N, 9,02; Experimental: C, 56,35; H, 4,89; N, 8,75; H_{2}O 0,34.
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5.30 Ejemplo 30
Ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico 
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33 
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El ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico se
preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de ácido 3-amino-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (2,7 g, 13 mmol), anhídrido 3-acetamido-ftálico (4,0 g, 14,5 mmol) y acetato sódico (1,2 g, 14,5 mmol) en ácido acético (50 mL) para producir ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico en forma de sólido amarillento, pf 89-91ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,51 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,19 (dd, J = 5,8, 15,5 Hz, 1H, CH_{2}); 3,79 (dd, J = 8,4, 15,5 Hz, 1H, CH_{2}); 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 5,65-5,71 (m, 1H, CHN); 6,52 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,03-7,11 (m, 3H, Ar); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar); 9,46 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 14,6; 24,8; 35,6; 50,3; 64,7; 98,4; 99,1; 111,8; 113,5; 115,2; 115,9; 118,2; 120,1; 120,2; 122,7; 125,0; 131,0; 136,0; 136,5; 137,4; 138,1; 140,0; 140,1; 140,2; 150,6; 167,4; 169,5; 169,7; 175,1; Cálculo Analítico para C_{22}H_{20}F_{2}N_{2}O_{7} + 0,17 H_{2}O: C, 56,77; H, 4,40; N, 6,06; Experimental: C, 56,60; H, 4,43; N, 6,02; H_{2}O 0,66.
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5.31 Ejemplo 31
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida 
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34 
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La 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 6 a partir de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,5 g, 1,1 mmol), CDI (0,19 g, 1,2 mmol) y NH_{4}OH (0,1 mL, 1,2 mmol) en THF (30 mL) para producir 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida en forma de sólido blanco (0,40 g, 80%): pf 178-180ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,26 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,03 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,70 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 5,38 (ancho, 1H, NH_{2}); 5,61 (ancho, 1H, NH_{2}); 5,76-5,83 (m, 1H, CHN); 6,83 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,06-7,14 (m, 3H, Ar); 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 9,45 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 14,4; 24,2; 36,7; 50,0; 64,2; 93,9; 112,5; 113,2; 116,7; 118,0; 119,4; 121,2; 125,9; 131,4; 135,8; 136,4; 137,6; 139,0; 149,7; 167,2; 168,2; 169,2; 171,0; Cálculo Analítico para C_{22}H_{21}F_{2}N_{3}O_{6}: C, 57,27; H, 4,59; N, 9,11; Experimental: C, 57,04; H, 4,41; N, 8,93.
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5.32
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida
35
La 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 13 a partir de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,5 g, 1,1 mmol), CDI (0,2 g, 1,3 mmol) y dimetilamina (2N en THF, 0,7 mL, 1,4 mmol) en THF (10 mL) para producir 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida (0,35 g, 67% de rendimiento): pf 163-165ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,25 (s, 3H, CH_{3}CO); 2,90 (s, 3H, NCH_{3}); 2,98 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,05 (s, 4H, NCH_{3} + CH_{2}); 3,91 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 5,81-5,87 (m, 1H, CHN); 6,53 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,11-7,17 (m, 3H, Ar); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,53 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 14,5; 24,8; 34,8; 35,5; 37,1; 51,3; 64,7; 111,9; 113,8; 115,4; 116,1; 117,9; 120,1; 120,2; 122,7; 124,7; 131,3; 135,8; 137,5; 138,1; 150,6; 168,1; 169,2; 169,3; 170,0; Cálculo Analítico para C_{24}H_{25}F_{2}N_{3}O_{6}: C, 58,89; H, 5,15; N, 8,58; Experimental: C, 58,53; H, 4,78; N, 8,51.
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5.33
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida
36
La 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 8 a partir de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,5 g, 1,1 mmol), CDI (0,2 g, 1,3 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,1 g, 1,4 mmol) en THF (10 mL) para producir 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida en forma de sólido blanco (0,25 g, 50% de rendimiento): pf 148-150ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,19 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,19 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,47 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 5,75-5,82 (m, 1H, CHN); 6,52 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,02-7,07 (m, 3H, Ar); 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,40 (s, 1H, NHCO). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 14,5; 24,8; 34,6; 51,1; 64,7; 111,8; 113,5; 115,1; 115,9; 120,1; 122,6; 124,9; 131,0; 136,0; 136,7; 137,4; 140,0; 150,5; 167,1; 167,7; 169,3; 169,6; Cálculo Analítico para C_{22}H_{21}F_{2}N_{3}O_{7} + 0,3 H_{2}O: C, 54,73; H, 4,51; N, 8,70; Experimental: C, 54,36; H, 4,25; N, 8,54; 0,1% H_{2}O.
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5.34 Ejemplo 34
1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina 
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37
A una disolución en THF (100 mL) de 4-difluorometoxi-3-etoxi-benzaldehído (21,0 g, 0,1 mol) se le añadió gota a gota LiN(TMS)_{2} (1M en THF, 100 mL, 0,1 mol) a 0ºC. Después de 15 minutos de agitación, se añadió complejo BF_{3} THF (22 mL, 0,2 mol) a la mezcla de reacción (1). A la disolución de THF (100 mL) de metil sulfona (9,4 g, 0,1 mol) se añadió LiN(TMS)_{2} (1M en THF, 100 mL, 0,1 mol) a -78ºC. La mezcla (2) se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió la mezcla (1) a la mezcla (2) mediante una aguja de 2 vías. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió MeOH (20 mL) para detener la reacción. La mezcla se concentró a vacío hasta que quedó un cuarto del volumen inicial. A la mezcla resultante se le añadió disolución acuosa de HCl (20%, 150 mL) seguido de HCl concentrado hasta alcanzar pH = 3. La mezcla fue extraída con éter (100 mL x 3). La capa acuosa fue neutralizada con NaOH (15 M) hasta alcanzar pH = 8. La mezcla se extrajo con agua (100 mL x 2), salmuera (100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para producir 1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina (2,8 g, 10%) en forma de aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 3,30-3,40 (m, 2H, CH_{2}SO_{2}); 3,45 (s, 3H, CH_{3}); 4,58-4,64 (m, 1H, CHN); 6,53 (t, J = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,84-7,12 (m, 3H, Ar).
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5.35 Ejemplo 35
{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 
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38
A la disolución en DMF (20 mL) de 1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina (0,80 g, 2,7 mmol) se le añadió Et_{3}N (1,6 mL, 12 mmol) seguido de éster metílico de ácido 2-bromometil-6-(ciclopropanocarbonil-amino)-benzoico (1,0 g, 3,2 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 12 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar lugar a {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclo-propanocarboxílico en forma de sólido blanco (0,35 g, 30%): pf 115-117ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,83-0,92 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,09-1,13 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}); 1,66-1,70 (m, 1H, c-CH); 2,98 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}); 3,64 (dd, J = 3,8, 14 Hz, 1H, CH_{2}); 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 2H, OCH_{2}); 4,33 (dd, J = 10, 14 Hz, 1H, CH_{2}); 4,37 (dd, J = 5, 50 Hz, 2H, CH_{2}N); 5,69-5,74 (m, 1H, NCH); 6,57 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,94-7,04 (m, 3H, Ar); 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 10,42 (s, 1H, NH); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 9,06; 15,3; 16,9; 42,4; 49,0; 52,5; 56,3; 65,6; 112,4; 113,9; 116,6; 117,5; 117,6; 118,7; 119,9; 120,7; 123,8; 134,5; 136,5; 138,9: 141,1; 141,9; 151,9; 170,9; 173,4; Cálculo Analítico para C_{24}H_{26}F_{2}N_{2}O_{6}S: C, 56,68; H, 5,15; N, 5,51; Experimental: C, 56,72; H, 5,15; N, 5,38.
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5.36 Ejemplo 36
N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metano-sulfonil-etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-acetamida 
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39
La N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metano-sulfonil-etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-
acetamida se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 4 a partir de 1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina (0,6 g, 0,2 mmol), anhídrido 3-acetamido-ftálico (0,4 g, 0,2 mmol) y acetato sódico (0,16 g, 0,2 mmol) en ácido acético (15 mL) para dar lugar a N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metano-sulfonil-etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-acetamida en forma de un sólido blanco (0,4 g, 40%): pf 118-120ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}); 2,27 (s, 3H, CH_{3}CO); 2,92 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}); 3,66 (dd, J = 3,8, 14 Hz, 1H, CH_{2}); 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H, OCH_{2}); 5,88-5,94 (m, 1H, NCH); 6,55 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 7,12-7,16 (m, 3H, Ar); 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 9,44 (s, 1H, NH); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 14,5; 24,9; 41,7; 48,3; 54,1; 64,9; 111,5; 113,6; 115,0; 115,8; 118,3; 120,0; 120,2; 123,1; 125,1; 130,9; 135,4; 136,2; 137,7; 140,4; 150,9; 167,4; 169,1; 169,4; Cálculo Analítico para C_{22}H_{22}F_{2}N_{2}O_{7}S: C, 53,22; H, 4,47; N, 5,64; Experimental: C, 53,18; H, 4,20; N, 5,64.
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5.37 Ejemplo 37
{2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-7-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico 
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40
La {2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-7-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 6 a partir de ácido 3-[4-cloro-7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (0,55 h, 1,1 mmol), CDI (0,26 g, 1,6 mmol) y NH_{4}OH (0,35 mL, 3,3 mmol) en THF (15 mL) para producir {2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-7-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (0,10 g, 20%): pf 198-200ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89-0,93 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,10-1,20 (m, 2H, c-CH_{2}); 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 1,66-1,68 (m, 1H, c-CH); 2,98 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 3,43 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CH_{2}); 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,18 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CHNH); 4,37 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CHNH); 5,48 (ancho, 1H, NHH); 5,57-5,53 (m, 1H, CHN); 5,92 (ancho, 1H, NHH); 6,86 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, CF_{2}H); 6,94-7,02 (m, 3H, Ar); 7,16 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar); 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,40 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,5; 14,6; 16,2; 38,6; 47,9; 54,1; 64,9; 101,57; 102,3; 113,2; 116,0; 119,2; 119,8; 121,8; 123,0; 133,2; 136,8; 137,1; 139,1; 150,9; 169,4; 171,1; 172,6; Cálculo Analítico para C_{24}H_{26}ClF_{2}N_{3}O_{5}: C, 56,75; H, 4,76; N, 8,27; Experimental: C, 56,68; H, 4,63; N, 8,04.
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5.38 Ejemplo 38
N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-ace-tamida
41
A una disolución de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (400 mg, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió carbonildiimidazol (160 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió agua (5 mL). El THF se eliminó a vacío y la mezcla resultante se procesó en acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 10 mL), agua (10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para producir N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-acetamida en forma de sólido blanco (200 mg, 44%): pf 109-111ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,26 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,02 (dd, J = 5, 17,5 Hz, 1H, CHHCO); 3,49-3,68 (m, 8H, anillo de morfolina); 3,9 (dd, J = 7,5, 17,5 Hz, 1H, CHHCO); 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 5,84 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H, CHN); 6,54 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,11-7,16 (m, 3H, Ar); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 9,50 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 15,3; 25,6; 35,1; 42,7; 46,6; 65,5; 67,2; 112,6; 114,4; 115,9; 116,7; 118,6; 120,8; 120,9; 123,5; 125,5; 131,9; 136,6; 138,2; 138,5; 140,6; 151,3; 168,6; 168,7; 169,9; 170,6; Cálculo Analítico para C_{26}H_{27}F_{2}N_{3}O_{7}: C, 58,75; H, 5,12; N, 7,91; Experimental: C, 58,48; H, 5,09; N, 7,79.
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5.39 Ejemplo 39
N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-aceta-mida
42
A una disolución de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico (300 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió carbonildiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió morfolina (0,1 mL, 1,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) a la mezcla de reacción. Se eliminó el THF a vacío y la mezcla resultante fue procesada con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para producir N-{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-acetamida en forma de sólido blanco (250 mg, 72%): pf, 164-166ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,25 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,04 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H, CHHCO); 3,54-3,72 (m, 9H, anillo de morfolina + CHHCO); 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 4,27 (d, J = 17 Hz, 1H, CHHN); 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHHN); 5,54-5,59 (m, 1H, CHN); 6,85 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,94-7,16 (m, 3H, Ar); 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,60 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 15,3; 25,6; 36,5; 42,8; 46,9; 49,8; 54,7; 65,5; 67,2; 67,4; 112,6; 114,1; 116,7; 117,6; 118,3; 118,4; 119,9; 120,8; 123,5; 133,9; 138,5; 140,5; 142,2; 151,5; 166,7; 169,7; 170,4; Cálculo Analítico para C_{26}H_{29}F_{2}N_{3}O_{6}: C, 60,34; H, 5,65; N, 8,12; Experimental: C, 60,04; H, 5,71; N, 8,19.
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5.40 Ejemplo 40
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida 
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43 
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A una disolución de ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-propiónico (350 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano se añadió carbonildiimidazol (175 mg, 1,08 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió dimetilamina en THF (0,73 mL, 1,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) a la mezcla de reacción. Se eliminó THF a vacío y la mezcla resultante se procesó en acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC
(acetonitrilo : agua = 45:55) para proporcionar 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3,4-bis-difluoro-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida en forma de sólido blanco (200 mg, 55%): pf 83-85ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,25 (s, 3H, CH_{3}CO); 2,91 (s, 3H, NCH_{3}); 3,06-3,13 (m, 4H, CHHCO + NCH_{3}); 3,85 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CHHCO); 5,85-5,91 (m, 1H, CHN); 6,80 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,84 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,41-7,47 (m, 3H, Ar); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 9,51 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 24,8; 34,5; 35,4; 36,9; 50,5; 111,4; 111,5; 115,2; 115,6; 115,7; 117,9; 119,8; 119,9; 122,0; 122,4; 124,7; 126,1; 131,1; 135,8; 137,4; 138,2; 141,9; 142,2; 167,7; 168,8; 169,1; 169,7; Cálculo Analítico para C_{23}H_{21}F_{4}N_{3}O_{6}: C, 54,02; H, 4,14; N, 8,22; Experimental: C, 53,89; H, 3,88; N, 8,13.
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5.41 Ejemplo 41
Éster metílico de ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[4-cloro-7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico
44
A una disolución de éster metílico de ácido 3-amino-3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-propiónico (50 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,09 mL, 3,1 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió éster metílico de ácido 2-bromometil-3-cloro-6-(ciclopropanocarbonil-amino)-benzoico (67 mg, 0,19 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y HCl 1N (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para producir éster metílico de ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[4-cloro-7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico en forma de sólido de color blanquecino (15 mg, 17%): pf 175-177ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88-0,94 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,07-1,13 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,65-1,68 (m, 1H, CH de anillo ciclopropilo); 3,14 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H, CHHCO); 3,28 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H, CHHCO); 3,70 (s, 3H, OCH_{3}); 4,13 (d, J = 17 Hz, 1H, CHHN); 4,36 (d, J = 17 Hz, 1H, CHHN); 5,79-5,85 (m, 1H, CHN); 6,23 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,26 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,28-7,41 (m, 4H, Ar); 8,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 10,38 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,45; 15,25; 16,16; 36,46; 46,34; 51,62; 52,31; 65,38; 111,38; 111,42; 115,57; 115,61; 118,64; 119,76; 119,80; 121,76; 121,81; 122,77; 125,45; 133,14; 136,89; 137,03; 138,86; 142,29; 142,21; 168,79; 170,20; 172,73; Cálculo Analítico para C_{24}H_{21}ClF_{4}N_{2}O_{6}: C, 52,90; H, 3,88; N, 5,14; Experimental: C, 52,78; H, 3,80; N, 5,01.
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5.42 Ejemplo 42
{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
45
A una disolución de ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclopropano-carbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico (400 mg, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió carbonildiimidazol (200 mg, 1,21 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió dimetilamina en THF (0,8 mL, 1,6 mmol). La mezcla resultante fue procesada en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 20 mL), agua (20 mL), salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se agitó con éter durante una noche. La suspensión se filtró para generar un sólido amarillento. El sólido se purificó mediante HPLC (CH_{3}CH:agua = 45:55) para dar lugar a {2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (200 mg, 50%): pf 158-160ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86-0,92 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,08-1,12 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,66-1,70 (m, 1H, CH de anillo ciclopropilo); 2,93 (s, 3H, NCH_{3}); 3,04 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, CHHCO); 3,10 (s, 3H, NCH_{3}); 3,64 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H, CHHCO); 4,13 (t, J = 15 Hz, 2H, CHHN); 5,56-5,62 (m, 1H, CHN); 6,51 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,54 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,23-7,36 (m, 3H, Ar); 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,52 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,22; 16,16; 35,58; 35,92; 37,27; 49,59; 53,83; 58,94; 111,0; 115,65; 117,64; 117,67; 119,90; 119,80; 121,66; 122,58; 125,64; 133,27; 138,69; 141,49; 169,11; 169,81; 172,65; Cálculo Analítico para C_{25}H_{25}F_{4}N_{3}O_{5}: C, 57,36; H, 4,81; N, 8,03; Experimental: C, 57,22; H, 4,76; N, 8,11.
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5.43 Ejemplo 43
{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-carbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
46
A una disolución de ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico (400 mg, 0,81 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió hidróxido de amonio (0,12 mL, 1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) a la mezcla de reacción. Se eliminó el THF a vacío y la mezcla resultante se procesó en acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para proporcionar {2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-carbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (230 mg, 46%): pf 198-200ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (d, J = 5Hz, 4H, CH_{2}CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,74-1,79 (m, 1H, CH de anillo ciclopropilo); 2,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}CONH_{2}); 4,29 (d, J = 18 Hz, 1H, CHHN); 4,61 (d, J = 18 Hz, 1H, CHHN); 5,69-5,75 (m, 1H, CHN); 6,97 (ancho, 1H, NHH); 7,19 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,22 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,34-7,37 (m, 3H, Ar); 7,47-7,58 (m, 2H, NHH + 1Ar); 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,51 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 8,26; 15,95; 38,10; 47,37; 51,89; 112,77; 112,90; 116,90; 117,03; 117,40; 117,70; 117,99; 120,57; 121,03; 121,16; 121,74; 125,72; 133,38; 137,51; 138,81; 141,60; 141,65; 141,70; 142,15; 142,20; 142,25; 142,79; 168,74; 171,37; 172,24; Cálculo Analítico para C_{23}H_{21}F_{4}N_{3}O_{5}: C, 55,76; H, 4,27; N, 8,48; Experimental: C, 55,98; H, 4,00; N, 8,46.
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5.44 Ejemplo 44
{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
47
A una disolución de ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico (400 mg, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió carbonildiimidazol (200 mg, 1,21 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió hidroxilamina (120 mg, 1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) a la mezcla de reacción. El THF se eliminó a vacío y la mezcla se procesó en acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para dar lugar a {2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido blanco (230 mg, 46%): pf 191-193ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88-0,93 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,09-1,12 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,64-1,67 (m, 1H, CH de anillo ciclopropilo); 2,84-2,92 (m, 1H, CHHCO); 3,38-3,48 (m, 1H, CHHCO); 4,18 (d, J = 18 Hz, 1H, CHHN); 4,36 (d, J = 18 Hz, 1H, CHHN); 5,47-5,49 (m, 1H, CHN); 6,52 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,54 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,25-7,31 (m, 3H, Ar); 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 9,20 (ancho, 1H, NHOH); 10,35 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 30,82; 35,26; 38,47; 46,17; 47,50; 51,68; 112,50; 116,83; 117,01; 117,39; 117,66; 117,99; 120,56; 120,97; 121,73; 125,73; 133,41; 137,47; 138,38; 142,76; 146,83; 166,12; 168,68; 172,21; 179,98; Cálculo Analítico para C_{23}H_{21}F_{4}N_{3}O_{6}: C, 54,02; H, 4,14; N, 8,22; Experimental: C, 53,89; H, 3,96; N, 8,22.
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5.45 Ejemplo 45
Ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclo-propanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico 
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48 
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A una disolución de éster metílico de ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico (2,0 g, 4 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió NaOH (0,8 mL 10 N) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró para obtener un sólido blanco. El sólido se disolvió en agua (30 mL) y se añadió HCl concentrado gota a gota hasta que el pH fue de aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para obtener ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclo-propanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico en forma de sólido blanco (1,4 g, 70%): pf 94-96ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86-0,93 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,06-1,12 (m, 2H, CH_{2} de anillo ciclopropilo); 1,65-1,71 (m, 1H, CH de anillo ciclopropilo); 3,13 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H CHHCO); 3,32 (dd, J = 9, 16 Hz, 1H, CHHCO); 4,15 (d, J = 15 Hz, 1H, CHHN); 4,36 (d, J = 15 Hz, 1H, CHHN); 5,78-5,84 (m, 1H, CHN); 6,21 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 6,24 (t, J_{H-F} = 75 Hz, 1H, OCF_{2}H); 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,26-7,28 (m, 3H, Ar); 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,42 (s, 1H, NHCO); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): 8,35; 8,38; 16,14; 36,55; 47,00; 51,29; 99,24; 111,36; 111,42; 115,60; 116,84; 117,02; 118,03; 119,74; 119,79; 121,59; 122,76; 125,46; 133,61; 137,09; 138,03; 141,12; 142,21; 142,38; 142,43; 169,63; 173,03; 173,82. Cálculo Analítico para C_{23}H_{20}F_{4}N_{2}O_{6}: C, 55,65; H, 4,06; N, 5,64; Experimental: C, 55,33; H, 3,96; N, 5,38.
\newpage
5.46 Ejemplo 46
Comprimidos sólidos de 50 mg
Se pueden preparar comprimidos, cada uno de ellos con 50 mg de {2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, del siguiente modo:
Constituyentes (para 1000 comprimidos)
49
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primeramente a través de un tamiz con una luz de malla de 0,6 mm. A continuación se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mL de agua y a esta suspensión se añade una disolución en ebullición de polietilenglicol en 100 mL de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias en polvo y la mezcla se granula, con adición de agua si fuera necesario. El granulado se seca durante una noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz con una luz de malla de 1,2 mm y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro, que son cóncavos por ambos lados.
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5.47 Ejemplo 47
Comprimidos Sólidos de 100 mg
Se pueden preparar comprimidos, cada uno de ellos con 100 mg de {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, del siguiente modo:
Constituyentes (para 1000 comprimidos)
50
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primeramente a través de un tamiz con una luz de malla de 0,6 mm. A continuación se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mL de agua y esta suspensión se añade a 100 mL de agua en ebullición. La pasta resultante se añade a las sustancias en polvo y la mezcla se granula, con adición de agua si fuera necesario. El granulado se seca durante una noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz con una luz de malla de 1,2 mm y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro, que son cóncavos por ambos lados.
\newpage
5.48 Ejemplo 48
Comprimidos masticables de 75 mg
Se pueden preparar comprimidos para masticar, cada uno de ellos con 75 mg de {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
51
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar primeramente a través de un tamiz de 0,25 mm de luz de malla. Se mezclan el manitol y la lactosa, se granulan con la adición de disolución de gelatina, se hacen pasar a través de un tamiz con una luz de malla de 2 mm, se secan a 50ºC y se hacen pasar de nuevo a través de un tamiz de 1,7 mm de luz de malla. La {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, la glicina y la sacarina se mezclan con cuidado, se añaden el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco y todo el conjunto se mezcla intensamente y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro, que son cóncavos por ambos lados y que tienen una estría para rotura en la parte superior.
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5.49 Ejemplo 49
Comprimidos de 10 mg
Se pueden preparar comprimidos para masticar, cada uno de ellos con 75 mg de 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
52
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primeramente a través de un tamiz de 0,6 mm de luz de malla. A continuación se mezclan íntimamente el ingrediente activo de amida, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 mL y dicha suspensión se añade a una disolución en ebullición de polietilenglicol en 260 mL de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias en polvo, y el conjunto se mezcla y se granula, añadiendo agua si fuera necesario. El granulado se seca durante una noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de 1,2 mm y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro, que son cóncavos por ambos lados y que presentan una estría para rotura en la parte superior.
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5.50 Ejemplo 50
Cápsulas de Gelatina de 100 mg
Se pueden preparar cápsulas de gelatina rellenas en seco, cada una de ellas con 100 mg de {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
53
El laurilsulfato sódico se tamiza junto con la {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico a través de un tamiz con una luz de malla de 0,2 mm y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm y el conjunto se vuelve a mezclar íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a través de un tamiz de 0,8 mm y, tras mezclar durante otros 3 minutos, la mezcla se introduce en porciones de 140 mg cada una en cápsulas de gelatina de relleno seco de tamaño 0 (alargadas).
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5.51 Ejemplo 51
Disolución Inyectable
Se puede preparar una disolución de inyección o infusión al 0,2%, por ejemplo, del siguiente modo:
54
Se disuelve la {2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico en 1000 mL de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la disolución tampón y el conjunto se lleva a 2500 mL con agua. Para preparar las formas de dosis unitarias, se introducen porciones de 1,0 ó 2,5 mL de cada una en ampollas de vidrio (que contienen cada una de ellas 2,0 ó 5,0 mg de amida, respectivamente).

Claims (36)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
55
en donde:
Y es -C(O)-, -CH_{2}, -CH_{2}C(O)-, -C(O)CH_{2}- ó SO_{2};
Z es -H, -C(O)R^{3}, -(alquilo-C_{0-1})-SO_{2}-(alquilo-C_{1-4}), -alquilo-C_{1-8}, -CH_{2}OH, CH_{2}(O)(alquilo-C_{1-8}) ó -CN;
R_{1} y R_{2} son cada uno de forma independiente -CHF_{2}, alquilo-C_{1-8}, cicloalquilo-C_{3-18} ó -(alquilo-C_{1-10})(cicloalquilo-C_{3-18}), y al menos uno de R_{1} y R_{2} es CHF_{2};
R^{3} es -NR^{4}R^{5}, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;
R^{4} y R^{5} son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C_{1-8}, -OH, -OC(O)R^{6};
R^{6} es -alquilo-C_{1-8}, -amino(alquilo-C_{1-8}), -fenilo, -bencilo o -arilo;
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH_{2}, -CF_{3}, -alquilo-C_{1-6}, -(alquilo-C_{0-4})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{0-4})-NR^{7}R^{8}, (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)-(R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)O(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-OR^{8}, (alquilo-C_{0-4})-imidazolilo, (alquilo-C_{0-4})-pirrolilo, (alquilo-C_{0-4})-oxadiazolilo ó (alquilo-C_{0-4})-triazolilo, o X_{1} y X_{2}, ó X_{2} y X_{3} ó X_{3} y X_{4} se consideran junto a los átomos a los que los unen para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; y
R^{7} y R^{8} son cada uno de forma independiente H, alquilo-C_{1-9}, cicloalquilo-C_{3-6}, (alquilo-C_{1-6})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{1-6})-N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{1-6})-OR^{8}, fenilo, bencilo o arilo;
o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde alquilo significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, acíclico o cíclico, o una combinación, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y que incluye radicales divalentes y multivalentes que tienen un número de átomos de carbono entre 1 y 24, preferiblemente de diez o menos átomos de carbono;
en donde alquilo inferior significa una cadena de 8 o menos átomos de carbono; y
en donde arilo significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados o unidos covalentemente, en donde el anillo puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados.
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2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-NR^{7}R^{8}.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-NHC(O)(R^{8}).
4. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-NHC(O)(R^{8}) y uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es halógeno.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-NHC(O)NR^{7}R^{8}.
6. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-NHC(O)O(R^{7}R^{8}).
7. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-OR^{8}.
8. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-imidazolilo, (alquilo-C_{0-4})-pirrolilo, (alquilo-C_{0-4})-oxadiazolilo o (alquilo-C_{0-4})-triazolilo.
9. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son (alquilo-C_{0-4})-ciclopropilo.
10. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son NH_{2}.
11. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son H.
12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X_{1} y X_{2} son H ó X_{3} y X_{4} son H.
13. Un enantiómero S de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de su enantiómero R, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Un enantiómero R de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de su enantiómero S, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-di-fluorometoxi-fenil)-propiónico;
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida;
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propio-
namida;
Ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;
3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-propionamida;
Éster metílico de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;
3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N,N-dimetil-propionamida;
3-(7-Amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida;
Éster metílico de ácido 3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;
Éster metílico de ácido 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;
Éster metílico de ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;
Éster metílico de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;
Ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;
Ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluoro-metoxi-3-etoxi-fenil)-
propiónico;
\newpage
{2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida;
3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida;
3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida;
Ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida;
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propiona-
mida;
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionami-
da;
{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-aceta-
mida;
{2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-7-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de
ácido ciclopropanocarboxílico;
N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-acetamida;
N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-ace-
tamida;
3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionami-
da;
Éster metílico de ácido 3-(3,4-Bis-difluorometoxi-fenil)-3-[4-cloro-7-(ciclopropano-carbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico;
{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-carbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; y
Ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-pro-
piónico.
\newpage
16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto que tiene la fórmula (I):
56
en donde:
Y es -C(O)-, -CH_{2}, -CH_{2}C(O)-, -C(O)CH_{2}- ó SO_{2};
Z es -H, -C(O)R^{3}, -(alquilo-C_{0-1})-SO_{2}-(alquilo-C_{1-4}), -alquilo-C_{1-8}, -CH_{2}OH, CH_{2}(O)(alquilo-C_{1-8}) ó -CN;
R_{1} y R_{2} son cada uno de forma independiente -CHF_{2}, alquilo-C_{1-8}, cicloalquilo-C_{3-18} ó -(alquilo-C_{1-10})(cicloalquilo-C_{3-18}), y al menos uno de R_{1} y R_{2} es CHF_{2};
R^{3} es -NR^{4}R^{5}, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;
R^{4} y R^{5} son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C_{1-8}, -OH, -OC(O)R^{6};
R^{6} es -alquilo-C_{1-8}, -amino(alquilo-C_{1-8}), -fenilo, -bencilo o -arilo;
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH_{2}, -CF_{3}, -alquilo-C_{1-6}, -(alquilo-C_{0-4})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{0-4})-NR^{7}R^{8}, (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)-(R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-N(H)C(O)O(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{0-4})-OR^{8}, (alquilo-C_{0-4})-imidazolilo, (alquilo-C_{0-4})-pirrolilo, (alquilo-C_{0-4})-oxadiazolilo ó (alquilo-C_{0-4})-triazolilo, o X_{1} y X_{2}, ó X_{2} y X_{3} ó X_{3} y X_{4} se consideran junto a los átomos a los que los unen para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; y
R^{7} y R^{8} son cada uno de forma independiente H, alquilo-C_{1-9}, cicloalquilo-C_{3-6}, (alquilo-C_{1-6})-(cicloalquilo-C_{3-6}), (alquilo-C_{1-6})-N(R^{7}R^{8}), (alquilo-C_{1-6})-OR^{8}, fenilo, bencilo o arilo;
o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde alquilo significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, acíclico o cíclico, o una combinación, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y que incluye radicales divalentes y multivalentes que tienen un número de átomos de carbono entre 1 y 24, preferiblemente de diez o menos átomos de carbono;
en donde alquilo inferior significa una cadena de 8 o menos átomos de carbono; y
en donde arilo significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (n =2-3) que están fusionados o unidos covalentemente, en donde el anillo puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados.
\vskip1.000000\baselineskip
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 que además comprende un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que el agente anticancerígeno es paclitaxel, cisplatino, tamoxifen, docetaxel, pirubicina, doxirubicina, irinotecan, leuprolide, bicalutamida, un implante de goserlin, gemcitabina, sargramostim o esteroides.
19. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de PDE4 en un mamífero.
\newpage
20. El uso de la reivindicación 19, en el que la inhibición de PDE4 está asociada al tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, choque endotóxico, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, diabetes autoinmune, diabetes insipidus, demencia multi-infarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, soriasis, rechazo a aloinjerto, restenosis, colitis ulcerativa, caquexia, malaria cerebral, rino-conjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, granuloma cosinofílico y encefalomielitis autoinmune.
21. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para modular la producción de TNF-\alpha en un mamífero.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que la modulación de la producción de TNF-\alpha se asocia al tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en VIH, hepatitis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, enfermedades de reabsorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas, dermatitis, fibrosis quística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, meningitis, soriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad de injerto contra anfitrión, rechazo de injerto, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, afecciones artríticas tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis, osteoporosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritrematoso, ENL en la lepra, daño por radiación, asma y lesión alveolar hiperóxica.
23. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para inhibir MMP en un mamífero.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que la inhibición de MMP está implicada en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de reabsorción ósea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis, hemorragia cerebral asociada a apoplejía, enfermedad periodontal, angiogénesis aberrante, invasión tumoral y metástasis, ulceración corneal o gástrica, ulceración de la piel, enfermedad aneurismal y complicaciones de la diabetes.
25. El uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente activa de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome mielodisplástico, enfermedad mieloproliferativa, síndrome de dolor regional complejo y cáncer.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que la cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 es adecuada para ser administrada antes, durante o después de una cirugía o una terapia física dirigida a reducir o evitar un síntoma de síndrome de dolor regional complejo en el paciente.
27. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar la angiogénesis no deseada en un mamífero.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que las enfermedades y trastornos asociados a una angiogénesis no deseada, o caracterizados por ella, se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de retina y rubeosis.
29. El uso de la reivindicación 25, en el que el cáncer es un tumor sólido o un tumor de origen sanguíneo.
30. El uso de la reivindicación 29, en el que el cáncer es de piel, de nodos linfáticos, de pecho, de cerviz, de útero, de tracto gastrointestinal, de pulmón, de ovario, de próstata, de colon, rectal, de boca, de cerebro, de cabeza y cuello, de garganta, de testículos, de riñón, de páncreas, de hueso, de bazo, de hígado, de vejiga, de laringe o de fosas nasales.
31. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, úlcera aftosa, caquexia, enfermedad de injerto contra anfitrión, asma, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, síndrome de deficiencia inmune adquirida, inflamación de los pulmones, depresión, trastorno pulmonar obstructivo crónico, dermatitis atópica, soriasis, esclerosis múltiple y enfermedad cardíaca en un mamífero.
32. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que la cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 está entre 0,1 mg y 300 mg al día.
33. El uso de la reivindicación 29, en el que la cantidad efectiva está entre 1 mg y 250 mg al día.
34. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que el compuesto de la reivindicación 1 es adecuado para ser administrado oralmente.
35. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que el compuesto de la reivindicación 1 es adecuado para ser administrado mucosalmente.
36. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que el mamífero o célula de mamífero es humano.
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