ES2334164T3 - Procedimiento de preparacion de formulaciones farmaceuticas a base de particulas para administracion parenteral. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica para la administración parenteral que comprende las etapas de: a) proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico: b) mezclar en seco las partículas con partículas de al menos un agente formador de volumen para formar una primera mezcla de polvo, que no contiene un tensioactivo; c) moler la primera mezcla de polvo para formar una mezcla molida que comprende macropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico; y d) reconstituir la mezcla molida con un vehículo líquido adecuado para la administración parenteral, en el que el vehículo comprende al menos un tensioactivo.
Description
Procedimiento de preparación de formulaciones
farmacéuticas a base de partículas para administración
parenteral.
La presente invención se refiere, de manera
general, al campo de las composiciones farmacéuticas que comprenden
partículas, tales como micropartículas y, más particularmente, a
procedimientos para preparar formulaciones de mezclas de partículas
para la administración parenteral.
Se sabe que las micropartículas que comprenden
agentes terapéuticos y de diagnostico son útiles para mejorar el
suministro controlado de dichos agentes en seres humanos o animales.
Para estas aplicaciones, se necesitan micropartículas que tengan
tamaños e intervalos de tamaño muy específicos con objeto de
suministrar de manera eficaz estos agentes. Muchas formulaciones de
fármacos se producen en una forma de polvo seco para la dispersión
o disolución posterior en medio líquido, como un vehículo para la
inyección intravascular, subcutánea o intramuscular.
Para una forma de dosificación parenteral de las
micropartículas terapéuticas, es deseable que las micro partículas
se dispersen o se disuelvan fácilmente en el medio líquido. Sin
embargo, las micropartículas, particularmente las constituidas por
agentes farmacéuticos poco hidrosolubles, tienden a ser poco
humectables o poco dispersables en medio acuoso. Esto puede alterar
de manera no deseada el rendimiento, la seguridad y/o la
reproducibilidad de las formulaciones de micropartículas. La
dispersabilidad y la humectabilidad dependen de una diversidad de
factores, incluyendo los materiales y los procedimientos usados para
preparar las micropartículas, las propiedades de superficie (es
decir, químicas y físicas) de las micropartículas y la composición
del medio o vehículo de suspensión.
Una respuesta convencional al problema de la
escasa dispersabilidad es la adición de potenciadores de la
viscosidad u otros excipientes al medio líquido. Sin embargo, estos
aditivos pueden tener efectos no deseados en pacientes que reciben
una inyección de la suspensión. Sería muy deseable mejorar las
características de las micropartículas (por ejemplo
dispersabilidad, inyectabilidad, humectabilidad, etc.) y por
consiguiente aumentar la fiabilidad de la dosis actual del fármaco
suministrado, sin el uso de aditivos no deseables en el medio
líquido. Por lo tanto, sería útil proporcionar un procedimiento que
prepare formulaciones de micropartículas que sean fácilmente
humectables y dispersables. Dicho procedimiento de preparación debe
ser sencillo y funcionar en condiciones para minimizar costes de
equipamiento y funcionamiento y para evitar la degradación del
agente farmacéutico.
Con frecuencia se añaden excipientes a las
micropartículas y agentes farmacéuticos con el fin de proporcionar
formulaciones de micropartículas con determinadas propiedades
deseables o para mejorar el procedimiento de las formulaciones de
micropartículas. Por ejemplo, los excipientes pueden facilitar la
administración de las micropartículas, minimizar la aglomeración de
las micropartículas durante el almacenaje o durante la
reconstitución, facilitar la liberación o la retención del agente
activo y/o mejorar la vida útil del producto.
Los tipos representativos de estos excipientes
incluyen agentes osmóticos, agentes formadores de volumen,
tensioactivos, conservantes, agentes humectantes, vehículos y
diluyentes farmacéuticamente aceptables. Es importante que el
procedimiento de combinación de estos excipientes y micropartículas
produzcan una mezcla uniforme. La combinación de estos excipientes
con las micropartículas puede complicar la producción y ampliación;
preparar dichas formulaciones farmacéuticas de micropartículas
uniformes no es un asunto trivial, particularmente a escala
comercial.
Además, determinados materiales excipientes
deseables son difíciles de moler o mezclar con las micropartículas
del agente farmacéutico. Por ejemplo, los excipientes caracterizados
como líquidos, cerosos, no-cristalinos o
no-friables no se mezclan fácilmente de manera
uniforme con el fármaco que contiene las partículas y/o no se
procesan fácilmente mediante un molino. La mezcla en seco
convencional de dichos materiales no puede producir las mezclas
íntimas, uniformes de los componentes, que requieren las
formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formulaciones de
polvo seco por lo tanto no deberían ser susceptibles a variaciones
composicionales lote a lote o intra-lote. En su
lugar, los procedimientos de producción para una formulación
farmacéutica debe proporcionar formas de dosificación consistentes
y precisas. Dicha consistencia en una formulación de polvo seco
puede ser difícil de conseguir con un excipiente que no se mezcla o
se muele fácilmente. Por lo tanto sería deseable proporcionar
procedimientos para preparar mezclas de micropartículas y
excipientes difíciles de mezclar que sean uniformes. Deseablemente
dichos procedimientos se adaptarían para una producción eficaz a
escala comercial.
Por lo tanto esto sería deseable para
proporcionar procedimientos mejorados para preparar formulaciones
farmacéuticas de partículas o micropartículas mezcladas de polvo
seco para la administración parenteral que tengan una
humectabilidad y dispersabilidad mejoradas al combinarse con un
vehículo liquido para la inyección.
Se proporcionan procedimientos para preparar una
formulación farmacéutica de mezcla de partículas para la
administración parenteral. En una realización, el procedimiento
incluye las etapas de (a) proporcionar partículas que comprenden un
agente farmacéutico; (b) mezclar las partículas con partículas de al
menos un agente formador de volumen para formar una primera mezcla
de polvo, que no incluye un tensioactivo; (c) moler la primera
mezcla de polvo para formar una mezcla molida que comprende las
micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico; y (d)
reconstituir la mezcla molida con un vehículo adecuado para la
administración parenteral, donde el vehículo comprende al menos un
tensioactivo. En otra realización, el procedimiento incluye las
etapas de: (a) proporcionar partículas que comprenden un agente
farmacéutico; (b) mezclar las partículas del agente farmacéutico con
partículas de al menos un excipiente para formar una primera
mezcla, y (c) moler la primera mezcla para formar una mezcla molida
que comprende micropartículas o nano partículas, donde la mezcla
molida presenta mayor dispersabilidad o suspendibilidad en
comparación con las partículas de la etapa (a) o la primera mezcla.
La molienda de la etapa (c) puede ser un procedimiento de molienda
por chorro. Las partículas de la etapa (a) pueden ser
micropartículas. Las partículas de la etapa (a) pueden incluir
además un polímero. El agente formador de volumen, o el excipiente,
puede incluir un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o
combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes formadores de
volumen adecuados incluyen lactosa, sacarosa, maltosa, manitol,
sorbitol, trehalosa, galactosa, xilitol, eritritol y combinaciones
de los mismos. El vehículo liquido puede comprender además un
polímero.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para preparar una formulación farmacéutica para la administración
parenteral que incluye las etapas de: (a) proporcionar partículas
que comprenden un agente farmacéutico; y (b) mezclar las partículas
de la etapa (a) con partículas de un excipiente
pre-procesado para formar una mezcla de polvo seco,
en el que el excipiente pre-procesado se prepara por
(i) disolución de un agente formador de volumen y al menos un
excipiente no-friable en un disolvente para formar
una solución del excipiente, y (ii) retirar el disolvente de la
solución del excipiente para formar el excipiente
pre-procesado en forma de polvo seco, en el que la
mezcla en polvo seco puede reconstituirse en un vehículo acuoso
adecuado para la administración parenteral. La etapa de retirada
del disolvente puede incluir el secado por pulverización o la
liofilización. En una realización, la mezcla de polvo seco no
incluye un tensioactivo. En una realización, el procedimiento
incluye adicionalmente, como una etapa (c), reconstituir la mezcla
de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración
parenteral. En una realización alternativa, el procedimiento incluye
adicionalmente, como una etapa (c), moler la mezcla de polvo seco
para formar una mezcla de formulación farmacéutica molida, que
comprende micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico,
y opcionalmente, como una etapa (d), reconstituir la mezcla de
polvo seco con un vehículo adecuado para la administración
parenteral. Las partículas del excipiente
pre-procesado pueden ser micropartículas o
nanopartículas, o ambas. De nuevo, el agente formador de volumen
puede incluir al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón,
aminoácido o combinación de los mismos. El excipiente
no-friable puede ser un compuesto líquido, ceroso o
no-cristalino. En una realización, el excipiente
no-friable comprende un tensioactivo,
particularmente un tensioactivo ceroso o líquido. Los ejemplos de
excipientes no-friables incluyen
polivinilpirrolidonas, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno
sorbitán o una combinación de los mismos.
En otro aspecto, se proporcionan formulaciones
farmacéuticas preparadas mediante cualquiera de los procedimientos
anteriores En una realización, se proporciona una forma de
dosificación parenteral de una formulación farmacéutica que incluye
una suspensión líquida de una mezcla molida de micropartículas o
nanopartículas de un agente farmacéutico mezclado con partículas de
al menos un excipiente, dispersada en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable para la inyección. En una realización
particular, la mezcla molida no incluye un tensioactivo y
opcionalmente el vehículo liquido farmacéuticamente aceptable
incluye una solución acuosa de un tensioactivo. En una realización,
el agente farmacéutico tiene una solubilidad en agua de menos de 10
mg/ml a 25ºC. Las partículas del excipiente pueden incluir al menos
un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o combinación de
los mismos. En una realización, las partículas del excipiente
incluyen un excipiente pre-procesado que comprende
un agente formador de volumen y al menos un excipiente
no-friable. En una realización, las micropartículas
o nanopartículas del agente farmacéutico en la mezcla molida tienen
un diámetro promedio de volumen de menos de 10 \mum. Las
micropartículas o nanopartículas de un agente farmacéutico pueden
incluir además un polímero.
La figura 1 es un organigrama del procedimiento
de una realización de un procedimiento para preparar una forma de
dosificación parenteral de una formulación de mezcla
farmacéutica.
La figura 2 es un organigrama del procedimiento
de una realización de un procedimiento para preparar una forma de
dosificación parenteral de una formulación de mezcla farmacéutica
que incluye una mezcla de polvo seco molido de un fármaco y un
excipiente pre-procesado como se describe en este
documento.
La figura 3 es un organigrama del procedimiento
de una realización de un procedimiento para
pre-procesar un excipiente
no-friable en una forma de polvo seco.
Las figuras 4 A-B son imágenes
de microscopia óptica de partículas de celecoxib reconstituidas a
partir de una mezcla molida por chorro de celecoxib y excipientes
no-pre-procesados.
Las figuras 5 A-B son imágenes
de microscopia óptica de partículas de celecoxib reconstituidas a
partir de una mezcla molida por chorro de celecoxib y excipientes
pre-procesados.
Las figuras 6 A-B son imágenes
de microscopia óptica de celecoxib reconstituido a partir de una
mezcla de partículas de excipiente y partículas de celecoxib.
Las figuras 7 A-B son imágenes
de microscopia óptica de celecoxib reconstituido a partir de una
mezcla de partículas de excipiente y partículas de celecoxib
molidas.
Las figuras 8 A-B son imágenes
de microscopia óptica de celecoxib reconstituido a partir de una
mezcla molida por chorro de partículas del excipiente y partículas
de celecoxib.
La figura 9 es una imagen de microscopia óptica
de oxcarbacepina reconstituida a partir de una mezcla molida por
chorro de partículas de excipiente pre-procesado con
tensioactivo y partículas de oxcarbacepina.
La figura 10 es una imagen de microscopia óptica
de oxcarbacepina reconstituida a partir de una mezcla molida por
chorro de partículas de excipiente y partículas de oxcarbacepina,
reconstituidas únicamente con agua.
La figura 11 es una imagen de microscopia óptica
de oxcarbacepina reconstituida a partir de una mezcla molida por
chorro de partículas de excipiente y partículas de oxcarbacepina,
reconstituidas con agua que contiene Tween80.
Se han desarrollado procedimientos de procesos
para preparar una forma de dosificación parenteral a partir de una
formulación farmacéutica, que proporcionan características de
dispersabilidad, suspendibilidad, humectabilidad e inyectabilidad
mejoradas, que de manera ventajosa pueden mejorar la fiabilidad de
la dosis actual de fármaco que se suministra (se inyecta) al
paciente. Los procedimientos son particularmente útiles para
preparar formulaciones parenterales de agentes farmacéuticos poco
hidrosolubles o matrices poco hidrosolubles que tienen en su
interior un agente farmacéutico disperso para liberar, que pueden
proporcionar una mejor biodisponibilidad y/o un tiempo más rápido
de inicio del efecto terapéutico. Los procedimientos pueden
proporcionar beneficiosamente un tamaño mas controlado de las
partículas del fármaco en suspensión para una mejor inyectabilidad,
seguridad mejorada de las micropartículas suministradas por vía
intravenosa y fiabilidad aumentada de la dosis actual del
fármaco
suministrado.
suministrado.
Se ha descubierto que pueden obtenerse
formulaciones de mezcla de polvo seco que presentan mejor
humectabilidad o dispersabilidad por las etapas ordenadas de las
partículas del agente farmacéutico mezcladas con un excipiente y
después moliendo la mezcla resultante, en comparación con mezclas
preparadas sin esta combinación de etapas. Sin limitarse a ninguna
teoría en particular, se piensa que la criticidad del orden se debe
a que permite que las superficies de las partículas se expongan
(por medio de la fragmentación de las partículas del fármaco o por
medio de la disgregación de los aglomerados partícula
fármaco-partícula fármaco durante el procedimiento
de molienda) lo que permite que las partículas del excipiente
presente interaccionen con las superficies de las partículas del
fármaco recién expuestas, conduciendo de esta manera a interacciones
partícula fármaco-partícula fármaco disminuidas.
También se ha descubierto de manera beneficiosa
que en el procedimiento pueden usarse determinados materiales
excipientes útiles pero difíciles de moler, o difíciles de mezclar
si ellos mismos se someten primero a un tratamiento de
"pre-procesamiento" que transforme el
excipiente líquido, ceroso o de algún modo
no-friable, en una forma de polvo seco que sea
adecuada para mezclar y moler en una forma de polvo seco. Mezclando
y después moliendo, se descubrió ventajosamente que la mezcla de
polvo seco tenía un mejor contacto partícula de agente
farmacéutico-partícula de agente farmacéutico,
proporcionando de este modo una mezcla que es más fácilmente o más
rápidamente humectable y dispersable. Por lo tanto, pueden
producirse suspensiones más uniformes y reproducibles.
Como se usa en este documento, el término
"dispersabilidad" incluye la suspendibilidad de un polvo (por
ejemplo, una cantidad o dosis de micropartículas) en un líquido.
Por consiguiente, la expresión "dispersabilidad mejorada" se
refiere a una reducción de las interacciones
partícula-partícula de las micropartículas de un
polvo en un líquido. Usando procedimientos que examinan el aumento
de concentración de las partículas suspendidas o una disminución de
aglomerados pueden evaluarse mejoras en la dispersabilidad. Estos
procedimientos incluyen la evaluación visual para la turbidez de la
suspensión, el análisis de turbidez directo usando un turbidímetro
o un espectrofotómetro visible, microscopia óptica para evaluar la
concentración de las partículas suspendidas y/o la concentración de
las partículas aglomeradas, o análisis por contador de Coulter para
el tamaño y la concentración de las partículas en suspensión o
procedimientos de dispersión de la luz para el análisis del tamaño
de las partículas en suspensión. Un aumento de la turbidez, un
aumento de la concentración de las partículas suspendidas, una
disminución de la concentración o tamaño de las partículas
aglomeradas o una disminución del tamaño de las partículas en
suspensión en base a una media de volumen indica una mejora de la
dispersabilidad. Las mejoras de la humectabilidad del polvo pueden
evaluarse usando mediciones de ángulo de contacto.
Las formulaciones farmacéuticas preparadas como
se describe en este documento están destinadas a administrarse a un
paciente (es decir, un ser humano o un animal que necesita el agente
farmacéutico) para suministrar una cantidad eficaz de un agente
terapéutico, de diagnostico, o profiláctico. Como se usa en este
documento "administración parenteral" se refiere a la
administración por inyección mediante cualquiera de las vías
parenterales esencialmente en el interior de cualquier órgano o
área del cuerpo, incluyendo pero sin limitación la administración
intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradermal,
intra-articular, intrasinovial o intratecal.
Como se usa en este documento, los términos
"comprende", "comprendiendo" "incluye" e
"incluyendo" pretenden ser términos abiertos, no limitantes, a
menos que se indique expresamente lo contrario.
En una realización, el procedimiento para
preparar una forma de dosificación parenteral de un agente
farmacéutico incluye las etapas de (a) proporcionar partículas que
comprenden un agente farmacéutico; (b) mezclar las partículas con
partículas de al menos un agente formador de volumen para formar una
primera mezcla de polvo, que no incluye un tensioactivo; (c) moler
la primera mezcla de polvo para formar una mezcla molida que
comprende micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico;
y (d) la reconstitución de la mezcla molida con un vehículo líquido
adecuado para la administración parenteral, donde el vehículo
comprende al menos un tensioactivo. Véase la Figura 1. En una
realización preferida, la etapa de molienda (c) es molienda por
chorro. En diversas realizaciones, las partículas de la etapa (a)
puede ser micropartículas, pueden incluir un agente farmacéutico que
tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC y puede
incluir adicionalmente un polímero o material de cubierta. El
agente formador de volumen puede comprender al menos un azúcar,
alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o combinación de los mismos.
El agente formador de volumen puede comprender un agente tamponante
farmacéuticamente aceptable tal como una sal de sodio o potasio de
un ácido tal como ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido glucónico.
Los ejemplos de agentes formadores de volumen adecuados incluyen
lactosa, sacarosa, maltosa, manitol, sorbitol, trehalosa,
galactosa, xilitol, eritritol y combinaciones de los mismos. El
vehículo líquido puede ser una solución acuosa farmacéuticamente
aceptable y opcionalmente puede incluir además un polímero con el
tensioactivo.
En otra realización, el procedimiento para
preparar una formulación farmacéutica para la administración
parenteral, incluye las etapas de: (a) proporcionar partículas que
comprenden un agente farmacéutico; y (b) mezclar las partículas de
la etapa (a) con partículas de un excipiente
pre-procesado para formar una mezcla de polvo seco,
donde el excipiente pre-procesado se prepara por (i)
disolución de un agente formador de volumen y al menos un
excipiente no-friable en un disolvente para formar
una solución del excipiente, y (ii) eliminación del disolvente de
la solución del excipiente para formar el excipiente
pre-procesado en forma de polvo seco, en el que la
mezcla de polvo seco puede reconstituirse en un vehículo acuoso
adecuado para la administración parenteral. Véase la Figura 2 y la
Figura 3. En diversas realizaciones, la etapa de eliminar el
disolvente puede incluir el secado por pulverización, el secado al
vacío o la liofilización. En una realización, el procedimiento
incluye adicionalmente, como una etapa (c), reconstituir la mezcla
de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración
parenteral. En una realización alternativa, el procedimiento incluye
adicionalmente, como una etapa (c), moler la mezcla de polvo seco
para formar una mezcla de formulación farmacéutica molida, que
comprende micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico.
En una variación particular de esta realización, el procedimiento
incluye adicionalmente, como una etapa (d), reconstituir la mezcla
de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración
parenteral. En una realización, la mezcla de polvo seco, no incluye
un tensioactivo. En diversas realizaciones, las partículas del
agente farmacéutico de la etapa (a), las partículas del excipiente
pre-procesado de la etapa (b), o ambas, son
micropartículas. En diversas realizaciones, las partículas del
agente farmacéutico de la etapa (a), las partículas del excipiente
pre-procesado de la etapa (b), o ambas, son
nanopartículas. El agente formador de volumen puede comprender al
menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o
combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes formadores de
volumen adecuados incluyen lactosa, sacarosa, maltosa, manitol,
sorbitol, trehalosa, galactosa, xilitol, eritritol y combinaciones
de los mismos. El excipiente no-friable puede ser o
incluir un compuesto líquido, ceroso o no cristalino. En una
realización, el excipiente no-friable comprende un
tensioactivo, tal como un tensioactivo ceroso o líquido. Los
ejemplos no limitantes de posibles excipientes
no-fiables incluyen polivinilpirrolidonas, ésteres
de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán o combinaciones de los
mismos. En una realización, el agente farmacéutico tiene una
solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para preparar una formulación farmacéutica para la administración
parenteral, que comprende las etapas de: (a) proporcionar partículas
que comprenden un agente farmacéutico; (b) mezclar las partículas
del agente farmacéutico con partículas de al menos un excipiente
para formar una primera mezcla; (c) moler la primera mezcla para
formar una mezcla molida que comprende micropartículas o
nanopartículas; donde la mezcla molida presenta una gran
dispersabilidad o suspendibilidad si se compara con las partículas
de la etapa (a) o la primera mezcla que se produce a partir de la
etapa (b).
Los procedimientos descritos en este documento
generalmente pueden realizarse usando procedimientos discontinuos,
continuos o semi-discontinuos. Estos procedimientos
descritos en este documento opcionalmente pueden incluir además
moler por separado algunos o todos los componentes (por ejemplo,
partículas del agente farmacéutico, partículas del excipiente) de
la formulación mezclada antes de mezclarse entre sí. En
realizaciones preferidas, el excipiente y el agente farmacéutico
están en una forma de polvo seco.
El especialista en la técnica puede prever
muchas formas de preparar partículas útiles para los procedimientos
y formulaciones descritos en este documento, y los siguientes
ejemplos que describen como pueden formarse o proporcionarse las
partículas no pretenden limitar de ninguna manera los procedimientos
y formulaciones descritos y reivindicados en este documento. Las
partículas que comprende el agente farmacéutico que se usan o se
incluyen en los procedimientos y formulaciones descritos en este
documento puede prepararse usando una diversidad de técnicas
conocidas en la técnica. Las técnicas adecuadas pueden incluir
precipitación del disolvente, cristalización, pulverización,
extrusión por fusión, moldeo por compresión, secado en lecho fluido,
extracción del disolvente, encapsulación por fusión en caliente,
encapsulación por inversión de fase y evaporación del
disolvente.
Por ejemplo, las micropartículas pueden
producirse por cristalización. Los procedimientos de cristalización
incluyen la formación de cristal durante la evaporación de una
solución saturada del agente farmacéutico, enfriamiento de una
solución saturada caliente del agente farmacéutico, adición de
antidisolvente a una solución del agente farmacéutico
(precipitación por ahogamiento o del disolvente), presurización,
adición de un agente de nucleación tal como un cristal a una
solución saturada del agente farmacéutico y cristalización por
contacto (nucleación iniciada por contacto entre la solución del
agente farmacéutico y otro elemento tal como una cuchilla).
Otro modo para formar las partículas,
preferiblemente micropartículas es por secado por pulverización.
Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.853.698 de
Straub y col., Nº 5.611.344 de Bernstein y col., Nº 6.395.300 de
Straub y col.,y Nº 6.223.455 de Chickering III y col. Como se define
en este documento, el procedimiento de "secado por
pulverización" de una solución que contiene un agente
farmacéutico y/o materiales de cubierta se refiere a un
procedimiento en el que la solución se pulveriza para formar una
fina vaporización y secarse por contacto directo con gases
vehículos calientes. Usando equipos de secado por pulverización
disponibles en la técnica, la solución que contiene el agente
farmacéutico y/o el material de cubierta puede pulverizarse en una
cámara de secado, secarse en el interior de la cámara, y después
recogerse mediante un ciclón en la salida de la cámara. Los
ejemplos representativos de tipos de dispositivos de pulverización
adecuados incluyen ultrasonido, suministro de presión,
pulverización de aire y disco rotatorio. La temperatura puede
modificarse dependiendo del disolvente o de los materiales usados.
Para producir los productos deseados la temperatura puede
controlarse en los puertos de entrada y de salida. El tamaño de las
partículas del agente farmacéutico y/o del material de cubierta
está en función de la boquilla usada para pulverizar la solución del
agente farmacéutico y/o del material de cubierta, de la presión de
la boquilla, de las velocidades de flujo de la solución y
pulverización, del agente farmacéutico y/o el material de cubierta
usado, de la concentración del agente farmacéutico y/o del material
de cubierta, del tipo de disolvente, de la temperatura de
pulverización (tanto de la temperatura de salida como la de
entrada) y del peso molecular del material de cubierta tal como un
polímero u otro material de la matriz.
Un modo adicional para prepara las partículas es
mediante el uso de la evaporación del disolvente, como se describe
por Mathiowitz y col., J. Scanning Microscopy, 4:329 (1990); Beck y
col., Fertil. Steril, 31:545 (1979) y Benita y col., J. Pharm.
Sci., 73:1721 (1984). En otro ejemplo más, se usa la
microencapsulación por fusión en caliente, como se describe en
Mathiowitz, y col., Reactive Polymers, 6:275 (1987). En otro
ejemplo, puede usarse una encapsulación por inversión de fase, como
se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 6.143.211 de
Mathiowitz y col., Esto produce una inversión de fase y la formación
espontánea de micropartículas específicas, que tienen típicamente
un tamaño medio de partícula de aproximadamente 10 nm y 10
\mum.
En otro enfoque más, puede usarse la técnica de
retirada del disolvente, en la que se dispersa o disuelve un agente
farmacéutico sólido o líquido en una solución de un material de
cubierta en un disolvente orgánico volátil y la mezcla se suspende
agitando en un aceite orgánico para formar una emulsión. Sin
embargo, a diferencia de la evaporación del disolvente, este
procedimiento puede usarse para preparar micropartículas a partir de
materiales de cubierta tales como polímeros con elevado punto de
fusión y diferente peso molecular. La morfología externa de las
partículas producidas con esta técnica depende enormemente del tipo
del material de cubierta usado.
En otro enfoque, puede usarse una técnica de
extrusión para preparar micropartículas de materiales de cubierta.
Por ejemplo, dichas micropartículas pueden producirse disolviendo el
material de cubierta (por ejemplo, polímeros de tipo gel, tales
como polifosfaceno o polimetilmetacrilato) en una solución acuosa,
homogeneizar la mezcla, y extruir el material a través de un
dispositivo formador de microgotas, produciendo microgotas que caen
dentro de un baño de endurecimiento lentamente agitado de un ión
cargado de forma opuesta o solución polielectrolítica.
Cuando es necesario o deseable convertir un
excipiente líquido, ceroso, o de otra manera
no-friable en una forma de polvo seco adecuada para
mezclar y moler, estos materiales excipientes difíciles de moler y
difíciles de mezclar se "pre-procesan". En
realizaciones preferidas, el excipiente
pre-procesado que se usa o se incluye en los
procedimientos y formulaciones que se describen en este documento se
prepara por (i) disolución de un agente formador de volumen y al
menos un excipiente no-friable en un disolvente para
formar una solución del excipiente y después (ii) eliminación del
disolvente de la solución del excipiente para formar el excipiente
pre-procesado en forma de polvo seco. Véase la
Figura 3. La disolución del agente formador de volumen y al menos
un excipiente no-friable en un disolvente puede
realizarse simplemente mezclando cantidades apropiadas de estos
tres componentes entre sí en cualquier orden para formar una
solución bien mezclada. En este procedimiento pueden usarse una
diversidad de procedimientos adecuados, conocidos en la técnica,
para eliminar el disolvente. En una realización, la etapa de
eliminar el disolvente comprende el secado por pulverización. En
otra realización, la etapa de eliminar el disolvente comprende la
liofilización, el secado al vacío o el secado por congelación. De
manera opcional, el excipiente pre-procesado en
forma de polvo seco puede molerse antes de mezclarse con las
partículas que comprenden el agente farmacéutico.
En otra variación de preparación de partículas
del excipiente pre-procesado, las partículas de al
menos un excipiente se preparan mezclando un agente formador de
volumen en polvo seco con al menos un excipiente
no-friable. El al menos un excipiente
no-friable puede estar en una forma de partícula
esencialmente seca o puede disolverse en un disolvente en el
momento en el que el al menos un excipiente no friable se mezcla con
el agente formador de volumen. El disolvente residual se elimina
para formar las partículas del excipiente
pre-procesado.
Se contempla que las partículas del agente
farmacéutico (por ejemplo, micropartículas del ingrediente
farmacéutico activo) pueden mezclarse con uno o más excipientes
pre-procesados y opcionalmente, pueden combinarse
con uno o más excipientes que no se han
pre-procesado. Las partículas pueden mezclarse con
el o los excipientes pre-procesados antes o después
de la mezcla con el o los excipientes que no se han
pre-procesado. Uno o más de los excipientes pueden
molerse antes de combinarse con las micropartículas del agente
farmacéutico.
Las partículas del agente farmacéutico se
mezclan con uno o más materiales de partículas del excipiente, en
una o más etapas, y después la mezcla resultante se muele. La
uniformidad del contenido de las mezclas farmacéuticas
sólido-sólido es crítica. Estudios comparativos
indican que la molienda de una mezcla (fármaco más excipiente)
puede producir una formulación farmacéutica de polvo seco que
muestra humectabilidad y/o dispersabilidad mejoradas si se compara
con una formulación preparada moliendo y después mezclando o
mezclando sin moler. Es decir, la secuencia de las dos etapas es
importante para el rendimiento de la forma de dosificación
parenteral definitiva. En una realización preferida, las
micropartículas del agente farmacéutico se mezclan con uno o más
excipientes de interés, y la mezcla resultante después se muele por
chorro para proporcionar una mezcla uniforme de micropartículas
y
excipiente.
excipiente.
El especialista en la técnica puede prever
muchas maneras de mezclar partículas en y para los procedimientos y
formulaciones que se describen en este documento, y los siguientes
ejemplos que describen cómo pueden mezclarse las partículas no
pretenden limitar de ninguna manera los procedimientos y
formulaciones descritos y reivindicados en este documento. La
mezcla puede realizarse en una o más etapas, en un procedimiento
continuo, discontinuo o semi-discontinuo. Por
ejemplo, si se usan dos o más excipientes, pueden mezclarse entre sí
antes, o al mismo tiempo de, mezclarse con las micropartículas del
agente farmacéutico.
La mezcla puede realizarse usando esencialmente
cualquier técnica o dispositivo adecuado para combinar las
micropartículas con uno o más de otros materiales (por ejemplo,
excipientes) eficaces para lograr la uniformidad de la mezcla. El
proceso de mezcla puede realizarse usando una diversidad de
mezcladores. Los ejemplos representativos de mezcladores adecuados
incluyen mezcladores en V, mezcladores de cono inclinado,
mezcladores cúbicos, mezcladores de tolva, mezcladores continuos
estáticos, mezcladores continuos dinámicos, mezcladores de tornillo
orbital, mezcladores planetarios, mezcladores Forberg, mezcladores
de doble brazo horizontales, batidoras horizontales de alta
intensidad, batidoras verticales de alta intensidad, batidoras de
palas de agitación, batidoras de doble cono, batidoras de tambor y
mezcladores giratorios. Preferiblemente el mezclador es de un diseño
sanitario estricto necesario para los productos farmacéuticos.
Para el procedimiento discontinuo se prefiere
con frecuencia los mezcladores giratorios. En una realización, la
mezcla se obtiene combinando de forma aséptica dos o más componentes
(que pueden incluir tanto componentes secos como pequeñas partes de
componentes líquidos) en un recipiente adecuado. Un ejemplo de un
mezclador giratorio es el TURBULA^{TM}, distribuido por Glen
Mills Inc., Clifton, NJ, Estados Unidos y fabricado por Willy A.
Bachofen AG. Maschinenfabrik, Basilea, Suiza.
Para el procedimiento continuo o
semi-discontinuo, el mezclador puede proporcionarse
opcionalmente con un alimentador rotativo, un transportador de
tornillo u otro mecanismo de alimentación para el control que
permite la introducción de uno o más de los componentes de polvo
seco en la mezcladora.
La etapa de molienda se usa para fragmentar y/o
desaglomerar las partículas mezcladas, para conseguir una
distribución de tamaño y tamaño de partícula deseado, así como para
mejorar la distribución de las partículas dentro de la mezcla. El
especialista en la técnica puede prever diversas formas de moler
partículas o mezclas en los procedimientos y formulaciones
descritos en este documento y los siguientes ejemplos que describen
cómo pueden molerse dichas partículas o mezclas no pretenden limitar
de ninguna manera los procedimientos y formulaciones descritos y
reivindicados en este documento. Puede usarse una diversidad de
procedimientos y equipos de molienda conocidos en la técnica. Los
ejemplos incluyen molinos de martillo, molinos de bolas, molinos de
rodillo, trituradores de discos y similares. Preferiblemente se usa
un procedimiento de molienda en seco.
En una técnica preferida, la molienda comprende
la molienda por chorro. La molienda por chorro se describe, por
ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.962.006, de Checkering
III y col. Como se usa en este documento, las expresiones "molido
por chorro" y "molienda por chorro", incluye y se refiere al
uso de cualquier tipo de molinos de impacto de energía fluida, que
incluyen molinos de chorro en espiral, molinos de chorro en bucle y
molinos de chorro de lecho fluidificado, con o sin clasificadores de
aire internos. En una realización, las condiciones de los
procedimientos de molienda por chorro se seleccionan para que el
tamaño y la morfología de las micropartículas individuales después
de la molienda tengan una reducción de tamaño de promedio de volumen
de al menos el 15% y una reducción de tamaño de promedio en número
de no más del 75%. En una realización, las partículas se
suministran de manera aséptica al molino por chorro mediante un
alimentador, y se usa un gas adecuado, preferiblemente nitrógeno
seco, para alimentar y triturar las micropartículas a través del
molino. La trituración y el suministro de las presiones de gas
pueden ajustarse basándose en las características de los
materiales. La producción de las micropartículas depende del tamaño
y capacidad del molino. Las micropartículas molidas pueden
recogerse por filtración o, más preferiblemente, por ciclón.
El especialista en la técnica puede prever
diversas formas de procesar las mezclas de las partículas en los
procedimientos y para las formulaciones descritas en este documento,
y los siguientes ejemplos que describen cómo pueden producirse las
formas de dosificación parenteral no pretenden limitar de ninguna
manera los procedimientos y formulaciones que se describen y se
reivindican en este documento. Para las formas de dosificación
inyectables, la mezcla de polvo seco molido puede cargarse
directamente en un recipiente (como un vial), y sellarse, y después
la forma de dosificación se reconstituye antes de usar añadiendo un
medio de reconstitución. La formulación resultante de
micropartículas puede proporcionar una inyectabilidad mejorada,
pasando más fácilmente a través de la aguja o de una jeringuilla.
El medio de reconstitución es un vehículo líquido adecuado para la
inyección y compatible con la mezcla de polvo seco molido. El
vehículo líquido puede ser un vehículo acuoso o no acuoso conocido
en la técnica. Los ejemplos de medios adecuados incluyen agua para
inyección, solución salina fisiológica, dextrosa al 5%, solución
salina tamponada con fosfato, manitol al 5%, Inyección de Ringer,
Inyección de Ringer Lactato, Inyección de Ringer Lactato en
dextrosa al 5%, agua bacteriostática para inyección, solución salina
bacteriostática, dextrosa en agua al 10%, manitol en agua al 10%,
dextrano al 6% dextrosa al 5%, dextrano al 6% cloruro de sodio al
0,9%, fructosa al 10%, azúcar invertida al 5%, lactato sódico 1/6 M,
soluciones nutricionales parenterales tales como inyección de
aminoácidos, emulsiones nutricionales parenterales tal como
intralípidos. Los ejemplos de vehículos no acuosos incluyen
alcoholes, glicerina, n-metil pirrolidona (NMP), y
aceites vegetales fijos. Estos medios pueden incluir conservantes
antibacterianos, tampones y agentes osmóticos. Los medios pueden
incluir uno o más tensioactivos tales como polisorbato 80,
polisorbato 20 y una combinación de los mismos.
En una realización, se proporciona una forma de
dosificación parenteral de una formulación farmacéutica que incluye
una suspensión líquida de una mezcla molida de micropartículas o
nanopartículas de un agente farmacéutico mezclado con partículas de
al menos un excipiente, dispersas en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable para inyección. En una realización, la
mezcla molida no incluye un tensioactivo. Opcionalmente, el vehículo
líquido farmacéuticamente aceptable comprende una solución acuosa
de un tensioactivo. En una realización preferida, el agente
farmacéutico tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a
25ºC. En diversas realizaciones, las partículas del excipiente
comprenden al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón,
aminoácido o combinación de los mismos. En una realización, las
partículas del excipiente incluyen un excipiente
pre-procesado que comprende un agente formador de
volumen y al menos un excipiente no- friable. En otra realización,
las micropartículas o nanopartículas de un agente farmacéutico
comprenden adicionalmente un polímero, tal como un polímero
sintético biodegradable o bioerosionable conocido en la
técnica.
Opcionalmente la mezcla molida puede someterse a
un procedimiento adicional antes de prepararse finalmente en una
forma de dosificación parenteral. Los ejemplos representativos de
dichos procedimientos incluyen liofilización o secado al vacío para
eliminar adicionalmente los disolventes residuales, acondicionar la
temperatura para atemperar los materiales, clasificación del tamaño
para recuperar o eliminar determinadas fracciones de partículas (es
decir, optimizar la distribución del tamaño), granulación y
esterilización. En una realización, la mezcla molida se mezcla
además con uno o más materiales excipientes de polvo seco
adicionales (por ejemplo, micropartículas de excipientes), que
pueden ser el mismo o diferente del material (o materiales) del
excipiente en la mezcla molida.
Las formulaciones de dosificación parenteral
preparadas como se describe en este documento incluyen mezclas de
partículas. La mezcla generalmente incluye (1) micropartículas o
nanopartículas que comprenden el agente farmacéutico y que
opcionalmente pueden comprender un material de cubierta y (2)
partículas de al menos uno, y típicamente más de uno, material del
excipiente.
Las partículas que comprenden el agente
farmacéutico que se proporcionan como material de partida en los
procedimientos descritos en este documento pueden proporcionarse en
una diversidad de tamaños y composiciones. Como se usa en este
documento, el término "partículas" incluye micropartículas y
nanopartículas, así como partículas grandes, por ejemplo hasta 5 mm
en la mayor dimensión. En una realización preferida, las partículas
son micropartículas. Como se usa en este documento, el término
"micropartícula" incluye microesferas y microcápsulas, así como
micropartículas, a menos que se especifique de otro modo, y se
refiere a partículas que tienen un tamaño de 1 a 1000 micrómetros.
Como se usa este documento, "las nanopartículas" tienen un
tamaño de 1 a 1000 nm. Las partículas se fabrican para que tengan
un tamaño (es decir, diámetro) adecuado para la vía de
administración prevista. El tamaño de las partículas también puede
repercutir en la captación del RES (sistema del retículo
endotelial). En diversas realizaciones, las micropartículas o
nanopartículas del agente farmacéutico en la mezcla de la
formulación farmacéutica molida tienen un diámetro promedio de
volumen de menos de 100 \mum, preferiblemente de menos de 20
\mum, más preferiblemente menor de 10 \mum. Para la
administración intravascular, las partículas preferiblemente tienen
un diámetro promedio en número de aproximadamente 0,5 y 8 \mum.
Para la administración subcutánea o intramuscular, las partículas
preferiblemente tienen un diámetro promedio en número de entre
aproximadamente 1 y 100 \mum. En una realización, las partículas
de la mezcla de la formulación farmacéutica molida tienen un
diámetro promedio de volumen de entre aproximadamente 0,5 y 20
\mum.
Las micropartículas pueden ser o no de forma
esférica. Las micropartículas pueden ser de tipo varilla, de tipo
esférico, aciculares (partículas delgadas, como agujas, de anchura y
grosor similar) columnares (partículas alargadas, finas con una
anchura y grosor mayor que el de las partículas aciculares)
escamosas (partículas finas, planas de longitud y anchura similar)
como placas (partículas planas de longitud y anchura similar pero
con mayor grosor que las escamosas), tabulares (partículas
alargadas, finas como aspas), ecuantes (partículas de longitud,
anchura y grosor similar, que incluye tanto partículas cúbicas como
esféricas), laminares (placas apiladas) o de tipo disco. Las
"microcápsulas" se definen como partículas que tienen una
cubierta externa que rodea a un núcleo de otro material, en este
caso, el agente farmacéutico. El núcleo puede ser un gas, líquido,
gel, sólido o una combinación de los mismos. Las "microesferas"
pueden ser esferas sólidas, pueden ser porosas e incluir una
estructura esponjosa o de panal formada por poros o huecos en un
material de matriz o de cubierta, o pueden incluir huecos separados
múltiples en un material de matriz o de cubierta.
En una realización, el agente farmacéutico forma
toda la partícula. En otra realización, la partícula tiene un
núcleo del agente farmacéutico encapsulado en una cubierta. Aún en
otra realización, el agente farmacéutico se entremezcla en el
interior de una matriz o cubierta. En otra realización más, el
agente farmacéutico se mezcla uniformemente en el interior del
material que comprende la cubierta o la matriz.
Los términos "tamaño" o "diámetro" en
referencia a las partículas se refieren al tamaño de partícula
promedio en número, a menos que se especifique otra cosa. A
continuación se muestra un ejemplo de una ecuación que puede usarse
para describir el tamaño de partícula promedio en número (y que es
representativo del procedimiento que usa el contador de
Coulter):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n = número de
partículas de un diámetro determinado
(d).
Como se usa en este documento, la expresión
"diámetro promedio de volumen" se refiere al promedio de
diámetro pesado de volumen. A continuación se muestra un ejemplo de
una ecuación que puede usarse para describir el diámetro promedio
de volumen, que es representativo del método usado por el contador
de Coulter:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n = número de
partículas de un diámetro determinado
(d).
A continuación se muestra otro ejemplo de una
ecuación que puede usarse para describir la media de volumen, que
es representativo de la ecuación usada por los procedimientos de
análisis de partículas de difracción por láser:
en la que d representa el diámetro.
Cuando se usa un procedimiento de contador de Coulter, los datos sin
procesar se convierten directamente en un número basado en la
distribución, que puede transformarse matemáticamente en una
distribución de volumen. Cuando se usa un procedimiento de
difracción por láser, los datos sin procesar se convierten
directamente en una distribución de volumen, que pueden
transformarse matemáticamente en una distribución
numérica.
En el caso de una partícula no esférica, las
partículas pueden analizarse usando los procedimientos del contador
de Coulter o de difracción por láser, convirtiendo los datos no
procesados a una distribución de tamaño de partícula tratando los
datos como si proviniesen de partículas esféricas. Si se usan
procedimientos microscópicos para evaluar el tamaño de las
partículas para las partículas no esféricas, puede usarse el eje más
largo para representar el diámetro (d), con el volumen de partícula
(V_{p}) calculado como:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es el radio de
partícula
(0,5d),
y la media de número y la media de volumen se
calculan usando las mismas ecuaciones usadas para un contador de
Coulter.
El análisis del tamaño de las partículas puede
realizarse en un contador de Coulter, mediante microscopía óptica,
microscopía electrónica de barrido, microscopía electrónica de
transmisión, procedimientos de difracción por láser, procedimientos
de dispersión de luz o procedimientos del tiempo de vuelo. Cuando se
describe un procedimiento de contador de Coulter, el polvo se
dispersa en un electrolito y la suspensión resultante se analiza
usando un Coulter Multisizer II equipado con un tubo de abertura de
50-\mum. Cuando se usa un procedimiento de
difracción por láser, el polvo se dispersa en un medio acuoso y se
analiza usando un Coulter LS230, con valores de índice refractario
seleccionados apropiadamente para el material a ensayar.
El análisis de los aglomerados puede realizarse
por evaluación visual de una suspensión para determinar la
presencia de aglomerados macroscópicos, la microscopía óptica para
determinar la concentración de aglomerados microscópicos, el
análisis de contador de Coulter o los procedimientos de dispersión
de luz para determinar el tamaño de las partículas en suspensión.
Una disminución en el tamaño de las partículas en suspensión en
base a una media de volumen indica una disminución del nivel de
aglomerados.
El agente farmacéutico es un agente terapéutico,
de diagnóstico o profiláctico. Puede ser un ingrediente
farmacéuticamente activo ("API"), y puede describirse en este
documento generalmente como un "fármaco" o "agente
activo". El agente farmacéutico puede estar presente en un
estado amorfo, un estado cristalino, o una mezcla de los mismos. El
agente farmacéutico puede marcarse con un marcador detectable tal
como un marcador fluorescente, un marcador radioactivo o un agente
enzimático o cromatográficamente detectable.
Los procedimientos descritos en este documento
pueden usarse ventajosamente con agentes farmacéuticos que tienen
baja solubilidad en agua, por ejemplo, donde el agente farmacéutico
tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC.
Los procedimientos pueden aplicarse a una amplia
variedad de agentes terapéuticos, de diagnóstico y profiláctico que
pueden ser adecuados para la administración parenteral. Los ejemplos
representativos de fármacos adecuados incluyen las siguientes
categorías y ejemplos de fármacos y formas alternativas de estos
fármacos tales como formas de sales alternativas, formas sin
ácidos, formas sin bases e hidratos:
- \quad
- analgésicos/antipiréticos (por ejemplo aspirina, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno sódico, buprenorfina, clorhidrato de propoxifeno, napsilato propoxifeno, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de hidromorfona, morfina, oxicodona, codeína, dihidrocodeína bitartrato, pentatocina, hidrocodona bitartrato, levorfanol, diflunisal, salicilato de trolamina, clorhidrato de nalbufina, ácido mefenámico, butorfanol, salicilato de colina, butalbital, foniltoloxamina citrato y meprobaniato);
- \quad
- antiasmáticos;
- \quad
- antibióticos (por ejemplo, neomicina, estreptomicina, cloramfenicol, cefalosporina, ampicilina, penicilina, tetraciclina y ciprofloxacina);
- \quad
- antidepresivos (por ejemplo, nefopam, oxipertina, doxepina, amoxapina, trazodona, amitriptilina, maprotilina, fenelzina, desipramina, nortriptilina, tranilcipromina, fluoxetina, imipramina, pamoato de imipramina, isocarboxacida, trimipramina y protriptilina);
- \quad
- antidiabéticos (por ejemplo, biguanidas y derivados de las sulfonilureas);
- \quad
- agentes antifúngicos (por ejemplo, griseofulvina, quetoconazol, itraconizol, virconazol, amfotericina B, nistatina y candicidina);
- \quad
- agentes antihipertensivos (por ejemplo, propanolol, propafenona, oxiprenolol, nifedipina, reserpina, trimetafan, fenoxi-benzamina, clorhidrato de pargilina, deserpidina, diazóxido, monosulfato guanetidina, minoxidil, rescinnamina, nitroprusiato de sodio, rauwolfia serpentina, alseroxilon y fentolamina);
- \quad
- anti-inflamatorios (por ejemplo, (no-esteroideos) celecoxib, rofecoxib, indometacina, quetoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ibuprofeno, ramifenazona, piroxicam, (esteroideos), cortisona, dexametasona, fluazacort, hidrocortisona, prednisolona y prednisona);
- \quad
- antineoplásicos (por ejemplo, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, agentes antiapoptóticos, etopóxido, camptotecina y sus derivados, fenesterina, paclitaxel y sus derivados, docetaxel y sus derivados, vinblastina, vincristina, tamoxifeno y piposulfano);
- \quad
- agentes ansiolíticos (por ejemplo, lorazepam, buspirona, prazepam, clordiazepóxido, oxazepam, dipotásico clorazepato, diazepam, pamoato de hidroxicina, clorhidrato de hidroxicina, alprazolam, droperidol, halazepam, clormezanona y dantroleno);
- \quad
- agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, mizoribina y FK506 (tacrolimus), sirolimus);
- \quad
- agentes antimigraña (por ejemplo, ergotamina, propanolol y dicloralfenazona);
- \quad
- sedantes/hipnóticos (por ejemplo, barbitúricos como el pentobarbital y secobarbital; y benzodiacepinas como el clorhidrato de flurazepam y triazolam);
- \quad
- agentes antianginosos (por ejemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales del calcio tal como nifedipino y diltiazem y nitratos tal como nitroglicerina y tetranitrato de eritritilo);
- \quad
- agentes antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol, succinato de loxapina, clorhidrato de loxapina, tioridazina, clorhidrato de tioridazina, tiotixeno, flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, trifluoperazina, citrato de litio, proclorperazina, aripiprazol y risperdiona);
- \quad
- agentes antimaníacos (por ejemplo, carbonato de litio);
- \quad
- agentes antiarrítmicos (por ejemplo, tosilato de bretilio, esmolol, verapamil, amiodarona, encainida, digoxina, digitoxina, mexiletina, fosfato de disopiramida, procainamida, sulfato de quinidina, gluconato de quinidina, acetato de flecainida, tocainida y lidocaína);
- \quad
- agentes antiartríticos (por ejemplo, fenilbutazona, sulindac, penicilamina, salsalato, piroxicam, azatioprina, indometacina, meclofenamato, tiomalato sódico de oro, quetoprofeno, auranofina, aurotioglucosa y tolmetín sódico);
- \quad
- agentes antigotosos (por ejemplo, colchicina y alopurinol);
- \quad
- anticoagulantes (por ejemplo, heparina, heparina de bajo peso molecular, desirudina, heparina sódica y warfarina sódica);
- \quad
- agentes trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, estreptoquinasa y alteplasa);
- \quad
- agentes antifibrinolíticos (por ejemplo, ácido aminocaproico);
- \quad
- agentes hemoreológicos (por ejemplo, pentoxifilina);
- \quad
- agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel);
- \quad
- anticonvulsivos(por ejemplo, ácido valproíco, divalproex sódico, fenitoína, fenitoína sódica, clonazepam, primidona, fenobarbital, carbamazepina, amobarbital sódico, metsuximida, metarbital, mefobarbital, parametadiona, etotoína, fenacemida, secobarbitol sódico, clorazepato dipotásico, oxcarbacepina y trimetadiona);
- \quad
- agentes antiparkinson (por ejemplo, etosuximida);
- \quad
- antihistamínicos/antipruriginosos (por ejemplo, hidroxicina, difenhidramina, clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, clorhidrato de ciproheptadina, terfenadina, fumarato de clemastina, azatadina, tripelenamina, maleato de dexclorfeniramina, metdilazina);
- \quad
- agentes útiles para la regulación del calcio (por ejemplo, calcitonina y hormona paratiroidea);
- \quad
- agentes antibacterianos (por ejemplo, sulfato de amikacina, aztreonam, cloramfenicol, palmitato de cloramfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, palmitato de clindamicina, fosfato de clindamicina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol, sulfato de gentamicina, clorhidrato de lincomicina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de vancomicina, sulfato de poliximina B, colistimetato de sodio, claritromicina y sulfato de colistina);
- \quad
- agentes antivirales (por ejemplo, interferones, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina y aciclovir);
- \quad
- antimicrobianos (por ejemplo, cefalosporinas tales como ceftacidima; penicilinas; eritromicinas y tetraciclinas tales como clorhidrato de tetraciclina, biclato de doxiciclina y clorhidrato de minociclina, acitromicina, claritromicina);
- \quad
- anti - infecciosos (por ejemplo, GM-CSF);
- \quad
- broncodilatadores (por ejemplo, simpatomiméticos tal como clorhidrato de epinefrina, metaproterenol sulfato, terbutalina sulfato, isoetarina, isoetarina mesilato, clorhidrato de isoetarina, sulfato de albuterol, albuterol, bitolterolmesilato, clorhidrato de isoproterenol, sulfato de terbutalina, sulfato de metaproterenol, epinefrina y epinefrina bitartrato; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, xantinas tales como aminofilina, difilina, sulfato de metaproterenol y aminofilina; estabilizadores de mastocitos tales como cromolin sódico; salbutamol; bromuro de ipratropio; quetotifeno; salmeterol; xinafoato; sulfato de terbutalina; teofilina; nedocromil sódico; sulfato de metaproterenol; albuterol);
- \quad
- corticoesteroides (por ejemplo, dipropionato de beclometasona (BDP), monohidrato de dipropionato de beclometasona; budesonida, triamcinolona; flunisolida; propionato de fluticasona; mometasona);
- \quad
- compuestos esteroideos y hormonas (por ejemplo, andrógenos tales como danazol, fluoximesterona, etiltestosterona, enatato de testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona, y cipionato de testosterona; estrógenos como estradiol, estropipato y estrógenos conjugados; progestinas tal como acetato de metoxiprogesterona y acetato de noretindrona; corticosteroides tal como triamcinolona, betametasona, fosfato sódico de betametasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, prednisona, suspensión de acetato de metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de sodio, succinato sódico de metilprednisolona, succinato sódico de hidrocortisona, hexacetónido triamcinolona, hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, prednisolona, acetato de fludocortisona, acetato de parametasona, tebutato de prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de hidrocortisona; y hormonas tiroideas tales como levotiroxina sódica);
- \quad
- agentes hipoglucemiantes (por ejemplo, insulina humana, insulina purificada de vacuno, insulina purificada de porcino, gliburida, clorpropamida, glipicida, tolbutamida y tolazamida);
- \quad
- agentes hipolipemiantes (por ejemplo, clofibrato, dextro tiroxina sódica, probucol, pravastitina, atorvastatina, lovastatina y niacina);
- \quad
- proteínas (por ejemplo, DNasa, alginasa, superóxido dismutasa y lipasa);
- \quad
- ácidos nucleicos (por ejemplo, ácidos nucleicos sentido o antisentido que codifican cualquier proteína terapéuticamente útil, que incluye cualquiera de las proteínas descritas en este documento);
- \quad
- agentes útiles para la estimulación de la eritropoyesis (por ejemplo, eritropoyetina);
- \quad
- agentes antiulcerosos/antireflujo (por ejemplo, famotidina, cimetidina y clorhidrato de ranitidina);
- \quad
- antináuseas/antieméticos (por ejemplo, clorhidrato de meclicina, nabilona, proclorperazina, dimenhidrinato, clorhidrato de prometazina, tietilperazina y escopolamina); y
- \quad
- vitaminas liposolubles (por ejemplo, vitaminas A, D, E, K y similares);
- \quad
- así como otros fármacos tal como mitotano, halonitrosureas, antrociclinas y elipticina. Una descripción de estas y otras clases de fármacos útiles y una lista de especies dentro de cada clase puede encontrarse en Martindale, The Extra Pharmacopoeia. 30 Edición (The Pharmaceutical Press, Londres 1993).
En una realización preferida, el agente
farmacéutico usado en los procedimientos y formulaciones descritos
en este documento es un compuesto hidrófobo, particularmente un
agente terapéutico hidrófobo. Los ejemplos de dichos fármacos
hidrófobos incluyen clopidogrel, celecoxib, rofecoxib, paclitaxel,
docetaxel, aciclovir, alprazolam, amiodaron, amoxicilina,
anagrelida, bactrim, biaxina, budesonida, bulsulfan, carbamazepina,
ceftazidima, cefprozil, ciprofloxicina, claritromicina, clozapina,
ciclosporina, diazepam, estradiol, etodolac, fameiclovir,
fenofibrato, fexofenadina, gemcitabina, ganciclovir, itraconazola,
lamotrigina, loratidina, lorazepam, meloxicam, mesalamina,
minociclina, modafinilo, nabumetona, mesilato de nelfinavir,
olanzapina, oxcarbacepina, fenitoina, propofol, ritinavir,
SN-38, sulfametoxazol, sulfasalacina, tracrolimus,
tiagabine, tizanidina, trimetoprium, valium, valsartán,
voriconazola, zafirlukast, zileutón y ziprasidona.
En ejemplos particulares de los procedimientos y
formulaciones que se describen en este documento, el fármaco se
selecciona entre clopidogrel, antiepilépticos (específicamente
topiramato y oxcarbacepina), propofol, paclitaxel, docetaxel,
celecoxib y paracetamol.
Los ejemplos de otros fármacos posibles incluyen
albuterol, adapaleno, doxazosin mesilato, furoato de mometasona,
ursodiol, amfotericina, enalapril maleato, felodipino, clorhidrato
de nefazodona, valrubicina, albendazol, estrógenos conjugados,
acetato de medroxiprogesterona, clorhidrato de nicardipina, zolpidem
tartrato, besilato de amlodipina, etinil estradiol, omeoprazol,
rubitecán, clorhidrato de amlodipina besilato/benazepril, etodolac,
clorhidrato de paroxetina, paclitaxel, atovacuona, felodipino,
podofilox, paricalcitol, dipropionato de betametasona, fentanilo,
diclorhidrato de pramipexol, Vitamina D_{3} y análogos
relacionados, finasterida, fumarato de quetiapina, alprostadil,
candesartán, cilexetil, fluconazola, ritonavir, busulfán,
carbamazepina, flumazenil, risperidona, carbamazepina, carbidopa,
levodopa, ganciclovir, saquinavir, amprenavir, carboplatino,
gliburida, clorhidrato de sertralina, rofecoxib, carvedilol,
halobetasol propionato, citrato de sildenafil, celecoxib,
clortalidona, imiquimod, simvastatina, citalopram, ciprofloxacin,
clorhidrato de irinotecán, esparfloxacina, efavirenz, monohidrato
de cisaprida, lansoprazol, clorhidrato de tarnsulosin, mofafinil,
claritromicina, letrozol, clorhidrato de terbinafina, maleato de
rosiglitazona, diclofenaco sódico, clorhidrato de lomefloxacin,
clorhidrato de tirofibán, telmisartan, diazapam, loratadine,
citrato de toremifeno, talidomida, dinoprostona, clorhidrato de
mefloquina, trandolapril, docetaxel, clorhidrato de mitoxantrona,
tretinoina, etodolac, acetato de triamcinolona, estradiol,
ursodiol, nelfinavir mesilato, indinavir, beclometasona,
dipropionato, oxaprozin, flutamida, famotidina, nifedipina,
prednisona, cefuroxime, lorazepam, digoxina, lovastatina,
griseofulvina, naproxeno, ibuprofeno, isotretinoina, citrato de
tamoxifeno, nimodipina, amiodarona y alprazolam.
Ejemplos adicionales de fármacos que pueden ser
útiles en los procedimientos y formulaciones que se describen en
este documento incluyen ceftriaxona, quetoconazola, ceftazidima,
oxaprozina, albuterol, valaciclovir, urofolitropina, famciclovir,
flutamida, enalapril, metformín, itraconazol, buspirona,
gabapentina, fosinopril, tramadol, acarbosa, lorazepan,
folitropina, glipizida, omeprazol, fluoxetina, lisinopril, tramsdol,
levofloxacino, zafirlukast, interferón, hormona de crecimiento,
interleucina, eritropoyetina, factor estimulante de granulocitos,
nizatidina, bupropión, perindopril, erbumina, adenosina,
alendronato, alprostadil, benazepril, betaxolol, sulfato de
bleomicina, dexfenfluramina, diltiazem, fentanilo, flecainid,
gemcitabina, acetato de glatiramero, granisetrón, lamivudina,
mangafodipir trisódico, mesalamina, metoprolol fumarato,
metronidazol, miglitol, moexipril, monteleukast, acetato de
octreotida, olopatadina, paricalcitol, somatropina, succinato de
sumatriptán, tacrina, verapamilo, nabumetona, trovafloxacino,
dolasetrón, zidovudina, finasteride, tobramicina, isradipino,
tolcapona, enoxaparina, fluconazol, lansoprazol, terbinafina,
pamidronato, didanosina, diclofenaco, cisaprida, venlafaxina,
troglitazona, fluvastatina, losartán, imiglucerasa, donepezilo,
olanzapina, valsartán, fexofenadina, calcitonina, bromuro de
ipratropio. Estos fármacos generalmente se consideran
hidrosolubles.
En otra realización, el agente farmacéutico
usado en los procedimientos y formulaciones que se describen en
este documento es un agente de contraste para el diagnóstico por
imagen. Por ejemplo, el agente de diagnóstico puede ser un agente
formador de imagen útil en la tomografía por emisión de positrones
(PET), tomografía asistida computerizada (CAT), tomografía
computerizada por emisión de fotones simples, rayos x, fluoroscopia,
formación de imágenes por resonancia magnética (MRI), o formación
de imágenes por ultrasonido. Las micropartículas cargadas con estos
agentes pueden detectarse usando técnicas convencionales disponibles
en la técnica y equipos comercialmente disponibles. Los ejemplos de
materiales adecuados para usar como agentes de contraste MRI
incluyen compuestos ferro solubles (gluconato ferroso, citrato
férrico de amonio) y gadolinio-dietileno triamina
penta acetato (Gd-DTPA).
Las partículas que incluyen el agente
farmacéutico pueden incluir también un material de cubierta. El
material de cubierta puede ser el mismo o diferente del material
del excipiente. El material de cubierta puede ser soluble o
insoluble en agua, degradable o no degradable, erosionable o no
erosionable, natural o sintético, dependiendo por ejemplo de la
forma de dosificación parenteral particular seleccionada y de la
cinética de liberación deseada. Los ejemplos representativos de
tipos de materiales de cubierta incluyen polímeros, aminoácidos,
azúcares, proteínas, hidratos de carbono, y lípidos. Los materiales
de cubierta poliméricos pueden ser degradables o no degradables,
erosionables o no erosionables, naturales o sintéticos. Los
polímeros no erosionables pueden usarse para la administración
parenteral. En general se prefieren los polímeros sintéticos debido
a la síntesis y degradación más reproductible. Los polímeros
naturales también pueden usarse. Un polímero puede seleccionarse
basándose en una diversidad de factores de rendimiento, que incluyen
la vida útil, el tiempo necesario para la distribución estable en
el sitio donde se desea el suministro, la velocidad de degradación,
las propiedades mecánicas y la temperatura de transición vítrea del
polímero.
Los ejemplos representativos de polímeros
sintéticos incluyen poli(ácidos hidroxi) tales como poli(ácido
láctico), poli (ácido glicólico), y poli(ácido
láctico-co-ácido glicólico), poli(láctido),
poli(glicólido),
poli(lactido-co-glicólido),
polianhídridos, poliortoésteres, poliamidas, polialquilenos tales
como polietileno y polipropileno, glicoles de polialquileno tales
como poli(etilenglicol), óxidos de polialquileno tales como
poli(óxido de etileno), alcoholes de polivinilo, éteres de
polivinilo, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidona,
poli(vinil alcoholes), celulosas derivadas tales como alquil
celulosa, hidroxialquil celulosas, éteres de celulosa, ésteres de
celulosa, nitro celulosas, metil celulosa, etil celulosa,
hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxibutil
metil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa,
butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa,
carboxietil celulosa, triacetato de celulosa y celulosa de sal
sulfato de sodio (conjuntamente denominadas en este documento como
"celulosas sintéticas"), poli(ácido butírico), poli(ácido
valérico) y
poli(lactido-co-caprolactona),
copolímeros y mezclas de los mismos. Como se usa en este documento,
los "derivados" incluyen polímeros que tienen sustituciones,
adiciones o grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno,
hidroxilaciones, oxidaciones y otras modificaciones realizadas de
manera rutinaria por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos de polímeros biodegradables
preferidos incluyen polímeros de ácidos hidroxi tales como ácido
láctico y ácido glicólico y copolímeros con polietilenglicol (PEG),
polianhídridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido butírico),
poli(ácido valérico),
poli(lactido-co-caprolactona),
mezclas y copolímeros de los mismos.
Los ejemplos de polímeros naturales preferidos
incluyen proteínas tales como albúmina y prolaminas, por ejemplo,
proteína zein, y polisacáridos tales como alginato, celulosa y
polihidroxialcanoatos, por ejemplo, polihidroxibutirato. La
estabilidad in vivo de la matriz puede ajustarse durante la
producción usando polímeros tales como
poliláctido-co-glicólido
copolimerizados con PEG. Si PEG se expone sobre la superficie
externa, puede prolongar el tiempo de circulación de éstos
materiales después de la administración intravascular, ya que es
hidrófilo y se ha demostrado que enmascara el reconocimiento del
sistema reticuloendotelial (RES).
Los aminoácidos representativos que pueden
usarse en la cubierta incluyen aminoácidos de origen natural y de
origen no natural. Los aminoácidos pueden ser hidrófobos o
hidrófilos y puede ser aminoácidos D, aminoácidos L o mezclas
racémicas. Los aminoácidos que pueden usarse incluyen glicina,
arginina, histidina, treonina, asparagina, ácido aspártico, serina,
glutamato, prolina, cisteína, metionina, valina, leucina,
isoleucina, triptófano, fenilalanina, tirosina, lisina, alanina y
glutamina. El aminoácido puede usarse como un agente formador de
volumen o como un agente anti-cristalización para
fármacos en el estado amorfo o como un inhibidor del crecimiento
del cristal para fármacos en estado cristalino y como un agente
humectante. Los aminoácidos hidrófobos tales como leucina,
isoleucina, alanina, glicina, valina, prolina, cisteína, metionina,
fenilalanina, triptófano son probablemente más eficaces como
agentes anti-cristalización o como inhibidores del
crecimiento del cristal. Además, los aminoácidos pueden servir para
hacer que la cubierta tenga una dependencia al pH que pueda usarse
para ejercer influencia sobre las propiedades farmacéuticas de la
cubierta tales como solubilidad, velocidad de disolución o
humectación.
Las partículas del fármaco se mezclan con una o
más partículas de excipientes. El término "excipiente" se
refiere a cualquier ingrediente no-activo de la
formulación destinado a facilitar la manipulación, estabilidad,
dispersabilidad, humectabilidad, cinética de liberación, y/o
administración parenteral del agente farmacéutico. El excipiente
puede ser un vehículo o un agente formador de volumen
farmacéuticamente aceptable como se conoce en la técnica. El
excipiente puede comprender un material de cubierta, proteína,
aminoácido, azúcar u otro hidrato de carbono, almidón, lípido o
combinación de los mismos. En una realización, el excipiente está en
forma de micropartículas. En una realización, las micropartículas
del excipiente pueden tener un tamaño promedio de volumen entre
aproximadamente 1
y 20 \mum.
y 20 \mum.
En una realización, en los procedimientos y
formulaciones descritos en este documento el excipiente es un
excipiente pre-procesado. Un excipiente
pre-procesado es uno que inicialmente no puede
manipularse fácilmente en forma de polvo seco que se convierte en
una forma adecuada para el procesamiento en polvo seco (por ejemplo,
moliendo o mezclando). Un proceso de
pre-procesamiento preferido se describe
anteriormente. En realizaciones preferidas, el excipiente del
excipiente pre-procesado comprende un compuesto
líquido, ceroso, no cristalino u otro compuesto
no-friable. En una realización preferida, el
excipiente no-friable comprende un tensioactivo,
tal como un tensioactivo ceroso o líquido. Por "líquido", se
entiende que el material es un líquido en condiciones de
temperatura y presión ambiente (por ejemplo 15-25ºC
y presión atmosférica). Los ejemplos de dichos tensioactivos
incluyen docusato sódico (DSS) y polisorbatos. En una realización
preferida, el tensioactivo es Tween u otro tensioactivo no iónico
hidrófilo. El excipiente pre- procesado puede incluir además al
menos un agente formador de volumen. En realizaciones preferidas,
el agente formador de volumen usado en los procedimientos y
formulaciones descritos en este documento comprenden al menos un
azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o combinación de los
mismos. Los ejemplos de agentes formadores de volumen adecuados
incluyen lactosa, sacarosa, maltosa, manitol, sorbitol, trehalosa,
galactosa, xilitol, eritritol y combinaciones de los mismos.
En una realización particular de los
procedimientos descritos en este documento, un sacárido (por ejemplo
manitol) y un tensioactivo (por ejemplo, TWEEN^{TM} 80) se
mezclan con agua y después se elimina el agua por pulverización o
liofilización, obteniendo un excipiente
pre-procesado de sacárido y tensioactivo. La mezcla
del tensioactivo/sacárido pre-procesada se mezcla
después con micropartículas formadas por o que incluyen un API
(ingrediente farmacéuticamente activo).
Los aminoácidos representativos que pueden
usarse como excipientes incluyen aminoácidos de origen natural y de
origen no natural. Los aminoácidos pueden ser hidrófobos o
hidrófilos y pueden ser aminoácidos D, aminoácidos L o mezclas
racémicas. Los aminoácidos que pueden usarse incluyen glicina,
arginina, histidina, treonina, asparagina, ácido aspártico, serina,
glutamato, prolina, cisteína, metionina, valina, leucina,
isoleucina, triptófano, fenilalanina, tirosina, lisina, alanina y
glutamina. Los aminoácidos pueden usarse como un agente formador de
volumen, como un agente humectante, o como un inhibidor del
crecimiento de cristal para los fármacos en estado cristalino. Los
aminoácidos hidrófobos tales como leucina, isoleucina, alanina,
glicina, valina, prolina, cisteína, metionina, fenilalanina,
triptófano probablemente son más eficaces como inhibidores del
crecimiento de cristal. Además, los aminoácidos pueden servir para
hacer que la matriz tenga una dependencia al pH que pueda usarse
para ejercer influencia sobre las propiedades farmacéuticas de la
matriz tales como solubilidad, velocidad de disolución o
humec-
tación.
tación.
Los ejemplos de excipientes incluyen agentes
tensioactivos, dispersantes, agentes osmóticos, diluyentes. Los
ejemplos incluyen desoxicolato de sodio, dodecilsulfato de sodio,
ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán, por
ejemplo, monolaurato de polioxietilen 20 sorbitán (TWEEN^{TM}20),
monolaurato de polioxietilen 4 sorbitán (TWEEN^{TM}21),
monopalmitato de polioxietilen 20 sorbitán (TWEEN^{TM} 40), mono
oleato de polioxietilen 20 sorbitán (TWEEN^{TM} 80); éteres de
alquil polioxietilen 20, por ejemplo, éter de polioxietilen 4
lauril (BRIJ^{TM} 30), éter de polioxietilen 23 lauril
(BRIJ^{TM} 35), éter de polioxietilen 10 oleil (BRIJ^{TM} 97);
ésteres polioxietilenglicol, por ejemplo, estearato de polioxietilen
8 (MYRJ^{TM} 45), estearato de polioxietilen 40 (MYRJ^{TM} 52);
Tiloxapol; Spans y mezclas de los mismos.
La invención puede entenderse adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
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Los materiales se obtuvieron a partir de las
siguientes fuentes: celecoxib y oxcarbacepina (Onbio, Richmond
Hill, Ontario, Canadá), manitol (Spectrum Chemicals, New Brunswick,
NJ; o Pearlitol 100SD de Roquette America Inc., Keokuk, IA),
TWEEN^{TM} 80 (Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ) y
Plasdona-C15 (International Specialty Products,
Wayne, NY). En lo sucesivo en este documento al TWEEN^{TM} 80 se
le denomina "Tween80".
Para la mezcla se usó un mezclador de inversión
TURBULA^{TM} (modelo: T2F). Se usaron un molino de chorro en
espiral Hosokawa Alpine Aeroplex (modelo: 50AS) o un molino de
chorro Fluid Energy Aljet. Para moler se usó gas nitrógeno seco,
como gas triturador e inyector. En los estudios, el polvo seco se
suministró manualmente dentro del molino a chorro y por lo tanto la
velocidad del suministro del polvo no era constante. Aunque el
suministro del polvo era manual, la velocidad del suministro se
calculó que era aproximadamente de 1 a 5 g/min. para todos los
estudios. La velocidad de suministro es la proporción del material
procesado total en un lote con respecto al tiempo total del lote.
Las mediciones del tamaño de las partículas de las muestras molidas
por chorro, salvo que se indique de otra manera, se realizaron
usando un Coulter Multisizer II con una abertura de 50 \mum.
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Ejemplo
1
La mezcla se realizó en dos etapas: una primera
etapa en la que se pre-procesó un excipiente en una
forma de polvo seco y una segunda etapa en la que las partículas
(que representan partículas de un agente farmacéutico) se
combinaron con las partículas del excipiente
pre-procesado. En la primera etapa, el manitol y el
Tween80 se mezclaron en forma líquida, en la que se preparó un
vehículo de 500 ml de Tween80/manitol a partir de Tween80, manitol
y agua. El vehículo se congeló y después se sometió a secado al
vacío, produciendo el excipiente pre-procesado: un
polvo compuesto por Tween80 dispersado homogéneamente con el
manitol. En la segunda etapa, se combinaron micropartículas de
poli(láctico-co-glicólico)
(50:50) ("PLGA") (lo que representa las partículas del agente
farmacéutico) con el manitol/Tween80 pre- procesado y se mezclaron
en un mezclador giratorio para producir un polvo mezclado seco. Las
micropartículas de PLGA tenían un X_{n} = 2,83 micrómetros y
X_{v} = 8,07 micrómetros. El polvo mezclado seco se suministró
después manualmente en un molino por chorro, que funcionaba a tres
ajustes diferentes de condiciones de funcionamiento. Las muestras
mezcladas molidas resultantes se analizaron para determinar el
tamaño de las partículas. Por comparación, se analizó de manera
similar una muestra de control (mezclada pero no molida por
chorro). Los resultados del Coulter Multisizer II se muestran en la
Tabla 1.
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Los resultados demuestran la ventaja en cuanto a
la dispersabilidad (como se evalúa por el promedio volumen
(X_{v}), siendo X_{v} más pequeño un indicador de aglomerados
disminuidos) proporcionados por las formulaciones de mezcla
molida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepararon dos mezclas que contenían
celecoxib: manitol: Tween80: Plasdona-C15 en una
proporción 10:10:1:1. La muestra 2a se preparó moliendo por chorro
una mezcla de celecoxib, manitol (Pearlitol 100SD), Tween80 y
Plasdona-C15 directamente (sin
pre-procesamiento de los excipientes). La muestra 2b
se preparó moliendo por chorro una mezcla de celecoxib y
manitol/Tween80/Plasdona-C15
pre-procesados. El manitol y el Tween80 se
pre-procesaron, en una proporción de 10:1, por
disolución en agua (85,2 g de manitol y 8,54 g de Tween80 en 749 g
de agua) seguido por congelación y liofilización.
Cada muestra se mezcló usando un mezclador
Turbula, para producir un polvo mezclado seco. El polvo mezclado
seco se suministró después manualmente en un molino de chorro Fluid
Energy Aljet. Las observaciones se realizaron con respecto a la
facilidad del procesamiento de la molienda y las observaciones se
describen en la Tabla 2. El material preparado con el excipiente
pre-procesado era más fácil de moler que el material
preparado con el excipiente no-preprocesado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas molidas resultantes de la Muestra 2a
y de la Muestra 2b se reconstituyeron con agua y se examinaron
mediante microscopia. Se observaron aglomerados en la formulación
que contenía manitol/Tween80 no liofilizados. Sin embargo, para el
material que contenía manitol/Tween80/PVP liofilizados no eran
visibles aglomerados grandes, lo que indicaba que el
pre-procesamiento del excipiente Tween80 daba como
resultado una dispersión mejorada, como se muestra en las Figuras 4
A-B (Muestra 2a) y Figuras 5 A-B
(Muestra 2b).
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Ejemplo
3
Se preparó una formulación de mezcla de polvo
seco mediante uno de los tres procedimientos diferentes y después
se reconstituyó en agua. La mezcla de polvo seco consistía en
celecoxib, manitol, Plasdona-C15 y Tween80 a una
proporción de 5:10:1:1. El manitol (Pearlitol 100SD) y el Tween80 se
pre-procesaron, en una proporción de 10:1, por
disolución en agua (18 g de manitol y 1,8 g de Tween80 en 104 ml de
agua) seguido por congelación a -80ºC y liofilización. Los tres
procedimientos comparados fueron (1) mezclar las partículas de
celecoxib y del excipiente sin moler, (2) moler por separado las
partículas de celecoxib y después mezclar las partículas molidas
con excipientes, o (3) mezclar las partículas de celecoxib y del
excipiente y después moler la mezcla resultante. Las mezclas
resultantes se reconstituyeron en agua usando agitación y se
analizaron mediante dispersión de luz utilizando un Analizador de
Tamaño de Partículas por Difracción Láser LS230 (Beckman Coulter,
Fullerton, CA). Se compararon los tamaños de las partículas de cada
uno de los tres procedimientos. Los resultados del tamaño se
muestran en la Tabla 3, junto con evaluaciones visuales de la
calidad de las suspensiones. Las Figuras 6A-B
muestran los resultados de microscopía del celecoxib reconstituido a
partir de una mezcla de partículas de excipiente y partículas de
celecoxib (Procedimiento 1). Las Figuras 7A-B
muestran los resultados de microscopia de celecoxib reconstituido a
partir de una mezcla de partículas de excipiente y partículas de
celecoxib molidas (Procedimiento 2). Las Figuras
8A-B muestran los resultados de microscopia de
celecoxib reconstituido a partir de una mezcla molida por chorro de
las partículas del excipiente y las partículas de celecoxib
(Procedimiento 3).
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Estos resultados indican claramente que el
método de procesamiento influye en la calidad de la suspensión
resultante. Estos resultados también indican las ventajas que
ofrecen las formulaciones de mezcla molida en comparación con las
formulaciones realizadas por los otros procedimientos.
La molienda por chorro de las partículas de
celecoxib mezcladas dio lugar a un polvo que se dispersó mejor,
como se indica por la suspensión fina resultante con pocas
partículas macroscópicas. Esta suspensión era mejor que las
suspensiones de las micropartículas de celecoxib sin procesar y las
micropartículas de celecoxib mezcladas.
Las imágenes de microscopia óptica (Figuras
6-8) de las suspensiones indican que no hay cambios
significativos en la morfología de las partículas individuales,
sólo para la capacidad de las partículas individuales para
dispersarse como se indica por el tamaño más uniforme y aumento del
número de micropartículas suspendidas después de mezclar y moler
por chorro si se compara con las otras dos muestras de
micropartículas.
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Ejemplo
4
Se preparó una formulación de mezcla de polvo
seco que no contenía tensioactivo mediante uno de los tres
procedimientos diferentes y después se reconstituyó en un vehículo
que contenía un tensioactivo. La mezcla incluía celecoxib y manitol
(Pearlitol 100SD) en una proporción de 5:10. Los tres procedimientos
comparados fueron (1) mezclar las partículas de celecoxib y de
manitol sin moler, (2) moler por separado las partículas de
celecoxib y después mezclar las partículas molidas con partículas
de manitol o (3) mezclar las partículas de Celecoxib y las
partículas de manitol y después moler la mezcla resultante. Las
mezclas resultantes se reconstituyeron agitando con agua que
contenía Tween80 5,46 mg/ml y Plasdona C15 5,46 mg/ml. Las
suspensiones resultantes se analizaron por dispersión de luz usando
un LS230. Los tamaños de las partículas se compararon para los tres
procedimientos y los resultados se muestran en la siguiente Tabla
4.
Estos resultados indican claramente que el
procedimiento de procesamiento influye sobre la calidad de la
suspensión. Además, los resultados demuestran las ventajas que
pueden obtenerse a partir de formulaciones de mezcla molida si se
compara con las formulaciones realizadas por los otros
procedimientos. Los resultados también indican que puede añadirse
un tensioactivo en el vehículo para la reconstitución para la
administración parenteral en lugar de en la mezcla seca, lo que
puede ser particularmente ventajoso en determinadas formulaciones y
procesos de preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó una mezcla que contenía
oxcarbacepina: manitol: Tween80 en una proporción 10:5:0,273. El
producto se preparó moliendo por chorro una mezcla de oxcarbacepina
y manitol/Tween80 pre-procesado. Se
pre-procesó una combinación de manitol (Pearlitol
100SD) y Tween80, a una proporción de 5:0,273, por disolución en
agua (manitol 10 g y Tween80 0,546 g en 60 g de agua) seguido por
congelación y liofilización.
La mezcla se mezcló usando un mezclador Turbula,
para producir un polvo mezclado seco. El polvo mezclado seco se
suministró después manualmente en un molino por chorro Fluid Energy
Aljet. La mezcla molida resultante se reconstituyó con agua y se
examinó al microscopio, revelando una buena suspensión dispersa de
micropartículas (Figura 9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó una mezcla que contenía
oxcarbacepina: manitol: en una proporción 10:5. El producto se
preparó moliendo por chorro una mezcla de oxcarbacepina y manitol.
La mezcla se mezcló usando un mezclador Turbula, para producir un
polvo mezclado seco. El polvo mezclado seco se suministró después
manualmente en un molino por chorro Fluid Energy Aljet. La mezcla
molida resultante se reconstituyó con agua o con agua que contenía
Tween80 5,46 mg/ml y se examinó mediante microscopía.
La mezcla reconstituida con agua únicamente
reveló una mala suspensión dispersa de las micropartículas (Figura
10), mientras que la muestra reconstituida con agua que contenía
Tween80 reveló una buena suspensión dispersa de micropartículas
(Figura 11). Estos resultados indican que se necesita un
tensioactivo para crear una buena suspensión de dispersión de
oxcarbacepina, pero el tensioactivo no tiene que ser un componente
de la mezcla antes de realizar la molienda por chorro.
Estos resultados indican que usando
formulaciones de mezcla molida pueden preparase buenas suspensiones
de oxcarbacepina apropiadas para la administración parenteral.
Las publicaciones citadas en el presente
documento y los materiales para los que se citan se incorporan
específicamente por referencia.
Las modificaciones y variaciones de los
procedimientos y dispositivos descritos en el presente documento
serán obvios para los especialistas en la técnica a partir de la
descripción detallada anterior. Dichas modificaciones y variaciones
pretenden estar comprendidas en el alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (21)
1. Un procedimiento para preparar una
formulación farmacéutica para la administración parenteral que
comprende las etapas de:
- a)
- proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico:
- b)
- mezclar en seco las partículas con partículas de al menos un agente formador de volumen para formar una primera mezcla de polvo, que no contiene un tensioactivo;
- c)
- moler la primera mezcla de polvo para formar una mezcla molida que comprende macropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico; y
- d)
- reconstituir la mezcla molida con un vehículo líquido adecuado para la administración parenteral, en el que el vehículo comprende al menos un tensioactivo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el vehículo o las partículas comprenden adicionalmente un
polímero.
3. Un procedimiento para preparar una
formulación farmacéutica para la administración parenteral, que
comprende las etapas de:
- a)
- proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico: y
- b)
- mezclar en seco las partículas de la etapa a) con partículas de un excipiente pre-procesado para formar una mezcla de polvo seco que no contiene un tensioactivo, en el que el excipiente pre-procesado se prepara por:
- i)
- disolución de un agente formador de volumen y al menos un excipiente no-friable en un disolvente para formar una solución de excipiente, y
- ii)
- eliminación del disolvente de la solución de excipiente para formar el excipiente pre-procesado en forma de polvo seco, en el que la mezcla de polvo seco puede reconstituirse en un vehículo acuoso adecuado para la administración parenteral.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, que
comprende adicionalmente c) la reconstitución de la mezcla de polvo
seco con un vehículo adecuado para la administración parenteral.
5. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que las partículas de la etapa a), las partículas del excipiente
pre-procesado, o los dos tipos de partículas, son
micropartículas o nanopartículas.
6. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el excipiente no-friable comprende un
compuesto líquido, ceroso o no cristalino.
7. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el excipiente no-friable comprende una
polivinilpirrolidona, un éster de ácidos grasos de polioxietileno
sorbitán o una combinación de los mismos.
8. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente formador de volumen
comprende al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido
o una combinación de los mismos, y se selecciona preferiblemente
del grupo que consiste en lactosa, sacarosa maltosa, manito,
sorbitol, trehalosa, galactosa, xilitol, eritritol, y combinaciones
de los mismos.
9. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que la etapa de eliminación del disolvente comprende el secado
por pulverización o la liofilización.
10. El procedimiento de la reivindicación 3, que
adicionalmente comprende
- c)
- moler la mezcla de polvo seco para formar una mezcla de formulación farmacéutica molida, que comprende micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico.
11. El procedimiento de la reivindicación 10,
que adicionalmente comprende
- d)
- la reconstitución de la mezcla de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración parenteral.
12. El procedimiento de la reivindicación 1 ó
10, en el que la etapa de molido c) comprende el molido por
chorro.
\newpage
13. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que las partículas de la etapa a)
son micropartículas.
14. Una formulación farmacéutica para la
administración parenteral que puede obtenerse por el procedimiento
de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Una forma de dosificación parenteral de una
formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 que
comprende:
- \quad
- una suspensión líquida de una mezcla molida de micropartículas o nanopartículas de un agente farmacéutico mezclado en seco con partículas de al menos un excipiente, dispersada en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable para inyección,
en la que la mezcla molida no contiene un
tensioactivo y el vehículo líquido farmacéuticamente aceptable
comprende una solución acuosa de un tensioactivo.
16. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o la forma de dosificación parenteral de la
reivindicación 15, en el que el agente farmacéutico tiene una
solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC.
17. La forma de dosificación parenteral de la
reivindicación 15, en la que las partículas del excipiente
comprenden al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón,
aminoácido o una combinación de los mismos.
18. La forma de dosificación parenteral de la
reivindicación 15, en la que las partículas del excipiente
contienen un excipiente pre-procesado que comprende
un agente formador de volumen y al menos un excipiente
no-friable.
19. La forma de dosificación parenteral de la
reivindicación 15, en la que las micropartículas o nanopartículas
de un agente farmacéutico comprenden adicionalmente un polímero.
20. Una forma de dosificación parenteral de una
formulación terapéutica o profiláctica, que comprende:
- \quad
- una mezcla molida de
- \quad
- micropartículas o nanopartículas de un agente terapéutico o profiláctico que tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC y
- \quad
- partículas de al menos un excipiente que comprende al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o una combinación de los mismos;
- \quad
- un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable para inyección, en el que la mezcla molida está dispersada; y
en la que (i) las partículas del excipiente se
pre-procesan para comprender un tensioactivo, o (ii)
el vehículo líquido comprende una solución acuosa de un
tensioactivo, o (iii) los dos (i) y (ii).
21. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 14 o la forma de dosificación parenteral de una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en la que el agente
farmacéutico comprende oxcarbacepina.
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