ES2334119T3 - Procedimiento mejorado para la fabricacion de gabalactama. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de gabalactama de fórmula 1. **(Ver fórmula)** que comprende (i) Preparar una solución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo con una concentración comprendida entre 10 y 20% en peso, añadiendo bromo a la solución resultante para conseguir la solución apropiada de hipobromito de un metal alcalino o alcalinotérreo con una concentración comprendida entre 5 y 10% en peso, (ii) Añadir 1 parte en peso de una amida de fórmula 4 **(Ver fórmula)** a 7,5-9,5 partes en peso de la solución del hipobromito de metal alcalino/alcalinotérreo obtenido en la etapa (1) durante un periodo de 1 a 4 horas, a una temperatura comprendida entre -10 y +10 grados C, (iii) Mantener la mezcla resultante en reposo a una temperatura comprendida entre -10 y +10 grados C durante un periodo de tiempo entre 0,5 y 2 horas, (iv) Calentar la mezcla gradualmente a una temperatura comprendida entre 80 y 100 grados C, durante un periodo comprendido entre 3 y 8 horas y con un periodo de reposo de 5-8 horas, (v) Enfriar la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 30 y 50 grados C, (vi) Extraer la mezcla utilizando un disolvente no polar o una mezcla del mismo, (vii) Someter la capa acuosa lavada de capa orgánica resultante a las etapas (iv) a (v) definidas anteriormente, (viii) Combinar las capas orgánicas obtenidas en las etapas (vi) y (vii) entre si, (ix) Lavar las capas orgánicas combinadas resultantes con agua a una temperatura comprendida entre 30 y 35 grados C, y (x) Destilar el disolvente orgánico a una temperatura comprendida entre 60 y 110 grados C, a presión reducida.
Description
Procedimiento mejorado para la fabricación de
gabalactama.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la fabricación de gabalactama. La
gabalactama es químicamente conocida como
2-azaspiro(4,5)decano-3-ona.
La gabalactama tiene la fórmula estructural 1 que se indica a
continuación.
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La gabalactama es útil como material de partida
para el bien conocido antiepiléptico y analgésico, ácido
1-aminometilciclohexano-1-acético,
conocido comúnmente como gabapentín que tiene la fórmula estructural
2.
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También es un material de partida para algunos
de los compuestos con fórmula estructural 3
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en la que (R) es un átomo de
hidrógeno o un radical alifático de cadena corta saturado o
insaturado y (n) es 0, 1o 2, tal como se indica en el documento USA
4228179, con actividad antiepiléptica. La gabalactama de fórmula 1
fue sintetizada por primera vez por Sircar en el laboratorio en 1928
(J. Ind. Chem. Soc., 1928, 5, 549; Chem. Abstracts, 1929, 23, 818).
De manera especifica, Sircar llevó a cabo una reacción de Hofmann
sobre la monoamida del ácido
ciclohexano-1,1-diacético de la
fórmula
4
con hipobromito sódico alcalino a
55 grados C durante 2 horas. La solución de reacción fue acidificada
con HCl y evaporada hasta estado seco. El residuo fue lavado con
éter para eliminar ácidos orgánicos libres y, a continuación,
extraído con acetona. El extracto de acetona fue evaporado hasta
estado seco. El residuo fue neutralizado con un álcali y extraído
en éter. Se indicó que la evaporación de este extracto había
proporcionado gabalactama con un rendimiento de
46%.
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El procedimiento publicado por Sircar (1928) si
bien no es peligroso, tiene como resultado un rendimiento de 46% de
gabalactama solamente. El procedimiento no es útil para la
fabricación comercial de gabalactama a causa del número de etapas
involucradas y del bajo rendimiento en gabalactama, haciendo el
proceso caro y poco viable para la producción comercial de
gabapentín para el que la gabalactama es el penúltimo y crucial
intermediario.
No obstante, algunos procedimientos comerciales
de preparación han aparecido más tarde (patentes USA nº
4152326 & nº 5091567 equivalentes a solicitud internacional PCT 9914184A & patente USA nº 5068413) que se explican a continuación.
4152326 & nº 5091567 equivalentes a solicitud internacional PCT 9914184A & patente USA nº 5068413) que se explican a continuación.
La patente USA nº 4152326 da a conocer el
tratamiento de la imida del ácido N-benceno
sulfoniloxi-1,1-ciclohexano
diacético con una solución alcohólica de etilato sódico que
proporciona gabalactama.
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La patente USA nº 5091567 (y la solicitud de
patente internacional PCT 9914184A) da a conocer que la gabalactama
puede ser fabricada a partir de ciclohexanona en 3 etapas:
1. Adición del reactivo de Wittig procedente de
trietilfosfono acetato a ciclohexanona para proporcionar acetato de
etil ciclohexilideno.
2. Adición de nitrometano al etil
ciclohexilideno obtenido para formar acetato de etil
1-nitrometilciclohexano y
3. Reducción catalítica del derivado de
nitrometilo.
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La patente USA 5068413 da a conocer que la
gabalactama puede ser obtenida a partir de ciclohexanona en 4
etapas, tal como se indica a continuación:
1. Conversión de la ciclohexanona en dietil
ciclohexilideno malonato.
2. Adición de cianuro para formar dietil
1-cianociclohexil malonato.
3. Hidrólisis de dietil
1-cianociclohexil malonato a ácido
1-cianociclohexil malónico y
4. Hidrogenación catalítica del ácido
1-cianociclohexil malónico a temperatura elevada,
resultando en una lactamización decarboxilativa.
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De este modo, en los procesos descritos en la
patente USA 5091567 y solicitud de patente internacional PTC
9914184A, se utilizaron nitrometano que es peligroso y reactivos de
Wittig que son costosos. En la tercera etapa se utiliza hidrógeno
gaseoso que es explosivo e inflamable y un catalizador pirofórico,
tal como 10% Pd-C.
En la patente USA 5068413, existen las
desventajas de manipular un cianuro sódico altamente tóxico en la
segunda etapa y la utilización de rodio o níquel de Raney
pirofórico que son caros como catalizador en la etapa final.
La patente USA 4152326 adolece del defecto de
que se necesita manipular cloruro de benceno sulfonilo corrosivo y
etóxido sódico, que son reactivos inflamables y tóxicos.
La patente USA 4024175 da a conocer la formación
de gabalactama como subproducto en la reestructuración de Curtius
de
monometilciclohexano-1,1-diacetato.
De este modo, el monometil ester es convertido en anhídrido mixto
con etilcloroformato y trietil amina, que se expone a continuación a
la azida sódica. La azida resultante es recogida en tolueno y
sometida a descomposición térmica y la solución es evaporada. El
acetato de metil
1-isocianato-1-ciclohexano
residual es calentado con ácido clorhídrico al 20% y el extracto
hidrolizado con cloroformo para eliminar la gabalactama como
subproducto, mientras que el clorhidrato de gabapentín permanece en
la solución
acuosa.
acuosa.
Una reestructuración similar de Curtius del
monometil ester del ácido
cicloheptano-1,1-diacético
proporciona el ácido
1-aminometil-1,1-cicloheptano.
La formación de su lactama no ha sido observada.
Además, se ha descrito la reestructuración de
Hofmann de la monoamida del ácido
ciclopentano-1,1-diacético con
hipobromito sódico. La reacción conduce al ácido
1-aminometilciclopentano-1-acético.
La formación de la lactama correspondiente en la reacción no ha
sido observada. El mismo ácido es asimismo obtenido por la
reestructuración de Lossen del monohidroxamato diácido, sin que se
forme lactama en la reacción.
Muy recientemente se ha dado a conocer un
procedimiento para la fabricación de gabapentín en la patente india
186285. En el ejemplo 1 de dicha patente, para la preparación de
clorhidrato del ácido 1 (amino metil) ciclohexano acético en crudo
(conocido comúnmente como clorhidrato de gabapentín), se ha hecho
referencia a la preparación de 2-aza espiro (4,5)
decano-3 ona (conocido comúnmente como gabalactama)
utilizando las condiciones estándar de la reacción de Hofmann
empezando por la amida de la fórmula 4. Cuando los inventores
siguieron dicho procedimiento para la preparación de
2-aza espiro (4,5) decano-3 ona
(conocido habitualmente como gabalactama), el proceso dio
resultados muy insatisfactorios, tal como se explica más
adelante.
Los inventores llevaron a cabo la reacción de
Hofmann sobre la amida de fórmula 4 utilizando bromo y variando las
concentraciones de la solución de hidróxido sódico. Al final de la
reacción, la solución fue acidificada con HCl. La solución ácida
fue extraída con cloruro de metileno y la capa de cloruro de
metileno fue evaporada hasta estado seco. El residuo, que se ha
indicado que es gabalactama en el ejemplo 1 de dicha patente, era
realmente una goma densa que muestra la presencia de gabalactama por
métodos analíticos tales como HPLC. Este producto no solidifica
incluso con sembrado con gabalactama estándar, que es un sólido muy
cristalino, con punto de fusión en 88-92 grados C.
El material gomoso se observó también que era fuertemente ácido y en
la neutralización con un álcali, se liberó gabalactama de forma
sólida. Se apreció, por lo tanto, que el producto extraído de la
solución acidificada de la reacción de Hofmann podía ser el
clorhidrato de gabalactama y no gabalactama propiamente, tal como
se ha indicado en el ejemplo 1 de dicha patente. El producto gomoso
fue sometido a HPLC. Si bien se encontró gabalactama como
componente principal, otras impurezas se encontraban presentes, una
de ellas más polar con un RRT (Tiempo de Retención Relativo) en
medida significativa. Fue determinada la pureza de área en % en
tres experimentos y en uno (a saber en el ejemplo nº 1) se determinó
también el contenido de gabalactama (% peso). Los resultados se
indican a continuación:
Los resultados de los experimentos anteriores
indican muy claramente que en las condiciones descritas en la
patente india 182285 el rendimiento y la pureza de
2-aza espiro (4,5) decano-3 ona
(conocida habitualmente como gabalactama) que se obtuvo no es mejor
que el de los experimentos iniciales descritos por Sarcar en 1928.
Además, el experimento no indica nada sobre el rendimiento y la
pureza de la 2-aza espiro (4,5)
decano-3 ona. Por lo tanto, dicha patente india no
cumple con la necesidad de un proceso para sintetizar el importante
y crucial intermedio gabalactama en rendimientos elevados (más del
70%) y con elevada pureza (más del 95%), que son condiciones
esenciales para su fabricación comercial de manera que el proceso
pueda ser utilizado directamente para la fabricación de
gabapentín.
Después de investigaciones más detalladas, los
inventores observaron, de manera sorprendente que la solución
altamente alcalina (pH 11-13) de la reacción de
Hofmann ya contenía gabalactama libre de la fórmula 1 que podía ser
convenientemente extraída en disolventes de hidrocarburo no polares
tales como tolueno, dicloruro de etileno, dicloruro de metileno y
hexano. El lavado acuoso de la capa orgánica seguido de evaporación
dio una recogida importante (más del 55%) de gabalactama. La capa
alcalina fue calentada nuevamente y sometida a disolventes
orgánicos para proporcionar una cantidad mayor de la lactama
ofreciendo un rendimiento total de más del 70% teórico. Dado que la
lactama fue extraída a partir de una solución altamente alcalina,
las impurezas ácidas, que son contaminantes significativas en la
manipulación ácida que se ha dado a conocer anteriormente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 de la patente india
mencionada, se evitan, consiguiendo la ventaja adicional de pureza
más elevada (superior al 95% por HPLC).
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención da a conocer un procedimiento mejorado para la preparación
de gabalactama de fórmula 1
Que comprende
(i) Preparación de una solución acuosa de un
hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en una concentración
comprendida entre 10 y 20% en peso, añadiendo bromo a la solución
resultante para conseguir la solución de hipobromito de metal
alcalino o alcalinotérreo apropiada que tiene una concentración
comprendida entre 5 y 10% en peso,
(ii) Añadir una parte en peso de una amida de la
fórmula 4
a 7,5-9,5 partes en
peso, de la solución del hipobromito de metal
alcalino/alcalinotérreo obtenida en la etapa (1) durante un periodo
de 1-4 horas, a una temperatura de -10 a +10 grados
C,
(iii) Mantener la mezcla resultante para
descanso en una temperatura de -10 a +10 grados C durante un periodo
de 0,5 a 2 horas,
(iv) Calentar la mezcla gradualmente a una
temperatura de 80 a 100 grados C durante un periodo de 3 a 8 horas,
y preferentemente 5-8 horas,
(v) Enfriar la mezcla de reacción a una
temperatura de 30 a 50 grados C,
(vi) Extraer la mezcla utilizando un disolvente
no polar o una mezcla de los mismos,
(vii) Someter la capa acuosa lavada de la capa
orgánica resultante a las etapas (4) y (5) definidas
anteriormente,
(viii) Combinar las capas orgánicas obtenidas en
las etapas (5) y (6) conjuntamente,
(ix) Lavar las capas orgánicas combinadas
resultantes con agua a una temperatura de 30-35
grados C y
(x) Destilar el disolvente orgánico a una
temperatura de 60-110 grados C a presión
reducida.
En una realización preferente de la presente
invención, las diferentes etapas del procedimiento pueden ser
llevadas a cabo del modo siguiente.
En la etapa (i), preferentemente se puede
utilizar un hidróxido de metal alcalino, más preferentemente se
puede usar hidróxido sódico. La concentración de la solución puede
variar preferentemente entre 10 y 15%, más preferentemente 12,5%.
La concentración del hipobromito puede ser preferentemente de 5 a 8%
y más preferentemente en 7% en peso.
En la etapa (ii) se añade una parte de una amida
de la fórmula 4 preferentemente a 8-9 partes, más
preferentemente 8,5-9 partes de la solución de
hipobromito sódico. La adición puede ser efectuada preferentemente
durante el periodo de 1-3 horas, más
preferentemente 1-2 horas. La temperatura durante la
adición puede ser mantenida preferentemente entre -5 y +5 grados C,
más preferentemente entre -5 y 0 grados C, y descansando la mezcla
de reacción en una temperatura entre -5 y -0 grados C,
preferentemente durante un periodo comprendido entre 0,5 y 1,5
horas y más preferentemente 1 hora.
En la etapa (iv) el calentamiento es efectuado
preferentemente a 80-90 grados C, más
preferentemente 80-85 grados C. El calentamiento se
lleva a cabo preferentemente durante un periodo de
4-6 horas, más preferentemente 4 horas.
En la etapa (v) el enfriamiento es llevado a
cabo a una temperatura preferentemente entre 35 y 45 grados C, más
preferentemente a 40 grados C.
En la etapa (vi) la extracción es realizada
utilizando preferentemente un disolvente no polar alifático o
aromático tal como dicloruro de etileno, dicloruro de metileno,
hexano y tolueno, y más preferentemente un disolvente no polar
aromático tal como tolueno.
En la etapa (vii) la capa acuosa extraída del
disolvente orgánico es calentada nuevamente a una temperatura de
80-100 grados C durante un periodo de
3-8 horas, mantenidos durante 5-8
horas, enfriada y reextraída con tolueno.
En la realización de la invención las capas
orgánicas combinadas son tratadas con carbón activo para eliminar
las materias colorantes presentes en las mismas.
En la etapa (x) la destilación del disolvente
orgánico se lleva a cabo preferentemente entre 60 y 90 grados C y
más preferentemente entre 60 y 65 grados C a presión reducida.
Quedará evidente de la descripción anterior que
el procedimiento de la presente invención puede ser ventajosamente
utilizado para la conversión de amidas de la fórmula general 5.
En la que "n" representa un valor de 0,2 a
lactamas de la fórmula general 6
En la que "n" es un entero de valor
0-2.
Por lo tanto, el procedimiento de la presente
invención resulta muy útil para la preparación de gabalactama
comercialmente en la vista del hecho de que el proceso proporciona
directamente altos rendimientos de gabalactama muy pura (más del
95%) con rendimientos superiores al 70% del teórico.
Este proceso, si bien evita la utilización de
reactivos tóxicos, tales como cianuros, catalizadores pirofóricos,
etóxido sódico y procesos de evaporación de agua que requieren mucha
energía, proporciona la gabalactama en un proceso de elaboración
simple utilizando materiales de bajos costes, tales como bromo e
hidróxido sódico. Tal como se ha explicado anteriormente, el
proceso de la presente invención proporciona gabalactama con una
pureza superior al 95%.
Los detalles de la invención se indican en los
ejemplos que se adjuntan a continuación, que tienen el objetivo de
ilustrar la invención solamente y, por lo tanto, no pueden ser
consideraros como limitativos del alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añade bromo (0,824 kg, 5,15 moles) a una
solución de hidróxido sódico (1 kg) en agua (7 l) a una temperatura
de -5 a 0 grados C a lo largo de 45-90 min y la
solución es agitada durante otros 30 minutos a la misma temperatura.
Se añaden a la solución indicada ciclohexano-1,
monoamida de ácido 1-diacético de la fórmula 4 (1
kg, 5,02 moles) en porciones a lo largo de un periodo de 3 horas a
una temperatura de -5 a 0 grados C y la mezcla es agitada a la
misma temperatura durante 1 hora. La masa de reacción es calentada a
80-85 grados C lentamente durante un periodo de 4
horas y es agitado durante otras 6 horas a la misma temperatura. A
continuación, es extraída con tolueno después de enfriar la mezcla
de reacción a 40 grados C dos veces. La capa acuosa es calentada
nuevamente a 80-85 grados C, se deja en reposo
durante 6 horas a la misma temperatura, se enfría a 40 grados C y
se extrae con tolueno dos veces. Las capas de tolueno se combinan,
se tratan con carbón activado y se filtran. El filtrado es lavado
con agua dos veces y evaporado a una temperatura de
60-65 grados C en vacío facilitando cristales de
color blanco de gabalactama de la fórmula 1 (0,62 kg, 80,7%), p.f.
88-90 grados C; pureza (% área por HPLC mayor que
99).
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Ejemplo
2
Se añade bromo 42 g (0,257 moles) a una solución
de hidróxido potásico (80 g/80% pureza) en agua (350 ml) a una
temperatura de -5 a 0 grados C durante 60 min y la solución es
agitada durante otros 30 minutos a la misma temperatura. Se añaden
a la solución indicada ciclohexano-1, monoamida de
ácido 1-diacético de la fórmula 4 50 g (0,251
moles) en porciones a lo largo de un periodo de 2 horas a una
temperatura de -10 a 0 grados C y la mezcla es agitada a la misma
temperatura durante 2 horas. La masa de reacción es calentada a
90-98 grados C lentamente durante un periodo de 4
horas y es agitado durante otras 5 horas a la misma temperatura. A
continuación, es extraída con dicloruro de etileno dos veces,
después de enfriar la mezcla de reacción a 30 grados C. La capa
acuosa es calentada nuevamente a 90-98 grados C y es
extraída con dicloruro de etileno después de enfriar la mezcla de
reacción a 30 grados C dos veces. Las capas de dicloruro de etileno
se combinan, se tratan con carbón activado y se filtran. El
filtrado es lavado con agua y evaporado a presión reducida
facilitando cristales de color blanco-marrón de
gabalactama de la fórmula 1 (28 g, 72,8%), p.f.
88-90 grados C; pureza (% área por HPLC 98).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añade bromo 45 g (0, 257 moles) a una
solución de hidróxido sódico (45 g) en agua (350 ml) a una
temperatura de -10 a 0 grados C durante un periodo de
45-90 min y la solución es agitada adicionalmente 30
minutos a la misma temperatura. Se añade a la solución indicada
monoamida de ácido
ciclohexano-1,1-diacético de fórmula
4 (50 g, 0,251 moles) en porciones a lo largo de un periodo de 1
hora a una temperatura de -5 a 0 grados C y la mezcla es agitada a
la misma temperatura durante 1 hora. La masa de reacción es
calentada a 80-90 grados C lentamente durante un
periodo de 6 horas y es agitado durante otras 8 horas a la misma
temperatura. A continuación, es extraída con dicloruro de metileno
dos veces, después de enfriar la mezcla de reacción a 30 grados C.
La capa acuosa es calentada nuevamente a 80-90
grados C y es extraída con dicloruro de metileno después de enfriar
la mezcla de reacción a 30 grados C dos veces. Las capas de
dicloruro de metileno son combinadas, se tratan con carbón activado
y se filtran. El filtrado es lavado con agua y evaporado a presión
reducida facilitando cristales de color blanco de gabalactama de la
fórmula 1 (28 g, 72,8%), p.f. 88-90 grados C; pureza
(% área por HPLC 99).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añade bromo 50 g (0,285 moles) a una solución
de hidróxido sódico (55 g) en agua (300 ml) a una temperatura de
-10 a 0 grados C durante un periodo de 45-90 min y
la solución es agitada adicionalmente 30 minutos a la misma
temperatura. Se añaden a la solución indicada
ciclohexano-1, monoamida de ácido
1-diacético de fórmula 4 (50 g, 0,251 moles) en
porciones a lo largo de un periodo de 1,5 horas a una temperatura de
-10 a 0 grados C y la mezcla es agitada a la misma temperatura
durante 1 hora. La masa de reacción es calentada a
85-95 grados C lentamente durante un periodo de 5
horas y es agitado durante otras 7 horas a la misma temperatura. A
continuación, es extraída con tolueno dos veces, después de enfriar
la mezcla de reacción a 50 grados C. La capa acuosa es calentada
nuevamente a 85-95 grados C y es extraída con
tolueno después de enfriar la mezcla de reacción a 50 grados C dos
veces. Las capas de tolueno son combinadas, se tratan con carbón
activado y se filtran. El filtrado es lavado con agua y evaporado a
presión reducida facilitando cristales de color blanco de
gabalactama de la fórmula 1 (29,5 g, 76,7%), p.f.
88-90 grados C; pureza (% área por HPLC 98).
Claims (15)
1. Procedimiento para la fabricación de
gabalactama de fórmula 1.
que
comprende
(i) Preparar una solución acuosa de un hidróxido
de un metal alcalino o alcalinotérreo con una concentración
comprendida entre 10 y 20% en peso, añadiendo bromo a la solución
resultante para conseguir la solución apropiada de hipobromito de
un metal alcalino o alcalinotérreo con una concentración comprendida
entre 5 y 10% en peso,
(ii) Añadir 1 parte en peso de una amida de
fórmula 4
a 7,5-9,5 partes en
peso de la solución del hipobromito de metal alcalino/alcalinotérreo
obtenido en la etapa (1) durante un periodo de 1 a 4 horas, a una
temperatura comprendida entre -10 y +10 grados
C,
(iii) Mantener la mezcla resultante en reposo a
una temperatura comprendida entre -10 y +10 grados C durante un
periodo de tiempo entre 0,5 y 2 horas,
(iv) Calentar la mezcla gradualmente a una
temperatura comprendida entre 80 y 100 grados C, durante un periodo
comprendido entre 3 y 8 horas y con un periodo de reposo de
5-8 horas,
(v) Enfriar la mezcla de reacción a una
temperatura comprendida entre 30 y 50 grados C,
(vi) Extraer la mezcla utilizando un disolvente
no polar o una mezcla del mismo,
(vii) Someter la capa acuosa lavada de capa
orgánica resultante a las etapas (iv) a (v) definidas
anteriormente,
(viii) Combinar las capas orgánicas obtenidas en
las etapas (vi) y (vii) entre si,
(ix) Lavar las capas orgánicas combinadas
resultantes con agua a una temperatura comprendida entre 30 y 35
grados C, y
(x) Destilar el disolvente orgánico a una
temperatura comprendida entre 60 y 110 grados C, a presión
reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que en la etapa (1) el hidróxido de metal alcalino es hidróxido
sódico.
3. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 y
2, en el que en la etapa (i) la concentración de la solución de
metal alcalino/alcalinotérreo se encuentra en un intervalo de 10 a
15%, más preferentemente 12,5%.
4. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 a
3, en el que en la concentración del hipobromito se encuentra en el
intervalo de 5 a 8% y más preferentemente es de 7% en peso.
5. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 a
4, en el que se añade una parte de una amida de fórmula 4 a
8-9 partes, más preferentemente
8,5-9 partes de la solución de hipobromito
sódico.
6. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 a
5 en el que la adición es realizada durante un periodo comprendido
entre 1 y 3 horas, más preferentemente 1-2
horas.
7. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 a
6, en el que la temperatura utilizada durante la adición se
mantiene preferentemente entre -5 a +5 grados C, más preferentemente
entre -5 y 0 grados C.
8. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 a
7, en el que el reposo de la mezcla de reacción se efectúa a una
temperatura comprendida en el intervalo de -5 a -0 grados C,
preferentemente durante un periodo en el intervalo de 0,5 y 1,5
horas y más preferentemente durante 1 hora.
9. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 a
8, en el que en la etapa (iii) el calentamiento es efectuado
preferentemente a una temperatura comprendida entre 80 y 90 grados
C, más preferentemente entre 80 y 85 grados C.
10. Procedimiento, según la reivindicación 9, en
el que el calentamiento es efectuado durante un periodo de 4 a 6
horas, más preferentemente de 4 horas.
11. Procedimiento, según las reivindicaciones 1
a 10, en el que el enfriamiento es efectuado a una temperatura
comprendida en el intervalo de 35 a 45 grados C, más preferentemente
40 grados C.
12. Procedimiento, según las reivindicaciones 1
a 11, en el que la extracción es realizada utilizando un disolvente
no polar alifático o aromático tal como dicloruro de etileno,
dicloruro de metileno, hexano y tolueno, y más preferentemente un
disolvente no polar aromático tal como tolueno.
13. Procedimiento, según las reivindicaciones 1
a 12, en el que la capa acuosa extraída mediante disolvente
orgánico es calentada nuevamente a una temperatura en el intervalo
de 80-100 grados C, durante un periodo de
3-8 horas, con reposo de 5-8 horas,
siendo enfriado y reextraído con tolueno.
14. Procedimiento, según las reivindicaciones 1
a 13, en el que las capas orgánicas combinadas son tratadas con
carbón activado para eliminar cualquier materia colorante presente
en las mismas.
15. Procedimiento, según las reivindicaciones 1
a 14, en el que la destilación del disolvente orgánico se realiza
preferentemente entre 60-90 grados C, y más
preferentemente entre 60-65 grados C a presión
reducida.
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