ES2334061T3 - Neurorrestauracion con pramipexol r(+). - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un tetrahidrobenzotiazol que tiene una fórmula química que se indica a continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar en un procedimiento de restauración neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o la función del tejido retinal, en niños o adultos con enfermedades neurodegenerativas: **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC1-C3 y alqueniloC1-C3 y el grupo N(R3)(R4) está en la posición 6.
Description
Neurorrestauración con pramipexol R(+).
La presente invención se refiere al uso de
pramipexol (2-amino-4,5,6,7-
tetrahidro-6-propilaminobenzatiazol)
y sus análogos y derivados para restaurar la función del tejido
neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o retinal. Más
particularmente, la invención se refiere al uso del estereoisómero
R-(+)-(2-
amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzatiazol)
sustancialmente puro y sus sales farmacológicamente aceptables,
para restaurar la función del tejido neuronal, muscular (cardíaco y
estriado) y/o retinal, y sus formulaciones.
Muchas enfermedades cerebrales degenerativas de
niños y adultos se producen debido a la muerte prematura de
neuronas vulnerables, lo que da lugar a varios fenotipos y síntomas
clínicos. Si bien se han hecho importantes esfuerzos para
desarrollar terapias que retarden estos procesos neurodegenerativos,
se han formulado pocas terapias que permitan la neurorrestauración
y, por lo tanto, una mejora de los síntomas clínicos, en lugar de
simplemente retardar el deterioro de la función.
Las enfermedades neurodegenerativas (NDD), como
el mal de Alzheimer (AD) y el mal de Parkinson (PD), surgen de la
pérdida acelerada de ciertas poblaciones de neuronas en el cerebro.
El PD y el AD generalmente aparecen de manera esporádica sin
patrones de herencia mendeliana evidentes, pero pueden mostrar
sesgos maternos. Si bien existen formas heredadas de NDD, raras o
poco comunes, en adultos, la relevancia de la patogénesis en estas
variantes genéticas autosomales, con respecto a las formas
esporádicas que ocurren con una frecuencia mucho mayor, ha sido
objeto de un intenso debate.
Las pruebas acumuladas sugieren que un
componente etiológico primario de la NDD adulta esporádica es de
hecho la disfunción mitocondrial y el resultante estrés oxidativo
celular aumentado. Los cerebros con PD y AD y los tejidos no
pertenecientes al SNC muestran reducciones en la actividad de la
cadena transportadora de electrones en la mitocondria. Cuando se
amplifican selectivamente en modelos celulares citoplasmáticos
híbridos ("cíbridos"), los genes mitocondriales de pacientes
con PD (Swerdlow, et al, Exp Neurol.,
153:135-42 (1998)) y AD (Swerdlow, et al,
Exp Neurol., 153:135-42 (1997)) recapitulan el
déficit de ETC, producen un mayor estrés oxidativo, y exhiben una
variedad de otras disfunciones celulares y mitocondriales
significativas. Estos estudios sugieren que los compuestos que
alivian el estrés oxidativo mediante el secuestro de los radicales
libres de oxígeno pueden funcionar como agentes neuroprotectores
para estas enfermedades (Beal, Exp Neurol.,
153:135-42 (2000)).
El estrés oxidativo también se ha asociado con
el trastorno neurodegenerativo fatal, la esclerosis lateral
amiotrófica (ALS). La ALS, también conocida como mal de Lou Gehrig,
es un trastorno neurodegenerativo fatal y progresivo, que involucra
a las neuronas motoras del córtex, el tronco cerebral y la médula
espinal. Es una enfermedad degenerativa de las neuronas motoras
superiores e inferiores que provoca debilidad progresiva de los
músculos voluntarios y finalmente la muerte. El comienzo de la
enfermedad generalmente se produce en la cuarta o quinta década de
vida y los pacientes afectados sucumben entre 2 y 5 años después del
comienzo de la enfermedad. La ALS ocurre tanto en formas esporádicas
como familiares.
Aproximadamente el 10% de todos los pacientes
con ALS son casos familiares, de los cuales el 20% tienen mutaciones
en el gen superóxido dismutasa 1 (SOD 1) (conocido anteriormente
como Cu, Zn-SOD), lo que sugiere que una enzima Cu,
ZN-SOD con funcionamiento anormal puede tener un
papel pivotante en la patogénesis y el avance de la esclerosis
lateral amiotrófica familiar (FALS). Se cree que el aumento en la
generación de radicales libres de oxígeno, especialmente radicales
hidroxilo, por el mutante SOD 1, inicia la secuencia de eventos que
llevan a la muerte de neuronas motoras en la FALS. Esta hipótesis se
sustenta en informes recientes de que la transfección de células
precursoras neuronales con el SOD 1 mutante provoca el aumento en la
producción de los radicales hidroxilo y un aumento en el promedio
de la muerte celular por apoptosis. Además se ha sugerido que el
estrés oxidativo también es responsable por la muerte neuronal
motora en las formas esporádicas de la ALS.
Las investigaciones recientes revelan que un
posible acontecimiento incitador en la muerte neuronal prematura
que se asocia con la ALS es la presencia de genes mitocondriales
mutados (ADN mitocondrial, ADNmt). Estas mutaciones de ADNmt
provocan anormalidades en las sendas de producción de energía en la
mitocondria, lo que resulta en una generación excesiva de derivados
de oxígeno dañinos conocidos como "especie de oxígeno reactivo"
(ROS), inclusive las especies llamadas "radicales libres de
oxígeno". Cuando la producción de ROS excede la capacidad de los
mecanismos celulares para retirar/dejar inactivo el ROS, se produce
la afección conocida como "estrés oxidativo".
Actualmente no existe ningún agente terapéutico
capaz de una restauración celular generalizada en las condiciones
antes descritas.
Existe la necesidad de composiciones y
procedimientos útiles para restaurar las funciones neurológicas y
motoras en pacientes que sufren de enfermedades neurodegenerativas
como la ALS.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención
proporcionar composiciones útiles para restaurar las funciones
neurológicas y motoras en pacientes que sufren enfermedades
neurodegenerativas y procedimientos de utilización de estas.
En la presente memoria se describen
formulaciones y sus procedimientos de utilización de las mismas para
restaurar la función del tejido neuronal, muscular (cardíaco y
estriado) y/o retinal en niños y adultos afectados por enfermedades
neurodegenerativas crónicas, como trastornos del movimiento
neurodegenerativos como ataxias, trastornos convulsivos,
enfermedades de la neurona motora y trastornos desmielinizantes
inflamatorios. Los ejemplos de trastornos incluyen el mal de
Alzheimer (AD), el mal de Parkinson (PD) y la esclerosis lateral
amiotrófica (ALS).
El procedimiento implica administrar una
composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un
tetrahidrobenzotiazol que tiene la fórmula que se indica a
continuación.
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}, se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en H, alquiloC_{1}-C_{3} y
alqueniloC_{1}-C_{3} y el grupo NR_{3}R_{4}
está en la posición 6. En una realización, el tetrahidrobenzotiazol
es el enantiómero R(+) de pramipexol en combinación con el
enantiómero S(-) de pramipexol. En otra realización, el
tetrahidrobenzotiazol es una formulación sustancialmente pura de
pramipexol R(+), o análogos, derivados y homólogos biológicamente
activos de estos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos. En
otra realización, el tetrahidrobenzotiazol es el enantiómero de
pramipexol R(+), o análogos, derivados y homólogos biológicamente
activos de estos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos,
sustancialmente libres del enantiómero S(-). Las fórmulas
estructurales de los enantiómeros R(+) y S(-) de pramipexol se
indican a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones se pueden formular para una
liberación inmediata y/o modificada. La liberación modificada
incluye la liberación prolongada, liberación retardada y/o
liberación pulsátil. Las composiciones se pueden administrar por
varias vías, inclusive administración tópica, transdérmica, enteral
y parenteral (es decir, intravenosa, subcutánea o intramuscular).
Las formas de dosificación oral apropiadas incluyen cápsulas de
gelatina y sin gelatina, comprimidos, comprimidos oblongos, polvos,
pastillas, píldoras, pastillas para chupar, jarabes, soluciones,
suspensiones y emulsiones. Las composiciones también se pueden
implantar para una liberación inmediata y/o modificada.
El pramipexol R(+) se administra generalmente en
dosis comprendidas entre 0,1-300 mg/kg/día,
preferentemente 0,5-50 mg/kg/día y más
preferentemente 1-10 mg/kg/día para administración
oral. Las dosis diarias totales administradas oralmente,
generalmente están comprendidas entre 10 mg y 500 mg. De manera
alternativa, el pramipexol R(+) se puede administrar
parenteralmente a seres humanos con lesión cerebral aguda en dosis
únicas comprendidas entre 10 mg y 100 mg, y/o mediante infusiones
intravenosas continuas comprendidas entre 10 mg/día y 500
mg/día.
Como se utiliza en la presente memoria,
"neurorrestaurativo" se refiere a las mejoras en los déficits
neurales, la función retinal y/o la función motora.
Como se utiliza en la presente memoria, un
"análogo" de un compuesto químico es un compuesto que, por
ejemplo, se parece a otro en estructura pero no necesariamente es un
isómero (por ejemplo, el 5-fluorouracilo es un
análogo de timina).
Como se utiliza en la presente memoria, un
"derivado" de un compuesto se refiere a un compuesto químico
que se puede producir a partir de otro compuesto de estructura
similar en una o más etapas. Los derivados generalmente implican la
adición y/o modificación de uno o más grupos funcionales en el
compuesto original.
Como se utiliza en la presente memoria, un
"prospecto" se refiere a una publicación, una grabación, un
diagrama o cualquier otro medio de expresión que se pueda utilizar
para comunicar la utilidad de la composición de la invención en el
kit para aliviar varias enfermedades o trastornos aquí enumerados.
Opcionalmente, o de manera alternativa, el material instructivo
puede describir uno o más procedimientos para aliviar las
enfermedades o trastornos en una célula o tejido de un mamífero. El
material instructivo del kit puede, por ejemplo, estar adherido a
un recipiente que contiene el compuesto identificado o se lo puede
empacar junto con un recipiente que contiene el compuesto
identificado. De manera alternativa, el material instructivo se
puede empacar separado del contenedor con la intención de que el
destinatario utilice el material instructivo y el compuesto de
manera coordinada.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "agente neuroprotector" se refiere a un agente que
impide o retarda el avance de la degeneración neuronal y/o impide la
muerte de células neuronales.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "esencialmente libre de", se refiere a un exceso
enantiomérico mayor al 80%, preferentemente mayor al 90%, más
preferentemente mayor al 95%, y aún más preferente mayor al 98%.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "halógeno" o "halo" se refiere a bromo, cloro,
fluoro y yodo.
El término "haloalquilo" como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a un radical alquilo que incluye al
menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo,
fluoroetilo o trifluorometilo y similares.
El término
"alquiloC_{1}-C_{n}" donde n es un entero,
como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene entre uno y el número especificado de
átomos de carbono. Generalmente, los grupos
alquiloC_{1}-C_{6} incluyen, aunque no
taxativamente, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo y similares.
El término
"alqueniloC_{2}-C_{n}" donde n es un
entero, como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo
olefínicamente insaturado lineal o ramificado que tiene entre 2 y el
número especificado de átomos de carbono y al menos un enlace
doble. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, aunque no
taxativamente, 1-propenilo,
2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1
-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares.
El término
"cicloalquiloC_{3}-C_{n}" se refiere a
alcanos cíclicos. Los alcanos cíclicos ejemplares incluyen, aunque
no taxativamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "sustituido opcionalmente" se refiere a un número de
cero a cuatro sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan
cada uno independientemente. Cada uno de los sustituyentes
seleccionados independientemente puede ser igual o diferente a los
otros sustituyentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "estereoisómeros" se refiere a compuestos hechos de los
mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero que tienen
estructuras espaciales diferentes que no son intercambiables. Las
estructuras en tres dimensiones se llaman configuraciones. Como se
utiliza en la presente memoria, el término "enantiómeros" se
refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes
especulares no superponibles una con la otra. Como se utiliza en la
presente memoria, el término "isómero óptico" es equivalente
al término "enantiómero". Los términos "racemato",
"mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a
una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
El término "centro quiral" se refiere a un
átomo de carbono al que se encuentran unidos cuatro grupos
diferentes, como se distinguen desde los centros proquirales. El
término "enriquecimiento enantiomérico" como se utiliza en la
presente memoria, se refiere al aumento en la cantidad de un
enantiómero en comparación con otro. Un entendido en la técnica
puede determinar fácilmente el enriquecimiento enantiomérico
utilizando técnicas y procedimientos estándar, como gas o
cromatografía líquida de alto rendimiento con una columna quiral.
Los entendidos en la técnica conocen la elección apropiada de la
columna quiral, los eluyentes y las condiciones necesarias para
efectuar la separación del par enantiomérico, utilizando técnicas
estándar conocidas en el arte, como las que describe J. Jacques,
et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John
Wiley and Sons, Inc., 1981. Los ejemplos de resoluciones incluyen la
recristalización de sales/derivados diastereoméricos y/o
cromatografía quiral preparativa.
\newpage
El tetrahidrobenzotiazol tiene la fórmula
química que se indica a continuación.
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}, se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en H, alquiloC_{1}-C_{3} y
alqueniloC_{1}-C_{3} y el grupo NR_{3}R_{4}
está en la posición 6. En otra realización R_{1}, R_{2} y
R_{4} son H, R_{3} es alquiloC_{1}-C_{3} y
el grupo NR_{3}R_{4} está en la posición 6. En otra realización
el compuesto tiene la estructura general de la fórmula I, donde
R_{1} y R_{2} son cada uno H y R_{3} y R_{4} son H o
alquiloC_{1}-C_{3}. El pramipexol es donde
R_{1} y R_{2} son cada uno H y uno de R_{3} y R_{4} es H y
el otro es
n-propilo.
El pramipexol (PPX,
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol)
existe como dos estereoisómeros:
El pramipexol R(+) es soluble en agua y es
estable en soluciones acuosas.
En una realización, la composición contiene el
enantiómero R(+) de pramipexol, solo o en combinación con el
enantiómero S(-) de pramipexol, o sales farmacéuticamente aceptables
de este. En otra realización, el exceso enantiomérico del
enantiómero R(+) es mayor al 80%, preferentemente mayor a 90%, más
preferentemente mayor al 95% y aún más preferente mayor al 99%.
El enantiómero S(-) es un agonista potente de la
familia D2 de receptores de dopamina y se utiliza ampliamente en la
gestión sintomático del PD. La síntesis, formulación y
administración de pramipexol se describen en las patentes
estadounidenses Nos. 4,843,086 y 4,886.812 de Griss et al. y
5,112,842 de Zierenberg et al. Varios grupos han mostrado
que el PPX S(-) es neuroprotector en modelos celulares y animales de
estrés oxidativo, inclusive la toxicidad del MPTP a las neuronas
dopamina (ver las patentes estadounidenses Nos. 5,650,420 y
6,156,777 de Hall et al.). El PPX S(-) también reduce el
estrés oxidativo producido por la neurotoxina parkinsoniana y el
inhibidor de complejo ETC I metilpiridinio (MPP+), tanto en in
vitro como in vivo, y puede bloquear la apertura del
poro de transición mitocondrial (MTP) inducido por MPP+ y otros
estímulos (Cassarino, et al, J. Neurochem., Jul.,
71(1), 295-301 (1998)). Se cree que la
estructura catiónica lipofílica del PPX permite al PPX ingresar más
fácilmente en la mitocondria y que esta propiedad, combinada con el
bajo potencial de reducción (320 mV) del PPX, puede ser la
responsable de estas propiedades neuroprotectoras deseables.
La dosificación de PPX S(-) es limitada en los
seres humanos debido a sus potentes propiedades agonistas de
dopamina y por lo tanto limita los niveles de fármaco que se pueden
lograr en el cerebro. Debido a que el enantiómero R(+) de PPX tiene
una actividad agonista de dopamina muy escasa (Schneider and Mierau,
J. Med. Chem. 30:494-498 (1987)), pero puede
retener las propiedades moleculares/antioxidantes deseables del PPX
S(-), este compuesto puede tener utilidad como un inhibidor
efectivo de la activación de cascadas de muerte celular y de la
pérdida de viabilidad que ocurre en las enfermedades
neurodegenerativas.
Los compuestos se pueden administrar como la
base libre. Sin embargo, los compuestos se administran generalmente
como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Como
se utiliza en la presente memoria, la expresión "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los
compuestos donde el compuesto original se modifica generando la sal
de adición de ácido de este. Los ejemplos de sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no
taxativamente, sales minerales o de ácido orgánico de residuos
básicos como aminas. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio
cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de
ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Dichas sales no tóxicas
convencionales incluyen, aunque no taxativamente, las sales
derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítricos y las
sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético,
propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico,
fenilacético, gramático, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
naftalenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico y
sales isetiónicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos se pueden sintetizar a partir del compuesto original,
que contiene una porción básica, mediante procedimientos químicos
convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar
haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con
una cantidad estoiquiométrica del ácido apropiado en agua o en un
solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences,
20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p.
704; y "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,
and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Eds.,
Wiley-VCH, Weinheim, 2002, se incluyen listas de
sales apropiadas.
Como se la utiliza en la presente memoria,
generalmente la expresión "farmacéuticamente aceptable" se
refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas
de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico
razonable, apropiados para utilizar en contacto con los tejidos de
seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta
alérgica u otro problema o complicación excesivos, coherentes con
una relación razonable
riesgo/beneficio.
riesgo/beneficio.
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El tetrahidrobenzotiazol se puede administrar de
manera coadyuvante con otros compuestos activos. Los ejemplos
incluyen analgésicos, fármacos anti-inflamatorios,
antihistaminas, antioxidantes, vitaminas, antivirales,
antibióticos, agentes antiangiogénicos, antieméticos, secuestrantes
como secuestrantes de cianuro y cianato, y otros fármacos que
pueden ser beneficiosos para el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos.
Administración coadyuvante significa la
administración simultánea de los compuestos, en la misma forma de
dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación
separadas y la administración separada de los compuestos.
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Las formulaciones se preparan utilizando un
"vehículo" farmacéuticamente aceptable compuesto de materiales
que se consideran son seguros y efectivos y se los puede administrar
a una persona sin causar efectos secundarios biológicos indeseables
o interacciones no deseadas. El "vehículo" incluye todos los
componentes presentes en la formulación farmacéutica además de los
ingredientes activos. El término "vehículo" incluye, aunque no
taxativamente, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, disgregantes,
rellenos y composiciones de recubrimiento.
El término "vehículo", como se utiliza en
la presente memoria, incluye también todos los componentes de la
composición de recubrimiento que puede incluir plastificadores,
pigmentos, colorantes, agentes estabilizantes y deslizantes.
Los ejemplos de materiales de recubrimiento
apropiados incluyen, aunque no taxativamente, polímeros de celulosa
como ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa
y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa; ftalato de
acetato de polivinilo, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y
resinas metacrílicas que se encuentran disponibles comercialmente
bajo las marcas Eudragit® (Roth Pharma, Westerstadt, Alemania),
zeina, shellac y polisacáridos. Además, el material de
recubrimiento puede contener vehículos convencionales como
plastificadores, pigmentos, colorantes, deslizantes, agentes
estabilizadores, formadores de poros y tensioactivos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
opcionales presentes en la composición incluyen, aunque no
taxativamente, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, disgregantes,
colorantes, estabilizadores y tensioactivos.
Los diluyentes, también llamadas "cargas",
generalmente son necesarias para aumentar el volumen de una forma
de dosificación sólida con el fin de proporcionar un tamaño práctico
para la compresión de comprimidos o la formación de cuentas y
gránulos. Los diluyentes apropiados incluyen, aunque no
taxativamente, dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio,
lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa
microcristalina, caolina, cloruro de sodio, almidón seco, almidones
hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, óxido de
titanio, silicato de aluminio magnesio y azúcar impalpable.
Los aglutinantes se utilizan para impartir
cualidades cohesivas a una formulación de dosificación sólida y, de
ese modo, asegurar que un comprimido o cuenta o gránulo permanezca
intacto después de la formación de las formas de dosificación. Los
materiales aglutinantes apropiados incluyen, aunque no
taxativamente, almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares
(inclusive sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol),
polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas como acacia,
tragacanto, alginato de sodio, celulosa, incluidos
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, y
veegum y polímeros sintéticos como ácido acrílico y copolímeros de
ácido metacrílico, copolímeros de metil metacrilato, copolímeros de
aminoalquil metacrilato, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y
polivinilpirrolidona.
Los deslizantes se utilizan para facilitar la
elaboración de comprimidos. Los ejemplos de deslizantes apropiados
incluyen, aunque no taxativamente, estearato de magnesio, estearato
de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerol, polietilenglicol,
talco y aceite mineral.
Los disgregantes se utilizan para facilitar la
desintegración o "degradación" de la forma de dosificación
después de la administración y generalmente incluyen, aunque no
taxativamente, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón de
carboximetil sódico, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil
celulosa, almidón pregelatinizado, arcillas, celulosa, alginina,
gomas o polímeros reticulados, como polivinilpirrolidona (PVP)
reticulada (Poliplasdona XL de GAF Chemical Corp).
Los estabilizantes se utilizan para inhibir o
retardar las reacciones de descomposición de los fármacos que
incluyen, por ejemplo, reacciones oxidantes.
Los tensioactivos pueden ser aniónicos,
catiónicos, anfotéricos o agentes activos superficiales no iónicos.
Los tensioactivos aniónicos apropiados incluyen, aunque no
taxativamente, los que contienen carboxilato, sulfonato y iones
sulfato. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen sodio,
potasio, amonio de alquil sulfonatos de cadena larga y alquil aril
sulfonatos como dodecilbenceno sulfonato de sodio; sulfosuccinatos
de dialquil sodio, como dodecilbenceno sulfonato de sodio; dialquil
sodio sulfosuccinatos, como bis-(2-
etiltioxil)-sulfosuccinato de sodio; y alquil
sulfatos como lauril sulfato de sodio. Los tensioactivos catiónicos
incluyen, aunque no taxativamente, compuestos de amonio cuaternario
como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de
cetrimonio, cloruro de estearil dimetil bencilo, polioxietileno y
amina de coco. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen
monoestearato de etilenglicol, miristato de propilenglicol,
monoesterato de glicerilo, estearato de glicerilo,
poligliceril-4-oleato, acilato de
sorbitán, acilato de sacarosa, laurato PEG-150,
monolaurato PEG-400, monolaurato polioxietileno,
polisorbatos, octilfeniléter de polioxietileno, cetil éter de
PEG-1000, tridecil éter de polioxietileno, butil
éter de polipropilenglicol, Poloxamer 401, estearoil de
monoisopropanolamida y amida de sebo hidrogenado con polioxietileno.
Los ejemplos de tensioactivos anfotéricos incluyen
N-dodecil-alanina de sodio, N-
lauril-beta.-iminodipropionato de sodio,
miristoanfoacetato, lauril betaína y lauril sulfobetaína.
Si se desea, las composiciones también pueden
contener menores cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas,
como agentes humectantes o emulsionantes, tintes, agentes
tamponantes del pH y conservantes.
En una realización, el tetrahidrobenzotiazol se
formula con un vehículo farmacéuticamente aceptable y albumina al
0,1-1/0%. La albumina funciona como tampón y mejora
la solubilidad del tetrahidrobenzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones descritas en la presente
memoria se pueden formular para una liberación modificada o
sostenida. Los ejemplos de las composiciones de liberación
modificada incluyen composiciones de liberación prolongada,
composiciones de liberación retardada y composiciones de liberación
pulsátil.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de liberación prolongada
generalmente se preparan como sistemas de difusión u osmóticos, por
ejemplo, como se describe en "Remington-The
Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams
& Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Un sistema de difusión
generalmente consiste en dos tipos de dispositivo, dispositivos de
depósito y dispositivos de matriz, ambos conocidos y descritos en la
técnica. Los dispositivos de matriz generalmente se preparan
comprimiendo el fármaco con un vehículo polímero de disolución lenta
en forma de comprimido. Los tres tipos principales de materiales
que se utilizan en la preparación de los dispositivos de matriz,
son los plásticos insolubles, los polímeros hidrófilos y los
compuestos grasos. Las matrices plásticas incluyen, aunque no
taxativamente, metacrilato de metil
acrilato-co-metilo, cloruro de
polivinilo y polietileno. Los polímeros hidrófilos incluyen, aunque
no taxativamente, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
CARBOPOL® 934 y óxidos de polietileno. Los compuestos grasos
incluyen, aunque no taxativamente, varias ceras como cera carnauba y
triestearato de glicerilo.
De manera alternativa, las formulaciones de
liberación prolongada se pueden preparar utilizando sistemas
osmóticos o aplicando un recubrimiento semipermeable a la forma de
dosificación. En el último caso, el perfil deseado de liberación de
fármaco se puede lograr combinando materiales de recubrimiento de
baja permeabilidad y alta permeabilidad en una proporción
apropiada.
Los dispositivos con diferentes mecanismos de
liberación de fármacos que se describieron anteriormente se pueden
combinar en una forma de dosificación final que comprende una unidad
única o múltiples unidades. Los ejemplos de unidades múltiples
incluyen comprimidos con capas múltiples y cápsulas que contienen
comprimidos, cuentas, gránulos, etc.
Se puede agregar una parte de liberación
inmediata al sistema de liberación prolongada ya sea mediante la
aplicación de una capa de liberación inmediata sobre el núcleo de
liberación prolongada, utilizando procesos de recubrimiento de
compresión o mediante un sistema de unidad múltiple, como una
cápsula, que contenga cuentas de liberación inmediata y
prolongada.
Los comprimidos de liberación prolongada que
contienen polímeros hidrófilos se preparan mediante técnicas
conocidas comúnmente en el arte, como procesos de compresión
directa, de granulación húmeda o granulación seca. Sus
formulaciones incorporan generalmente polímeros, diluyentes,
aglutinantes y deslizantes así como el ingrediente
farmacéuticamente activo. Los diluyentes habituales incluyen
sustancias en polvo inertes como cualquiera de los varios tipos
diferentes de almidón, celulosa en polvo, especialmente celulosa
cristalina y microcristalina, azúcares como fructosa, manitol y
sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares. Los
diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón,
lactosa, manitol, caolina, fosfato de calcio o sulfato, sales
inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar impalpable. También son
útiles los derivados de la celulosa en polvo. Los aglutinantes de
comprimidos típicos incluyen sustancias como almidón, gelatina y
azúcares como lactosa, fructosa y glucosa. Se pueden utilizar las
gomas naturales y sintéticas, inclusive acacia, alginatos,
metilcelulosa y polivinil pirrolidona. El polietilenglicol, los
polímeros hidrófilos, la etilcelulosa y las ceras también sirven de
aglutinantes. Es necesario un deslizante en una formulación de
comprimidos para impedir que los comprimidos y los punzones se
peguen en el tinte. El deslizante se elige entre sólidos resbalosos
como talco, magnesio y estearato de calcio, ácido esteárico y
aceites vegetales hidrogenados.
Los comprimidos de liberación prolongada que
contienen materiales céreos generalmente se preparan utilizando
procedimientos conocidos en la técnica, como un procedimiento de
mezcla directa, el procedimiento de congelación y el procedimiento
de dispersión acuosa. En un procedimiento de congelación, el fármaco
se mezcla con un material céreo y se lo congela con atomizador o se
lo congela, filtra y procesa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de liberación retardada se
crean mediante el recubrimiento de una forma de dosificación sólida
con una película de un polímero que es insoluble en el entorno ácido
del estómago y soluble en el ambiente neutro del intestino
delgado.
Las unidades de dosificación de liberación
retardada se pueden preparar, por ejemplo, recubriendo un fármaco o
una composición que contiene un fármaco con un material de
recubrimiento seleccionado. La composición que contiene fármaco
puede ser, por ejemplo, un comprimido para incorporar en una
cápsula, un comprimido para utilizar como núcleo interior en una
forma de dosificación de "núcleo recubierto", o una pluralidad
de cuentas que contienen fármaco, partículas o gránulos, para la
incorporación en un comprimido o cápsula. Los materiales de
recubrimiento preferidos incluyen polímeros biodegradables,
gradualmente hidrolizables, gradualmente solubles en agua, y/o
degradables enzimáticamente y pueden ser polímeros convencionales
"entéricos". Los polímeros entéricos, como podrán apreciar los
expertos en la técnica, son solubles en el entorno con pH más alto
del tracto gastrointestinal bajo o se erosionan lentamente a medida
que la forma de dosificación pasa a través del tracto
gastrointestinal, mientras que los polímeros degradables
enzimáticamente son degradados por enzimas bacterianas presentes en
el tracto gastrointestinal bajo, particularmente en el colon. Los
materiales de recubrimiento apropiados para efectuar la liberación
retardada incluyen, aunque no taxativamente, polímeros celulósicos
como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil
celulosa, hidroxipropil metil celulosa, succinato de acetato de
hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil
celulosa, metilcelulosa, etil celulosa, acetato de celulosa,
ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa y
carboximetilcelulosa de sodio; polímeros y copolímeros de ácido
acrílico, preferentemente formado a partir de ácido acrílico, ácido
metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, metil metacrilato y/o
etil metacrilato y otras resinas metacrílicas que están disponibles
comercialmente bajo la marca Eudragit® (Rohm Pharma; Westerstadt,
Alemania), incluido Eudragit® L30D-55 y
L100-55 (soluble a pH S.5 y superior), Eudragit®
L-100 (soluble a pH 6,0 y superior), Eudragit® S
(soluble a pH 7,0 y superior, como resultado de un grado más elevado
de esterificación), y Eudragits® NE, RL y RS (polímeros insolubles
en agua que tienen diferentes grados de permeabilidad y capacidad de
expansión); polímeros y copolímeros de vinilo como polivinil
pirrolidona, vinil acetato, ftalato de vinil acetato, copolímero de
ácido protónico vinil acetato, y copolímero de
etileno-vinil acetato; polímeros enzimáticamente
degradables como polímeros azo, pectina, quitosán, amilasa y goma
guar; zeina y shellac. También se pueden utilizar combinaciones de
diferentes materiales de recubrimiento. Además, se pueden aplicar
recubrimientos de capas múltiples que utilizan diferentes
polímeros.
Los entendidos en la técnica pueden determinar
fácilmente los pesos de recubrimiento preferidos para materiales de
recubrimiento particulares evaluando los perfiles de liberación
individuales para los comprimidos, cuentas y gránulos preparados
con cantidades diferentes de diversos materiales de recubrimiento.
La combinación de materiales, el procedimiento y la forma de
aplicación producen las características de liberación deseadas, que
solo se pueden determinar a partir de estudios clínicos.
\newpage
La composición de recubrimiento puede incluir
aditivos convencionales, como plastificadores, pigmentos,
colorantes, agentes estabilizadores, deslizantes, etc. Un
plastificador normalmente está presente para reducir la fragilidad
del recubrimiento y representará generalmente aproximadamente de un
10% en peso a un 50% en peso en relación con el peso seco del
polímero. Los ejemplos de plastificadores típicos incluyen
polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, dimetil ftalato,
dietil ftalato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, trietil citrato,
tributil citrato, trietil acetil citrato, aceite de castor y
monogliceridos acetilados. Preferentemente se utiliza un agente
estabilizador para estabilizar las partículas en la dispersión. Los
agentes estabilizadores típicos son emulsionantes no iónicos como
ésteres de sorbitán, polisorbatos y polivinilpirrolidona. Se
recomiendan los deslizantes para reducir los efectos de adhesión
durante la formación de la película y el secado, y generalmente
representarán aproximadamente entre el 25% en peso y el 100% en peso
del peso del polímero en la solución de recubrimiento. Un
deslizante efectivo es el talco. Además, se pueden utilizar otros
deslizantes como estearato de magnesio y monoestearatos de glicerol
y pigmentos como dióxido de titanio. También se pueden agregar a la
composición de recubrimiento, pequeñas cantidades de agentes
antiespuma, como silicona (por ejemplo, simeticona).
Las formulaciones se pueden utilizar para
restaurar la función del tejido neuronal, muscular (cardíaco y
estriado) y/o retinal, en niños y adultos afectados por
enfermedades neurodegenerativas crónicas, como trastornos del
movimiento neurodegenerativo como ataxias, trastornos convulsivos,
enfermedades de la neurona motora y trastornos desmielinizantes
inflamatorios. Los ejemplos de trastornos incluyen el mal de
Alzheimer (AD), el mal de Parkinson (PD) y la esclerosis lateral
amiotrófica (ALS).
Un número de enfermedades y afecciones del
sistema nervioso central provocan daño neuronal y cada una de estas
afecciones se puede tratar con una cantidad efectiva de las
composiciones de tetrahidrobenzotriazol, para proporcionar la
restauración de alguna función. Las afecciones que pueden provocan
el daño nervioso incluyen: enfermedades neurodegenerativas
primarias; corea de Huntington; accidentes cerebro vasculares y
otros procesos hipóxicos o isquémicos; neurotrauma; daño neuronal
inducido por el metabolismo; secuelas de convulsiones cerebrales;
accidente cerebro vascular hemorrágico; enfermedades
neurodegenerativas secundarias (metabólicas o tóxicas); mal de
Parkinson, mal de Alzheimer, demencia senil del tipo Alzheimer
(SDAT); disfunciones cognitivas provocadas por la edad; o demencia
vascular, demencia por infarto múltiple, demencia con cuerpos de
Lewy o demencia neurodegenerativa.
La publicación de solicitud de patente
estadounidense No. 2005/0032856 de Bennett describe composiciones
que contienen pramipexol y el uso de dichas composiciones para
tratar enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral
amiotrófica (ALS). Las composiciones se pueden utilizar para impedir
y/o demorar los síntomas o aliviar los síntomas relacionados a una
cantidad de enfermedades neurodegenerativas. Las composiciones
contienen uno de los dos estereoisómeros de pramipexol. En una
realización, las composiciones contienen el enantiómero R(+), o una
sal farmacéuticamente aceptable de este, sustancialmente libre del
enantiómero S(-). El efecto neuroprotector de los compuestos deriva
al menos en parte de la capacidad del compuesto activo para impedir
la muerte celular neuronal mediante al menos uno de tres mecanismos.
Primero, los tetrahidrobenzotiazoles son capaces de reducir la
formación de una especie de oxígeno reactivo (ROS) (tanto en
cerebros de rata in vivo como en células con la producción
de energía mitocondrial reducida in vitro) inducido con
neurotoxinas que imitan el mal de Parkinson. De este modo, el
tetrahidorbenzotiazol funciona como "secuestrante de radicales
libres". Los niveles de ROS en suero disminuidos se pueden
detectar midiendo la conversión de salicilato de ácido
2,3-dihidroxibenzoico (2,3 DHB) (Floyd et
al., J. Biochem. Biophys. Methods, 10:221-235
(1984); Hall et al., J. Neurochem., Vol. 60,
588-594 (1993)). En segundo lugar, los
tetrahidrobenzotiazoles pueden restaurar parcialmente el AT
reducido que se correlaciona con la mitocondria del mal de Alzheimer
y el mal de Parkinson. Tercero, los tetrahidrobenzotiazoles pueden
bloquear las sendas de muerte celular apoptótica que se producen
mediante modelos farmacológicos de la deficiencia de la mitocondria
del mal de Alzheimer y el mal de Parkinson.
La dosificación que se utiliza depende del
trastorno específico que se tratará, así como de factores
adicionales que incluyen la edad, el peso, el estado de salud
general, la gravedad de los síntomas, la frecuencia del tratamiento
y si se administran conjuntamente agentes activos junto con el
tetrahidrobenzotiazol. Las cantidades de los compuestos activos
individuales se determinan fácilmente mediante procedimientos de
rutina conocidos por los entendidos en la técnica. Por ejemplo, los
tetrahidrobenzotiazoles aquí descritos se pueden administrar
oralmente a seres humanos con NDD a una dosis de
0,1-300 mg/kg/día, preferentemente
0,5-50 mg/kg/día y más preferentemente
1-10 mg/kg/día o 30 mg/día. Las dosis diarias
totales administradas oralmente, están generalmente comprendidas
entre 10 mg y 500 mg. De manera alternativa, los
tetrahidrobenzotiazoles se pueden administrar parenteralmente a
seres humanos con lesión cerebral aguda en dosis únicas comprendidas
entre 10 mg y 100 mg y/o mediante infusiones intravenosas continuas
comprendidas entre 10 mg/día y 500 mg/día.
Las composiciones se pueden administrar a un
paciente que las necesite por varias vías, inclusive, aunque no
taxativamente, por vía tópica, oral, intravenosa, intramuscular,
intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular,
transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, enteral,
tópica, sublingual o rectal. La composición se puede administrar
oralmente en una base crónica para impedir la pérdida de células
neuronales en NDD (y más particularmente para reducir el estrés
oxidativo en pacientes ALS) o pueden estar formuladas y
administrarse intravenosamente para impedir la pérdida de células
neuronales en lesiones cerebrales agudas, como las resultantes de
accidentes cardiovasculares, hemorragia subaracnoide, lesión
cerebral hipóxica-isquémica, estado epiléptico,
lesión cerebral traumática y lesión cerebral hipoglicémica.
Se proporciona un kit que contiene una
composición farmacéutica que contiene el enantiómero R (+) de
pramipexol. Las composiciones se pueden formular para una
liberación inmediata y/o modificada. El material de empaque puede
ser una caja, botella, paquete de blíster, bandeja o tarjeta. El kit
incluirá un prospecto con instrucciones para el paciente para que
tome una dosis específica a una hora específica, por ejemplo, una
primera dosis el primer día, una segunda dosis más alta el día dos,
una tercera dosis más alta el día tres, y así, hasta alcanzar una
dosis de mantenimiento. Los compuestos se pueden empacar en una
única unidad de dosificación o una unidad multidosis.
\vskip1.000000\baselineskip
La fase I de los estudios clínicos con
pramipexol R(+) se llevó a cabo en pacientes con esclerosis lateral
amiotrófica (ALS), una enfermedad neurodegenerativa adulta fatal,
que surge de la pérdida de células nerviosas motoras. Durante los
estudios se determinó que aproximadamente la mitad de los pacientes
tratados con 30 mg/día de pramipexol R(+) durante hasta 8 semanas
informaron sobre mejoras en la función motora. Estos informes
incluyeron cuestiones como la recuperación de la capacidad de
hablar coherentemente, la capacidad de subir escaleras nuevamente y
habilidades motoras mejoradas en las extremidades, es decir, manos
y/o dedos. Esta información indica que más que simplemente retardar
la pérdida de función, el pramipexol R(+) mejora y restaura las
funciones en enfermedades neurodegenerativas que de lo contrario
avanzan rápidamente.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
tetrahidrobenzotiazol que tiene una fórmula química que se indica a
continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar en
un procedimiento de restauración neuronal, muscular (cardíaco y
estriado) y/o la función del tejido retinal, en niños o adultos con
enfermedades neurodegenerativas:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}, se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en H, alquiloC_{1}-C_{3} y
alqueniloC_{1}-C_{3} y el grupo
N(R_{3})(R_{4}) está en la posición
6.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el exceso enantiomérico del enantiómero
R(+) es mayor que el 99%.
3. La composición farmacéutica de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tetrahidrobenzotiazol es el
enantiómero R(+) de pramipexol.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición es apropiada
para la administración tópica, transdérmica, enteral o
parenteral.
5. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 4, en la que el tetrahidrobenzotiazol o su sal
farmacéuticamente aceptable se proporciona en una formulación de
dosificación para administración enteral de dosis única comprendida
entre 10 mg y 100 mg.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el tetrahidrobenzotiazol o su sal
farmacéuticamente aceptable se proporciona en una formulación de
dosificación para administración parenteral de una dosis única
mediante infusión intravenosa continua entre 10 mg/día y 500
mg/día.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que la formulación de dosificación comprende
30 mg de pramipexol.
8. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad
neurodegenerativa es el mal de Alzheimer, el mal de Parkinson o la
esclerosis lateral amiotrófica.
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