ES2333587T3 - 5-cnac como agente para suministro oral para fragmentos de hormona paratiroide. - Google Patents

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ES2333587T3 ES02794796T ES02794796T ES2333587T3 ES 2333587 T3 ES2333587 T3 ES 2333587T3 ES 02794796 T ES02794796 T ES 02794796T ES 02794796 T ES02794796 T ES 02794796T ES 2333587 T3 ES2333587 T3 ES 2333587T3
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Abstract

Una composición farmacéutica para suministro oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento de una hormona paratiroide (PTH) y ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41), con la condición que una composición tampoco comprende calcitonina y con la condición que una cápsula comprende 800 µg de PTH (1-34) y 400 mg de sal disodio de 5-CNAC se excluya específicamente.

Description

5-CNAC como agente para suministro oral para fragmentos de hormona paratiroide.
Antecedente de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se relaciona con el suministro oral de hormona paratiroide (PTH). Las hormonas paratiroides de mamíferos, por ejemplo humano (hPTH), bovino (bPTH) y porcino (pPTH), son cadenas de polipéptidos únicas de 84 residuos de aminoácidos que tienen pesos moleculares de aproximadamente 9500. Específicamente, la presente invención se relaciona con fragmentos PTH que incorporan por lo menos los primeros 28 residuos de aminoácidos del terminal N (PTH (1-28)) hasta y que incluye los primeros 41 residuos de aminoácido del terminal N (PTH (1-41)). Más particularmente, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas para el suministro oral de PTH, dichas composiciones comprenden PTH (1-28) a (1-41) y ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC).
2. Descripción de la técnica relacionada
Los estudios PTH hechos en animales y humanos con PTH, Péptidos relacionados con PTH, y análogos de PTH han demostrado su utilidad en incrementar la formación ósea y resorción ósea y han prometido interés en su uso para el tratamiento de osteoporosis y trastornos óseos relacionados. Sin embargo, el suministro oral de PTH en mamíferos han probado ser difíciles debido a, por lo menos en parte, la inestabilidad suficiente del PTH en el tubo gastrointestinal así como también la incapacidad del PTH para ser transportado fácilmente a través de las paredes intestinales en el torrente sanguíneo.
La Patente Estadounidense No. 5,773,647 (la patente '647) describe 193 compuestos portadores útiles para el suministro de agentes activos, que incluyen PTH. Uno de los compuestos portadores descritos expresamente aquí es ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC) que tiene la Fórmula
1
El ejemplo 2 en la columna 61 de la patente '647 describe la preparación de 1 diferentes composiciones de dosificación algunas intracolónicas (IC) y algunas por alimentación forzada (PO) cada una contiene hormona paratiroide y un portador, el portador es diferente para cada composicón. Una composición de dosificación IC se prepara utilizando 5-CNAC como el portador. El ejemplo 3 aquí describe pruebas de dosificación llevadas a cabo in vivo en ratas macho Sprague-Dawley con las soluciones de dosificación preparadas en el Ejemplo 2. Se recolectan muestras sanguíneas y se cuantifica la concentración de suero PTH para cada rata.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente, que el 5-CNAC en combinación con fragmentos PTH específicos, es decir fragmentos PTH que incorporan por lo menos los primeros 28 residuos de aminoácido del terminal N (PTH (1-28)) hasta y que incluye los primeros 41 residuos de aminoácido del terminal N (PTH (1-41)) cuando se administra oralmente da altos niveles de suero PTH inesperados a otros PTH y otros portadores y proporciona un C_{max} nítido que permite un efecto en la formación ósea.
Resumen de la invención
De acuerdo con lo anterior, la presente invención se dirige a
Una composición farmacéutica para suministro oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento PTH y 5-CNAC, dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41) con la condición que una composición tampoco comprenda calcitonina y con la condición que una cápsula comprende 800 \mug de PTH(1-34) y 400 mg sal disodio de 5-CNAC se excluye específicamente. Preferiblemente, el PTH es hormona paratiroide humana, hPTH.
En otra realización, la invención se dirige a una composición farmacéutica para suministro oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento PTH y 5-CNAC, dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41) con la condición que una composición tampoco comprende calcitonina y con la condición que una cápsula comprende 800 \mug de PTH(1-34) y 400 mg de sal disodio de 5-CNAC se excluye específicamente, para uso en tratar o evitar una afección ósea asociada con eliminación o resorción de calcio incrementada.
La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para suministro oral que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento PTH y 5-CNAC, dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41) con la condición que una composición tampoco comprende calcitonina y con la condición que una cápsula comprende 800 \mug de PTH(1-34) y 400 mg de sal disodio de 5-CNAC se excluye específicamente, para uso en la estimulación de la nueva formación ósea.
En una realización adicional, la invención se dirige a una composición farmacéutica para suministro oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento PTH y 5-CNAC, dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41), con la condición que una composición tampoco comprende calcitonina y con la condición que una cápsula comprende 800 \mug de PTH(1-34) y 400 mg de sal disodio de 5-CNAC se excluye específicamente, para uso en tratar o evitar osteoporosis.
Las características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de la invención
Los Fragmentos PTH pueden ser de cualquier hormona paratiroide, particularmente hormona paratiroide de mamífero, por ejemplo humano (hPTH), bovino (bPTH), y porcino (pPTH) y particularmente hPTH e incorporará por lo menos los primeros 28 residuos de terminal N (PTH (1-28)) hasta y que incluye los primeros 41 residuos de terminal N (PTH (1-41)) e incluye sin limitación PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) y PTH (1-41). Se prefiere particularmente la hormona paratiroide humana (1-34). Estos fragmentos de hormona paratiroide están disponibles comercialmente o se pueden obtener recombinantemente o mediante la síntesis de péptido.
Para propósitos de la actual invención, el 5-CNAC, es decir ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, puede ser el ácido libre, análogos del mismo, sus sales de monosodio y disodio, solvatos de etanol de las sales de sodio y los monohidratos de las sales de sodio y cualesquier combinaciones de los mismos. El ácido libre, la sal disodio de 5-CNAC y el monohidrato del mismo son particularmente útiles. Se describe ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico en la patente 647 mencionada anteriormente, y se puede hacer por métodos descritos aquí. Las sales de sodio y los solvatos de alcohol e hidratos de los mismos se describe en la WO 00/059863, junto con métodos para prepararlos.
La sal disodio se puede preparar del solvato de etanol al evaporar o secar el solvato de etanol por métodos conocidos en la técnica para formar la sal disodio anhidra. El secado se lleva a cabo generalmente en una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 85 a aproximadamente 90ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 85ºC. La etapa de secado se desarrolla generalmente a una presión de 26'' Hg o más. La sal disodio anhidra contiene generalmente menos de aproximadamente 5% en peso de etanol y preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso de etanol, con base en 100% del peso total de sal disodio anhidra.
La sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico también se puede preparar al hacer una suspensión de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico en agua y agregar dos equivalentes molares de hidróxido de sodio acuoso, alcóxido de sodio o similares. Los alcóxidos de sodio adecuados incluyen, pero no se limitan a, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y combinaciones de los mismos.
Todavía un método adicional para preparar la sal disodio es al hacer reaccionar ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico con un equivalente molar de hidróxido de sodio para formar una sal monosodio y luego se agrega un equivalente molar adicional de hidróxido de sodio para producir la sal disodio.
La sal disodio se puede aislar como un sólido al concentrar la solución que contiene la sal disodio en una pasta espesa mediante destilación por vacío. Esta pasta se puede secar en horno de vacío para obtener la sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico como un sólido. El sólido también se puede aislar al secar por rociado una solución acuosa de la sal disodio.
Los solvatos de etanol, como se describe en la WO 00/059863 mencionada anteriormente, incluyen, pero no se limitan a, un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de disolvente de etanol con moléculas o iones de la sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico. Típicamente, el solvato de etanol contiene aproximadamente una molécula de etanol o ión para cada molécula de sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico.
El solvato de etanol de la sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico se puede preparar al disolver ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico en etanol. Típicamente, cada gramo de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico se disuelve en de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mL de etanol y generalmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mL de etanol. La solución de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico/etanol luego se hace reaccionar con un exceso molar de una sal que contiene sodio, tal como una sal que contiene monosodio, con relación a ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, es decir para cada mol de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico existe más de un mole de cationes de sodio, produciendo el solvato de etanol. Las sales monosodio adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio; alcóxido de sodios, tal como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y cualquier combinación de los anteriores. Preferiblemente, por lo menos aproximadamente dos equivalentes molares de la sal que contiene monosodio se agregan a la solución de etanol, es decir para cada mol de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico existe por lo menos aproximadamente dos moles de cationes de sodio. Generalmente, la reacción se desarrolla en o por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla, tal como a temperatura ambiente. El solvato de etanol luego se recupera por métodos conocidos en la técnica, tal como, la concentración de la suspensión resultante en destilación atmosférica, se enfría la suspensión concentrada y se filtra el sólido. El sólido recuperado luego se puede secar por vacío para obtener el solvato de etanol.
Los hidratos de las sales disodio del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico se pueden preparar al secar el solvato de etanol para formar una sal disodio anhidra, como se describió anteriormente, y se hidrata la sal disodio anhidra. Preferiblemente, se forma el monohidrato de la sal disodio. Ya que la sal disodio anhidra es muy higroscópica, el hidrato se forma luego de exposición a humedad atmosférica. Generalmente, la etapa de hidratar se desarrolla de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC, preferiblemente temperatura ambiente a aproximadamente 30ºC y en un ambiente que tiene por lo menos 50% de humedad relativamente. Alternativamente, la sal disodio anhidra se puede hidratar con el vapor.
La cantidad de fragmento PTH a ser administrada es generalmente una cantidad efectiva para estimular la nueva formación ósea es decir una cantidad terapéuticamente efectiva. Esta cantidad variará necesariamente con la edad, tamaño, sexo y condición del sujeto a ser tratado, la naturaleza y severidad del trastorno a ser tratado y similares. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que la cantidad cuando se administra una pluralidad de las composiciones, es decir, la cantidad efectiva total se puede administrar en unidades de dosificación acumuladas. La cantidad de PTH también puede ser mayor que la cantidad efectiva cuando la composición proporciona liberación sostenida del agente farmacológicamente activo. La cantidad total de PTH a ser utilizada se puede determinar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtendrán sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.001 \mug/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del animal, preferiblemente 1 \mug/kg a aproximadamente 6 \mug/kg de peso corporal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen típicamente una cantidad efectiva suministrada de 5-CNAC, es decir una cantidad suficiente para suministrar el PTH para el efecto deseado. Generalmente, el 5-CNAC está presente en una cantidad de 2.5% a 99.4% en peso, más preferiblemente 25% a 50% en peso de la composición total.
La administración oral de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo regularmente, por ejemplo una vez o más en una base diaria o semanal; intermitentemente, por ejemplo irregularmente durante un día o semana; o cíclicamente, por ejemplo regularmente durante un periodo de días o semanas seguido por un periodo sin administración.
La forma de dosificación de las composiciones farmacéuticas de la actual invención puede ser cualquier forma conocida, por ejemplo formas de dosificación líquida o sólida.
Las formas de dosificación líquida incluyen emulsiones de solución, suspensiones, jarabes y elíxires. En adición al PTH y 5-CNAC, las formulaciones líquidas también pueden incluir excipientes inertes utilizado comúnmente en la técnica tal como, agentes solubilizantes por ejemplo etanol; aceites tal como aceites de semilla de algodón, de ricino y de sésamo; agentes humectantes; agentes emulsificantes; agentes de suspensión; endulzantes; saborizantes; y disolventes tal como agua.
Las formas de dosificación sólidas incluyen cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, comprimidos, capsuletas, polvos, gránulos u otras formas de dosificación sólida oral, todas las cuales se pueden preparar por los métodos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente aditivos en cantidades empleadas acostumbradamente que incluyen, pero no se limitan a, un ajustador de pH, un conservante, un saborizante, un agente que enmascara el sabor, una fragancia, un humectante, un tonificante, un colorante, un tensoactivo, un plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, una ayuda de flujo, una ayuda de compresión, un solubilizante, un excipiente, un diluyente tal como celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH 102 suministrado por FMC corporation, o cualquier combinación de los mismos. Otros aditivos pueden incluir sales amortiguadas con fosfato, ácido cítrico, glicoles, y otros agentes dispersantes.
La composición también puede incluir uno o más inhibidores de enzima, tal como actinonina o epiactinonina y derivados de los mismos; aprotinina, Trasilol e inhibidor Bowman-Birk.
Adicionalmente, un inhibidor de transporte, es decir una p-glucoproteína tal como Cetoprofina, puede estar presente en las composiciones de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas sólidas de la actual invención se pueden preparar mediante métodos convencionales por ejemplo al mezclar una mezcla del fragmento de PTH, el 5-CNAC, y cualesquier otros ingredientes, amasar, y rellenar en cápsulas o, en lugar de rellenar en cápsulas, moldeo seguido por comprimido adicional o moldeo por compresión para dar comprimidos. Adicionalmente, se puede formar una dispersión sólida mediante métodos conocidos seguidos por procesamiento adicional para formar un comprimido o cápsula.
Preferiblemente, los ingredientes en las composiciones farmacéuticas de la actual invención se mezclan uniformemente u homogéneamente a través de la forma de dosificación sólida.
Se indican hormonas paratiroides para evitar o tratar todas las afecciones óseas que se asocian con eliminación o resorción de calcio incrementada o en la que es deseable la formación ósea y fijación de calcio en el hueso, por ejemplo osteoporosis de varios géneros (por ejemplo juvenil, menopausia, post-menopausia, post-traumática, originada por la edad o por terapia esteroide corticoide o inactividad), fracturas, osteopatía, que incluye estados crónicos y agudos asociados con desmineralización esquelética, osteo-malacia, pérdida de hueso periodóntica o pérdida de hueso debido a artritis o osteoartritis o cáncer (por ejemplo metástasis ósea) o para tratar hipoparatiroidismo.
Las hormonas paratiroides se indican particularmente para evitar o tratar osteoporosis de varios géneros.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, el PTH se puede emplear como adjunto o adyuvante para otra terapia, por ejemplo una terapia utilizando un inhibidor de resorpción ósea, por ejemplo como en terapia de osteoporosis, en particular una terapia que emplea calcio, una calcitonina o un análogo o derivado del mismo, por ejemplo salmón, anguila o calcitonina humana, una hormona esteroide, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno parcial o combinación de estrógeno-gestágeno, un SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo) por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial®), vitamina Do un análogo de los mismos o un activador de la liberación de PTH, o bisfosfonatos, por ejemplo ácido clodrónioc, ácido etidrónico, ácido pamidrónico, ácido aledrónico, ácido ibandrónico, ácido zoledrónico, ácido risedrónico o ácido tiludrónico y sales e hidratos de los mismos.
Cuando el PTH se administra en conjunto con, por ejemplo como un adyuvante para la terapia de inhibición de resorción ósea, las dosificaciones para el inhibidor coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo si este es un esteroide o una calcitonina, en la afección a ser tratada, si es terapia curativa o preventiva, el régimen y así sucesivamente.
La administración oral de la presente invención puede ser a cualquier animal en necesidad de esta, que incluye, pero no se limita a, mamíferos, tal como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, y primates, particularmente humanos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la invención.
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Ejemplo 1
Se preparan las siguientes cápsulas como sigue:
Cápsulas preparadas de 800 \mug hPTH* (Cápsula 1 A)
Cápsulas preparadas de 400 mg 5-CNAC**/800 \mug hPTH* (Cápsula 1 B)
*El fragmento PTH es hormona paratiroide humana, fragmento 1-34 disponible comercialmente de Sigma. **El 5-CNAC es la sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico.
El hPTH solo se prepara por cápsulas que pesan 400 \mug del hPTH y se colocan directamente en cada cápsula. Las cápsulas hPTH/5-CNAC se preparan como mezclas secas al pesar los componentes individuales mezclándolos juntos para hacer una mezcla homóloga y luego rellenando manualmente 400 mg de la mezcla en cada cápsula.
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Ejemplo 2 Administración a Primates
Las cápsulas preparadas en el Ejemplo 1 se administran a monos Rhesus como sigue: cuatro monos en un grupo se dosifican cada uno con una cápsula preparada como en el Ejemplo 1 como sigue:
Los monos Rhesus ayunan durante la noche antes de dosificación y se restringen en sillas completamente conscientes, durante la duración del estudio. Las cápsulas se administran oralmente por vía de un tubo para alimentación forzada seguido por 10 mL de agua.
Se recolectan muestras sanguíneas a 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, y 6 horas después de administración. Se determinan los niveles de plasma hPTH mediante radioinmunotransferencia. El plasma de primate PTH que resulta de cada grupo de monos se promedian y se calcula el plasma medio máximo. Los resultados para el grupo PTH solo se reportan en la Tabla 1 y los resultados para el grupo hPTH/5-CNAC se reportan en la Tabla 2.
TABLA 1
2 
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TABLA 2
3
Como se puede ver de los datos en las Tablas 1 y 2, el 5-CNAC facilita significativamente el suministro oral del fragmento hPTH. Adicionalmente, los datos en la Tabla 2 indican un C_{max} nítido en el perfil de plasma PTH que permite el efecto de formación ósea.
Las anteriores realizaciones y ejemplos se dan únicamente para ilustrar la actual invención y no están destinados a ser limitantes. Numerosas otras realizaciones y variaciones están dentro del alcance de la invención y son fácilmente accesibles para aquellos expertos en la técnica.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica para suministro oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento de una hormona paratiroide (PTH) y ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41), con la condición que una composición tampoco comprende calcitonina y con la condición que una cápsula comprende 800 \mug de PTH (1-34) y 400 mg de sal disodio de 5-CNAC se excluya específicamente.
2. Una composición farmacéutica para suministro oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fragmento de una hormona paratiroide (PTH) y ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), dicho fragmento PTH se selecciona de PTH (1-28) a PTH (1-41), en donde la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido, capsuleta, polvo o gránulos, con la condición que una composición tampoco comprende calcitonina.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el PTH se selecciona de PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) y PTH (1-41).
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el PTH es PTH (1-34).
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el PTH es hormona paratiroide humana.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la hormona paratiroide humana es hPTH (1-34).
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el PTH es recombinante.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el 5-CNAC se selecciona del ácido libre, la sal disodio de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico y el monohidrato del mismo.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en donde el 5-CNAC es la sal disodio de ácido N-(5-cloro-salicioil)-8-aminocaprílico.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en tratar o evitar una afección ósea asociada con eliminación o resorción de calcio incrementada.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en estimular la nueva formación ósea.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en tratar o evitar la osteoporosis.
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